CN102348687B - 作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐 - Google Patents

作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐 Download PDF

Info

Publication number
CN102348687B
CN102348687B CN201080011541.4A CN201080011541A CN102348687B CN 102348687 B CN102348687 B CN 102348687B CN 201080011541 A CN201080011541 A CN 201080011541A CN 102348687 B CN102348687 B CN 102348687B
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
disease
difluorophenyl
cyclopropyl
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080011541.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102348687A (zh
Inventor
N·嘉西亚古赛里兹
F·卡雷拉卡雷拉
M·朱莉娅简
L·德贝裘恩
X·塞拉马西亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40903239&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102348687(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Publication of CN102348687A publication Critical patent/CN102348687A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102348687B publication Critical patent/CN102348687B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐及其药学上可接受的溶剂合物。

Description

作为DHODH抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐
技术领域
本发明涉及5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的水溶性结晶钠盐及其溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用其治疗、预防或抑制易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的疾病以及病症的方法，以及适用于制备所述盐的方法以及中间物。
背景技术
二氢乳清酸去氢酶(dihydroorotate dehydrogenase；DHODH)抑制剂是适用于治疗、预防或抑制已知易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的疾病以及病症的化合物，所述疾病以及病症例如自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病(destructive bone disorder)、恶性赘生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。
鉴于由二氢乳清酸去氢酶的抑制所介导的生理作用，最近已公开若干种DHODH抑制剂用于治疗或预防以上所述的疾病或病症。例如参见WO2006/044741、WO2006/022442、WO2006/001961、WO2004/056747、WO2004/056746、WO2003/006425、WO2002/080897以及WO99/45926。
在制药工业中对于配方设计师而言最具挑战性的任务之一是将弱水溶性药物并入非经肠(例如静脉内)或经口施用的有效药物组合物中。
另外，弱水溶性药物的水溶性是影响其生物可用性的一个重要因素。可使用多种不同系统(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系统)来改良这些弱水溶性药物的溶解性。然而，所有这些系统均可能需要存在表面活性剂以溶解或乳化所述药物。
弱水溶性药物的溶解性还可由制备其加成盐来改良。然而，在一些情况下，由于吸湿性(物质经由吸收或吸附作用自大气吸引水分的过程)或潮解(物质自大气吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的过程)，而形成不稳定盐。
WO2009/021696公开了作为有效DHODH抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸以及其它氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物。尽管此化合物已显示适当药理活性，但其具有弱水溶性。
因此，需要水溶性DHODH抑制剂，其在胃肠pH值范围内也可溶，且呈物理上以及化学上稳定的不潮解形式，具有可接受程度的吸湿性以及相对高的熔点。这将会允许对这些物质做进一步处理(例如微粉化)而不会显著分解、结晶度损失或在多形性方面展现出的任何变化，以制备药物组合物以及调配物。
发明内容
现已发现5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐可溶于水且可以结晶形态获得，其既不吸湿，也不潮解且具有相对高的熔点。
因此，本发明提供一种5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的结晶钠盐及其药学上可接受的溶剂合物。
本发明还提供一种包含本发明的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明进一步提供包含本发明的盐以及一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。
本发明还提供一种治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的方法，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、牛皮癣以及肉状瘤病，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的盐。本发明进一步提供一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或施用治疗有效量的包含所述组合的药物组合物。
