EA022350B1 - Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh - Google Patents

Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh Download PDF

Info

Publication number
EA022350B1
EA022350B1 EA201101297A EA201101297A EA022350B1 EA 022350 B1 EA022350 B1 EA 022350B1 EA 201101297 A EA201101297 A EA 201101297A EA 201101297 A EA201101297 A EA 201101297A EA 022350 B1 EA022350 B1 EA 022350B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
groups
salt
group
halogen atoms
inhibitors
Prior art date
Application number
EA201101297A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101297A1 (ru
Inventor
Хуан-Баутиста Перес-Гарсия
Франсеск Каррера-Каррера
Дигна-Хосе Гарсия-Мартин
Мария-Кармен Боикс-Бернардини
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201101297A1 publication Critical patent/EA201101297A1/ru
Publication of EA022350B1 publication Critical patent/EA022350B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новым водорастворимым фармацевтически приемлемым кристаллическим аддитивным солям (i) амина, содержащим одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ii) производными аминоникотиновой кислоты формулы (I), где R, R, Rи Rнезависимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогена, Салкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и Салкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и их фармацевтически приемлемым сольватам.

Description

Настоящее изобретение относится к новым водорастворимым фармацевтически приемлемым кристаллическим аддитивным солям (ί) аминов, содержащих одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ίί) производными аминоникотиновой кислоты и их сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соли, к способам их применения для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, чувствительных к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, и к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения таких солей.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ΌΗΘΌΗ) представляют собой соединения, полезные для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, которые, как известно, чувствительны к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, деструктивные костные нарушения, злокачественные неопластические заболевания, ангиогенные нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания.
Ввиду физиологических действий, опосредованных ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, недавно были открыты несколько ингибиторов ΌΗΘΌΗ для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, обозначенных выше. Например, можно отметить международные заявки на патент АО 2006/044741, АО 2006/022442, АО 2006/001961, АО 2004/056747, АО 2004/056746, АО 2003/006425, АО 2002/080897 и АО 99/45926.
Одной из самых важных задач для препаратов в фармацевтической промышленности является включение плохо водорастворимых лекарственных веществ в эффективные фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального, например внутривенного, или перорального введения.
Дополнительно, водная растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ является важным фактором, влияющим на их биодоступность. Улучшение растворимости этих плохо водорастворимых лекарственных веществ может достигаться с помощью ряда различных систем (эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгируемость или микронизация). Однако всем этим системам может потребоваться присутствие поверхностно-активных веществ для растворения или эмульгирования лекарственных веществ.
Растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ также могла бы улучшаться путем получения их аддитивных солей. Однако в некоторых случаях из-за гигроскопичности (способ, которым вещество абсорбирует влажность из атмосферы посредством абсорбции или адсорбция) или расплывчатости (способ, которым вещество поглощает влажность из атмосферы, пока оно не растворится в абсорбированной воде и образует раствор) образуются нестабильные соли.
В АО 2008/077639 описаны новые производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты в качестве мощных ингибиторов ^ΗО^Η. Хотя эти соединения показали соответствующую фармакологическую активность, они плохо растворимы в воде.
Соответственно, существует потребность в водорастворимых ингибиторах ^ΗО^Η, которые также растворимы в желудочно-кишечном диапазоне значений рН, и находятся в физически и химически стабильной, нерасплывающейся форме с приемлемыми уровнями гигроскопичности и относительно высокой температурой плавления. Это позволило бы осуществить дальнейшую обработку материала, например микронизацией без существенного разрушения, потери кристалличности или проявления любого изменения полиморфизма, для получения фармацевтических композиций и препаратов.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что водорастворимые аддитивные соли аминов, содержащих одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с производными аминоникотиновой кислоты, являются водорастворимыми и могут быть получены в кристаллической форме, которая не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся и которая имеет относительно высокую температуру плавления.
Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической аддитивной соли (ί) амина, содержащего одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп; (ίί) производного аминоникотиновой кислоты формулы (I)
(I) где К3, Кь, Кс и К' независимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогена, С1-4алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и С1-4алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и ее фармацевтически приемлемым сольватам.
- 1 022350
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или более других терапевтических агентов, и к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение далее относится к способам синтеза и описанным здесь промежуточным соединениям, которые являются полезными для получения солей по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к соли по изобретению, как здесь описано, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по изобретению, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана термограмма ΌδΟ 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 2 показан образец Όνδ 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 3 показан ИК-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 4 показана термограмма Э8С 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 5 показан образец Όνδ 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 6 показан ИК-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 7 показана термограмма Э8С ил]амино}никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 8 показан образец Όνδ ил]амино}никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 9 показан ИК-спектр ил]амино}никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 10 показана термограмма О8С моногидрата ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 11 показан образец Όνδ моногидрата ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 12 показан ИК-спектр моногидрата ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
На фиг. 13 показана термограмма О8С ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 14 показан образец Όνδ 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 15 показан ИК-спектр 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
На фиг. 16 показана термограмма О8С 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты, Ь-аргининовой соли.
На фиг. 17 показан образец Όνδ 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, Ь-аргининовой соли.
На фиг. 18 показан ИК-спектр 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, Ь-аргининовой соли.
2-{ [3'-этокси-3 -(трифторметокси)-1,1'-бифенил-42-{[3 '-этокси-3 -(трифторметокси)-1,1'-бифенил-42-{ [3 '-этокси-3 -(трифторметокси)-1,1'-бифенил-42-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1 '-бифенил-42-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-42-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1 '-бифенил-4 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1 '-бифенил-4- 2 022350
Подробное описание изобретения
При описании солей, композиций и способов настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Термин лечение, как здесь используется, обозначает лечение заболевания или медицинского состояния у пациента, которое включает:
(а) профилактику заболевания или медицинского состояния от возникновения, т.е. профилактическое лечение пациента;
(б) облегчение заболевания или медицинского состояния, т.е. регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента;
(в) подавление заболевание или медицинского состояния, т.е. развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (г) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.
Термин сольват обозначает комплекс или агрегат, образованной одной или несколькими молекулами растворителя, т.е. соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и одна или несколько молекул растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, содержащие, по существу, фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Конкретные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и им подобные. Когда растворителем является вода, полученный сольват представляет собой гидрат.
Аутоиммунные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, грануломатоз Вегенера, ювенильный идиопатический полиартрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит и заболевание Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет 1 типа.
Иммунные и воспалительные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, заболевание трансплантат против хозяина, хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдромом Бехета, воспалительные состояния зрения, такие как конъюнктивит и увеит.
Деструктивные костные нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и множественное связанное с миеломой заболевание костей.
Злокачественные неопластические заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, рак простаты, яичников и головного мозга.
Связанные с ангиогенезом нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, гемангиомы, глазную неоваскуляризацию, дегенерацию желтого пятна или диабетическую ретинопатию.
Вирусные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-инфекцию, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию.
