CN102348689B - 含有羟基和/或羧基的胺与作为dhodh抑制剂的胺基烟碱酸衍生物的加成盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(i)含有一个或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)式(I)的胺基烟碱酸衍生物的新水溶性药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物其中Ra、Rb、Rc以及Rd独立地表示选自以下的基团：氢原子；卤素原子；C1-4烷基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及C1-4烷氧基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代。

Description

含有羟基和/或羧基的胺与作为DHODH抑制剂的胺基烟碱酸衍生物的加成盐
技术领域
本发明涉及(i)含有一或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)胺基烟碱酸衍生物的新水溶性药学上可接受的结晶加成盐及其溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的疾病和病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法和中间物。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase；DHODH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的疾病和病症的化合物，所述疾病和病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病和传染性疾病。
鉴于由二氢乳清酸脱氢酶的抑制介导的生理作用，最近已公开若干种DHODH抑制剂用于治疗或预防以上所述的疾病或病症。例如参见WO2006/044741、WO2006/022442、WO2006/001961、WO2004/056747、WO2004/056746、WO2003/006425、WO2002/080897和WO99/45926。
在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或口服施用的有效药物组合物中。
另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物利用度的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而，所有这些系统均可能需要存在界面活性剂以溶解或乳化所述药物。
弱水溶性药物的溶解性还可通过制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。
WO2008/077639公开了作为有效的DHODH抑制剂的新胺基烟碱酸以及异烟碱酸衍生物。尽管这些化合物已显示足够的药理活性，但其具有弱水溶性。
因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也是可溶的，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或再多形性方面展现出任何变化，以制备药物组合物和调配物。
发明内容
现已发现含有一或多个羟基和/或羧基的胺与胺基烟碱酸衍生物的水溶性加成盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。
因此，本发明提供一种(i)含有一或多个羟基和/或羧基的胺与(ii)式(I)的胺基烟碱酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物
Figure BPA00001431247500021
其中
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地表示选自以下的基团：氢原子；卤素原子；C1-4烷基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代；以及C1-4烷氧基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代。
本发明还提供一种包含本发明的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明进一步提供包含本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。
本发明还提供一种治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的方法，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、牛皮癣以及肉状瘤病，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的盐。本发明进一步提供一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或施用治疗有效量的包含所述组合的药物组合物。
本发明进一步提供本文所述的适用于制备本发明的盐的合成方法以及中间物。
本发明还提供如本文所述的本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物，其用于治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。本发明还提供本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物的用途，其用于制备治疗这些疾病的调配物或药剂。
附图说明
图1示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。
图2示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。
图3示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱图。
图4示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DSC热分析图。
图5示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DVS图。
图6示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的IR光谱图。
图7示出2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。
图8示出2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。
图9示出2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱图。
图10示出单水合2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。
图11示出单水合2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。
图12示出单水合2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱图。
图13示出2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DSC热分析图。
图14示出2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DVS图。
图15示出2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的IR光谱图。
图16示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的DSC热分析图。
图17示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的DVS图。
图18示出2-[(3，5-二氟-3′甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的IR光谱图。
具体实施方式
当描述本发明的盐、组合物以及方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者施用时足以实现治疗的量。
如本文中所使用，术语“治疗”是指对人类患者的疾病或医学病状的治疗，其包含：
