EA020218B1 - Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh - Google Patents

Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh Download PDF

Info

Publication number
EA020218B1
EA020218B1 EA201101301A EA201101301A EA020218B1 EA 020218 B1 EA020218 B1 EA 020218B1 EA 201101301 A EA201101301 A EA 201101301A EA 201101301 A EA201101301 A EA 201101301A EA 020218 B1 EA020218 B1 EA 020218B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitors
disease
pathological condition
salt
treatment
Prior art date
Application number
EA201101301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101301A1 (ru
Inventor
Нурия Гарсия-Гонсалес
Франсеск Каррера-Каррера
Монтсеррат Хулия-Хане
Лорен Дебетюне
Ксавьер Серра-Масия
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40903239&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020218(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201101301A1 publication Critical patent/EA201101301A1/ru
Publication of EA020218B1 publication Critical patent/EA020218B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемым сольватам.

Description

Настоящее изобретение относится к водорастворимой кристаллической натриевой соли 5циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты и ее сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эту соль, способам ее применения для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, чувствительных к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, и к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения такой соли.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ΌΗΘΌΗ) представляют собой соединения, полезные для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, которые, как известно, чувствительны к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, деструктивные костные нарушения, злокачественные неопластические заболевания, ангиогенные нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.
Ввиду физиологических действий, опосредованных ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, недавно были открыты несколько ингибиторов ΌΗΘΌΗ для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, обозначенных выше. Например, можно отметить международные заявки на патент АО 2006/044741; АО 2006/022442; АО 2006/001961, АО 2004/056747, АО 2004/056746, АО 2003/006425, АО 2002/080897 и АО 99/45926.
Одной из самых важных задач для препаратов в фармацевтической промышленности является включение плохо водорастворимых лекарственных веществ в эффективные фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального, например внутривенного, или перорального введения.
Дополнительно водная растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ является важным фактором, влияющим на их биодоступность. Улучшение растворимости этих плохо водорастворимых лекарственных веществ может достигаться с помощью ряда различных систем (эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгируемость или микронизация). Однако всем этим системам может потребоваться присутствие поверхностно-активных веществ для растворения или эмульгирования лекарственных веществ.
Растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ также могла быть улучшена путем получения их аддитивных солей. Однако в некоторых случаях из-за гигроскопичности образуются нестабильные соли (способ, которым вещество абсорбирует влажность из атмосферы посредством абсорбции или адсорбция) или расплывчатости (способ, которым вещество поглощает влажность из атмосферы, пока оно не растворится в абсорбированной воде и образует раствор).
В АО 2009/021696 описаны новые производные азабифениламинобензойной кислоты в качестве мощных ингибиторов ОВООВ. Хотя эти соединения показали соответствующую фармакологическую активность, они плохо растворимы в воде.
Соответственно, существует потребность в водорастворимых ингибиторах ΌΗΘΌΗ, которые также растворимы в желудочно-кишечном диапазоне значений рН, и в физически и химически стабильной, нерасплывающейся форме с приемлемыми уровнями гигроскопичности и относительно высокой температурой плавления. Это позволило бы осуществить дальнейшую обработку материала, например микронизацией, без существенного разрушения, потери кристалличности или проявления любого изменения полиморфизма, для получения фармацевтических композиций и препаратов.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты является водорастворимой и может быть получена в кристаллической форме, которая не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся, и которая имеет относительно высокую температуру плавления.
Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической натриевой соли 5циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемым сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или более других терапевтических агентов, и к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевти
- 1 020218 ческой композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение далее относится к способам синтеза и описанным здесь промежуточным соединениям, которые являются полезными для получения соли по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к соли согласно настоящему изобретению, как здесь описано, комбинации соли согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли согласно настоящему изобретению, комбинации соли согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний.
На фиг. 1 показана термограмма Э8С натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 -ил] амино}бензойной кислоты.
На фиг. 2 показан образец Όνδ натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5 -ил] амино}бензойной кислоты.
На фиг. 3 показан ИК-спектр натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты.
Подробное описание изобретения
При описании солей, композиций и способов изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Термин лечение, как здесь используется, обозначает лечение заболевания или медицинского состояния у пациента, которое включает:
(а) профилактику заболевания или медицинского состояния от возникновения, то есть профилактическое лечение пациента;
(б) облегчение заболевания или медицинского состояния, то есть регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента;
(в) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (г) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.