Инфекционные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамм-отрицательный сепсис, синдром токсического шока, шигеллиоз и другие протозойные инвазии, такие как малярия.
Как здесь используется, термин алкил включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными заместителями алкильных групп являются атомы галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно атомы галогена. Алкильные группы являются предпочтительно незамещенными, замещенными 1 или 2 гидроксигруппами или являются пергалогеналкильными группами. Более предпочтительно алкильная группа является незамещенной алкильной группой или пергалогеналкильной группой. Пергалогеналкильная группа является алкильной группой, в которой каждый атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительными пергалогеналкильными группами являются -СР3 и -СС13.
Наиболее предпочтительно алкильная группа является незамещенной.
Примеры подходящих алкильных групп включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы. Метил является предпочтительным. Незамещенный метил является наиболее предпочтительным.
Как здесь используется, термин алкоксигруппа включает необязательно замещенные, линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными заместителями в алкоксигруппах являются атомы галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно атомы галогена. Алкоксигруппы предпоч- 3 022350 тительно являются незамещенными, замещены 1 или 2 гидроксигруппами или пергалогеналкоксигруппами. Более предпочтительно алкоксигруппа является незамещенной алкоксигруппой или пергалогеналкоксигруппой. Пергалогеналкоксигруппа представляет собой алкоксигруппу, в которой каждый атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительными пергалогеналкоксигруппами являются -ОСР3 и -оСс13.
Наиболее предпочтительно алкоксигруппа представляет собой указанную пергалогеналкоксигруппу.
Примеры подходящих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Метоксигруппа является предпочтительной. Тригалогенметоксигруппа является более предпочтительной. Трифторметоксигруппа является наиболее предпочтительной.
Как здесь используется, алкильные группы или алкоксигруппы, присутствующие в общих структурах по настоящему изобретению, являются необязательно замещенными. Это обозначает, что эти алкильные или алкоксигруппы могут быть незамещенными или замещены в любом положении одним или несколькими, например 1, 2 или 3, описанными заместителями. Когда присутствуют один или несколько заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
Как здесь используется, термин атом галогена обозначает атомы хлора, фтора, брома или йода, обычно атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно бром или фтор. Термин галоген при использовании в качестве приставки имеет то же значение.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) К3 представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-4алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-4алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Более предпочтительно Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-2алкоксигрупп, которые замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Наиболее предпочтительно Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и тригалогенметоксигрупп.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Более предпочтительно Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Наиболее предпочтительно Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и незамещенных С1-2алкильных групп.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) К'1 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С£-4алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно К' представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена. Более предпочтительно К' представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями галогена. Наиболее предпочтительно К' представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и незамещенных С1-2алкоксигрупп.
Для устранения сомнений амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, представляет собой группу ΝΚιΚ2Κ3, где Κι-Κ3 представляют собой атомы водорода или органические радикалы. Так, амин, используемый для образования соли соединения формулы (I), не имеет чистого заряда до стадии солеобразования. Так, амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, не является ионом аммония, таким как, например, холин.
Специалист в данной области техники легко подберет фармацевтически приемлемые амины, подходящие для образования кристаллических аддитивных солей с соединениями формулы (I). Кристалличность может быть улучшена, например повышая полярность таких аминов. Это обычно достигается добавлением других гидроксильных групп.
Как здесь используется, амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, обычно является линейным или разветвленным С1-Сю-алканом, который замещен одной или несколькими гидроксильными группами и/или карбоксильными группами и одной или несколькими группами -ΝΚ'Κ1’. где Ка и Кь независимо выбраны из атомов водорода, линейных или разветвленных С1-С4-алкильных групп и групп -(Ο=ΝΗ)-ΝΗ2, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидроксильными группами, или Ка и Кь и атом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное Ν-содержащее гетероциклическое кольцо.
- 4 022350
Как здесь используется, амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, предпочтительно является линейным или разветвленным С1-Сю-алканом, который замещен одной или несколькими гидроксильными группами и/или карбоксильными группами и одной или несколькими группами -ΝΚ3Κ\ где К3 и Кь независимо выбраны из атомов водорода и линейных или разветвленных С1-С4-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидроксильными группами, или Ка и Κ1’ и атом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное Ν-содержащее гетероциклическое кольцо.
Указанное 4-8-членное Ν-содержащее гетероциклическое кольцо обычно является неароматическим насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим атом Ν, с которым связаны Ка и Кь, и 0, 1 или 2 других гетероатома, выбранных из Ν, О и 8. Предпочтительно оно представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 0 или 1 указанный другой гетероатом. Обычно указанный другой гетероатом представляет собой атом О. Предпочтительно Ν-содержащее гетероциклическое кольцо представляет собой морфолиновое или пирролидиновое кольцо.
Обычно С1-С10-алкан представляет собой С1-С8-алкан, предпочтительно С2-С8-алкан, более предпочтительно С2-С6-алкан, наиболее предпочтительно С4-С6-алкан.
Обычно С1-С10-алкан замещен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гидроксильными группами, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гидроксильными группами, более предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами, наиболее предпочтительно 3, 4 или 5 гидроксильными группами.
Обычно С1-С10-алкан замещен 1 или 2 карбоксильными группами, предпочтительно 1 карбоксильной группой.
Обычно С1-С10-алкан замещен 1, 2, 3 или 4 группами -ΝΚ/Κ1’. предпочтительно 1 или 2 группами -ΝΚ/'Κ1’. более предпочтительно одной группой -ΝΚ/'Κ1’.
Обычно С1 -С4-алкильные группы, присутствующие в качестве Κ'1 или Иь, являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой. Предпочтительно С1-С4 алкильные группы, присутствующие в качестве Κ'1 или Иь, являются незамещенными.
Обычно С1-С4-алкильные группы, присутствующие в качестве Κ'1 или Иь, представляют собой С1-С2-алкильные группы, предпочтительно метильные группы.
Обычно не более одной группы Κ'1 и Иь представляет группу -(Ό=ΝΗ)-ΝΗ2. Когда Иь представляет собой группу -(Ό=ΝΗ)-ΝΗ2, Κ'1 предпочтительно представляет собой атом водорода.
Предпочтительно Κ'1 представляет собой атом водорода и Иь выбран из атомов водорода, незамещенного метила и групп -(Ο=ΝΗ)-ΝΗ2. Более предпочтительно Κ'1 представляет собой атом водорода и Κ1’ выбран из атомов водорода и незамещенного метила.
В предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С2-С6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты, и 1 или 2 группами -ΝΚΗΚΗι, где Κ'1 и Κ1 независимо выбраны из атомов водорода, С1-С2-алкильных групп и групп -(С=ЫН)-МН2, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой, или Κ'1 и Иь и атом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное Ν-содержащее гетероциклическое кольцо.