本发明进一步提供本文所述的适用于制备本发明的盐的合成方法以及中间物。
本发明还提供如本文所述的本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物，其用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。本发明还提供本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物的用途，其用于制备治疗这些疾病的调配物或药剂。
附图说明
图1示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的DSC热分析图。
图2示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的DVS图。
图3示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的IR光谱图。
具体实施方式
当描述本发明的盐、组合物以及方法时，除非另有指示，否则以下术语具有以下含义。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者施用时足以实现治疗的量。
如本文中所使用，术语“治疗”是指对人类患者的疾病或医学病状的治疗，其包含：
(a)防止所述疾病或医学病状发生，即预防性处理患者；
(b)改善疾病或医学病状，即使得患者的疾病或医学病状消退；
(c)抑制疾病或医学病状，即减缓患者的疾病或医学病状的发展；或
(d)减轻患者的疾病或医学病状的症状。
术语“溶剂合物”是指由一或多个溶质分子(即本发明的盐或其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子所形成的复合物或聚集体。所述溶剂合物通常是具有实质上固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、乙醇、异丙醇及其类似物。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。
可预防或治疗的自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症(multiple sclerosis)、牛皮癣、僵直性脊椎炎、韦格纳氏肉牙肿病、多关节性幼年特发性关节炎(polyarticular juvenile idiopathicarthritis)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)(例如溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)以及克罗恩氏病(Crohn′s disease))、莱特尔氏症候群(Reiter′s syndrome)、肌肉纤维疼痛以及1型糖尿病(type-1 diabete)。
可预防或治疗的免疫以及发炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、呼吸窘迫症候群(respiratory distresssyndrome)、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病(graft versus-host disease)、慢性肉状瘤病(chronic sarcoidosis)、移植排斥反应、接触性皮肤炎(contact dermatitis)、异位性皮肤炎(atopic dermatitis)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性结膜炎(allergic conjunctivitis)、贝切特氏症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼病(infiammatory eye condition)(例如结膜炎以及葡萄膜炎)。
可预防或治疗的破坏性骨病包括(但不限于)骨质疏松症、骨关节炎以及多发性骨髓瘤相关骨病(multiple myeloma-related bone disorder)。
可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)前列腺癌、卵巢癌以及脑癌。
可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成(ocular neovascularization)、黄斑变性(macular degeneration)或糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)。
可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus；HIV)感染、肝炎以及细胞巨大病毒感染(cytomegalovirusinfection)。
可预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)败血症、败血性休克(septicshock)、内毒素性休克(endotoxic shock)、革兰氏阴性败血症(Gram negative sepsis)、中毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、志贺杆菌病(Shigellosis)及其它原虫感染(例如疟疾)。
通常，5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的结晶钠盐对应于式(I)
Figure BPA00001431245000051
本发明还涉及包含治疗有效量的如上文所定义的盐以及药学上可接受的载剂的药物组合物。
在本发明的一实施例中，所述药物组合物进一步包含治疗有效量的一或多种其它治疗剂。
本发明还涉及包含本发明的盐以及一或多种其它治疗剂的组合以及包含所述组合的药物组合物。
本发明还涉及如本文所述的本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物，其用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。本发明还涉及本发明的盐、本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或包含所述组合的药物组合物的用途，其用于制备治疗这些疾病的调配物或药剂。
本发明还涉及一种治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的方法，具体来讲，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的盐。本发明还涉及一种治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐与一或多种其它治疗剂的组合或施用治疗有效量的包含所述组合的药物组合物。