(a)防止所述疾病或医学病状发生，即预防性处理患者；
(b)改善疾病或医学病状，即使得患者的疾病或医学病状消退；
(c)抑制疾病或医学病状，即减缓患者的疾病或医学病状的发展；或
(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。
术语“溶剂合物”是指由一或多个溶质分子(即本发明的盐或其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子所形成的复合物或聚集体。所述溶剂合物通常是具有实质上固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、乙醇、异丙醇及其类似物。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。
可预防或治疗的自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症(multiple sclerosis)、牛皮癣、僵直性脊椎炎、韦格纳氏肉牙肿病、多关节性幼年特发性关节炎(polyarticular juvenile idiopathicarthritis)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)(例如溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)以及克罗恩氏病(Crohn′s disease))、莱特尔氏症候群(Reiter′s syndrome)、肌肉纤维疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。
可预防或治疗的免疫以及发炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、呼吸窘迫症候群(respiratory distresssyndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉状瘤病(chronic sarcoidosis)、移植排斥反应、接触性皮肤炎(contact dermatitis)、异位性皮肤炎(atopic dermatitis)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性结膜炎(allergic conjunctivitis)、贝切特氏症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼病(inflammatory eye condition)(例如结膜炎以及葡萄膜炎)。
可预防或治疗的破坏性骨病包括(但不限于)骨质疏松症、骨关节炎以及多发性骨髓瘤相关骨病(multiple myeloma-related bone disorder)。
可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)前列腺癌、卵巢癌以及脑癌。
可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成(ocular neovascularization)、黄斑变性(macular degeneration)或糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)。
可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus；HIV)感染、肝炎以及细胞巨大病毒感染(cytomegalovirusinfection)。
可预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)败血症、败血性休克(septicshock)、内毒素性休克(endotoxic shock)、革兰氏阴性败血症(Gram negative sepsis)、中毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、志贺杆菌病(Shigellosis)及其它原虫感染(例如疟疾)。
如本文中所使用，术语烷基包含具有1至4个碳原子、优选1至2个碳原子的任选地经取代的直链或支链烃基。所述烷基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，更优选为卤素原子。烷基优选未经取代，经1或2个羟基取代，或为全卤烷基。烷基更优选为未经取代的烷基或全卤烷基。全卤烷基为每个氢原子都经卤素原子置换的烷基。优选全卤烷基为-CF3以及-CCl3。
烷基最优选未经取代。
适合的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基以及第三丁基。优选为甲基。最优选为未经取代的甲基。
如本文中所使用，术语烷氧基包含任选地经取代的直链或支链含氧基基团，其各具有1至4个碳原子、优选1至2个碳原子。所述烷氧基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，更优选为卤素原子。烷氧基优选未经取代，经1或2个羟基取代或为全卤烷氧基。烷氧基更优选为未经取代的烷氧基或全卤烷氧基。全卤烷氧基为每个氢原子都经卤素原子置换的烷氧基。优选全卤烷氧基为-OCF3以及-OCCl3。
烷氧基最优选为所述全卤烷氧基。
适合的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基以及第三丁氧基。优选为甲氧基。更优选为三卤甲氧基。最优选为三氟甲氧基。
如本文中所使用，本发明的通式结构中存在的烷基或烷氧基“任选地经取代”。意指这些烷基或烷氧基可未经取代或在任何位置经上述取代基中的一或多个(例如1、2或3个)取代。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语卤素原子包含氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子，最优选为溴或氟。术语卤基在用作前缀时具有相同含义。
在本发明的一实施例中，在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。Ra优选表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷氧基的基团。Ra更优选表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷氧基的基团。Ra最优选表示选自卤素原子和三卤甲氧基的基团。
在本发明的另一实施例中，在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团。
在本发明的又一实施例中，在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。Rc优选表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基的基团。Rc更优选表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷基的基团。Rc最优选表示选自氢原子以及未经取代的C1-2烷基的基团。
在本发明的另一实施例中，在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。Rd更优选表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。Rd更优选表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个卤素取代基取代的C1-2烷氧基的基团。Rd最优选表示选自氢原子以及未经取代的C1-2烷氧基的基团。
为避免疑义，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”是NR1R2R3部分，其中R1至R3为氢原子或有机基团。因此，用于使式(I)化合物成盐的胺在成盐步骤之前不带有净电荷。因此，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”不为铵离子，例如胆碱。
熟知该技术者可容易选择适合于与式(I)化合物形成结晶加成盐的药学上可接受的胺。结晶度可由例如增加所述胺的极性来改良。这通常可由再添加羟基来实现。
如本文中所使用，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”通常是直链或支链C1-C10烷烃，其经一或多个羟基和/或羧基以及一或多个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子、直链或支链C1-C4烷基以及-(C＝NH)-NH2基团，所述烷基未经取代或经一或多个羟基取代，或Ra以及Rb与其所键结的氮原子形成4至8员含N杂环。