В другом предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С2-С6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой ΝΚ3Κ5, где Κ'1 и Иь независимо выбраны из атомов водорода и С1-С2-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой, или Κ'1 и Иь и атом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное Ν-содержащее гетероциклическое кольцо.
В более предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С2-С6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты и одной или двумя группами -ΝΚΗΚΗ/ где Κ'1 и Κ1 независимо выбраны из атомов водорода, С1С2-алкильных группы и групп -(ί/=ΝΗ)-ΝΗ2 и где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой.
В другом более предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С2-С6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой -ΝΚ3Κ5, где Κ'1 и Иь независимо выбраны из атомов водорода и С1-С2-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой.
- 5 022350
В наиболее предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С4-С6-алкан, который замещен 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты, и одной или двумя группами -ПКаКь, где К3 представляет собой водород и Кь выбран из атома водорода, незамещенной метильной группы и группы -(ί'.'=ΝΗ)-ΝΗ2.
В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С4-С6-алкан, который замещен 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой -ΝΚ/'Κ1’. где Ка представляет собой водород и Кь выбран из атома водорода и незамещенной метильной группы.
В другом варианте осуществления амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, предпочтительно амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп, представляет собой линейный или разветвленный С4-С6-алкан, который замещен 1 или 2 карбоксильными группами и 3 или 4 группами -ΝΚ.3Κ\ где Ка представляет собой водород и Кь выбран из атома водорода и незамещенной метильной группы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин выбран из группы, состоящей из Ь-аргинина, деанола (2-(диметиламино)этанол), диэтаноламина (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтилэтаноламина (2-(диэтиламино)этанол), этаноламина (2-аминоэтанол), меглумина (Ν-метилглюкамин), 2-морфолинэтанола (4-(2-гидроксиэтил)морфолин), 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина (2,2',2-нитрило-трис-(этанол)) и трометамина (2-амино-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диол). Предпочтительно амин выбран из группы, состоящей из Ь-аргинина, диэтаноламина (2,2'-имино-бис-(этанол)), меглумина (Ν-метилглюкамин), триэтаноламина (2,2',2-нитрило-трис-(этанол)) и трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, содержит две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно содержит только две или более гидроксильные групп, т.е. не содержит карбоксильных групп. Указанный амин, содержащий одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно две или более гидроксильные группы, предпочтительно выбран из группы, состоящей из деанола (2-(диметиламино)этанол), диэтаноламина (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтилэтаноламина (2-(диэтиламино)этанол), этаноламина (2-аминоэтанол), меглумина (Ν-метилглюкамин), 2-морфолинэтанола (4-(2-гидроксиэтил)-морфолин), 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина (2,2',2-нитрило-трис-(этанол)) и трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно содержит только две или более гидроксильные групп, выбран из группы, состоящей из диэтаноламина, меглумина, триэтаноламина и трометамина, предпочтительно выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько карбоксильных групп, т.е. не содержит гидроксильных групп. Предпочтительно указанный амин, содержащий одну или несколько карбоксильных групп, предпочтительно одну карбоксильную группу, представляет собой Ь-аргинин.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)
Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и
С1-4алкоксигрупп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и С1-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп;
Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена;
Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкильных групп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и С1-2алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и
К представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкоксигрупп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и С1-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
- 6 022350
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения производное аминоникотиновой кислоты формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
2-{ [3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]амино}никотиновой кислоты (2-(3'-этокси-3(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота),
2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (2-(3,5-дифтор-2метилбифенил-4-иламино)никотиновая кислота) и
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (2-(3'-этокси-3,5дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина, и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)
К3 представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С3-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена;
Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомами галогена;
Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и
К представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С3-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин представляет собой Ь-аргинин и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)
Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С3-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена;
Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена;
Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и
К представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
Особенно предпочтительными являются соли:
2-{ [3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]амино}никотиновая кислота, меглуминовая соль,
2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,
2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,
2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, Ь-аргининовая соль, и их фармацевтически приемлемые сольваты.
Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-{[3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'бифенил-4-ил]амино}никотиновой кислоты соответствует формуле (II)
Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (III)
- 7 022350
Обычно кристаллическая соль по изобретению трометамина и 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (IV)
Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (V)
Обычно кристаллическая соль по изобретению трометамина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (VI)
Обычно кристаллическая соль по изобретению Ь-аргинина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (VII)
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соль, как определено выше, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция также включает терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических агентов.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или несколько других терапевтических агентов, и фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к соли по изобретению, как здесь описано, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или фармацевтической композиции, включающей такие комбинации, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по изобретению комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или введение фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве.
- 8 022350
Общие методики синтеза.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены описанными здесь способами и методиками, или используя аналогичные способы и методики. Ясно, что, когда указаны обычные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут определяться специалистом в данной области техники путем рутинного осуществления методик.
Способы получения солей по настоящему изобретению составляют другие варианты осуществления по изобретению и описаны далее в методиках.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены из соответствующего производного азабифениламинобензойной кислоты формулы (I) и из трометамина, который является коммерчески доступным, например, от ЛИпеН.
Подходящие инертные разбавители для этой реакции включают, но не ограничиваются ими, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат и им подобные и их смеси, необязательно содержащие воду.
После окончания любой из вышеизложенных реакций соль может быть выделена из реакционной смеси любыми обычными методами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование и им подобные.
Ясно, что, хотя указаны конкретные условия способа (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное.
Водорастворимая соль по настоящему изобретению обычно содержит от около 0,60 до 1,20 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около от 0,85 до 1,15 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около 1 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания.
Молярные соотношения, описанные в способах по изобретению, могут легко определяться различными способами, известными специалисту в данной области техники. Например, такие молярные соотношения могут легко определяться с помощью 'Н ЯМР. Альтернативно, методы элементного анализа и ВЭЖХ могут использоваться для определения молярного соотношения.
Примеры
Общее.
Реагенты, исходные материалы и растворители получали из коммерческих источников и использовали в исходном виде. Были проведены тесты на кристаллизацию солей некоторых производных аминоникотиновой кислоты формулы (I) с широким рядом фармацевтически приемлемых оснований (включающих, среди прочих, аммиак, Ь-аргинин, холин, лизин, метоксид магния, меглумин, метоксид калия и трометамин) в диапазоне различных фармацевтически приемлемых растворителей (включающих, среди прочих, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, воду, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат).
Соли с аммиаком и гидроксидом магния представляли собой масло или аморфные твердые вещества. Соли гидроксида калия и гидроксида натрия были гигроскопичными. С другой стороны, соли с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и серной кислотой имели схожую или еще более низкую растворимость по сравнению с формой свободной кислоты. В дополнение к этой низкой растворимости, соли этих кислот показывали очень плохие гигроскопические свойства в воде.
Только соли по настоящему изобретению не были ни гигроскопичными, ни расплывающимися, имели относительно высокую температуру плавления, позволяя осуществить их микронизацию, и имели длительный срок хранения (стабильность).