通用合成程序
本发明的盐可使用本文所述的方法以及程序或使用类似方法以及程序来制备。应了解，当给定典型或较佳制程条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则还可使用其它制程条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由熟悉此项技术者由常规优化程序来确定。
提供制备本发明的盐的方法作为本发明的其它实施例且由以下程序来说明。
本发明的盐可由5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸以及购自例如Scharlau的氢氧化钠或甲醇钠(较佳氢氧化钠)合成。
适合于此反应的惰性稀释剂包括(但不限于)丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、硝基甲烷、碳酸二甲酯、甲醇、甲基第三丁基醚、四氢呋喃、二异丙醚、环己烷、丁醇、水、3-戊酮、甲苯、氯苯以及乙酸异丁酯及其类似物，以及其混合物(视情况含水)。
任一以上反应完成后，可由例如沈淀、浓缩、离心及其类似方法的任一常规方法将盐与反应混合物分离。
应了解，当给定特定制程条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则还可使用其它制程条件。
本发明的水溶性盐通常每摩尔当量游离碱含有介于约0.85摩尔当量与1.15摩尔当量的间的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸，更通常为每摩尔当量游离碱含有约1摩尔当量5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸。
本发明的方法中所述的摩尔比可容易地由熟悉此项技术者可用的多种方法来确定。举例而言，所述摩尔比可容易由1H NMR来确定。或者，元素分析以及高效液相层析(HPLC)方法可用于确定摩尔比。
实例
总则。试剂、起始物质以及溶剂是购自商业供货商且按原样使用。
对5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸与广泛多种药学上可接受的碱(包括氨、L-精胺酸、胆碱、离胺酸、甲醇镁、葡甲胺、甲醇钾以及氢氧化钠)在多种不同药学上可接受的溶剂(包含丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、硝基甲烷、碳酸二甲酯、甲醇、甲基第三丁基醚、四氢呋喃、二异丙醚、环己烷、丁醇、水、3-戊酮、甲苯、氯苯以及乙酸异丁酯)中形成的盐进行结晶测试。
由L-精胺酸、胆碱、甲醇镁以及甲醇钾形成的盐结晶，但吸湿。另外，所述盐中的一些盐具有不同多晶相。另一方面，由离胺酸以及葡甲胺形成的盐产生油状物或非晶型固体。最后，所有使用氨获得的固体均对应于酸，这表明盐在结晶过程期间分解。
只有本发明的盐既不吸湿，也不潮解且具有相对较高的熔点，这允许将其微粉化且其具有长期稳定性并且不呈现多晶相。
以下实例中说明制备本发明的盐的尤其较好的方法。
使用DSC-821 Mettler-Toledo仪器第5117423874号获得差示扫描热量测定(differential scanning calorimetry；DSC)热分析图。将样品称量至铝盘中，将铝盖置于样品上且用黄铜棒压缩。于30℃下平衡样品且以10℃/分钟加热至350℃。使用铟以及锌标准物校准仪器。
使用装备有通用衰减全反射(ATR)附件的Perkin Elmer Spectrum One FT-IR仪器第70749号获得红外光谱学(infrared spectroscopy；IR)光谱。将固体样品直接引入ATR中。接收范围为650cm-1至4000cm-1。
使用Igasorp Hiden Isochema仪器(第IGA-SA-066号)获得动态蒸气吸着(Dynamic Vapour Sorption；DVS)概况。初始稳定期后，对于各样品获得至少两条等温线(于25℃下)：0至95％相对湿度的水汽吸着以及95％相对湿度至干燥的水汽解吸。以10％湿度步骤完成两条等温线，其中各步骤的最短时间为10分钟且最长时间为30分钟。
实例1：制备5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐
将氢氧化钠(11.1毫克，0.27毫摩尔)的甲醇(0.2毫升)溶液添加至5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸(100毫克，0.27毫摩尔)于5毫升异丙醇中的悬浮液中。于回流温度(82℃)下加热所得溶液1小时，冷却至室温且于0℃下搅拌8小时。滤出固体，用冷异丙醇洗涤且于100℃真空(5-7毫巴)下干燥4小时，得到0.092克呈浅黄色固体状的盐(产率83％)。残余溶剂：1.6％异丙醇。
图1示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的DSC热分析图。样品展现可能对应于晶形转变的于起始240℃下的宽吸热以及可能对应于盐熔化的于起始337℃下的窄吸热。这表示样品于低温-中等温度下未经历任何分解，由此证实其高稳定性。
图2示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的DVS图。于80％(0.7％增加)以及90％(4.2％增加)相对湿度(RH)下量测到质量增加。根据结果，所述盐不吸湿且不展现滞后现象。
图3示出5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐的IR光谱。于3232、1627、1575、1466、1439、1393、1291、1269、1227、1168、1052、1021、1001、932、888、859、833、809、801、757、718以及675cm-1下出现特征信号。
水溶性测试：
测定室温下实例1于水中的溶解性，以及相应游离酸的溶解性。结果展示于以下表1中。
Figure BPA00001431245000081
如由所述表中可见，本发明的盐呈现高于相应游离酸的溶解性。
药物组合物
本发明的药物组合物包含本发明的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载剂。
本发明的盐适用于治疗或预防已知易由用二氢乳清酸去氢酶的抑制剂治疗来改善的疾病。所述疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
在治疗已知易由用二氢乳清酸去氢酶的抑制剂治疗来改善的疾病中，本发明的盐还可与其它活性化合物组合。