如本文中所使用，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”优选为直链或支链C1-C10烷烃，其经一或多个羟基和/或羧基以及一或多个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子以及直链或分支链C1-C4烷基，所述烷基未经取代或经一或多个羟基取代，或Ra以及Rb与其所键结的氮原子形成4至8员含N杂环。
所述4至8员含N杂环通常是含有与Ra以及Rb连接的N原子以及0、1或2个选自N、O以及S的其它杂原子的非芳族饱和或不饱和环。其优选为含有0或1个所述其它杂原子的5至6员饱和环。所述其它杂原子通常为O原子。含N杂环优选为吡咯啶环的吗啉。
C1-C10烷烃通常为C1-C8烷烃，优选为C2-C8烷烃，更优选为C2-C6烷烃，最优选为C4-C6烷烃。
通常，C1-C10烷烃经1、2、3、4、5、6、7或8个羟基，优选1、2、3、4、5或6个羟基，更优选1、2、3、4或5个羟基，最优选3、4或5个羟基取代。
通常，C1-C10烷烃经1或2个羧基，优选1个羧基取代。
通常，C1-C10烷烃经1、2、3或4个基团-NRaRb，优选1或2个基团-NRaRb，更优选1个-NRaRb基团取代。
通常，呈现为Ra或Rb的C1-C4烷基未经取代或经1个羟基取代。呈现为Ra或Rb的C1-C4烷基优选未经取代。
通常，呈现为Ra或Rb的C1-C4烷基为C1-C2烷基，优选为甲基。
通常，Ra以及Rb中不超过一者为基团-(C＝NH)-NH2。当Rb为基团-(C＝NH)-NH2时，Ra优选为氢原子。
优选地，Ra为氢原子且Rb选自氢原子、未经取代的甲基以及-(C＝NH)-NH2基团。更优选地，Ra为氢原子且Rb选自氢原子以及未经取代的甲基。
在一优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C2-C6烷烃，其经1、2、3、4或5个羟基或1个羧酸基团以及1或2个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子、C1-C2烷基以及-(C＝NH)-NH2基团，所述烷基未经取代或经1个羟基取代，或Ra以及Rb与其所键结的氮原子形成5至6员含N杂环。
在另一优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C2-C6烷烃，其经1、2、3、4或5个羟基以及1个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子以及C1-C2烷基，所述烷基未经取代或经1个羟基取代，或Ra以及Rb与其所键结的氮原子形成5至6员含N杂环。
在一更优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C2-C6烷烃，其经1、2、3、4或5个羟基或1个羧酸基团以及一或两个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子、C1-C2烷基以及-(C＝NH)-NH2基团，且所述烷基未经取代或经1个羟基取代。
在另一更优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C2-C6烷烃，其经1、2、3、4或5个羟基以及1个基团-NRaRb取代，其中Ra以及Rb独立地选自氢原子以及C1-C2烷基，所述烷基未经取代或经1个羟基取代。
在一最优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C4-C6烷烃，其经3、4或5个羟基或1个羧酸基团以及一或两个基团-NRaRb取代，其中Ra为氢且Rb选自氢原子、未经取代的甲基以及-(C＝NH)-NH2基团。
在另一最优选实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C4-C6烷烃，其经3、4或5个羟基以及1个基团-NRaRb取代，其中Ra为氢且Rb选自氢原子以及未经取代的甲基。
在另一实施例中，“含有一或多个羟基和/或羧基的胺”，优选“含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基的胺”是直链或支链C4-C6烷烃，其经1或2个羧基以及3或4个基团-NRaRb取代，其中Ra为氢且Rb选自氢原子以及未经取代的甲基。
在本发明的又一实施例中，胺是由以下所构成的组中选出：L-精胺酸、地阿诺(deanol)(2-(二甲基胺基)乙醇)、二乙醇胺(2，2′-亚胺基双(乙醇))、二乙基乙醇胺(2-(二乙基胺基)-乙醇)、乙醇胺(2-胺基乙醇)、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、2-吗啉乙醇(4-(2-羟乙基)-吗啉)、1-(2-羟乙基)-吡咯啶、三乙醇胺(2，2′，2″-氮基参(乙醇))以及缓血酸胺(2-胺基-2-(羟甲基)丙-1，3-二醇)。优选地，胺是由以下所构成的组中选出：L-精胺酸、二乙醇胺(2，2′-亚胺基双(乙醇))、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、三乙醇胺(2，2′，2″-氮基参(乙醇))以及缓血酸胺(2-胺基-2-(羟甲基)丙-1，3-二醇)。
在本发明的一优选实施例中，含有一或多个羟基和/或羧基的胺含有两个或两个以上羟基和/或一或多个羧基。
在本发明的一优选实施例中，胺仅含有一或多个羟基，优选仅含有两个或两个以上羟基，即不含有羧基。所述含有一或多个羟基，优选两个或两个以上羟基的胺优选是由以下所构成的组中选出：地阿诺(2-(二甲基胺基)乙醇)、二乙醇胺(2，2′-亚胺基双(乙醇))、二乙基乙醇胺(2-(二乙基胺基)-乙醇)、乙醇胺(2-胺基乙醇)、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、2-吗啉乙醇(4-(2-羟乙基)-吗啉)、1-(2-羟乙基)-吡咯啶、三乙醇胺(2，2′，2″-氮基参(乙醇))以及缓血酸胺(2-胺基-2-(羟甲基)丙-1，3-二醇)。
在本发明的一优选实施例中，仅含有一或多个羟基，优选仅含有两个或两个以上羟基的胺由二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及缓血酸胺所构成的组中选出，优选由葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出。
在本发明的一优选实施例中，胺仅含有一或多个羧基，即不含有羟基。优选地，所述胺含有一或多个羧基，优选含有一个羧基，是L-精胺酸。
在本发明的一优选实施例中，在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及C1-4烷氧基的基团，优选为选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及C1-4烷基的基团，优选为选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及C1-4烷氧基的基团，优选为选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团。
在本发明的一优选实施例中，式(I)的胺基烟碱酸衍生物是由以下所构成的组中选出：2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]胺基}烟碱酸(2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸)、2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸(2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸)以及2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸(2-(3′-乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基胺基)烟碱酸)。
在本发明的一优选实施例中，胺是由葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出且在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团。
在本发明的一优选实施例中，胺为L-精胺酸且在式(I)的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团。
备受关注的是以下盐：
2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、