Особенно хорошие способы получения аддитивных солей по настоящему изобретению показаны в следующих примерах.
Анализы термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (Б8С) получали с помощью оборудования Б8С-821 Мс111сг-То1сбо. серийный номер 5117423874. Образцы взвешивали в алюминиевой плашке, алюминиевую крышку помещали сверху образца и сжимали с помощью латунной проволоки. Образцы уравновешивали при 30°С и нагревали со скоростью от 10 до 350°С/мин. Инструмент калибровали, используя индий и цинковые стандарты.
Спектры инфракрасной спектроскопии (ИК) получали, используя инструмент Регкш Е1тег ЗрееГгит Опе РТ-ГК, регистрационный номер 70749, оборудованный универсальным доступом АТК. Твердые образцы вводили непосредственно в АТК. Диапазон записи составлял от 650 до 4000 см-1.
- 9 022350
Профили динамической сорбции паров (Όνδ) получали, используя инструмент 1§а8огр Ηίάβη Носйета (регистрационный номер ΙΟΛ-δΆ-066). После начального периода стабилизации по крайней мере две изотермы (при 25°С) были получены для каждого образца: сорбция влажности от 0 до 95% относительной влажности и десорбция влажности от 95% относительной влажности до сухого состояния. Обе изотермы выполняли с шагами влажности 10%, с минимальным временем 10 мин и максимальным временем 30 мин для каждой стадии.
Пример 1. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
275 мг (1,4 ммоль) меглумина растворяли в 30 мл метанола и указанный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (7 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 20 мл этилацетата при 77°С в течение 30 мин, полученную суспензию затем отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 40°С. Затем получали 675 мг (выход: 87%) белого твердого вещества с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 1 показана термограмма ΌδΟ меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 136°С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность.
На фиг. 2 показан образец Όνδ меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (ΚΗ) 80% (повышение на 0,15%) и 90% (повышение на 0,4%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса.
На фиг. 3 показан ИК-спектр меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3207, 1595, 1524, 1491, 1384, 1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 и 701 см-1.
Пример 2. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
170 мг (1,4 ммоль) трометамина растворяли в 20 мл метанола и полученный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (6 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 0,9 мл хлороформа при 61°С и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Через 3 дня суспензию декантировали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 40°С. 665 мг (выход: 99%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 4 показана термограмма Ό8Ο трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил4-ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 173°С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность.
На фиг. 5 показан образец Όνδ трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (ΚΗ) 80% (повышение на 0,1%) и 95% (повышение на 2,0%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса.
На фиг. 6 показан ИК-спектр трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 2971, 1609, 1574, 1551, 1526, 1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 и 776 см-1.
Пример 3. Получение 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
мг (0,133 ммоль) меглумина добавляли к смеси 90 мг (0,215 ммоль) 2-(3'-этокси-3(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (9 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 18 мл этилацетата при 77°С в течение 30 мин. Полученную суспензию затем охлаждали до 20°С минимум в течение 1 ч, охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч, отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50°С. 70 мг (выход: 53%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 7 показана термограмма ΌδΟ меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил4-иламино)никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 116°С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность.
- 10 022350
На фиг. 8 показан образец Όνδ меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (КН) 80% (повышение на 2,7%) и 90% (повышение на 6,2%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса.
На фиг. 9 показан ИК-спектр меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3663, 2987, 1593, 1522, 1492, 1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 и 694 см-1.
Пример 4. Получение 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, меглуминовой соли.
мг (0,164 ммоль) меглумина добавляли к смеси 90 мг (0,265 ммоль) 2-(3,5-дифтор-2метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (9 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 4 мл трет-бутилметилового эфира и 2 мл метиленхлорида и перемешивали при 20°С до полного растворения. Растворитель частично удаляли при 20°С в вакууме до осаждения твердого вещества. Полученную суспензию затем охлаждали до 0-5°С минимум в течение 1 ч, отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50°С. 58 мг (выход: 41%) беловатого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 10 показана термограмма Э8С моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты. Образец показал две небольшие эндотермы с началом 79 и 121°С. Первая вероятно соответствует потере воды, и вторая соответствует плавлению или разрушению безводной формы. Никаких других превращения не наблюдали.
На фиг. 11 показан образец Όνδ моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Это профиль Όνδ показал четыре изотермы (вместо обычных двух), соответствуя профилям абсорбции-десорбции моногидрата и безводной формы. В соответствии с результатами форма гидрата и безводная форма не являются гигроскопичными. Безводная форма может быть получена сушкой моногидрата.
На фиг. 12 показан ИК-спектр моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3675, 2987, 2901, 1596, 1579, 1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 и 697 см-1.
Пример 5. Получение 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, трометаминовой соли.
31,5 мг (0,260 ммоль) трометамина растворяли в 25 мл метанола и указанный раствор добавляли к смеси 55 мг (0,161 ммоль) 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (6,6 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 4,4 мл хлороформа при 61°С и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч, отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50°С. 77 мг (выход: 99%) беловатого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 13 показана термограмма Э8С трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Образец показал две эндотермы с началом 81 и 98°С. Последняя соответствует плавлению или разрушению соли.
На фиг. 14 показан образец Όνδ трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (КН) 80% (повышение на 5,7%) и 90% (повышение на 14,9%). В соответствии с полученными результатами указанная соль является немного гигроскопичной, но без гистерезиса: не наблюдали стабильной гидратации.
На фиг. 15 показан ИК-спектр трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3663, 3185, 2988, 1599, 1576, 1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 и 769 см-1.
Пример 6. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, Ь-аргининовой соли.
245 мг (1,4 ммоль) Ь-аргинина растворяли в 6 мл воды и полученный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (7 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 20 мл метанола при 65°С в течение 30 мин, полученную суспензию отфильтровывали и полученное твердое вещество сушили в вакууме в течение 4 ч при 40°С. 680 мг (выход 91%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ.
На фиг. 16 показана термограмма Э8С Ь-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил4-ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 253°С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высо- 11 022350 кую стабильность.
На фиг. 17 показан образец Όνδ Ь-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (КН) 80% (повышение на 0,1%) и 90% (повышение на 0,30%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса.
На фиг. 18 показан ИК спектр Ь-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3439, 3315, 2988, 1684, 1601, 1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, 936, 899, 870, 852, 829, 804, 772, 727, 691 и 658 см-1.
Сравнительный пример 1. Получение аддитивного продукта соединения формулы (I) и холина.
Добавление холина, фармацевтически приемлемого иона аминия, к соединению формулы (I) приводит к образованию масел или аморфных твердых веществ.
Тест на водорастворимость.
Растворимость соединений примеров 1-5 в воде при комнатной температуре определяли вместе с растворимостью соответствующих свободных кислот. Результаты показаны в таблице.