本发明的组合可视情况包括一或多种其它已知适用于治疗自体免疫疾病、免疫以及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病的活性物质，所述活性物质例如为：(a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗(Infliximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)以及来自Applied Molecular Evolution的AME-527；(b)抗代谢物化合物，例如咪唑立宾(Mizoribine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)以及氮杂硫代嘌呤(Azathiopirine)；(c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及来自Isotechnika的ISA-247；(d)环加氧酶抑制剂，例如醋氯芬酸(Aceclofenac)、双氯芬酸(Diclofenac)、塞内昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、卢米罗可(Lumiracoxib)、西米昔布(Cimicoxib)以及来自Laboratorios Almirall(S.A.)的LAS-34475；(e)TNF-α拮抗剂，例如依那西普(Etanercept)、来那西普(Lenercept)、奥那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；(f)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及埃拉莫德(Iguratimod)；(g)IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素(Anakinra)以及来自Amgen的AMG-719；(h)二氢叶酸还原酶(Dihydrofolate Reductase；DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基蝶呤(aminopterin)以及来自Chelsea的CH-1504；(i)肌苷5′-单磷酸去氢酶(Inosine 5′-Monophosphate Dehydrogenase；IMPDH)的抑制剂，例如咪唑立宾、病毒唑(Ribavirin)、噻唑呋啉(Tiazofurin)、阿米替韦(Amitivir)、霉酚酸吗啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、利巴咪定(Ribamidine)以及美泊地布(Merimepodib)；(j)糖皮质激素(Glucocorticoid)，例如泼尼龙(Prednisolone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、氢皮质酮(Hydrocortisone)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(Clocortolone pivalate)、醋丙氢皮质酮(Hydrocortisone aceponate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone suleptanate)、丁酸丙酸倍他米松(Betamethasone butyratepropionate)、δ-皮质酮(Deltacortisone)、δ-去氢皮质酮(Deltadehydrocortisone)、泼尼松(Prednisone)、地塞米松磷酸钠(Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(Triamcinolone)、戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)、倍他米松(Betamethasone)、氢皮质酮丁二酸钠(Hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙磷酸钠(Prednisolone sodium phosphate)、丙丁酸氢皮质酮(Hydrocortisone probutate)以及二氟泼尼酯(Difluprednate)；(k)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)以及来自Trubion Pharmaceuticals的TRU-015；(l)B靶向细胞疗法，例如BLYSS、BAFF、TACI-Ig以及APRIL；(m)p38抑制剂，例如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazole edisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均来自Vertex)以及西班牙专利申请案第ES2303758号以及第ES2301380号中所主张或描述的化合物；(n)JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550(他斯替尼(tasocitinib))；(o)Syk抑制剂，例如R-112、R-406以及R-788(所有均来自Rigel)；(p)MEK抑制剂，例如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均来自Array Biopharma)、AZD-6244(来自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均来自Pfizer)；(q)P2X7受体拮抗剂，例如来自AstraZeneca的AZD-9056；(r)S1P1促效剂，例如芬戈莫德(Fingolimod)、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477；(s)抗CD49单株抗体，例如那他珠单抗(Natalizumab)；(t)整合素抑制剂，例如西仑吉肽(Cilengitide)、非拉司特(Firategrast)、盐酸伐拉格特(Valategrast hydrochloride)、SB-273005、SB-683698(所有均来自Glaxo)、来自Sanofi-Aventis的HMR-1031、来自Roche的R-1295、来自BMS的BMS-587101以及来自UCB