Термин сольват обозначает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворителя, то есть соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и одна или несколько молекул растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, содержащие, по существу, фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Конкретные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и им подобные. Когда растворителем является вода, полученный сольват представляет собой гидрат.
Аутоиммунные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, грануломатоз Вегенера, ювенильный идиопатический полиартрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит и заболевание Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет 1 типа.
Иммунные и воспалительные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, заболевание трансплантат против хозяина, хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдромом Бехета, воспалительные состояния зрения, такие как конъюнктивит и увеит.
Деструктивные костные нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и множественное связанное с миеломой заболевание костей.
Злокачественные неопластические заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, рак простаты, яичников и головного мозга.
Связанные с ангиогенезом нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, гемангиомы, глазную неоваскуляризацию, дегенерацию желтого пятна или диабетическую ретинопатию.
Вирусные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-инфекцию, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию.
- 2 020218
Инфекционные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллиоз и другие протозойные инвазии, такие как малярия.
Обычно кристаллическая натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты соответствует формуле (I)
(I)
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соль, как определено выше, в терапевтически эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических агентов.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или несколько других терапевтических агентов, и фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к соли по настоящему изобретению, как здесь описано, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такие комбинации, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по настоящему изобретению, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве.
Общие методики синтеза
Соль по изобретению может быть получена описанными здесь способами и методиками, или используя аналогичные способы и методики. Ясно, что когда указаны обычные или предпочтительные условия способа (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут определяться специалистом в данной области техники путем рутинного осуществления методик.
Способы получения соли по настоящему изобретению составляют другие варианты осуществления изобретения и описаны далее в методиках.
Соль по настоящему изобретению может быть получена из 5-циклопропил-2-{[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты и гидроксида натрия или метоксида натрия, предпочтительно из гидроксида натрия, которые являются коммерчески доступными, например от 8сйат1аи.
Подходящие инертные разбавители для этой реакции включают, но не ограничиваются ими, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат и им подобные, и их смеси, необязательно содержащие воду.
После окончания любой из вышеизложенных реакций соль может быть выделена из реакционной
- 3 020218 смеси любыми обычными методами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование и им подобные.
Ясно, что хотя указаны конкретные условия способа (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное.
Водорастворимая соль по настоящему изобретению обычно содержит от около 0,85 до 1,15 мол.экв. 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты на молярный эквивалент свободного основания, обычно около 1 мол.экв. 5-циклопропил-2-{[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты на молярный эквивалент свободного основания.
Молярные соотношения, описанные в способах по настоящему изобретению, могут легко определяться различными способами, известными специалисту в данной области техники. Например, такие молярные соотношения могут легко определяться с помощью 1Н ЯМР. Альтернативно, методы элементного анализа и ВЭЖХ могут использоваться для определения молярного соотношения.
Примеры
Общее. Реагенты, исходные материалы и растворители получали из коммерческих источников и использовали в исходном виде.
Были проведены тесты на кристаллизацию солей 5-циклопропил-2-{[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты с широким рядом фармацевтически приемлемых оснований (включающих среди прочих аммиак, Ь-аргинин, холин, лизин, метоксид магния, меглумин, метоксид калия и трометамин) в диапазоне различных фармацевтически приемлемых растворителей (включающих среди прочих ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, Ν-Ν-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, воду, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат).
Соли с Ь-аргинином, холином, метоксидом магния и метоксидом калия являются кристаллическими, но гигроскопичными. Дополнительно некоторые такие соли имеют различные полиморфные фазы. С другой стороны, соли с лизином и меглумином образуют масла или аморфные твердые вещества. Наконец, все твердые вещества, полученные с аммиаком, соответствуют кислоте, предполагая разрушение соли в процессе кристаллизации.
Только соль по настоящему изобретению не была ни гигроскопичной, ни расплывающейся и имела относительно высокую температуру плавления, позволяя осуществить ее микронизацию, и имела долгий срок хранения (стабильность) и не имела полиморфных фаз.
Особенно хорошие способы получения соли по настоящему изобретению показаны в следующих примерах.