Пр. Продукт Водорастворимость @ 1 25’С. (мг/мл в виде кислоты)
С1 2-[(3,5-Дифтор-3’-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино1никотиновая кислота 0,004
Пр, 1 2-[(3,5-Дифтор-3’-метокси-1,1 '-бифенил-4ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль 2,810
Пр. 2 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1 '-бнфенил-4ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль 0,870
С2 2-{ [3'-Этокси-3-(трифторметокси)-1,1 'бифеиил-4-ил1амино}никотиновая кислота 0,008
Пр. 3 2-{[3'-Этокси-3-(трифторметокси)-1 Д'· бифенил-4-ил]амино}никотиновая кислота, меглуминовая соль 0,478
сз 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4ил)амино1никотиновая кислота 0,002
Пр. 4 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1,1 '-бифенил-4ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль 0,210
Пр. 5 2-[(3,5-Дифтор-2-метил-1Д'-бифенил-4ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль 0,490
Пр. 6 2-[(3,5-Дифтор-31-метокси-1,Г-бифенйл-4ил)амино]никотиновая кислота, Ь-аргининовая соль 0,690
Как видно из таблицы, соли по настоящему изобретению проявляют более высокую растворимость по сравнению с соответствующими свободными кислотами. Особенно хорошие результаты получены для меглуминовой соли, трометаминовой соли и Ь-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (примеры 1, 2 и 6), особенно для меглуминовой соли 2-[(3,5дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (пример 1).
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают соль по изобретению или ее фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Соли по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системную красную волчанку, псориаз и саркоидоз.
Соли по настоящему изобретению также могут объединяться с другими активными соединениями для лечения заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы.
Комбинации по настоящему изобретению необязательно могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных костных нарушений, злокачественных неопластических заболеваний, ангиогенных нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, такие как (а) анти-ТЫР-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 (от АррПей Мо1еси1аг Еуо1и1юи); (Ь) антиметаболитические соединения, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин; (с) ингибиторы кальциневрина (РР-2В)/ингибиторы экспрессии ΤΝ8, такие как циклоспорин А, такролимус и 18А-247 (от ЕоЮсНшка; (й) ингибиторы циклооксигеназы, такие как ацеклофенак, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб, цимикоксиб и ЬА8-34475 (от ЬаЬотаФпек А1ш1та11, 8.А.); (е) антагонисты ΤΝΡ-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт; (Т) ингибиторы актива- 12 022350 ции ΝΡ-каппаВ (ΝΡκΒ), такие как сульфазалазин и игуратимод; (д) антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра и ЛМО-719 (от Атдеп); (И) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΡΚ), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 (от СИекеа); (ί) ингибиторы инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ), такие как мизорибин, рибавирин, тиазофурин, амитивир, микофенолят мофетил, рибамидин и меримеподиб; (]) глюкокортикоиды, такие как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, кортизол, гидрокортизон, триамцинолон ацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, гидрокортизона ацепонат, метилпреднизолона сулептанат, бетаметазон бетиратпропионат, дельтакортизон, дельтадегидрокортизон, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона валерат, бетаметазон, гидрокортизона натрийсукцинат, преднизолона натрийфосфат, гидрокортизона пробутат и дифлупреднат); (к) анти-СЛ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и ТКИ-015 (от ТтиЫоп РИаттасеийсак); (1) нацеленные на В-клетки терапии, такие как ΒΡΥδδ, ВАРР, ТАС1-1д и АРК1Ь; (т) ингибиторы р38, такие как АМО-548 ((от Атдеп), ΑΚΚΥ-797 ((от Аггау ВюрИатта), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, Р8-540446 (от ВМ8), 8В-203580, 8В-242235, 8В-235699, 8В-281832, 8В-681323, 8В-856553 (все от О1ахо8тйИК1ше), КС-706 (от Кет1а), ЬЕО-1606, ЬЕО-15520 (все от Ьео), 8С-80036, 8Л-06 (все от Рй/ет), КАЕ67657 (от К.А. 1ойп5оп), КО-3201195, КО-4402257 (все от КосИе), АУЕ-9940 (от Ауеп!к), 8С1О-323, 8С1О-469 (все от 8сю8), ТА-5493 (от ТапаЬе 8е1уаки) и УХ-745, УХ-702 (все от Уейех), и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения Е82303758 и Е82301380; (п) ингибиторы 1ак3, такие как СР690550 (тазоцитиниб) (от ΡΓί/ег; (о) ингибиторы 8ук, такие как К-112, К-406 и К-788 (все от К1де1); (р) ингибиторы МЕК, такие как АКОТ-142886, АКОТ-438162 (все от Аггау ВюрИатта), А2Л-6244 (от А8йа2епеса), РЛ-098059, РЛ-0325901 (все от РП/ег); (с.]) антагонисты рецептора Р2Х7, такие как А2Л-9056 (от А8йа2епеса); (г) агонисты 81Р1, такие как финголимод, С8-0777 (от 8апкуо) и К-3477 (от Ас!ейоп); (8) анти-СЛ49 моноклональные антитела, такие как натализумаб; (!) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграста гидрохлорид, 8В-273005, 8В-683698 (все от О1ахо), ИМК-1031 (от 8апой-АуепЙ8), К-1295 (от КосИе), ВМ8-587101 (от ВМ8) и СЛР-323 (от ИСВ Се11!есИ); (и) анти-СЛ88 моноклональные антитела, такие как екулизумаб и пекселизумаб; (ν) антагонист рецептора 1Ь-6, такой как СВР-1011 (от 1иКше) и С-326 (от Атдеп); (ν) анти 1Ь-6 моноклональные антитела, такие как эльсилимомаб, СЭТО-328 (от Сеп!осог) и УХ-30 (от Уассшех); (х) анти-СЛ152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб; (у) слитые белки, включающие внеклеточный домен цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного антигена 4 человека (СТЬА-4), связанный с частями иммуноглобулина О1 человека, такой как абатацепт; (ζ) агенты, полезные для лечения костных нарушений, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрия, клодронат динатрия, динатрия памидронат, эпидронат динатрия, ксидифон (К, Ν соль), алендронат натрия, неридронат, диметил-АРЛ, натриевая соль ольпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрия; (аа) ингибиторы УЕОР Тгу киназы, такие как пегаптаниб октанатрия, ваталаниба сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниба малат, цетираниб, пазопаниба гидрохлорид и АЕ-941 (от АЕ!егпа 2еп!аЙ8); (ЬЬ) другие соединения, эффективные в отношении аутоиммунных заболеваний, такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пенициламин, К-832, 8МР114 и АЛ452; (сс) ингибиторы пурин-нуклеозидной фосфорилазы, такие как фородезина гидрохлорид, К-3421 (от А1Ьег! Еи181ет Со11еде оГ Мейюше), С1-972 и С1-1000 (оба от Р1Лег); () антиКΑNК^ моноклональные антитела, такие как деносумаб; (ее) анти-СЛ25 моноклональные антитела, такие как инолимомаб, дакликсимаб, базиликсимаб и ЬМВ-2 (от И8 №Юопа1 Сапсег 1п8Й!и!е); (ГГ) ингибиторы гистондеацетилазы (ИЛАС), такие как дивалпроекс натрия, ацетилдиналин, депсипептид, натрия бутират, натрия фенилбутират, вориностат, М8-27-275 (от МИзш), вальпроевая кислота, пироксамид, трибутирин, РХ-105684 (от ТороТагде!), МО-0103 (от Ме!Иу1Оепе), О2М-777 от (ТороТагде!) и СО-781(от Се1ега); (дд) моноклональные антитела анти колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р), такие как КВ-002 (от Ка1оВю8); (ИИ) интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс (от Вюдеп Иес), цинновекс (от СаппаОеп) и ребиф (от ЕМЛ 8егопо), и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон (от 8сИейпд) и бетазерон (от Вег1ех); (И) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (производные фумаровой кислоты) (от Вюдеп Иес/РитарИатт АО); лаквинимод (Теуа и Асйуе Вю!есИ) или глатирамера ацетат (Теуа); и (()) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от Мегск 8егопо).