Celltech的CDP-323；(u)抗CD88单株抗体，例如艾库珠单抗(Eculizumab)以及培克珠单抗(Pexelizumab)；(v)IL-6受体拮抗剂，例如来自InKine的CBP-1011以及来自Amgen的C-326；(w)抗IL-6单株抗体，例如艾匹莫单抗(Elsilimomab)、来自Centocor的CNTO-328以及来自Vaccinex的VX-30；(x)抗CD152单株抗体，例如埃皮木单抗(Ipilimumab)以及替兹木单抗(Ticilimumab)；(y)包括与人类免疫球蛋白G1的部分连接的人类细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen；CTLA-4)的细胞外域的融合蛋白，例如阿巴西普(Abatacept)；(z)适用于治疗骨骼病症的药剂，例如双膦酸盐，例如替鲁膦酸二钠(Tiludronate disodium)、氯屈膦酸二钠(Clodronate disodium)、帕米膦酸二钠(Disodium pamidronate)、依替膦酸二钠(Etidronate disodium)、西地风(Xydiphone)(K、Na盐)、阿仑膦酸钠(Alendronate sodium)、奈立膦酸盐(Neridronate)、二甲基-APD、奥帕膦酸(Olpadronic acid)钠盐、米诺膦酸(Minodronic acid)、阿坡胺(Apomine)、水合伊班膦酸钠(Ibandronate sodium hydrate)以及利塞膦酸钠(Risedronate sodium)；(aa)VEGF Try激酶抑制剂，例如哌加他尼八钠(Pegaptaniboctasodium)、丁二酸凡塔蓝尼(Vatalanib succinate)、索拉非尼(Sorafenib)、范得它尼(Vandetanib)、苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)、西地尼布(Cediranib)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)以及来自AEterna Zentaris的AE-941、(bb)其它对于自体免疫疾病有效的化合物，例如金盐(Gold salt)、羟氯喹(hydroxycloroquinine)、青霉胺(Penicilamine)、K-832、SMP114以及AD452；(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制剂，例如盐酸氟罗德辛(Forodesine hydrochloride)、来自Albert Einstein College of Medicine的R-3421、CI-972以及CI-1000(两者皆来自Pfizer)；(dd)抗RANKL单株抗体，例如狄诺塞麦(Denosumab)；(ee)抗CD25单株抗体，例如伊诺莫单抗(Inolimomab)、达昔单抗(Dacliximab)、巴利昔单抗(Basiliximab)以及来自美国国家癌症协会(US National Cancer Institute)的LMB-2；(ff)组蛋白去乙酰酶(Histone Deacetylase；HDAC)抑制剂，例如瓦罗西司钠(Divalproex sodium)、乙酰地那林(Acetyldinaline)、缩肽(Depsipeptide)、丁酸钠、苯基丁酸钠、伏林司他(Vorinostat)、来自Mitsui的MS-27-275、丙戊酸、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide)、三丁酸甘油酯(Tributyrin)、来自TopoTarget的PX-105684、来自MethylGene的MG-0103、来自TopoTarget的G2M-777以及来自Celera的CG-781；(gg)抗群落刺激因子(GM-CSF)单株抗体，例如来自KaloBios的KB-002；(hh)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自EMD Serono的利比(Rebif)；以及干扰素β1b，例如来自Schering的倍泰龙(Betaferon)以及来自Berlex的倍泰龙(Betaseron)；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/FumapharmAG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(laquinimod)(Teva and Active Biotech)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Teva)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自MerckSerono的克拉屈滨(Cladribine)。
当使用本发明的盐治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病时，宜使用本发明的盐与其它已知适用于治疗所述疾病的活性化合物的组合，所述疾病例如为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
与本发明的盐组合以治疗或预防类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣或肉状瘤病的尤其较佳活性剂为(a)抗TNF-α单株抗体，例如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自Applied Molecular Evolution的AME-527；(b)TNF-α拮抗剂，例如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；(c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，例如环孢霉素A、他克莫司以及来自Isotechnika的ISA-247；(d)IL-1受体拮抗剂，例如阿那白滞素以及来自Amgen的AMG-719；(e)抗CD20单株抗体，例如利妥昔单抗、奥伐木单抗、奥克珠单抗以及来自TrubionPharmaceuticals的TRU-015；(f)p38抑制剂，例如AMG-548(来自Amgen)、ARRY-797(来自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、PS-540446(来自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline)、KC-706(来自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(所有均来自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均来自Pfizer)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(所有均来自Roche)、AVE-9940(来自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(所有均来自Scios)、TA-5493(来自Tanabe