Анализы термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) получали с помощью оборудования Э8С-821 Мей1ет-То1ебо, серийный номер 5117423874. Образцы взвешивали в алюминиевой плашке, алюминиевую крышку помещали сверху образца и сжимали с помощью латунной проволоки. Образцы уравновешивали при 30°С и нагревали со скоростью 10°С/мин до 350°С. Инструмент калибровали, используя индий и цинковые стандарты.
Спектры инфракрасной спектроскопии (ИК) получали, используя инструмент Реткш Е1тег 8ресйит Опе ЕТ-1К, регистрационный номер 70749, оборудованный универсальным доступом АТК. Твердые образцы вводили непосредственно в АТК. Диапазон записи составлял от 650 до 4000 см-1.
Профили динамической сорбции паров (ЭУ8) получали, используя инструмент 1да§отр Н1беп боскета (регистрационный номер ЮА-8А-066). После начального периода стабилизации по крайней мере две изотермы (при 25°С) были получены для каждого образца: сорбция влажности от 0 до 95% относительной влажности и десорбция влажности от 95% относительной влажности до сухого состояния. Обе изотермы выполняли с шагами влажности 10%, с минимальным временем 10 мин и максимальным временем 30 мин для каждой стадии.
Пример 1. Получение 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты, натриевой соли
Раствор гидроксида натрия (11,1 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (0,2 мл) добавляли к суспензии 5циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты (100 мг, 0,27 ммоль) в 5 мл изопропанола. Полученный раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником (82°С) в течение часа, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при 0°С в течение 8 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом и сушили в вакууме (5-7 мбар) при 100°С в течение 4 ч с получением 0,092 г соли (выход 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Остаточное содержание растворителя: 1,6% изопропанола.
На фиг. 1 показана термограмма Э8С натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты. Образец показал широкую эндотерму с началом 240°С, которая вероятно соответствует кристаллическому переходу, и узкую эндотерму с началом 337°С, которая вероятно соответствует плавлению соли. Это показывает, что образец не претерпевает
- 4 020218 разрушения при низких-средних температурах, подтверждая таким образом его высокую стабильность.
На фиг. 2 показан образец ЭУ8 натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (ЯЛ) 80% (повышение на 0,7%) и 90% (повышение на 4,2%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса.
На фиг. 3 показан ИК-спектр натриевой соли 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты. Характерные сигналы появляются при 3232, 1627, 1575, 1466, 1439, 1393, 1291, 1269, 1227, 1168, 1052, 1021, 1001, 932, 888, 859, 833, 809, 801, 757, 718 и 675 см-1.
Тест на водорастворимость
Растворимость соединения примера 1 в воде при комнатной температуре определяли вместе с растворимостью соответствующих свободных кислот. Результаты показаны ниже в таблице.
Пр. Продукт В одорастворимость @ 25°С (мг/мл в виде кислоты)
С1 5-Циклопропил-2-{ [2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5ил!амино)бензойная кислота 0,03
Пр. 1 5-Циклоиропил-2- {[2-(2,6дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойная кислота, натриевая соль 1,87
Как видно из таблицы, соль по настоящему изобретению проявляет более высокую растворимость по сравнению с соответствующей свободной кислотой.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают соль по изобретению или ее фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Соль по настоящему изобретению полезна для лечения или профилактики заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.
Соль по настоящему изобретению также может объединяться с другими активными соединениями для лечения заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы.