Когда соль по настоящему изобретению используется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, она может предпочтительно использоваться в комбинации с другими активными соединениями, которые, как известно, полезны для лечения заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз.
Особенно предпочтительными активными веществами для объединения с солью по изобретению для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза являются (а) анти-ТОТ-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от АррИей Мо1еси1аг Еуо1ийоп; (Ь) антагонисты ТОТ-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт; (с) ингибиторы кальциневрина
- 13 022350 (РР-2В)/ингибиторы экспрессии ΙΝδ, такие как циклоспорин А, такролимус и ΙδΆ-247 от ЕоЮсЬшка; (ά) антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра и АМО-719 от Атдеп; (е) анти-СЭ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и ТКИ-015 от ТтиЫои РЬаттасеийсак, (ί) ингибиторы р38, такие как АМО-548 (от Атдеп), АККУ-797 (от Аггау ВюрЬатта), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, Ρδ-540446 (от ВМ8), 8В-203580, δΒ-242235, δΒ-235699, δΒ-281832, 8В-681323, δΒ-856553 (все от С1ахо8тйЬК1ше), КС-706 (от Кет1а), ЬЕО-1606, ЬЕО-15520 (все от Ьео), 8С-80036, 8Ό-06 (все от РН/еИ К№К67657 (от К.№. 1оЬи5ои), КО-3201195, КО-4402257 (все от КосЬе), АУЕ-9940 (от АуепШ). 8СЮ-323, 8СЮ-469 (все от Зсюк), ТА-5493 (от ТаиаЬе 8е1уаки) и УХ-745, УХ-702 (все от Уейех), и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения Εδ 2303758 и Εδ 2301380; (д) ингибиторы активации ΝΡ-каппаВ (ΝΡκΕ), такие как сульфазалазин и игуратимод; (Ь) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΕΚ), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 (от СЬеИеа); (п) ингибиторы 1АК3, такие как СР690550 (тазоцитиниб) (от РП/ег); (р) ингибиторы МЕК, такие как АККУ-142886, АККУ-438162 (все от Аггау ВюрЬатта), А2И-6244 (от А81та2епеса), РИ-098059, РО-0325901 (все от РП/ег; (г) агонисты 81Р1, такие как финголимод, Сδ-0777 (от δаηкуо) и К-3477 (от Ас1е1юп); (ЬЬ) интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс от Вюдеп Иес, цинновекс (от С1ппаОеп) и ребиф (от ΕΜΌ δе^опо), и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон (от δ^τί^) и бетазерон (от Вег1ех); (ίί) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (производные фумаровой кислоты) (от Вюдеп Иес/РитарЬатт АО); и (р) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от Мегск δе^опо).
Комбинации по настоящему изобретению могут использоваться для лечения нарушений, которые чувствительны к облегчению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. Так, настоящее изобретение относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения этих нарушений.
Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз и наиболее предпочтительно ревматоидный артрит.
Активные соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут вводиться любым подходящим способом, в зависимости от природы излечиваемого нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, составов контролируемого высвобождения, быстрорастворимых составов и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); инъекцией (подкожно, интрадермально, внутримышечно, внутривенно и т.д.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).
Активные соединения в комбинации, т.е. соли по настоящему изобретению, и другие необязательные активные соединения могут вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним или различными способами.
В одном варианте настоящее изобретение относится к набору частей, включающему соль по настоящему изобретению вместе с инструкциями для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, полезным для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
В одном варианте настоящее изобретение относится к упаковке, включающей соль по настоящему изобретению и другое активное соединение, полезное для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
Фармацевтические составы обычно могут присутствовать в единой дозированной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул, саше или таблеток, каждый содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может присутствовать в виде болюсных инъекций, электуарно или в виде пасты.
Состав сиропа обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с отдушкой или окрашивающим агентом.
Когда композиция присутствует в форме таблетки, любой фармацевтический носитель, обычно используемый для изготовления твердых составов, может использоваться. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, акацию, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетка может быть получена прессованием или отливкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в форме свободного потока, такого как порошок или
- 14 022350 гранулы, необязательно смешением со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, смазочным, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые таблетки могут быть получены отливкой в подходящем устройстве смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны метки, и они могут быть составлены так, что подходят для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.
Когда композиция присутствует в форме капсулы, подходит любой обычный способ инкапсулирования, например используя описанные выше носители в твердой желатиновой капсуле. Когда композиция существует в форме мягкой желатиновой капсулы, может использоваться любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные растворы камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и смесь вводят в мягкую желатиновую капсулу.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие ингаляцией, например, могут существовать в форме капсул и картриджей, например из желатина, или блистеров, например из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе. Составы обычно содержат порошковую смесь для ингаляции из соединения по изобретению и подходящую порошковую основу (вещество носителя), такую как лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 и 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может не содержать эксципиентов.
Типичные композиции для назального введения включают композиции, указанные выше для ингаляции, а также включают композиции, не находящиеся под давлением, в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными эксципиентами, такими как буферы, антимикробные средства, агенты, модифицирующие тоничность, и агенты, модифицирующие вязкость, которые могут вводиться через назальную помпу.
Типичные дермальные и трансдермальные составы включают обычное водное или неводное средство доставки, например крем, мазь, лосьон или пасту, или существуют в форме пластыря, повязки или мембраны с лекарственным препаратом.
Предпочтительно композиция представляет собой единую дозированную форму, например таблетку, капсулу или отмеренную аэрозольную дозу, таким образом, что пациент может вводить одну дозу.
Количество каждого активного ингредиента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в зависимости от индивидуальной активности, способа введения, излечиваемого пациента и конкретного излечиваемого нарушения или заболевания.
Эффективные дозировки обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Суточная дозировка может вводиться одним или несколькими приемами, предпочтительно 1-4 приемами в день. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.