2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3，5-二氟-3′甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、
2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐，
及其药学上可接受的溶剂合物。
通常，葡甲胺与2-{[3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1′联苯-4-基]胺基}烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(II)
Figure BPA00001431247500121
通常，葡甲胺与本发明的2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(III)
通常，缓血酸胺与本发明的2-[(3，5-二氟-2-甲基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(IV)
Figure BPA00001431247500123
通常，葡甲胺与本发明的2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(V)
Figure BPA00001431247500131
通常，缓血酸胺与本发明的2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(VI)
Figure BPA00001431247500132
通常，L-精胺酸与本发明的2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的本发明的结晶盐对应于式(VII)
Figure BPA00001431247500133
本发明还包括包含治疗有效量的如上文所定义的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。
在本发明的一实施例中，所述药物组合物进一步包含治疗有效量的一或多种其它治疗剂。
本发明还涉及包含本发明的盐以及一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。
本发明还涉及如本文所述的本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物，其用于治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。本发明还包括本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物的用途，其用于制备治疗这些疾病的调配物或药剂。
本发明还包括一种治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的方法，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的盐。本发明还包括一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或施用治疗有效量的包含所述组合的药物组合物。
通用合成程序
本发明的盐可使用本文所述的方法以及程序或使用类似方法以及程序来制备。应了解，当给定典型或优选制程条件(还即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则还可使用其它制程条件。最优选反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由熟知该项技术者由常规优化程序来确定。
提供制备本发明的盐的方法作为本发明的其它实施例且由以下程序来说明。
本发明的盐可由相应式(I)的胺基烟碱酸衍生物以及购自例如Aldrich的含有一或多个羟基的胺合成。
适合于此反应的惰性稀释剂包括(但不限于)丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、乙腈、碳酸二甲酯、硝基甲烷及其类似物，及其混合物(任选地含水)。
任一以上反应完成后，可由例如沈淀、浓缩、离心及其类似方法的任一熟知方法将盐与反应混合物分离。
应了解，当给定特定制程条件(还即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则还可使用其它制程条件。
本发明的水溶性盐通常每摩尔当量游离碱含有介于约0.60摩尔当量与1.20摩尔当量的间的式(I)的胺基烟碱酸衍生物，更通常为每摩尔当量游离碱含有介于约0.85摩尔当量与1.15摩尔当量的间的式(I)的胺基烟碱酸衍生物，更通常为每摩尔当量游离碱含有约1摩尔当量式(I)的胺基烟碱酸衍生物。
本发明的方法中所述的摩尔比可容易地由熟知该项技术者可用的多种方法来确定。举例来说，所述摩尔比可容易由1H NMR来确定。或者，元素分析以及高效液相层析(HPLC)方法可用于确定摩尔比。
实例
总则。试剂、起始物质以及溶剂是购自商业供货商且按原样使用。
对一些式(I)的胺基烟碱酸衍生物与广泛多种药学上可接受的酸(包括盐酸、甲磺酸以及硫酸)以及碱(包括氨、L-精胺酸、氢氧化镁、葡甲胺、氢氧化钾、氢氧化钠以及缓血酸胺)在多种不同药学上可接受的溶剂(包含丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、氯仿、硝基甲烷、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇以及甲醇)中形成的盐进行结晶测试。
由氨以及氢氧化镁形成的盐产生油状物或非晶型固体。由氢氧化钾以及氢氧化钠形成的盐吸湿。另一方面，由盐酸、甲烷磺酸以及硫酸形成的盐具有与游离酸形式类似或甚至更低的溶解性。除此低溶解性外，此等酸的盐在水中显示极差的可湿润性。
仅本发明的盐既不吸湿，还不潮解且具有相对较高的熔点，这允许将其微粉化且其具有长期稳定性。
以下实例中说明制备本发明的加成盐的尤其较好的方法。
使用DSC-821 Mettler-Toledo仪器第5117423874号获得差示扫描热量测定(differential scanning calorimetry；DSC)热分析图。将样品称量至铝盘中，将铝盖置于样品上且用黄铜棒压缩。于30℃下平衡样品且以10℃/分钟加热至350℃。使用铟以及锌标准物校准仪器。
使用装备有通用衰减全反射(ATR)附件的Perkin ElmerSpectrum One FT-IR仪器第70749号获得红外光谱学(infrared spectroscopy；IR)光谱。将固体样品直接引入ATR中。接收范围为650cm-1至4000cm-1。
使用Igasorp Hiden Isochema仪器(第IGA-SA-066号)获得动态蒸气吸着(Dynamic Vapour Sorption；DVS)概况。初始稳定期后，各样品获得至少两条等温线(于25℃下)：0至95％相对湿度的水汽吸着以及95％相对湿度至干燥的水汽解吸。以10％湿度步骤完成两条等温线，其中各步骤的最短时间为10分钟且最长时间为30分钟。
实例1：制备2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐
将275毫克(1.4毫摩尔)葡甲胺溶解于30毫升甲醇中且将所述溶液添加至溶解于最少量四氢呋喃(7毫升)中的500毫克(1.4毫摩尔)2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。于77℃下在30分钟内将所形成的沈淀物悬浮于20毫升乙酸乙酯中，接着过滤所得悬浮液且于40℃真空下干燥所得沈淀物4小时。接着获得根据HPLC纯度为99.9％的675毫克(产率：87％)白色固体。
图1示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。样品展现对应于所述盐熔化或分解的于起始136℃下的特征性高吸热。此表示样品未转化成任何其它多形体且未经历任何分解，由此证实其高稳定性。
图2示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。于80％(0.15％增加)以及90％(0.4％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐不吸湿且不展现滞后现象。
图3示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱。于3207、1595、1524、1491、1384、1260、1144、1062、1046、1016、842、776以及701cm-1下出现特征信号。
实例2：制备2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐
将170毫克(1.4毫摩尔)缓血酸胺溶解于20毫升甲醇中且将所述溶液添加至溶解于最少量四氢呋喃(6毫升)中的500毫克(1.4毫摩尔)2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。于61℃下将所得油状物溶解于0.9毫升氯仿中且使其缓慢冷却至室温。3天后，倾析悬浮液且于40℃真空下干燥所得沈淀物4小时。接着获得根据HPLC纯度为99.9％的665毫克(产率：99％)白色固体。
图4示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DSC热分析图。样品展现对应于盐熔化或分解的于起始173℃下的特征性高吸热。此表示样品未转化成任何其它多形体且未经历任何分解，由此证实其高稳定性。
图5示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的DVS图。于80％(0.1％增加)以及95％(2.0％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐不吸湿且不展现滞后现象。
图6示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐的IR光谱。于2971、1609、1574、1551、1526、1491、1455、1411、1387、1324、1282、1259、1242、1169、1148、1064、1025、858以及776cm-1下出现特征信号。
实例3：制备2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐
将26毫克(0.133毫摩尔)葡甲胺添加至溶解于最少量四氢呋喃(9毫升)中的90毫克(0.215毫摩尔)2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。于77℃下在30分钟内将所形成的沈淀物悬浮于18毫升乙酸乙酯中。接着将所得悬浮液冷却至20℃历时最少1小时，冷却至0-5℃历时1小时，过滤且于50℃真空下干燥所得沈淀物4小时。接着获得根据HPLC纯度为100％的70毫克(产率：53％)白色固体。
图7示出2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。样品展现对应于盐熔化或分解的于起始116℃下的特征性吸热。此表示样品未转化成任何其它多形体且未经历任何分解，由此证实其高稳定性。
图8示出2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。于80％(2.7％增加)以及90％(6.2％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐略微吸湿且不展现滞后现象。
图9示出2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱。于3663、2987、1593、1522、1492、1457、1391、1317、1236、1216、1171、1088、1062、1047、1009、858、777及694cm-1下出现特征信号。
实例4：制备2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐
将32毫克(0.164毫摩尔)葡甲胺添加至溶解于最少量四氢呋喃(9毫升)中的90毫克(0.265毫摩尔)2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。将所形成的沈淀物悬浮于4毫升第三丁基甲基醚以及2毫升二氯甲烷中且于20℃下搅拌直至观察到完全溶解。于20℃真空下部分移除溶剂直至观察到固体沈淀。接着将所得悬浮液冷却至0-5℃历时最少1小时，过滤且于50℃真空下干燥所得沈淀物4小时。接着获得根据HPLC纯度为100％的58毫克(产率：41％)灰白色固体。
图10示出单水合2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的DSC热分析图。样品展现于起始79℃以及121℃下的两次小吸热。第一次可能对应于水损失，且第二次对应于无水形式熔化或分解。未侦测到其它转变。
图11示出单水合2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的DVS图。此DVS概况显示四条等温线(而非常见的两条)，对应于单水合物形式以及无水形式的吸收-解吸概况。根据结果，水合物与无水形式皆不吸湿。无水形式可藉由干燥单水合物来获得。
图12示出单水合2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸葡甲胺盐的IR光谱。于3675、2987、2901、1596、1579、1517、1493、1454、1419、1380、1317、1259、1146、1075、973、859、766以及697cm-1下出现特征信号。
实例5：制备2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸缓血酸胺盐
将31.5毫克(0.260毫摩尔)缓血酸胺溶解于25毫升甲醇中且将所述溶液添加至溶解于最少量四氢呋喃(6.6毫升)中的55毫克(0.161毫摩尔)2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。于61℃下将所得油状物溶解于4.4毫升氯仿中且使其缓慢冷却至室温隔夜。将悬浮液冷却至0-5℃历时1小时，过滤且于50℃真空下干燥所得沈淀物4小时。接着获得根据HPLC纯度为100％的77毫克(产率：99％)灰白色固体。
图13示出2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸缓血酸胺盐的DSC热分析图。样品展现于起始81℃以及98℃下的两次吸热。最后一次对应于盐熔化或分解。
图14示出2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸缓血酸胺盐的DVS图。于80％(5.7％增加)以及90％(14.9％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐有点吸湿，但无滞后现象：未侦侧到稳定水合作用。
图15示出2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基胺基)烟碱酸缓血酸胺盐的IR光谱。于3663、3185、2988、1599、1576、1515、1492、1461、1422、1381、1349、1311、1288、1259、1221、1152、1042、974、858以及769cm-1下出现特征信号。
实例6：制备2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐
将245毫克(1.4毫摩尔)L-精胺酸溶解于6毫升水中且将所述溶液添加至溶解于最少量四氢呋喃(7毫升)中的500毫克(1.4毫摩尔)2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的混合物中。于室温下搅拌30分钟后，于真空下蒸发溶液。于65℃下在30分钟内将所形成的沈淀物悬浮于20毫升甲醇中，过滤所得悬浮液且于40℃真空下干燥所得固体4小时。接着获得根据HPLC纯度为99.9％的680毫克(产率91％)白色固体。
图16示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的DSC热分析图。样品展现对应于盐熔化或分解的于起始253℃下的特征性高吸热。此表示样品未转化成任何其它多形体且未经历任何分解，由此证实其高稳定性。
图17示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的DVS图。于80％(0.1％增加)以及90％(0.30％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐不吸湿且不展现滞后现象。
图18示出2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐的IR光谱。于3439、3315、2988、1684、1601、1575、1528、1489、1472、1453、1405、1390、1348、1318、1263、1236、1162、1143、1044、1022、936、899、870、852、829、804、772、727、691以及658cm-1下出现特征信号。
比较实例1：制备式(I)化合物与胆碱的间形成的加成产物
将胆碱(药学上可接受的铵离子)添加至式(I)化合物中会导致形成油状物或非晶型固体。
水溶性测试：
测定室温下实例1-5于水中的溶解性，以及相应游离酸的溶解性。结果展示于以下表1中。