Комбинации по настоящему изобретению необязательно могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных костных нарушений, злокачественных неопластических заболеваний, ангиогенных нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, такие как (а) анти-ТЛЕ-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Аррйеб Мо1еси1аг Ενοίιιΐίοη. (Ь) антиметаболитические соединения, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин, (с) ингибиторы кальциневрина (РР-2В) / ингибиторы экспрессии ΙΝ8, такие как циклоспорин А, такролимус и 18А-247 от 1801есйи1ка, (6) ингибиторы циклооксигеназы, такие как ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб, цимикоксиб и ЯА8-34475 от ЬаЬогаЮпек А1т1га11, 8.А., (е) антагонисты ΤΝΡальфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (1) ингибиторы активации ΝΡ-каппаВ (ΝΡΚΒ), такие как сульфазалазин и игуратимод, (д) антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра и АМС-719 от Атдеп, (11) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΕΒ), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 от Сйекеа, (ί) ингибиторы инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ), такие как мизорибин, рибавирин, тиазофурин, амитивир, микофенолят мофетил, рибамидин и меримеподиб, (|) глюкокортикоиды, такие как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, кортизол, гидрокортизон, триамцинолон ацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, гидрокортизона ацепонат, метилпреднизолона сулептанат, бетаметазон бетиратпропионат, дельтакортизон, дельтадегидрокортизон, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона валерат, бетаметазон, гидрокортизона натрийсукцинат, преднизолона натрийфосфат, гидрокортизона пробутат и дифлупреднат, (к) анти-СЭ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и ТЯИ015 от ТгиЬюп РйагтасеийсаН, (1) нацеленные на В-клетки терапии, такие как ΒΕΥ88, ВАРР, ТАС1-1д и АРЯ1Ь, (т) ингибиторы р38, такие как АМО-548 (от Атдеп), АЯЯΥ-797 (от Аггау Вюрйагта), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, Р8-540446 (от ВМ8), 8В-203580, 8В-242235, 8В-235699, 8В-281832, 8В681323, 8В-856553 (все от 61ахо8тйЬК1ше), КС-706 (от Кет1а), ЬЕО-1606, ЬЕО-15520 (все от Ьео), 8С80036, 8Ό-06 (все от РТщег), Я№1-67657 (от Я.^. 1ойп8оп), ЯО-3201195, ЯО-4402257 (все от ЯосЕе), АУЕ-9940 (от АуепШ), 8С1О-323, 8С1О-469 (все от Зсюз), ТА-5493 (от ТапаЬе 8е1уаки) и УХ-745, УХ702 (все от Уейе.х) и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения
- 5 020218
Е82303758 и Е82301380, (η) ингибиторы 1ак3, такие как СР690550 (тазоцитиниб) от ΡΓί/сг. (о) ингибиторы 8ук, такие как В-112, В-406 и В-788 все от В1де1, (р) ингибиторы МЕК, такие как ΆΒΒΥ-142886, ЛВΒΥ-438162 (все от Аггау Вюркагта), ΛΖΌ-6244 (от АйгаЕепееа), ΡΌ-098059, ΡΌ-0325901 (все от РПхег), (с.|) антагонисты рецептора Р2Х7, такие как ΛΖΌ-9056 от Акк^епеса, (г) агонисты 81Р1, такие как финголимод, С8-0777 от 8апкуо и В-3477 от Ае1е11оп, (к) анти-СЭ49 моноклональные антитела, такие как натализумаб, (1) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграста гидрохлорид, 8В-273005, 8В-683698 (все от О1ахо), НМВ-1031 от Запой-Ауепйз, В-1295 от Воске, ВМ8-587101 от ВМ8 и СЭР-323 от ИСВ СеШеск (и) анти-СЭ88 моноклональные антитела, такие как екулизумаб и пекселизумаб, (ν) антагонист рецептора 1Ь-6, такой как СВР-1011 от 1пКше и С-326 от Атдеп, (те) анти 1Ь-6 моноклональные антитела, такие как эльсилимомаб, СЫТО-328 от СегИосог и УХ-30 от Уассшех, (х) анти-СЭ152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб, (у) слитые белки, включающие внеклеточный домен цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного антигена 4 человека (СТЬА-4), связанный с частями иммуноглобулина О1 человека, такой как абатацепт, (ζ) агенты, полезные для лечения костных нарушений, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрия, клодронат динатрия, динатрия памидронат, эпидронат динатрия, ксидифон (К, N соль), алендронат натрия, неридронат, диметил-АРЭ, натриевая соль ольпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрия, (аа) ингибиторы УЕОР Тгу киназы, такие как пегаптаниб октанатрия, ваталаниба сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниба малат, цетираниб, пазопаниба гидрохлорид и АЕ941 от АЕ1егпа Ζеηίа^^8, (ЬЬ) другие соединения, эффективные в отношении аутоиммунных заболеваний, такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пенициламин, К-832, 8МР114 и АЭ452, (сс) ингибиторы пурин-нуклеозидной фосфорилазы, такие как фородезина гидрохлорид, В-3421 от А1Ьей Ешйеш Со11еде оГ МеЛсше, С1-972 и С1-1000 оба от РГОег (άά) анти-ΒΛNК^ моноклональные антитела, такие как деносумаб, (ее) анти-СЭ25 моноклональные антитела, такие как инолимомаб, дакликсимаб, базиликсимаб и ЬМВ-2 от И8 №1копа1 Сапсег ОтМИгке, (ГГ) ингибиторы гистондеацетилазы (НЭАС), такие как дивалпроекс натрия, ацетилдиналин, депсипептид, натрия бутират, натрия фенилбутират, вориностат, М8-27-275 от МЙ8И1, вальпроевая кислота, пироксамид, трибутирин, РХ-105684 от ТороТагде!, Мб-0103 от Ме1ку1Оепе, О2М-777 от ТороТагде! и СО-781 от Се1ега, (дд) моноклональные антитела анти колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р), такие как КВ-002 от Ка1оВю§, (кк) интерфероны, включая интерферон бета la, такой как авонекс от Вюдеп Иес, цинновекс от С1ппаОеп и ребиф от ЕМЭ 8егопо, и интерферон бета lb, такой как бетаферон от 8скегшд и бетазерон от Вег1ех, (ίί) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (производные фумаровой кислоты) от Вюдеп Иес/Ритаркагт АО; лаквинимод (Тета и Аскте Вю1еск) или глатирамера ацетат (Тета) и (р) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от Мегск 8егопо.
Когда соль по настоящему изобретению используется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, она может предпочтительно использоваться в комбинации с другими активными соединениями, которые, как известно, полезны для лечения заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз.
Особенно предпочтительными активными веществами для объединения с солью по изобретению для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза являются (а): анти-Т№-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Арр11ей Мо1еси1аг ЕтокНюгт (Ь) антагонисты ΊΝΡальфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт, (с) ингибиторы кальциневрина (РР2В)/ингибиторы экспрессии ΙΝ8, такие как циклоспорин А, такролимус и 18А-247 от 1§о1ескшка, (ά) антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра и АМО-719 от Атдеп, (е) анти-СЭ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и ТВИ-015 от ТгиЬюп РкагтасеиксаН, (Г) ингибиторы р38, такие как АМО-548 (от Атдеп), ΛΒΒΥ-797 (от Аггау Вюркагта), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, Р8-540446 (от ВМ8), 8В-203580, 8В-242235, 8В-235699, 8В-281832, 8В-681323, 8В-856553 (все от О1ахо8тккК1ше), КС-706 (от Кет1а), ЬЕО-1606, ЬЕО-15520 (все от Ьео), 8С-80036, 8Ό-06 (все от РГщег), В\\'.1-67657 (от В.№. 1окп§оп), ВО-3201195, ВО-4402257 (все от Воске), АУЕ-9940 (от Ауепкк), 8С1О-323, 8С1О-469 (все от 8сю§), ТА-5493 (от ТапаЬе 8е1уаки) и УХ-745, УХ-702 (все от Уекех) и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения Е82303758 и Е82301380, (д) ингибиторы активации ΝΡ-каппаВ (ΝΡΒΒ), такие как сульфазалазин и игуратимод, (к) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ЭНРВ), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 от Ске1кеа, (п) ингибиторы 1АК3, такие как СР690550 (тазоцитиниб) от РП^ет (р) ингибиторы МЕК, такие как ΛΒΒΥ-142886, ΛΒΒΥ-438162 (все от Аггау Вюркагта), ΛΖ^-6244 (от Акк^епеса), РЭ-098059, РЭ-0325901 (все от ΡΓίζег), (г) агонисты 81Р1, такие как финголимод, С8-0777 от 8апкуо и В-3477 от Ас1е1юп, (кк) интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс от Вюдеп Шес, Цинновекс от С1ппаОеп и ребиф от ЕМЭ 8егопо, и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон от 8скегшд и бетазерон от Вег1ех, (ίί) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (производные фумаровой кислоты) от Вюдеп Шес/Ритаркагт АО и (р) ингибито
- 6 020218 ры аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от Мегск Зегопо.
Комбинации по настоящему изобретению могут использоваться для лечения нарушений, которые чувствительны к облегчению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. Так, настоящее изобретение относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения этих нарушений.
Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанку, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз, и наиболее предпочтительно ревматоидный артрит.
Активные соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут вводиться любым подходящим способом в зависимости от природы излечиваемого нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, составов контролируемого высвобождения, быстрорастворимых составов и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); инъекцией (подкожно, интрадермально, внутримышечно, внутривенно и т.д.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).
Активные соединения в комбинации, то есть соль по настоящему изобретению, и другие дополнительные активные соединения могут вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним или различными способами.
В одном варианте настоящее изобретение относится к набору частей, включающему соль по настоящему изобретению вместе с инструкциями для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, полезным для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
В одном варианте настоящее изобретение относится к упаковке, включающей соль по настоящему изобретению и другое активное соединение, полезное для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
Фармацевтические составы обычно присутствуют в виде единой дозированной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул, саше или таблеток, каждый содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может присутствовать в виде болюсных инъекций, электуарно или в виде пасты.
Состав сиропа обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например, этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с отдушкой или окрашивающим агентом.
Когда композиция присутствует в форме таблетки, любой фармацевтический носитель, обычно используемый для изготовления твердых составов, может использоваться. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, акацию, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетка может быть получена прессованием или отливкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в форме свободного потока, такого как порошок или гранулы, необязательно смешением со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, смазочным, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые таблетки могут быть получены отливкой в подходящем устройстве смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны метки, и могут быть составлены для медленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.
Когда композиция присутствует в форме капсулы, подходит любой обычный способ инкапсулирования, например используя описанные выше носители в твердой желатиновой капсуле. Когда композиция существует в форме мягкой желатиновой капсулы, может использоваться любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные растворы камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и смесь вводят в мягкую желатиновую капсулу.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие ингаляцией, например, могут существовать в форме капсул и картриджей, например из желатина, или блистеров, например из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе. Составы обычно содержат порошковую смесь для ингаляции из соединения по изобретению и подходящую порошковую основу (вещество носителя), такую как лактозу или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 и 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) могут не содержать эксципиентов.
- 7 020218
Типичные композиции для назального введения включают композиции, указанные выше для ингаляции, а также включают композиции, не находящиеся под давлением, в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными эксципиентами, такими как буферы, антимикробные средства, агенты, модифицирующие тоничность, и агенты, модифицирующие вязкость, которые могут вводиться через назальную помпу.
Типичные дермальные и трансдермальные составы включают обычное водное или неводное средство доставки, например крем, мазь, лосьон или пасту, или существуют в форме пластыря, повязки или мембраны с лекарственным препаратом.
Предпочтительно композиция представляет собой единую дозированную форму, например таблетку, капсулу или отмеренную аэрозольную дозу, таким образом, что пациент может вводить одну дозу.
Количество каждого активного ингредиента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в зависимости от индивидуальной активности, способа введения, излечиваемого пациента и конкретного излечиваемого нарушения или заболевания.
Эффективные дозировки обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Суточная дозировка может вводиться одним или несколькими приемами, предпочтительно от 1 до 4 приемами в день. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.
Когда используются комбинации активных веществ, подразумевается, что все активные агенты вводят одновременно или в очень короткий промежуток времени. Альтернативно, одно или два активных вещества могут быть введены утром, а другое (другие) позднее днем. Или в другом варианте, одно или два активных вещества могут быть введены дважды в день, а другое (другие) один раз в день, в то же время как одна из двух доз в день, или отдельно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества принимают вместе одновременно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества вводят в виде смеси.
Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров композиции (состав):
Пример композиции 1.
50,000 капсул, каждая содержащая 100 мг 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты, натриевой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой:
Активный ингредиент 5 кг
Моногидрат лактозы 10 кг
Коллоидный диоксид кремния 0,1 кг
Кукурузный крахмал 1 кг
Стеарат магния 0,2 кг
Методика
Указанные ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий миксер, и наполняли 50,000 желатиновых капсул.
Пример композиции 2.