Seiyaku)以及VX-745、VX-702(所有均来自Vertex)以及西班牙专利申请案第ES2303758号以及第ES2301380号中所主张或描述的化合物；(g)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及来自Chelsea的CH-1504；(n)JAK3抑制剂，例如来自Pfizer的CP690550(他斯替尼)；(p)MEK抑制剂，例如ARRY-142886、ARRY-438162(所有均来自Array Biopharma)、AZD-6244(来自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(所有均来自Pfizer)；(r)S1P1促效剂，例如芬戈莫德、来自Sankyo的CS-0777以及来自Actelion的R-3477；(hh)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex以及来自EMD Serono的利比；以及干扰素β1b，例如来自Schering的倍泰龙以及来自Berlex的倍泰龙；(ii)免疫调节剂，例如来自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；以及(jj)腺苷胺基水解酶抑制剂，例如来自Merck Serono的克拉屈滨。
本发明的组合可用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病症。因此，本发明涉及治疗这些病症的方法，以及本发明的组合用于制备治疗这些病症的药剂的用途。
所述病症的较佳实例为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病，更佳为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎以及牛皮癣且最佳为类风湿性关节炎。
视待治疗的病症性质而定，本发明的组合中的活性化合物可由任何合适的途径来施用，例如经口(以糖浆、锭剂、胶囊、口含锭、控制释放制剂、快速溶解制剂等形式)；局部(以乳膏、软膏、洗剂、鼻用喷雾或气溶胶等形式)；注射(皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)或吸入(以干粉、溶液、分散液等形式)。
组合中的活性化合物(即本发明的盐及其它视情况存在的活性化合物)可在同一药物组合物中施用或在欲用于由相同或不同途径分开、同时、伴随或依序施用的不同组合物中共同施用。
本发明的一个实施例由一种分装部分的套组组成，其包括本发明的盐以及关于与另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病的活性化合物同时、同步、分开或依序组合使用的说明书。
本发明的另一个实施例由一种包装组成，其包括本发明的盐以及另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病的活性化合物。
医药调配物宜呈单位剂型且可依药剂学技术中熟知的任一方法制备。
适合于经口施用的本发明的调配物可呈如下形式：不连续单位，例如胶囊、药囊(sachet)或锭剂，各含有预定量的活性成份；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂形式。
糖浆调配物一般将基本上由化合物或盐于具有调味剂或着色剂的液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液组成。
当组合物呈锭剂的形式时，可使用通常用于制备固体调配物的任何医药载剂。所述载剂的实例包含硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
锭剂可视情况与一或多种辅助成份一起压缩或模制来制备。压制锭剂可在合适的机器中压缩，视情况与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成份来制备。模制锭剂可在合适的机器中模制，经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述锭剂视情况可包覆包衣或经刻痕且可进行调配以提供其中活性成份的缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊的形式时，任何常规囊封均为合适的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载剂。当组合物呈软明胶胶囊的形式时，可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载剂，例如水性树胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油类，且将其并入软明胶胶囊中。
用于由吸入局部传递至肺的干粉组合物可例如呈例如明胶的胶囊以及药筒(cartridge)或例如层压铝箔的发泡药(blister)形式，以用于吸入器或吹入器中。调配物一般含有用于吸入本发明的化合物以及合适的粉末基质(载剂物质)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。较佳使用乳糖。每一胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克的间的各治疗活性成份。或者，活性成份可在无赋形剂的情况下提供。
用于经鼻传递的典型组合物包含上述用于吸入的组合物且进一步包含呈存于惰性媒剂(例如水)中的溶液或悬浮液形式的非加压组合物，其视情况与熟知的赋形剂(例如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及黏度调节剂)组合且可由鼻泵施用。
典型经皮以及透皮调配物包含熟知的水性或非水性媒剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或呈加药硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合物较佳呈单位剂型，例如锭剂、胶囊或计量式气溶胶剂量，以致患者可施用单次剂量。
当然，达成治疗效果所需的各活性剂的量将随特定活性剂、投药途径、所治疗的个体以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
有效剂量通常在每日2-2000毫克活性成份的范围内。日剂量可以每日一或多次治疗、较佳1至4次治疗的形式施用。活性成份较佳每日施用一或两次。
当使用活性剂的组合时，预期所有活性剂均将同时或时间上极接近地施用。或者，一或两种活性剂可在上午服用而其它活性剂在一天中稍晚的时候服用。或在另一方案中，一或两种活性剂可每日服用两次而其它活性剂每日服用一次，其与每日两次给药中的一次同时进行，或分开进行。较佳至少两种且更佳所有活性剂将同时服用。较佳至少两种且更佳所有活性剂将以混合物形式施用。
引用以下制剂形式作为组合物(调配物)实例：
组合物实例1
根据以下配方制备50,000个各含有100毫克5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐(活性成份)的胶囊：
  活性成份   5公斤
  单水合乳糖   10公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
  玉米淀粉   1公斤
  硬脂酸镁   0.2公斤
程序
经由60筛目筛将上述成份过筛，且装载至合适的混合器中并填充至50,000个明胶胶囊中。
组合物实例2
由以下配方制备50,000个各含有50毫克5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐(活性成份)的锭剂：
  活性成份   2.5公斤
  微晶纤维素   1.95公斤
  经喷雾干燥的乳糖   9.95公斤
  羧甲基淀粉   0.4公斤
  硬脂酰反丁烯二酸钠   0.1公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
程序
使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛，随后在合适的混合器中混合20分钟且使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机(bevelled punch)压缩为300毫克锭剂。所述锭剂的崩解时间为约3分钟。

Claims (4)

1.一种5-环丙基-2-{[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的结晶钠盐。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的盐以及药学上可接受的载剂。
3.如权利要求1所述的盐用于制备用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的药剂的用途，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
4.如权利要求2所述的药物组合物用于制备用于治疗易由二氢乳清酸去氢酶的抑制来改善的病理学病状或疾病的药剂的用途，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。
CN201080011541.4A 2009-03-13 2010-03-11 作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐 Expired - Fee Related CN102348687B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382033.0 2009-03-13
EP09382033A EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2009-03-13 Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
PCT/EP2010/001548 WO2010102824A2 (en) 2009-03-13 2010-03-11 Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6- difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as dhodh inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102348687A CN102348687A (zh) 2012-02-08
CN102348687B true CN102348687B (zh) 2014-04-02

Family

ID=40903239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080011541.4A Expired - Fee Related CN102348687B (zh) 2009-03-13 2010-03-11 作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8501943B2 (zh)
EP (2) EP2239256A1 (zh)
JP (1) JP2012520250A (zh)
KR (1) KR20110125653A (zh)
CN (1) CN102348687B (zh)
AR (1) AR075736A1 (zh)
AU (1) AU2010223526A1 (zh)
CA (1) CA2754801A1 (zh)
CL (1) CL2011002215A1 (zh)
CO (1) CO6420336A2 (zh)
EA (1) EA020218B1 (zh)
EC (1) ECSP11011383A (zh)
IL (1) IL214518A0 (zh)
MX (1) MX2011009148A (zh)
NZ (1) NZ594492A (zh)
PE (1) PE20120114A1 (zh)
SG (1) SG173825A1 (zh)
TW (1) TW201032811A (zh)
UA (1) UA105788C2 (zh)
UY (1) UY32466A (zh)
WO (1) WO2010102824A2 (zh)
ZA (1) ZA201105742B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
US20120195933A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Ralph Stefan Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
EP3193874A4 (en) 2014-09-17 2018-04-25 Mundipharma International Corporation Limited Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
CN114957650B (zh) * 2022-06-11 2024-05-10 新疆腾域鸿源农业科技有限公司 一种聚天冬氨酸钾的制备方法及其在植物生长促进剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077639A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Laboratorios Almirall, S.A. Amino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors
WO2009021696A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Almirall, S.A. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
EP1225886A2 (en) 1999-06-10 2002-07-31 Warner-Lambert Company Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
SI1381356T1 (sl) 2001-04-05 2008-12-31 Aventis Pharma Inc Uporaba (Z)-2-ciano-3-hidroksi-but-2-enojska kislina-(4'-trifluorometilfenil)-amida za zdravljenje multiple skleroze
WO2002102374A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Amine salt of an integrin receptor antagonist
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
WO2004056747A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
CN1993125A (zh) 2004-05-21 2007-07-04 Uab研究基金会 涉及嘧啶合成抑制剂的组合物和方法
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
EP1804782A1 (en) 2004-10-19 2007-07-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating inflammatory bowel disease
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ATE508108T1 (de) 2007-02-06 2011-05-15 Chelsea Therapeutics Inc Neue verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2210615A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
EP2230232A1 (en) 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077639A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Laboratorios Almirall, S.A. Amino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors
WO2009021696A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Almirall, S.A. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEPHEN M. BERGE，等.Pharmaceutical Salts.《Journal of Pharmaceutical Sciences》.1977,第66卷(第1期),第1-19页，具体参见第7页. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110125653A (ko) 2011-11-21
PE20120114A1 (es) 2012-02-20
CA2754801A1 (en) 2010-09-16
WO2010102824A2 (en) 2010-09-16
ECSP11011383A (es) 2011-11-30
IL214518A0 (en) 2011-09-27
EP2239256A1 (en) 2010-10-13
CO6420336A2 (es) 2012-04-16
US8501943B2 (en) 2013-08-06
EA201101301A1 (ru) 2012-04-30
MX2011009148A (es) 2011-09-28
NZ594492A (en) 2013-11-29
TW201032811A (en) 2010-09-16
CN102348687A (zh) 2012-02-08
SG173825A1 (en) 2011-09-29
ZA201105742B (en) 2012-04-25
US20120003184A1 (en) 2012-01-05
EP2406221A2 (en) 2012-01-18
UY32466A (es) 2010-09-30
UA105788C2 (uk) 2014-06-25
WO2010102824A3 (en) 2010-11-18
AU2010223526A1 (en) 2011-08-25
CL2011002215A1 (es) 2012-03-09
EA020218B1 (ru) 2014-09-30
AR075736A1 (es) 2011-04-20
JP2012520250A (ja) 2012-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102348687B (zh) 作为dhodh抑制剂的5-环丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸钠盐
CN102348689B (zh) 含有羟基和/或羧基的胺与作为dhodh抑制剂的胺基烟碱酸衍生物的加成盐
TWI405572B (zh) 新穎的胺基菸酸及異菸酸衍生物
CN101801931B (zh) 作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物
CN102341372A (zh) 缓血酸胺与作为dhodh抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物的加成盐
CN102292108A (zh) 包括甲胺喋呤以及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140402

Termination date: 20150311

EXPY Termination of patent right or utility model