Когда используются комбинации активных веществ, подразумевается, что все активные агенты вводят одновременно или в очень короткий промежуток времени. Альтернативно, одно или два активных вещества могут быть введены утром, а другое (другие) позднее днем. Или в другом варианте одно или два активных вещества могут быть введены дважды в день, а другое (другие) один раз в день, в то же время как одна из двух доз в день, или отдельно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества принимают вместе одновременно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества вводят в виде смеси.
Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров композиции (состав).
Пример композиции 1.
50,000 капсул, каждая содержащая 100 мг 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой: __ ___
Активный ингредиент 5 кг
Моногидрат лактозы 10 кг
Коллоидный диоксид кремния 0,1 кг
Кукурузный крахмал 1 кг
Стеарат магния 0,2 кг
Методика.
Указанные ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий миксер и наполняли 50,000 желатиновых капсул.
Пример композиции 2.
50,000 таблеток, каждая содержащая 50 мг 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой:
- 15 022350
Активный ингредиент 2,5 кг
Микрокристаллическая целлюлоза 1,95 кг
Высушенная спреем лактоза 9,95 кг
Карбоксиметилкрахмал 0,4 кг
Натрийстеарилфумарат 0,1 кг
Коллоидный диоксид кремния 0,1 кг
Методика.
Все порошки пропускали через сито с размером отверстий 0,6 мм, затем смешивали в подходящем миксере в течение 20 мин и спрессовывали в таблетки массой 300 мг, используя диск 9 мм и плоский ударник с фаской. Время распада таблетки составляет около 3 мин.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтически приемлемая кристаллическая аддитивная соль (ί) амина, содержащего одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ίί) производным аминоникотиновой кислоты формулы (I) где К3, Кь, Кс и К4 независимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогена, Срдалкильных групп и С1_4алкоксигрупп, где алкильные группы и алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и ее фармацевтически приемлемые сольваты.
  2. 2. Соль по п.1, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-4алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
  3. 3. Соль по п.1 или 2, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена.
  4. 4. Соль по любому из пп.1-3, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
  5. 5. Соль по любому из пп.1-4, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) К4 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С!-4алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
  6. 6. Соль по п.1, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-4алкоксигрупп; Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и Сц 4алкильных групп; и К4 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-4алкоксигрупп, где алкильные группы и алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
  7. 7. Соль по любому из пп.1-6, где амин выбран из группы, состоящей из Ь-аргинина, деанола, диэтаноламина, диэтилэтаноламина, этаноламина, меглумина, 2-морфолинэтанола, 1-(2гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина и трометамина.
  8. 8. Соль по любому из пп.1-7, где амин содержит две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп.
  9. 9. Соль по п.1, где амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп.
  10. 10. Соль по п.9, где амин выбран из группы, состоящей из деанола, диэтаноламина, диэтилэтаноламина, этаноламина, меглумина, 2-морфолинэтанола, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина и трометамина.
  11. 11. Соль по п.1, где амин содержит только одну или несколько карбоксильных групп.
  12. 12. Соль по п.11, где амин представляет собой Ь-аргинин.
  13. 13. Соль по п.1, где амин выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина, и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ка представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С1-2алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 атомами галогена; Кь представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и К4 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
    - 16 022350
  14. 14. Соль по п.1, где амин представляет собой Ь-аргинин и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) К3 представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С;-2алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 атомами галогена; КЬ представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Кс представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С1-2алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и К'1 представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С;-2алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп.
  15. 15. Соль по п.1 выбранная из группы, состоящей из следующих соединений:
    2-{ [3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]амино}никотиновая кислота, меглуминовая соль,
    2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,
    2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,
    2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,
    2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,
    2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, Ь-аргининовая соль, и их фармацевтически приемлемые сольваты.
  16. 16. Применение соли по любому из пп.1-15 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы.
  17. 17. Применение по п.16, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  18. 18. Применение соли по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы.
  19. 19. Применение по п.18, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, включающая соль по любому из пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или несколько других терапевтических агентов, выбранных из следующих агентов:
    a) анти-ТМР-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пего л, голимумаб и адалимумаб;
    b) антагонисты ΤΝΕ-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт;
    c) ингибиторы кальциневрина (РР-2В)/ингибиторы экспрессии ΙΝδ, такие как циклоспорин А и такролимус;
    антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра; е) анти-СЭ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб и окрелизумаб; ί) ингибиторы р38, такие как хлорметиазола эдисилат и дорамапимод;
    д) ингибиторы активации ΝΕκΒ, такие как сульфазалазин и игуратимод;
    Ь) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΡΚ), такие как метотрексат и аминоптерин;
    п) ингибиторы 1АК3, такие как тофацитиниб;
    р) ингибиторы МЕК;
    г) агонисты δ1Ρ1, такие как финголимод;
    ЬЬ) интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс (от Вюдеп 1'ес), цинновекс (от С1ппаОеп) и ребиф, и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон (от §сЬегшд) и бетазерон (от Вег1ех);
    (ίί) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (диметил фумарат) от Вюдеп Иес/РитарЬагт АО; лаквинимод (Теуа и АсЕуе Вю1есЬ) или глатирамера ацетат (Теуа); и (р) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от Мегск §егопо.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20, 21 для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  24. 24. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.20, 21 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы.
  25. 25. Применение по п.24, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза
    - 17 022350
    Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  26. 26. Комбинация для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, включающая соль по любому из пп.1-15 и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из следующих:
    a) анти-ТМР-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пего л, голимумаб и адалимумаб;
    b) антагонисты ΤΝΡ-альфа, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пегсунерцепт;
    c) ингибиторы кальциневрина (РР-2В)/ингибиторы экспрессии ΙΝδ, такие как циклоспорин А и такролимус;
    б) антагонисты рецептора 1Ь-1, такие как анакинра;
    е) анти-СЭ20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб и окрелизумаб; ί) ингибиторы р38, такие как хлорметиазола эдисилат и дорамапимод; д) ингибиторы активации ΝΡκΒ, такие как сульфазалазин и игуратимод;
    Ь) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (ΌΗΡΚ), такие как метотрексат и аминоптерин;
    п) ингибиторы 1ЛК3. такие как тофацитиниб;
    р) ингибиторы МЕК;
    г) агонисты δ1Ρ1, такие как финголимод;
    ЬЬ) интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс (от Вюдеп 1бес), цинновекс (от С1ппаОеп) и ребиф, и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон (от §сЬетшд) и бетазерон (от Вег1ех);
    (ίί) иммуномодуляторы, такие как ВО-12 (диметил фумарат) (от Вюдеп 1бес/РитарЬатт АО), лаквинимод (Теуа и Асбуе Вю1есЬ) или глатирамера ацетат (Теуа); и (р) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от Мегск §етопо).
  27. 27. Комбинация по п.26, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
  28. 28. Применение комбинации по п.26 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы.
  29. 29. Применение по п.28, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза.
    Термограмма О8С меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты
EA201101297A 2009-03-13 2010-03-11 Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh EA022350B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382031A EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2009-03-13 Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors
PCT/EP2010/001550 WO2010102826A1 (en) 2009-03-13 2010-03-11 Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101297A1 EA201101297A1 (ru) 2012-04-30
EA022350B1 true EA022350B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=40677683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101297A EA022350B1 (ru) 2009-03-13 2010-03-11 Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20120014918A1 (ru)
EP (2) EP2228367A1 (ru)
JP (1) JP5674685B2 (ru)
KR (1) KR101674699B1 (ru)
CN (1) CN102348689B (ru)
AR (1) AR075738A1 (ru)
AU (1) AU2010223528B2 (ru)
BR (1) BRPI1006766B8 (ru)
CA (1) CA2754804C (ru)
CL (1) CL2011002216A1 (ru)
CO (1) CO6420337A2 (ru)
CY (1) CY1114418T1 (ru)
DK (1) DK2406225T3 (ru)
EA (1) EA022350B1 (ru)
EC (1) ECSP11011365A (ru)
ES (1) ES2428746T3 (ru)
HK (1) HK1162487A1 (ru)
HR (1) HRP20130851T1 (ru)
IL (1) IL214519A (ru)
ME (1) ME01564B (ru)
MX (1) MX2011009146A (ru)
MY (1) MY155140A (ru)
NZ (1) NZ594493A (ru)
PE (1) PE20120171A1 (ru)
PL (1) PL2406225T3 (ru)
PT (1) PT2406225E (ru)
RS (1) RS52949B (ru)
SG (1) SG173823A1 (ru)
SI (1) SI2406225T1 (ru)
SM (1) SMT201300104B (ru)
TW (1) TWI428127B (ru)
UA (1) UA105786C2 (ru)
UY (1) UY32467A (ru)
WO (1) WO2010102826A1 (ru)
ZA (1) ZA201105744B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2314577A1 (en) 2009-10-16 2011-04-27 Almirall, S.A. Process for manufacturing 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
EP2594271A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-22 Almirall, S.A. 2-[(3,5-difluoro-3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)amino]nicotinic acid for the treatment of psoriasis.
KR101251851B1 (ko) 2011-11-30 2013-04-10 현대자동차주식회사 Ｉｓｇ 시스템 및 이의 제어방법
TW201350467A (zh) * 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) * 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
WO2014167585A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Actavis Group Ptc Ehf. Pemetrexed formulation
WO2018136009A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
WO2018136010A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Combination therapy
WO2018157842A1 (zh) * 2017-03-02 2018-09-07 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
EP3864014B1 (en) 2018-10-09 2023-07-05 ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd Malonate salt of varlitinib
EP3898597A1 (en) * 2018-12-21 2021-10-27 Les Laboratoires Servier SAS Crystalline and salt forms of an organic compound and pharmaceutical compositions thereof
US20230390276A1 (en) * 2020-10-15 2023-12-07 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Treatment of autoimmune diseases with a dihydroorotate hehydrogenase (dhodh) inhibitor
CN114907267A (zh) * 2021-02-08 2022-08-16 中国科学院上海药物研究所 用于抗肿瘤的药物组合

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077639A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Laboratorios Almirall, S.A. Amino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
AP2002002387A0 (en) * 1999-06-10 2002-03-31 Warner Lambert Co Method of inhibiting amyloid aggregation and imaging amyloid deposits.
ATE396719T1 (de) 2001-04-05 2008-06-15 Aventis Pharma Inc Verwendung von (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2- ensäure-(4'-trifluoromethylphenyl)-amid zur behandlung der multiplen sklerose
WO2003006424A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2004099586A (ja) * 2002-05-21 2004-04-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤
EP1581478A1 (en) 2002-12-23 2005-10-05 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2008500393A (ja) 2004-05-21 2008-01-10 ザ ユーエービー リサーチ ファンデーション ピリミジン合成インヒビターに関する組成物および方法
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
SG142305A1 (en) 2004-10-19 2008-05-28 Aventis Pharma Inc Use of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'- trifluoromethylphenyl)-amide for treating inflammatory bowel disease
JP2007015952A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Shionogi & Co Ltd ナフタレン誘導体
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077639A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Laboratorios Almirall, S.A. Amino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN102348689A (zh) 2012-02-08
RS52949B (en) 2014-02-28
CN102348689B (zh) 2014-05-14
EA201101297A1 (ru) 2012-04-30
BRPI1006766B8 (pt) 2021-05-25
CY1114418T1 (el) 2016-08-31
JP2012520252A (ja) 2012-09-06
KR101674699B1 (ko) 2016-11-09
KR20110126694A (ko) 2011-11-23
SMT201300104B (it) 2013-11-08
CO6420337A2 (es) 2012-04-16
AU2010223528B2 (en) 2017-02-16
HK1162487A1 (en) 2012-08-31
SI2406225T1 (sl) 2013-10-30
AU2010223528A1 (en) 2011-08-25
CL2011002216A1 (es) 2012-03-09
MX2011009146A (es) 2011-09-15
PE20120171A1 (es) 2012-03-01
UY32467A (es) 2010-05-31
US20120014918A1 (en) 2012-01-19
CA2754804C (en) 2018-07-24
EP2228367A1 (en) 2010-09-15
EP2406225A1 (en) 2012-01-18
TW201034669A (en) 2010-10-01
DK2406225T3 (da) 2013-09-30
MY155140A (en) 2015-09-15
ZA201105744B (en) 2012-04-25
IL214519A (en) 2015-03-31
ES2428746T3 (es) 2013-11-11
SG173823A1 (en) 2011-09-29
PL2406225T3 (pl) 2013-12-31
ECSP11011365A (es) 2011-10-31
NZ594493A (en) 2013-11-29
CA2754804A1 (en) 2010-09-16
AR075738A1 (es) 2011-04-20
EP2406225B1 (en) 2013-06-26
IL214519A0 (en) 2011-09-27
WO2010102826A1 (en) 2010-09-16
HRP20130851T1 (hr) 2013-10-25
BRPI1006766B1 (pt) 2021-03-23
JP5674685B2 (ja) 2015-02-25
UA105786C2 (ru) 2014-06-25
TWI428127B (zh) 2014-03-01
PT2406225E (pt) 2013-09-19
ME01564B (me) 2014-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022350B1 (ru) Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh
EA020218B1 (ru) Натриевая соль 5-циклопропил-2-{[2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-ил]амино}бензойной кислоты в качестве ингибиторов dhodh
KR20170131341A (ko) 2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용
TWI829107B (zh) 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備
CN113993519A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶12(cdk12)的降解剂及其用途
US20120003183A1 (en) Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors
KR860001578B1 (ko) 3-티오메틸 파리딘 유도체의 제조방법
US20240124424A1 (en) Solid forms of (5s)-cyclopropyl-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione
IL305456A (en) Heterocyclic inhibitors of RIP1 kinase