50,000 таблеток, каждая содержащая 50 мг 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты, натриевой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой:
Активный ингредиент 2,5 кг
Микрокристаллическая целлюлоза 1,95 кг
Высушенная спреем лактоза 9,95 кг
Карбоксиметилкрахмал 0,4 кг
Натрийстеарилфумарат 0,1 кг
Коллоидный диоксид кремния 0,1 кг
Методика
Все порошки пропускали через сито с размером отверстий 0,6 мм, затем смешивали в подходящем миксере в течение 20 мин и спрессовывали в таблетки массой 300 мг, используя диск 9 мм и плоский ударник с фаской. Время распада таблетки составляет около 3 мин.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5ил]амино}бензойной кислоты и ее фармацевтически приемлемые сольваты.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, включающая соль по п.1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где композиция дополнительно включает в терапевтически эффективном количестве один или несколько других терапевтических агентов, выбранных из:
    a) анти-ТЫЕ-альфа моноклональных антител,
    b) антагонистов ТЫЕ-альфа,
    - 8 020218
    с) ингибиторов кальциневрина (РР-2В)/ингибиторов экспрессии ΙΝ8,
    б) антагонистов рецептора 1Ь-1,
    е) анти-СЭ20 моноклональных антител,
    ί) ингибиторов р38,
    д) ингибиторов активации ΝΡ-каппаВ (ΝΡΚΒ),
    И) ингибиторов дигидрофолатредуктазы (ΌΗΡΚ),
    п) ингибиторов 1ΛΚ3,
    р) ингибиторов ΜΕΚ,
    г) агонистов 81Р1,
    Ий) интерферонов, включая интерферон бета 1а и интерферон бета 1Ь, (ίί) иммуномодуляторов и (У) ингибиторов аденозинаминогидролазы.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой:
    a) анти-Т№-альфа моноклональные антитела выбраны из инфликсимаба, цертолизумаба пегола, голимумаба и адалимумаба,
    b) антагонисты ΤΝΡ-альфа выбраны из этанерцепта, ленерцепта, онерцепта и пегсунерцепта,
    с) ингибиторы кальциневрина (РР-2В)/ингибиторы экспрессии ΙΝ8 выбраны из циклоспорина А и такролимуса,
    б) антагонисты рецептора 1Ь-1 представляют собой анакинр,
    е) анти-СЭ20 моноклональные антитела выбраны из ритуксимаба, офатумумаба и окрелизумаба,
    ί) ингибиторы р38 выбраны из хлорметиазола эдисилата и дорамапимода,
    д) ингибиторы активации ΝΡ-каппаВ (ΝΡΚΒ) выбраны из сульфазалазина и игуратимода,
    И) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΡΚ.) выбраны из метотрексата и аминоптерина,
    п) ингибиторы 1ΑΚ3 представляют собой тофацитиниб,
    г) агонисты 81Р1 представляют собой финголимод,
    ИИ) интерфероны, включая интерферон бета 1а, выбраны из авонекса, цинновекса и ребифа, и интерферон бета 1Ь выбран из бетаферона и бетазерона, (ίί) иммуномодуляторы выбраны из диметил фумарата, лаквинимода или глатирамера ацетата и (У) ингибиторы аденозинаминогидролазы, представляющие собой кладрибин.
  5. 5. Фармацевтическая комбинация, включающая соль по п.1 и один или несколько других терапевтических агентов, определенных в п.3 или 4.
  6. 6. Применение соли по п.1 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  7. 7. Применение соли по п.1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.6.
  8. 8. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.6, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соли по п.1.
  9. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.9.
  11. 11. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.9, который включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.2-4.
  12. 12. Применение фармацевтической комбинации по п.5 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы, в котором патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  13. 13. Применение фармацевтической комбинации по п.5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.12.
  14. 14. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.12, который включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической комбинации по п.5.