如由所述表中可见，本发明的盐呈现高于相应游离酸的溶解性。由2-[(3，5-二氟-3′甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸的葡甲胺盐、缓血酸胺盐以及L-精胺酸盐(实例1、实例2以及实例6)获得尤其较好的结果，特别是2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐(实例1)。
药物组合物
本发明的药物组合物包含本发明的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载剂。
本发明的盐适用于治疗或预防已知可由用二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂治疗来改善的疾病。所述疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
在治疗已知可由用二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂治疗来改善的疾病中，本发明的盐还可与其它活性化合物组合。
本发明的组合可任选地包含一或多种其它已知适用于治疗自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病的活性物质，所述活性物质例如为：(a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗(Infliximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)以及来自Applied Molecular Evolution的AME-527；(b)抗代谢物化合物，例如咪唑立宾(Mizoribine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)以及氮杂硫代嘌呤(Azathiopirine)；(c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及来自Isotechnika的ISA-247；(d)环加氧酶抑制剂，例如醋氯芬酸(Aceclofenac)、双氯芬酸(Diclofenac)、塞内昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、卢米罗可(Lumiracoxib)、西米昔布(Cimicoxib)以及来自Laboratorios Almirall(S.A.)的LAS-34475；(e)TNF-α拮抗剂，例如依那西普(Etanercept)、来那西普(Lenercept)、奥那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；(f)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及埃拉莫德(Iguratimod)；(g)IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素(Anakinra)以及来自Amgen的AMG-719；(h)二氢叶酸还原酶(Dihydrofolate Reductase；DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基蝶呤(aminopterin)以及来自Chelsea的CH-1504；(i)肌苷5′-单磷酸脱氢酶(Inosine 5′-Monophosphate Dehydrogenase；IMPDH)的抑制剂，例如咪唑立宾、病毒唑(Ribavirin)、噻唑呋啉(Tiazofurin)、阿米替韦(Amitivir)、霉酚酸吗啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、利巴咪定(Ribamidine)以及美泊地布(Merimepodib)；(j)糖皮质激素(Glucocorticoid)，例如泼尼龙(Prednisolone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、氢皮质酮(Hydrocortisone)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(Clocortolone pivalate)、醋丙氢皮质酮(Hydrocortisone aceponate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone suleptanate)、丁酸丙酸倍他米松(Betamethasone butyratepropionate)、δ-皮质酮(Deltacortisone)、δ-去氢皮质酮(Deltadehydrocortisone)、泼尼松(Prednisone)、地塞米松磷酸钠(Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(Triamcinolone)、戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)、倍他米松(Betamethasone)、氢皮质酮丁二酸钠(Hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙磷酸钠(Prednisolone sodium phosphate)、丙丁酸氢皮质酮(Hydrocortisone probutate)以及二氟泼尼酯(Difluprednate)；(k)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)以及来自Trubion Pharmaceuticals的TRU-015；(l)B靶向细胞疗法，例如BLYSS、BAFF、TACI-Ig以及APRIL；(m)p38抑制剂，例如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均来自Vertex)以及西班牙专利申请案第ES2303758号以及第ES2301380号中所主张或描述的化合物；(n)Jak3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550(他斯替尼(tasocitinib))；(o)Syk抑制剂，例如R-112、R-406以及R-788(所有均来自Rigel)；(p)MEK抑制剂，例如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均来自Array Biopharma)、AZD-6244(来自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均来自Pfizer)；(q)P2X7受体拮抗剂，例如来自AstraZeneca的AZD-9056；(r)S1P1促效剂，例如芬戈莫德(Fingolimod)、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477；(s)抗CD49单株抗体，例如那他珠单抗(Natalizumab)；(t)整合素抑制剂，例如西仑吉肽(Cilengitide)、非拉司特(Firategrast)、盐酸伐拉格特(Valategrast hydrochloride)、SB-273005、SB-683698(所有均来自Glaxo)、来自Sanofi-Aventis的HMR-1031、来自Roche的R-1295、来自BMS的BMS-587101以及来自UCB Celltech的CDP-323；(u)抗CD88单株抗体，例如艾库珠单抗(Eculizumab)以及培克珠单抗(Pexelizumab)；(v)IL-6受体拮抗剂，例如来自InKine的CBP-1011以及来自Amgen的C-326；(w)抗IL-6单株抗体，例如艾匹莫单抗(Elsilimomab)、来自Centocor的CNTO-328以及来自Vaccinex的VX-30；(x)抗CD152单株抗体，例如埃皮木单抗(Ipilimumab)以及替兹木单抗(Ticilimumab)；(y)包括与人类免疫球蛋白G1的部分连接的人类细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen；CTLA-4)的细胞外域的融合蛋白，例如阿巴西普(Abatacept)；(z)适用于治疗骨骼病症的药剂，例如双膦酸盐，例如替鲁膦酸二钠(Tiludronate disodium)、氯屈膦酸二钠(Clodronate disodium)、帕米膦酸二钠(Disodium pamidronate)、依替膦酸二钠(Etidronate disodium)、西地风(Xydiphone)(K、Na盐)、阿仑膦酸钠(Alendronate sodium)、奈立膦酸盐(Neridronate)、二甲基-APD、奥帕膦酸(Olpadronic acid)钠盐、米诺膦酸(Minodronic acid)、阿坡胺(Apomine)、水合伊班膦酸钠(Ibandronate sodium hydrate)以及利塞膦酸钠(Risedronate sodium)；(aa)VEGF Try激酶抑制剂，例如哌加他尼八钠(Pegaptaniboctasodium)、丁二酸凡塔蓝尼(Vatalanib succinate)、索拉非尼(Sorafenib)、范得它尼(Vandetanib)、苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)、西地尼布(Cediranib)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)以及来自AEterna Zentaris的AE-941、(bb)其它对于自体免疫疾病有效的化合物，例如金盐(Gold salt)、羟氯喹(hydroxycloroquinine)、青霉胺(Penicilamine)、K-832、SMP114以及AD452；(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制剂，例如盐酸氟罗德辛(Forodesine hydrochloride)、来自Albert Einstein College of Medicine的R-3421、CI-972以及CI-1000(两者皆来自Pfizer)；(dd)抗RANKL单株抗体，例如狄诺塞麦(Denosumab)；(ee)抗CD25单株抗体，例如伊诺莫单抗(Inolimomab)、达昔单抗(Dacliximab)、巴利昔单抗(Basiliximab)以及来自美国国家癌症协会(US National Cancer Institute)的LMB-2；(ff)组蛋白去乙酰酶(Histone Deacetylase；HDAC)抑制剂，例如瓦罗西司钠(Divalproex sodium)、乙酰地那林(Acetyldinaline)、缩肽(Depsipeptide)、丁酸钠、苯基丁酸钠、伏林司他(Vorinostat)、来自Mitsui的MS-27-275、丙戊酸、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide)、三丁酸甘油酯(Tributyrin)、来自TopoTarget的PX-105684、来自MethylGene的MG-0103、来自TopoTarget的G2M-777以及来自Celera的CG-781；(gg)抗群落刺激因子(GM-CSF)单株抗体，例如来自KaloBios的KB-002；以及(hh)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自EMD Serono的利比(Rebif)；以及干扰素β1b，例如来自Schering的倍泰龙(Betaferon)以及来自Berlex的倍泰斯龙(Betaseron)；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(laquinimod)(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Teva)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自Merck Serono的克拉屈滨(Cladribine)。
当使用本发明的盐治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病时，宜使用本发明的盐与其它已知适用于治疗所述疾病的活性化合物的组合，所述疾病例如为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
与本发明的盐组合以治疗或预防类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣或肉状瘤病的尤其优选活性剂为(a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自AppliedMolecular Evolution的AME-527；(b)TNF-α拮抗剂，例如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；(c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素A、他克莫司以及来自Isotechnika的ISA-247；(d)IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719；(e)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自TrubionPharmaceuticals的TRU-015；(f)p38抑制剂，例如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均来自Vertex)以及西班牙专利申请案第ES2303758号以及第ES2301380号中所主张或描述的化合物；(g)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及来自Chelsea的CH-1504；(n)JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550(他斯替尼)；(p)MEK抑制剂，例如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均来自Array Biopharma)、AZD-6244(来自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均来自Pfizer)；(r)S1P1促效剂，例如芬戈莫德、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477；(hh)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自EMD Serono的利比；以及干扰素β1b，例如来自Schering的倍泰龙以及来自Berlex的倍泰斯龙；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自Merck Serono的克拉屈滨。
本发明的组合可用于治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病症。因此，本发明包括治疗这些病症的方法，以及本发明的组合用于制备供治疗这些病症的药剂的用途。
所述病症的优选实例为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病，更优选为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎以及牛皮癣且最优选为类风湿性关节炎。
视待治疗的病症性质而定，本发明的组合中的活性化合物可由任何合适的途径来施用，例如经口(以糖浆、锭剂、胶囊、口含锭、控制释放制剂、快速溶解制剂等形式)；局部(以乳膏、软膏、洗剂、鼻用喷雾或气溶胶等形式)；由注射(皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)或由吸入(以干粉、溶液、分散液等形式)。
组合中的活性化合物(即本发明的盐及其它任选地存在的活性化合物)可在同一药物组合物中施用或在欲用于由相同或不同途径分开、同时、伴随或依序施用的不同组合物中共同施用。
本发明的一个实施例由一种分装部分的套组组成，其包含本发明的盐以及关于与另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病的活性化合物同时、同步、分开或依序组合使用的说明书。
本发明的另一个实施例由一种包装组成，其包含本发明的盐以及另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病的活性化合物。
医药调配物宜呈单位剂型且可依药剂学技术中熟知的任一方法制备。
适合于经口施用的本发明的调配物可呈如下形式：不连续单位，例如胶囊、药囊(sachet)或锭剂，各含有预定量的活性成份；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂形式。
糖浆调配物一般将基本上由化合物或盐于具有调味剂或着色剂的液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液组成。
当组合物呈锭剂的形式时，可使用通常用于制备固体调配物的任何医药载剂。所述载剂的实例包含硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
锭剂可由任选地与一或多种辅助成份一起压缩或模制来制备。压制锭剂可由在合适的机器中压缩任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成份来制备。模制锭剂可由在合适的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述锭剂任选地可包覆包衣或经刻痕且可进行调配以提供其中活性成份的缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊的形式时，任何常规囊封均为合适的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载剂。当组合物呈软明胶胶囊的形式时，可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载剂，例如水性树胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油类，且将其并入软明胶胶囊中。
用于由吸入局部传递至肺的干粉组合物可例如呈例如明胶的胶囊以及药筒(cartridge)或例如层压铝箔的发泡药(blister)形式，以用于吸入器或吹入器中。调配物一般含有用于吸入本发明的化合物以及合适的粉末基质(载剂物质)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。每一胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克的间的各治疗活性成份。或者，活性成份可在无赋形剂的情况下提供。
用于经鼻传递的典型组合物包含上述用于吸入的组合物且进一步包含呈存于惰性媒剂(例如水)中的溶液或悬浮液形式的非加压组合物，其任选地与熟知赋形剂(例如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及黏度调节剂)组合且可由鼻泵施用。
典型经皮以及透皮调配物包括熟知水性或非水性媒剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或呈加药硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合物优选呈单位剂型，例如锭剂、胶囊或计量式气溶胶剂量，以致患者可施用单次剂量。
当然，达成治疗效果所需的各活性剂的量将随特定活性剂、投药途径、所治疗的个体以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
有效剂量通常在每日2-2000毫克活性成份的范围内。日剂量可以每日一或多次治疗、优选1至4次治疗的形式施用。活性成份优选每日施用一或两次。
当使用活性剂的组合时，预期所有活性剂均将同时或时间上极接近地施用。或者，一或两种活性剂可在上午服用而其它活性剂在一天中稍晚的时候服用。或在另一方案中，一或两种活性剂可每日服用两次而其它活性剂每日服用一次，其与每日两次给药中的一次同时进行，或分开进行。优选至少两种且更优选所有活性剂将同时服用。优选至少两种且更优选所有活性剂将以混合物形式施用。
引用以下制剂形式作为组合物(调配物)实例：
组合物实例1
根据以下配方制备50,000个各含有100毫克2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐(活性成份)的胶囊：
  活性成份   5公斤
  单水合乳糖   10公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
  玉米淀粉   1公斤
  硬脂酸镁   0.2公斤
程序
经由60筛目筛将上述成份过筛，且装载至合适的混合器中并填充至50,000个明胶胶囊中。
组合物实例2
由以下配方制备50,000个各含有50毫克2-[(3，5-二氟-3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐(活性成份)的锭剂：
  活性成份   2.5公斤
  微晶纤维素   1.95公斤
  经喷雾干燥的乳糖   9.95公斤
  羧甲基淀粉   0.4公斤
  硬脂酰反丁烯二酸钠   0.1公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
程序
使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛，随后在合适的混合器中混合20分钟且使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机(bevelled punch)压缩为300毫克锭剂。所述锭剂的崩解时间为约3分钟。

Claims (12)

1.一种（i）含有一个或多个羟基和/或羧基的胺与（ii）式（I）的胺基烟碱酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，
Figure FDA0000405852140000011
其中
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地表示选自以下的基团：氢原子；卤素原子；C1-4烷基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及C1-4烷氧基，其可任选地经1、2或3个选自卤素原子以及羟基的取代基取代，
其中所述含有一个或多个羟基和/或羧基的胺是由L-精胺酸、葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出。
2.如权利要求1所述的盐，其中在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。
3.如权利要求1或2所述的盐，其中在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团。
4.如权利要求1所述的盐，其中在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷基的基团。
5.如权利要求1所述的盐，其中在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。
6.如权利要求1所述的盐，其中在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基的基团。
7.如权利要求1所述的盐，其中所述胺是L-精胺酸。
8.如权利要求1所述的盐，其中所述胺是由葡甲胺以及缓血酸胺所构成的组中选出且在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团。
9.如权利要求1所述的盐，其中所述胺是L-精胺酸且在所述式（I）的胺基烟碱酸衍生物中，Ra表示选自卤素原子以及可任选地经1、2或3个卤素原子取代的C1-2烷氧基的基团；Rb表示选自氢原子以及卤素原子的基团，Rc表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-2烷基的基团；且Rd表示选自氢原子以及可任选地经1、2或3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-2烷氧基的基团。
10.如权利要求1所述的盐，其是由以下所构成的组中选出：
2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1,1'-联苯-4-基]胺基}烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3,5-二氟-2-甲基-1,1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、
2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸葡甲胺盐、
2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸缓血酸胺盐、
2-[(3,5-二氟-3'-甲氧基-1,1'-联苯-4-基)胺基]烟碱酸L-精胺酸盐。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的盐以及药学上可接受的载剂。
12.如权利要求1所述的盐用于制备用于治疗可由二氢乳清酸脱氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的药剂的用途，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
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