EA201101301A 2009-03-13 2010-03-11 Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh EA020218B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382033A EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2009-03-13 Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
PCT/EP2010/001548 WO2010102824A2 (en) 2009-03-13 2010-03-11 Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6- difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as dhodh inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101301A1 EA201101301A1 (ru) 2012-04-30
EA020218B1 true EA020218B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=40903239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101301A EA020218B1 (ru) 2009-03-13 2010-03-11 Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8501943B2 (ru)
EP (2) EP2239256A1 (ru)
JP (1) JP2012520250A (ru)
KR (1) KR20110125653A (ru)
CN (1) CN102348687B (ru)
AR (1) AR075736A1 (ru)
AU (1) AU2010223526A1 (ru)
CA (1) CA2754801A1 (ru)
CL (1) CL2011002215A1 (ru)
CO (1) CO6420336A2 (ru)
EA (1) EA020218B1 (ru)
EC (1) ECSP11011383A (ru)
IL (1) IL214518A0 (ru)
MX (1) MX2011009148A (ru)
NZ (1) NZ594492A (ru)
PE (1) PE20120114A1 (ru)
SG (1) SG173825A1 (ru)
TW (1) TW201032811A (ru)
UA (1) UA105788C2 (ru)
UY (1) UY32466A (ru)
WO (1) WO2010102824A2 (ru)
ZA (1) ZA201105742B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
KR101805754B1 (ko) 2008-12-08 2017-12-07 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 단백질 수용체 티로신 키나아제 억제제의 조성물
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
US20120195933A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Ralph Stefan Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
US10301271B2 (en) 2014-09-17 2019-05-28 Purdue Pharma L.P. Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
CN114957650B (zh) * 2022-06-11 2024-05-10 新疆腾域鸿源农业科技有限公司 一种聚天冬氨酸钾的制备方法及其在植物生长促进剂中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021696A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Almirall, S.A. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
DZ3252A1 (ru) 1999-06-10 2000-12-21 Warner Lambert Co
PT1381356E (pt) 2001-04-05 2008-07-24 Aventis Pharma Inc Utilização de (4' -trifluorometilfenil) - amida do ácido (z) -2- ciano-3-hidroxi-but-2-enóico para tratamento da esclerose múltipla
PE20030120A1 (es) 2001-06-19 2003-02-12 Merck & Co Inc Sal amina de un antagonista de receptor de integrin
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
AU2003300530A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
WO2006001961A2 (en) 2004-05-21 2006-01-05 The Uab Research Foundation Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
AU2005295511A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating inflammatory bowel disease
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2210615A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2230232A1 (en) 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021696A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Almirall, S.A. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S. M. ET AL.: "PHARMACEUTICALS SALTS", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, WASHINGTON, US, vol. 66, no. 1, 1 January 1977 (1977-01-01), pages 1-19, XP000562636, ISSN: 0022-3549, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201101301A1 (ru) 2012-04-30
AU2010223526A1 (en) 2011-08-25
AR075736A1 (es) 2011-04-20
NZ594492A (en) 2013-11-29
CN102348687A (zh) 2012-02-08
ZA201105742B (en) 2012-04-25
SG173825A1 (en) 2011-09-29
WO2010102824A2 (en) 2010-09-16
UA105788C2 (ru) 2014-06-25
JP2012520250A (ja) 2012-09-06
CL2011002215A1 (es) 2012-03-09
UY32466A (es) 2010-09-30
EP2239256A1 (en) 2010-10-13
CN102348687B (zh) 2014-04-02
KR20110125653A (ko) 2011-11-21
WO2010102824A3 (en) 2010-11-18
CO6420336A2 (es) 2012-04-16
ECSP11011383A (es) 2011-11-30
US20120003184A1 (en) 2012-01-05
PE20120114A1 (es) 2012-02-20
US8501943B2 (en) 2013-08-06
CA2754801A1 (en) 2010-09-16
TW201032811A (en) 2010-09-16
IL214518A0 (en) 2011-09-27
MX2011009148A (es) 2011-09-28
EP2406221A2 (en) 2012-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020218B1 (ru) Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh
EA022350B1 (ru) Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh
TWI657084B (zh) N-{6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-[2-(甲基磺醯基)乙基]-2h-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺之多晶型
TR201809293T4 (tr) Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları.
US20120003183A1 (en) Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors
CN112839945A (zh) 补体因子d抑制剂的形态形式
CS227012B2 (en) Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide
US20240124424A1 (en) Solid forms of (5s)-cyclopropyl-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione
CA3226014A1 (en) Cholinate of 2-(1-cyclobutyl-1h-pyrazol-4-yl)-5-[({1-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)-phenyl]cyclopropyl}carbonyl)amino]benzoic acid
JP2024516733A (ja) Ｎ－｛３－［（１ｓ）－１－｛［６－（３，４－ジメトキシフェニル）ピラジン－２－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態並びに関連する生成物及び方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU