CN116056766A - 含氮杂环化合物或其盐、其利用以及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题为提供一种作为抗肿瘤剂等有用的化合物、其中间体、以及含有上述化合物的医药组合物、抗肿瘤剂及二氢乳清酸去氢酶抑制剂。根据本发明，可提供由通式(1)表示的化合物或其盐。式中，Z1、Z2及Z3相同或不同，表示氮原子或CH，Z4表示氮原子或通式CR6，Z5表示氮原子或通式CR7，其中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的至少一个表示氮原子；R1表示通式CONHR8等，R2表示可以经取代的C3‑8环烷基等，R3、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子或卤原子等，R4表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，R8表示通式SO2R9等，R9表示可以被保护的氨基等。

Description

含氮杂环化合物或其盐、其利用以及其中间体
技术领域
本发明涉及一种作为抗肿瘤剂等有用的含氮杂环化合物或其盐、及其中间体。本发明还涉及一种含有上述含氮杂环化合物或其盐的医药组合物、抗肿瘤剂及二氢乳清酸去氢酶抑制剂。
背景技术
癌症为现代医学中的主要健康问题，且为发达国家的主要的死亡原因之一。作为主要的癌症，例如可举出血液癌及实体癌等。
血液中存在红细胞、白细胞、血小板等血细胞，在骨内部的骨髓中从作为血细胞来源的造血干细胞增殖分化(未成熟的细胞变成成熟的细胞)而制成。造血过程中的未成熟的血细胞即原粒细胞中发生一些遗传畸形，并且癌变的细胞(白血病细胞)无限制地增殖，从而出现血液癌的症状。
另一方面，专利文献1中公开了一种如下吡嗪衍生物：具有优异的抑制角质细胞的增殖的作用，并且在角质细胞的过度增殖所涉及的疾病的预防或医治等治疗中有用。
并且，专利文献2中公开了一种对血液癌的医治有用的吡啶衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/069510
专利文献2：国际公开第2019/235571
关于血液癌的医治，有化学疗法、放射疗法、分子靶向医治、并用造血干细胞移植的高剂量化疗法等各种各样的医治方法。然而，因血液癌死亡的人数不断增加，存在对医治药物的耐受性等课题，尚未确立可完全治愈的医治方法。
并且，实体癌的多数为预后不良，还没有确立有效的医治方法。并且，这些癌细胞具有自律性且进行不受控制的增殖，因此存在增殖速度快之类的课题，要求针对实体癌的有效的医治方法。
发明内容
发明要解决的技术课题
作为癌症的预防或医治方法，已知各种方法，但对其效果并不令人满意，期望更有效的抗肿瘤剂。本发明将提供作为抗肿瘤剂等有用的含氮杂环化合物或其盐、及其中间体作为要解决的课题。本发明还将提供含有上述含氮杂环化合物或其盐的医药组合物、抗肿瘤剂及二氢乳清酸去氢酶抑制剂作为要解决的课题。
用于解决技术课题的手段
在这种状况下，本发明的发明人进行反复深入研究的结果，发现由通式(1)表示的化合物或其盐具有优异的二氢乳清酸去氢酶(以下，还称作DHO DH)抑制作用，并且作为DHODH抑制剂有用。并且，本发明的发明人还发现由通式(1)表示的化合物或其盐具有优异的抗肿瘤活性且作为抗肿瘤剂有用，从而完成了本发明。
本发明提供以下内容。
[1]
一种化合物或其盐，所述化合物由通式(1)表示，
[化学式1]
Figure BDA0004113554490000021
式中，
Z1、Z2及Z3相同或不同，表示氮原子或CH，
Z4表示氮原子或通式CR6，
Z5表示氮原子或通式CR7，
其中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的至少一个表示氮原子，
R1表示通式CONHR8、通式CH2NHR8、CH2OH、CH(OH)CH3、C(O)CH3、CHO或式(1-1)～(1～3)，
[化学式2]
Figure BDA0004113554490000031
R2表示可以经取代的C1-6烷基或可以经取代的C3-8环烷基，
R3、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，
R4表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R8表示氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9，
R9表示可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基或可以经取代的二(C1-6烷基)氨基。
[2]
根据[1]所述的化合物或其盐，其中，
Z1为氮原子，Z2为CH，Z3为氮原子或CH，Z4为通式CR6，Z5为通式CR7。
[3]
根据[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，
R2为C1-6烷基或C3-8环烷基。
[4]
根据[1]至[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1为通式CONHR8或式(1-1)～(1～3)，
[化学式3]
Figure BDA0004113554490000041
[5]
根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3、R5、R6及R7相同或不同，其为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，
取代基组A：
卤原子；氰基；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基团，
取代基组B：
卤原子；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷氧基C1-6烷基。
[6]
根据[1]至[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3为卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
[7]
根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R5、R6及R7相同或不同，其为氢原子、卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
[8]
根据[1]至[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氮杂环式基团或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氧杂环式基团。
[9]
根据[8]所述的化合物或其盐，其中，
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的苯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的吡啶基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的四氢吡喃基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二氢吡喃基。
[10]
根据[1]至[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R8为氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9。
[11]
根据[1]至[10]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R9为可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基。
[12]
一种医药组合物，其含有[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[13]
一种抗肿瘤剂，其含有[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[14]
一种二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其含有[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐。
[15]
一种化合物或其盐，其为用于制造[1]所述的化合物或其盐的中间体，且选自化合物组X，
化合物组X：
6-环丙基-3-((3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(2,2,2，-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸、3-((4’-氰基-2’-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、(S)-5-环丙基-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、5-环丙基-2-((2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸、3-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、(S)-5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸、2-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-5-环丙基烟酸、5-环丙基-2-((5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、3-((3’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((2-乙基-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-5-氟-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、6-环丙基-3-((4’-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-6-氟苯基)氨基)烟酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)氨基)烟酸、2-环丙基-5-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)异烟酸、(S)-6-环丙基-3-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)氨基)吡嗪-4-羧酸。
[A]一种处理肿瘤的方法，其包括将[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐给药于对象。
[B]一种抑制二氢乳清酸去氢酶的方法，其包括将[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐给药于对象。
[C]一种[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐，其用于使用于肿瘤的治疗中。
[D]一种[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐，其用于使用于抑制二氢乳清酸去氢酶的治疗中。
[E]一种[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐的用途，其用于制造医药组合物。
[F]一种[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐的用途，其用于制造抗肿瘤剂。
[G]一种[1]至[11]中任一项所述的化合物或其盐的用途，其用于制造二氢乳清酸去氢酶抑制剂。
发明效果
本发明的化合物或其盐具有优异的DHODH抑制作用且作为DHODH抑制剂有用。
并且，本发明的化合物或其盐具有优异的抗肿瘤活性且作为抗肿瘤剂等医药组合物有用。本发明的化合物或其盐例如在血液癌的预防或医治等治疗中有用。
并且，选自化合物组X的化合物或其盐作为用于制造本发明的化合物或其盐的中间体有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明中使用的％如果没有特别的说明，则表示质量百分比。在本发明中，使用“～”表示的数值范围表示将记载于“～”前后的数值分别作为最小值及最大值而包含的范围。而且，在本发明中，当组合物中存在多种对应于各成分的物质时，如果没有特别的说明，则表示组合物中存在的该多种物质的总量。
本发明中，除非另有说明，则各术语具有以下含义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基是指、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直链状或支链状C1-6烷基。
C1-6烷磺酰基是指甲磺酰基、乙磺酰基及丙磺酰基等C1-6烷磺酰基。
C1-6烷磺酰氧基是指甲磺酰氧基及乙磺酰氧基等C1-6烷磺酰氧基。
C2-6烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状C2-6烯基。
C2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状C2-6炔基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基等C3-8环烷基。
所谓C1-6烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或支链状的C1-6烷氨基。
所谓二(C1-6烷基)氨基，表示二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状C1-6烷基氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷基氧基C1-6烷基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基等直链状或支链状C1-6烷基氧基羰基。
C3-8环烷氧基是指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及环庚氧基等C3-8环烷氧基。
芳基是指苯基或萘基等。
芳氧基是指苯氧基、萘-1-氧基或萘-2-氧基等。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基等。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
芳基C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘甲基等芳基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基是指苄基氧基、二苯基甲氧基、三苯甲基氧基、苯乙基氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基及萘甲氧基等芳基C1-6烷氧基。
芳基C1-6烷氧基C1-6烷基是指苄基氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C1-6烷基氧基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基羰基是指苄基氧基羰基及苯乙基氧基羰基等芳基C1-6烷基氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基、萘-1-基氧基羰基或萘-2-基氧基羰基等。
杂环式基团是指单环的杂环式基团、双环式杂环式基团、螺式杂环基或交联式杂环基。
单环的杂环式基团是指单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮/氧或单环的含氮/硫杂环式基团。
单环的含氮杂环式基团是指氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基(octylhydroazocinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等仅包含氮原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮杂环式基团。
单环的含氧杂环式基团是指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、1,3-二噁烷基及1,4-二噁烷基等仅包含氧原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氧杂环式基团。
单环的含硫杂环式基团是指噻吩基。
单环的含氮/氧杂环式基团是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基及氧杂环庚烷基等仅包含氮原子及氧原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮/氧杂环式基团。
单环的含氮/硫杂环式基团是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧化硫代吗啉基及1,1-二氧化硫代吗啉基等仅包含氮原子及硫原子来作为形成上述环的杂原子的单环的含氮/硫杂环式基团。
双环式杂环式基团是指双环式的含氮杂环式基团、双环式含氧杂环式基团、双环式含硫杂环式基团、双环式含氮/氧杂环式基团或双环式含氮/硫杂环式基团。
双环式的含氮杂环式基团是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎宁环基等仅包含氮原子来作为形成上述环的杂原子的双环式的含氮杂环式基团。
双环式含氧杂环式基团是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基、异色满基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二氧六环基及1,4-苯并二氧六环基等仅包含氧原子来作为形成上述环的杂原子的双环式含氧杂环式基团。
双环式含硫杂环式基团是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等仅包含硫原子来作为形成上述环的杂原子的双环式含硫杂环式基团。
双环式含氮/氧杂环式基团是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃酮吡啶基、二氢二噁并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢二氧代吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等仅包含氮原子及氧原子来作为形成上述环的杂原子的双环式含氮/氧杂环式基团。
双环式含氮/硫杂环式基团是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等仅包含氮原子及硫原子来作为形成上述环的杂原子的双环式含氮/硫杂环式基团。
螺式杂环式基团是指2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基及1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸基等仅包含氮原子、氧原子或硫原子来作为形成上述环的杂原子的螺式杂环式基团。
交联式杂环式基团是指3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基及奎宁环基等仅包含包含氮原子、氧原子或硫原子来作为形成上述环的杂原子的交联式杂环式基团。
酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、酞酰基、C2-6烷酰基、C3-8环烷基羰基、芳酰基或杂环式羰基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状C2-6烷酰基。
C3-8环烷基羰基是指环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基及环庚基羰基等C3-8环烷基羰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基等。
杂环式羰基是指吡咯基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或噻吩基羰基等杂环式羰基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
离去基是指卤素原子、C1-6烷基磺酰氧基、芳氧基或芳基磺酰氧基。C1-6烷基磺酰氧基、芳氧基及芳基磺酰氧基可以经选自卤素原子、硝基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的1个以上的取代基取代。
作为羟基保护基，包含通常的可以作为羟基的保护基而使用的所有的基团，例如可举出T.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第16～299页、2007年、John Wiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可举出例如C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
作为氨基保护基，包含通常的可以作为氨基的保护基而使用的所有的基团，例如可举出T.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第696～926页、2007年、John Wiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷。
卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
作为醇类，可举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作为二醇类，可举出乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
醚类是指二乙基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
酮类是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基异丁基酮。
酯类是指醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯。
酰胺类是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
腈类是指乙腈或丙腈。
亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。
芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、醋酸钾、氟化铯、碳酸铯或叔丁基氯化镁。
有机碱是指三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或咪唑。
各取代基组具有以下含义。
<取代基组A>
卤原子；氰基；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基团。
＜取代基组B＞
卤原子；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为本发明的由通式(1)表示的化合物的盐，能够举出通常已知的氨基等碱性基、羟基及羧基等酸性基中的盐。
作为碱性基中的盐，可举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、醋酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯醋酸及三氟醋酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基中的盐，可举出例如与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基呱啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、双环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲基氨基及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述的盐中，作为优选的盐，可举出药理上可接受的盐。
由通式(1)表示的化合物例如包含由通式(1a)、通式(1b)或通式(1c)等表示的化合物。
[化学式4]
Figure BDA0004113554490000141
(式中，R10表示取代基组A，m表示0～6的整数，虚线表示单键或双键，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、R3及R5具有与上述相同的含义。)
由通式(1a)、通式(1b)或通式(1c)表示的化合物中，优选由通式(1a)或通式(1b)表示的化合物，更优选由通式(1a)表示的化合物。
Z1
Z1为氮原子或CH。
作为Z1，优选氮原子。
Z2
Z2为氮原子或CH。
作为Z2，优选为CH。
Z3
Z3为氮原子或CH。
作为Z3，优选为氮原子或CH，更优选为氮原子。
Z4
Z4为氮原子或通式CR6。
作为Z4，优选为通式CR6。
Z5
Z5为氮原子或通式CR7。
作为Z5，优选为通式CR7。
Z1为氮原子，Z2为CH，Z3为氮原子或CH，Z4为通式CR6，Z5优选为通式CR7的化合物。
Z1为氮原子，Z2为CH，Z3为氮原子，Z4为通式CR6，Z5更优选为通式CR7的化合物。
R1
R1为通式CONHR8、通式CH2NHR8、CH2OH、CH(OH)CH3、C(O)CH3、CHO或式(1-1)～(1～3)。
作为R1，优选为通式CONHR8或式(1-1)～(1～3)，更优选为通式CONHR8。
R2
R2为可以经取代的C1-6烷基或可以经取代的C3-8环烷基。
作为R2，优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基，或可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基。
作为R2，更优选为C1-6烷基或C3-8环烷基，进一步优选为C3-8环烷基，最优选为环丙基。
R3
R3为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R3，优选为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R3，更优选为卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R3，进一步优选为卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R3，更进一步优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
R4
R4为可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团。
作为R4，优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的杂环式基团。
作为R4，更优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氮杂环式基团或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氧杂环式基团。
作为R4，进一步优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氧杂环式基团。
作为R4，更进一步优选为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的苯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的吡啶基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的四氢吡喃基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二氢吡喃基。
R5
R5为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R5，优选为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R5，更优选氢原子、卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为R5，进一步优选为氢原子、卤原子或C1-6烷氧基。
R6
R6为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R6，优选为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R6，更优选氢原子、卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为R6，进一步优选为氢原子、卤原子或C1-6烷氧基。
R7
R7为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R7，优选为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为R7，更优选氢原子、卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
作为R7，进一步优选为氢原子、卤原子或C1-6烷氧基。
R8
R8为氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9。
作为R8，优选为氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9。
作为R8，更优选为氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9。
R9
R9为可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基或可以经取代的二(C1-6烷基)氨基。
作为R9，优选为可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基。
作为R9，更优选为可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基。
m
m为0～6的整数。
作为m，优选为0～4的整数，更优选为0～2的整数。
虚线
虚线为单键或双键。
作为虚线，也优选为单键或双键。
作为R2、R3、R4、R5、R6及R7中的取代基组A，优选为卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基、可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基团。
作为取代基组A，更优选为卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
作为R2、R3、R4、R5、R6及R7中的取代基组B，优选为卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为取代基组B，更优选为卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基。
当由通式(1)、通式(1a)、通式(1b)或通式(1c)表示的化合物中存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，也能够使用这些异构体。并且，当存在溶剂化物、水合物及各种形状的晶体时，也能够使用这些溶剂化物、水合物及各种形状的晶体。
接着，对本发明的化合物的制造方法进行说明。
本发明的化合物通过组合本身公知的方法来制造，能够按照例如以下所示的制造方法来制造。
[制造方法1]
[化学式5]
Figure BDA0004113554490000211
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
能够通过使后述的由通式(6)表示的化合物发生水解等本身公知的反应来制造由通式(2)表示的化合物。
由通式(2)表示的化合物为作为用于制造由通式(1)表示的化合物的中间体有用的化合物。
作为由通式(2)表示的化合物，优选为选自化合物组X的化合物。根据本发明，提供一种选自化合物组X的化合物或其盐，其为用于制造由通式(1)表示的化合物或其盐的中间体。
＜化合物组X＞
6-环丙基-3-((3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(2,2,2，-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(实施例1-4)、3-((4’-氰基-2’-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(实施例1-5)、(S)-5-环丙基-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸(实施例1-18)、5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(实施例2-1)、5-环丙基-2-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸(实施例2-2)、5-环丙基-2-((2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸(实施例2-3)、3-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(实施例2-4)、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸(实施例2-5)、(S)-5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(实施例2-6)、2-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-5-环丙基烟酸(实施例2-7)、5-环丙基-2-((5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸(实施例2-8)、3-((3’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(实施例2-9)、5-环丙基-2-((2-乙基-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸(实施例2-10)、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(实施例2-11)、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-5-氟-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(实施例2-12)、6-环丙基-3-((4’-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)吡嗪-2-羧酸(实施例2-13)、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-6-氟苯基)氨基)烟酸(实施例2-14)、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)氨基)烟酸(实施例2-15)、2-环丙基-5-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)异烟酸(实施例2-16)、(S)-6-环丙基-3-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)氨基)吡嗪-4-羧酸(实施例2-17)。
由通式(1d)表示的化合物能够通过如下方法制造：在缩合剂的存在下(碱可以存在也可以不存在)，使由通式(2)表示的化合物与氨或铵盐反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类及酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的缩合剂，例如可举出N,N’-双环己基碳二亚胺及N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；1,1’-羰基二咪唑等羰基类；叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoric acid azide)等酸性叠氮化物(acid azide)类；叠氮磷酸二乙酯等酸性氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；邻苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸酯；以及邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸酯等。
作为在该反应中按期望使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
缩合剂及碱的使用量相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
作为铵盐，例如可举出氯化铵、溴化铵及乙酸铵等。
氨或铵盐的使用量相对于由通式(2)表示的化合物为1～100倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。
该反应可以在反应促进剂的存在下进行。
作为反应促进剂，例如可举出1-羟基苯并三唑及N-羟基琥珀酰亚胺等。
反应促进剂的使用量相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法2]
[化学式6]
Figure BDA0004113554490000231
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4、R5及R9具有与上述相同的含义。)
作为由通式(3)表示的化合物，已知例如甲烷磺酰胺等。
由通式(1e)表示的化合物能够通过如下方法制造：在缩合剂及碱的存在下，使由通式(2)表示的化合物与由通式(3)表示的化合物发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类及酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的缩合剂，例如可举出N,N’-双环己基碳二亚胺及N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；1,1’-羰基二咪唑等羰基类；叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoric acid azide)等酸性叠氮化物(acid azide)类；叠氮磷酸二乙酯等酸性氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；邻苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸酯；以及邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲-六氟磷酸酯等。
作为在该反应中使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
作为优选的碱，可举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及磷酸三钾等无机碱、以及吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺及1,8-二氮杂双环(5,4,0)十一烷-7-烯等有机碱。
缩合剂及碱的使用量相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法3]
[化学式7]
Figure BDA0004113554490000241
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4、R5及R9具有与上述相同的含义。)
由通式(1f)表示的化合物能够通过如下方法制造：在缩合剂的存在下(碱可以存在也可以不存在)，使由通式(2)表示的化合物与硼氢化碱金属发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的缩合剂及碱，可举出与制造方法1相同的缩合剂及碱。
缩合剂及碱的使用量相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
作为在该反应中使用的硼氢化碱金属，例如，可举出硼氢化钠、硼氢化锂及硼氢化钾等，优选为硼氢化钠。
硼氢化碱金属的使用量相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法4]
[化学式8]
Figure BDA0004113554490000251
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
由通式(1g)表示的化合物例如能够通过新编杂环化合物应用编，第98～100页，2004年，Kodansha Ltd.所记载的方法或以其为标准的方法制造。具体而言，能够通过在碱的存在下或不存在下，使由通式(4)表示的化合物与叠氮基发生反应来制造。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酰胺类、亚砜类及芳香族烃类等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中按期望使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
作为在该反应中使用的叠氮基，例如可举出叠氮化钠及三甲基甲硅烷叠氮基等。
叠氮基的使用量相对于由通式(4)表示的化合物，为1～100倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法5]
[化学式9]
Figure BDA0004113554490000261
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
由通式(1h)表示的化合物能够通过如下方法制造：在碱的存在下或不存在下，使由通式(5)表示的化合物与缩合剂发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类及酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(5)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的缩合剂及碱，可举出与制造方法1相同的缩合剂及碱。
缩合剂及碱的使用量相对于由通式(5)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法6]
[化学式10]
Figure BDA0004113554490000271
(式中，Ra表示羧基的保护基，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
(6-1)
由通式(1i)表示的化合物能够通过如下方法制造：使由通式(6)表示的化合物与肼发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的肼，例如可举出肼一水合物等。
肼的使用量相对于由通式(6)表示的化合物，为1～100倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。
该反应可以在-20～150℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
(6-2)
由通式(1j)表示的化合物能够通过如下方法制造：在碱的存在下或不存在下，按照制造方法5使由通式(1i)表示的化合物与缩合剂发生反应。
[制造方法A]
[化学式11]
Figure BDA0004113554490000281
(式中，L表示离去基，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4、R5及Ra具有与上述相同的含义。)
作为由通式(7)表示的化合物，已知例如甲基3-溴基-6-环丙基吡嗪-2-羧酸盐(美国专利申请公开第2011/306589号说明书)等。
由通式(6)表示的化合物能够通过如下方法制造：在碱的存在下或不存在下，在钯催化剂的存在下，在配体的存在下或不存在下，使由通式(8)表示的化合物与由通式(7)表示的化合物发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类及芳香族烃类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(7)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中按期望使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
作为优选的碱，可举出碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及磷酸三钾等无机碱、以及吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱。
碱的使用量相对于由通式(7)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔，进一步优选为1～2倍摩尔。
作为在该反应中使用的钯催化剂，例如可举出钯-碳及钯黑等金属钯；氯化钯等无机钯盐；乙酸钯(II)等有机钯盐；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化合物、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)二氯化合物、三(二亚苄基丙酮基)二钯(0)及双(二-叔丁基(4-二甲氨苯基)膦基)钯(II)二氯化合物等有机钯络合物；以及载聚合物双(醋酸盐)三苯基膦钯(II)及载聚合物二(醋酸盐)双环己基苯基膦基钯(II)等聚合物固定化有机钯络合物等，这些可以组合而使用。
钯催化剂的使用量相对于由通式(7)表示的化合物，优选为0.00001～1倍摩尔，更优选为0.001～0.2倍摩尔。
作为在该反应中按期望使用的配体，例如可举出三甲基膦基及三-叔丁基膦基等三烷基膦基类；三环己基膦等三环烷基膦类；三苯基膦及三甲苯基膦等三芳基膦类；亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯及亚磷酸三丁酯等三烷基亚磷酸酯类；亚磷酸三环己基酯等亚磷酸三环烷基酯类；亚磷酸三苯基酯等亚磷酸三芳基酯类；1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物等咪唑鎓盐；乙酰丙酮及八氟乙酰丙酮等二酮类；三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺及三丁胺等胺类；1,1’-双(二苯基膦)二茂铁；2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘；2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯；2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯；2-(二-叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯；2-双环己基膦-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯；4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨；以及2-(二-叔丁基膦基)联苯，这些可以组合而使用。
配体的使用量相对于由通式(7)表示的化合物，为0.00001～1倍摩尔，优选为0.02～0.5倍摩尔。
由通式(8)表示的化合物的使用量相对于由通式(7)表示的化合物，优选为1～50倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
该反应优选在非活性气体(例如氮、氩)环境下，以40～170℃实施1分钟～24小时。
该反应也可以在微波照射下进行。
[制造方法B]
[化学式12]
Figure BDA0004113554490000301
(式中，Rb及Rc相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，或者Rb及Rc均表示可以经1个以上的C1-6烷基取代的乙烯基，Z4、Z5、R3、R5、R10、m及L具有与上述相同的含义。)
作为由通式(9)表示的化合物，已知例如1-溴基-2-氟-3-硝基苯及1-溴基-2,5-二氟-3-硝基苯等。
作为由通式(10)表示的化合物，已知例如3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯等。
并且，由通式(10)表示的化合物能够利用本身公知的方法从对应的卤化物制造。
由通式(11)表示的化合物能够通过如下方法制造：按照制造方法A，在碱的存在下或不存在下，在钯催化剂的存在下，在配体的存在下或不存在下，使由通式(10)表示的化合物与由通式(9)表示的化合物发生反应。
[制造方法C]
[化学式13]
Figure BDA0004113554490000302
(式中，Z4、Z5、R3、R5、R10及m具有与上述相同的含义。)
由通式(8a)表示的化合物能够通过还原由通式(11)表示的化合物而制造。
该反应通过Richard C.Larock等、Comprehensive Organic Transformation s、第2版、第823～827页、1999年、约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,INC.)所记载的方法或以其为标准的方法进行即可。
具体而言，可举出使用金属催化剂的催化氢化反应、以及在酸的存在下或不存在下、盐的存在下或不存在下、使用铁或锌等金属的还原反应等。
<<使用金属催化剂的催化氢化反应>>
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醚类、酯类、醇类及酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(11)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的金属催化剂，例如可举出钯-碳及钯黑等金属钯；氧化钯及氢氧化钯等钯盐；雷尼镍等镍金属以及氧化铂等铂盐等。
金属催化剂的使用量相对于由通式(11)表示的化合物，优选为0.001～5倍量(W/W)，更优选为0.01～1倍量(W/W)。
作为还原剂，例如可举出氢；甲酸；甲酸钠、甲酸铵及甲酸三乙基铵等甲酸盐；环己烯以及环己二烯等。
还原剂的使用量相对于由通式(11)表示的化合物，优选为2～100倍摩尔，更优选为2～10倍摩尔。
该反应可以在0～200℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
<<使用金属的还原反应>>
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出醇类及水等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(11)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中使用的金属，例如可举出铁、锌、锡及氯化锡(II)等。
金属的使用量相对于由通式(11)表示的化合物，优选为1～50倍摩尔，更优选为1～10倍摩尔。
作为在该反应中使用的酸，例如可举出氯化氢、溴化氢及乙酸等。
酸的使用量相对于由通式(11)表示的化合物，优选为0.001～100倍量(W/V)，更优选为0.01～20倍量(W/V)。
作为在该反应中使用的盐，例如，可举出氯化铵等。
盐的使用量相对于由通式(11)表示的化合物，优选为0.01～10倍摩尔，更优选为0.1～5倍摩尔。
该反应可以在0～200℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法D]
[化学式14]
Figure BDA0004113554490000321
(式中，Z4、Z5、R3、R5、R10及m具有与上述相同的含义。)
由通式(8b)表示的化合物能够通过按照制造方法C还原由通式(8a)表示的化合物而制造。
[制造方法E]
[化学式15]
Figure BDA0004113554490000322
(式中，Z4、Z5、R3、R5、R10、Rb、Rc、m及L具有与上述相同的含义。)
作为由通式(12)表示的化合物，已知例如3-溴基-2-甲氧基苯胺及3-溴基-2-甲基苯胺等。
由通式(8a)表示的化合物能够通过如下方法制造：按照制造方法B，在碱的存在下或不存在下，在钯催化剂的存在下，在配体的存在下或不存在下，使由通式(10)表示的化合物与由通式(12)表示的化合物发生反应。
[制造方法F]
[化学式16]
Figure BDA0004113554490000331
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
由通式(4)表示的化合物能够通过如下方法制造：在碱的存在下或不存在下，使由通式(1d)表示的化合物与脱水剂发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出卤化烃类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(2)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中按期望使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
作为在该反应中使用的脱水剂，例如可举出乙酰甲酰基氧化物、乙酸酐、三氯乙酸酐及三氟乙酸酐等酸酐；乙酸等有机羧酸与氯碳酸乙酯及氯碳酸异丁酯等碳酸单烷基酯的混合酸酐；乙酸等有机羧酸与特戊酸等有机酸的混合酸酐；氯化乙酰、三氯氯化乙酰及三氟氯化乙酰等酸性氯化物以及溴化乙酰基等酰基溴(acid bromide)等。
碱及脱水剂的使用量相对于由通式(1d)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
该反应可以在0～200℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
[制造方法G]
[化学式17]
Figure BDA0004113554490000341
(式中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R2、R3、R4及R5具有与上述相同的含义。)
由通式(5)表示的化合物能够通过如下方法制造：在碱的存在下或不存在下，使由通式(4)表示的化合物与羟基胺发生反应。
作为在该反应中使用的溶剂，只要为不对反应带来不利影响的溶剂，则并不受特别限制，但可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，这些可以混合使用。
作为优选的溶剂，可举出酰胺类等。
溶剂的使用量虽然不受特别限制，但相对于由通式(4)表示的化合物，优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)，进一步优选为1～5倍量(v/w)。
作为在该反应中按期望使用的碱，可举出无机碱及有机碱。
碱的使用量相对于由通式(4)表示的化合物，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～5倍摩尔。
作为在该反应中使用的羟基胺，例如，可举出羟基胺盐酸盐等。
羟基胺的使用量相对于由通式(4)表示的化合物，为1～100倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。
该反应可以在0～200℃，优选在0～100℃下实施1分钟～24小时。
在上述制造方法中使用的化合物中，可采取盐的形态的化合物也能够用作盐。作为这些盐，例如可举出与由通式(1)表示的化合物的盐相同的盐。
上述制造方法中使用的化合物中，当存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，也能够使用这些异构体。并且，当存在溶剂化物、水合物及各种形状的晶体时，也能够使用这些溶剂化物、水合物及各种形状的晶体。
由通式(1)表示的化合物例如能够通过使其进行缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应，或将这些反应适当组合来衍生成其他由通式(1)表示的化合物。
并且，在上述制造方法中使用的化合物中，具有可保护的基团(例如氨基、羟基或羧基等)的化合物还能够预先用通常的保护基保护这些基团，反应后，利用本身公知的方法使这些保护基脱离。
当将本发明的化合物用作医药组合物时，通常可以适当混合制剂化中使用的赋形剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。这些能够按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形态经口或非经口给药。并且，给药方法、给药量及给药次数能够根据患者的年龄、体重及症状而适当选择。通常，可以对成人通过口服或非口服(例如注射、静脉滴注及向直肠部位的给药等)给药，1日1次或分数次给药0.01～1000mg/kg。
本发明的化合物或其盐具有优异的抗肿瘤活性，能够用于肿瘤的治疗。
治疗是指相对于各种疾病的预防或医治等。
治疗剂是指以预防或医治各种疾病等为目的而提供的物质。
预防是指抑制发病、降低发病风险或延迟发病等。
医治是指目标疾病或病症的改善或恶化的抑制等。
肿瘤是指良性肿瘤或恶性肿瘤。
良性肿瘤是指肿瘤细胞及其排列呈接近其来源的正常细胞的形态且无渗透性或转移性的肿瘤。
恶性肿瘤是指肿瘤细胞的形态或其排列与其来源的正常细胞不同且具有渗透性或转移性的肿瘤。
本发明的抗肿瘤剂优选用作抗恶性肿瘤剂，更优选用作癌症的治疗剂(优选为血液癌的治疗剂)。
作为血液癌，例如可举出急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、成淋巴细胞淋巴瘤(LBL)、成人T细胞白血病/淋巴肿(ATL)。
本发明的化合物或其盐能够用作二氢乳清酸去氢酶抑制剂。
本发明的化合物或其盐能够用作肿瘤及风湿症等与二氢乳清酸去氢酶相关联的疾病的治疗剂(例如，抗肿瘤剂或抗风湿症剂)。
与上述本发明的医药组合物及抗肿瘤剂相同地，能够使用本发明的二氢乳清酸去氢酶抑制剂。
实施例
举出参考例及实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于此。
除非另有说明，否则管柱色谱法的纯化使用了自动纯化装置ISOLERA(Bi otage公司制造)或中压液相色谱仪YFLC-Wprep2XY.N(Yamazen Co.,Ltd.制造)。
除非另有说明，否则硅胶管柱色谱法中的载体使用了SNAPKP-Sil Cartridg e(Biotage公司制造)、Hi-Flash Columns W001、W002、W003、W004或W005(Yamazen Co.,Ltd.制造)、CHROMATOREX Q-PACK Cartridge(Fuji Sil ysia Chemical Co.,Ltd.制造)。
分取用薄层色谱法使用了PLC玻璃板硅胶F60(Merck&Co.,Inc.制造)。
洗脱液中的混合比为容量比。例如，“己烷:醋酸乙酯的梯度洗脱＝50:50～0:100”是指使50％己烷/50％醋酸乙酯的洗脱液最终变化成0％己烷/100％醋酸乙酯的洗脱液。
微波反应装置使用了Initiator Sixty(Biotage公司制造)。
关于NMR光谱，作为内部基准使用四甲基硅烷，并使用Bruker AV300(Bruker公司制造，300MHz)、Bruker AV400(Bruker公司制造，400MHz)、Bruker Fourier-400(Bruker公司制造，400MHz)进行测量，以ppm表示总δ值。
MS光谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制造，电离法：ESI(ElectroSpray Ionization、电喷雾电离)法)、Micromass ZQ2000 LCMS System(Waters公司制造，电离法：ESI)、M-8000型(Hitachi，Ltd.制造，电离法：ESI法)或LCMS-2010EV(Shimadzu Corporation制造，电离法：将ESI与APCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大气压化学电离)同时进行的电离法)进行了测量。
保持时间(RT)使用SQD(Waters公司制造)、2695Separations Module(Waters公司制造)进行测量，并以分钟(min)表示。
测量以以下条件实施。
Method(方法)A
管柱：BEHC 18 1.7μm、2.1x30mm(Waters公司制造)
溶剂：A液：0.1％甲酸-水
B液：0.1％甲酸-乙腈
梯度周期：0.00min(A液/B液＝95/5)、2.00min(A液/B液＝5/95)、3.00min(A液/B液＝5/95)、3.01min(A液/B液＝100/0)、3.80min(A液/B液＝100/0)
流速：0.5mL/min
管柱温度：室温
检测波长：254nm
MethodB
管柱：XBridgeC18 5μm，3.0x50 mm(Waters公司制造)
溶剂：A液：0.05％三氟乙酸-水
B液：0.05％三氟乙酸-乙腈
梯度循环：0.00min(A液/B液＝90/10)、1.00min(A液/B液＝90/10)、1.50min(A液/B液＝70/30)、4.50min(A液/B液＝30/70)、5.00min(A液/B液＝10/90)、6.00min(A液/B液＝10/90)、6.20min(A液/B液＝90/10)、7.00mi n(A液/B液＝90/10)
流速：1.27mL/min
管柱温度：30℃
检测波长：254nm
各实施例中各省略号具有以下含义。
RT(min)：保持时间(分)
[参考例1-1]
[化学式18]
Figure BDA0004113554490000381
按照美国专利申请公开第2011/306589号说明书中记载的方法，得到以下化合物。
甲基3-氨基-6-环丙基吡嗪-2-羧酸盐
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：194(M+H)
RT(min)：0.92
[参考例1-2]
[化学式19]
Figure BDA0004113554490000382
按照美国专利申请公开第2011/306589号说明书中记载的方法，得到以下化合物。
甲基3-溴基-6-环丙基吡嗪-2-羧酸盐
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：258(M+H)
RT(min)：1.31
[参考例1-3]
[化学式20]
Figure BDA0004113554490000391
将甲基2-氯-5-环丙基烟酸酯(5.0g)、二乙二醇乙基甲基醚(15mL)、碳酸铯(8.5g)、2,4-二甲氧基苯甲胺(4.4g)的混合物，在180℃下搅拌了1小时。冷却至室温后，向反应液添加水，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸镁进行干燥后，在减压下蒸馏去除了溶剂。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到白色固体的甲基5-环丙基-2-((2,4-二甲氧基苄)氨基)烟酸酯(5.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(d,1H,J＝2.7Hz),8.10-8.03(m,1H),7.79(d,1H,J＝2.7Hz),7.23(d,1H,J＝8.5Hz),6.47(d,1H,J＝2.2Hz),6.44-6.40(m,1H),4.65(d,2H,J＝5.8Hz),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),1.83-1.74(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.64-0.56(m,2H).
[参考例1-4]
[化学式21]
Figure BDA0004113554490000392
将甲基5-环丙基-2-((2,4-二甲氧基苄)氨基)烟酸酯(5.8g)、二氯甲烷(29mL)及三氟乙酸(29mL)的混合物，并在室温下搅拌了2小时。向反应液添加乙酸乙酯、水、碳酸氢钠水溶液、5mol/L氢氧化钠水溶液，过滤出固体物质。分取滤液的有机层，以氯化钠水溶液清洗，并以硫酸镁进行了干燥。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝80:20-0:100)纯化了所得到的残留物。向纯化物添加己烷并进行搅拌，然后进行过滤，得到白色固体的甲基2-氨基-5-环丙基烟酸酯(1.5g)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：193(M+H)
RT(min)：0.69
[参考例1-5]
[化学式22]
Figure BDA0004113554490000401
将叔丁基2-氨基-5-溴苯甲酸酯(6.4g)、环丙基硼酸一水合物(2.7g)、双(二-叔丁基(4-二甲氨苯基)膦基)二氯钯(II)(0.83g)、磷酸钾(11g)、1,4-二噁烷(24mL)及水(8.0mL)的混合物，在120℃下搅拌了30分钟。冷却至室温后，向反应液添加氯化钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。以硫酸镁进行干燥后，在减压下蒸馏去除了有机层的溶剂。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝20:1-2:1)纯化了所得到的残留物。向纯化物添加己烷并进行搅拌，然后进行过滤，得到黄色固体的叔丁基2-氨基-5-环丙基苯甲酸酯(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(d,1H,J＝2.3Hz),7.00-6.95(m,1H),6.57(d,1H,J＝8.5Hz),5.65-5.41(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.59(s,9H),0.89-0.81(m,2H),0.61-0.54(m,2H)
[参考例1-6]
[化学式23]
Figure BDA0004113554490000402
按照国际专利申请公开第2019/043407号说明书中记载的方法，得到以下化合物。
甲基3-溴基-6-甲基吡嗪-2-羧酸盐
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：230(M+H)
RT(min)：0.96
[参考例1-7]
[化学式24]
Figure BDA0004113554490000411
按照国际专利申请公开第2017/221008号说明书中记载的方法，得到以下化合物。
甲基3-氨基-6-乙基吡嗪-2-羧酸盐
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：182(M+H)
RT(min)：0.78
[参考例1-8]
[化学式25]
Figure BDA0004113554490000412
在水冷下向甲基3-氨基-6-乙基吡嗪-2-羧酸盐(0.39g)及二溴甲烷(3.9mL)的混合物添加了0.85mL的三甲基溴硅烷。在室温下进行搅拌后，添加0.64mL的亚硝酸戊酯，并在10-20℃下搅拌了1小时。添加碳酸氢钠水溶液，分取了有机层。向水层添加氯仿而进行提取。合并有机层，在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-90:10)纯化所得到的残留物，得到淡褐色油状物的甲基3-溴基-6-乙基吡嗪-2-羧酸盐(0.42g)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：246(M+H)
RT(min)：1.17
[参考例1-9]
[化学式26]
Figure BDA0004113554490000421
按照美国专利申请公开第2011/306589号说明书中记载的方法，得到以下化合物。
甲基3-氨基-6-异丙基吡嗪-2-羧酸盐
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：196(M+H)
RT(min)：0.98
[参考例1-10]
[化学式27]
Figure BDA0004113554490000422
以与参考例1-8相同的方法，得到甲基3-溴基-6-异丙基吡嗪-2-羧酸盐。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：259(M+H)
RT(min)：1.37
[参考例2-1]
[化学式28]
Figure BDA0004113554490000423
向1-溴基-2-氟-3-硝基苯(1.0g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(1.1g)、双(二-叔丁基(4-二甲氨苯基)膦基)二氯钯(II)(0.16g)、磷酸钾(1.9g)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、水(2.0mL)混合物，照射了微波(微波反应装置，110℃，30分钟，2.45GHz，0-240W)。向反应液添加氯化钠水溶液，并以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，并以硅胶管柱色谱法纯化所得到的残留物，得到褐色固体的4-(2-氟-3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(0.95g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93-7.88(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.11-6.07(m,1H),4.37-4.32(m,2H),3.94(t,2H,J＝5.6Hz),2.56-2.48(m,2H).
[参考例2-2]
[化学式29]
Figure BDA0004113554490000431
在冰冷下向4-(2-氟-3-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(60mg)、2,2,2-三氟乙醇(34μL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)的混合物添加22mg的60％氢化钠，并在室温下搅拌了5分钟。向反应液添加水，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，添加甲苯并在减压下蒸馏去除了溶剂。而且，添加甲苯并在减压下蒸馏去除溶剂，得到褐色油状物的4-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.76(dd,1H,J＝7.9,2.0Hz),7.45(dd,1H,J＝7.6,1.7Hz),7.29(dd,1H,J＝7.9,7.6Hz),6.04-6.01(m,1H),4.36(q,2H,J＝8.3Hz),4.34-4.30(m,2H),3.93(t,2H,J＝5.3Hz),2.53-2.45(m,2H).
[参考例2-3]
[化学式30]
Figure BDA0004113554490000441
将4-(3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(80mg)、氯化铵(29mg)、异丙醇(1.0mL)、水(0.50mL)的混合物，在90℃下进行搅拌，添加150mg的铁并搅拌了40分钟。冷却至室温后，去除不溶物，添加氯化钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，得到褐色油状物的3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(68mg)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：274(M+H)
RT(min)：1.33
[参考例2-4]
[化学式31]
Figure BDA0004113554490000442
向3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(34mg)、甲基3-溴基-6-环丙基吡嗪-2-羧酸盐(45mg)、三(二亚苄基丙酮基)二钯(0)(25mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(31mg)、碳酸铯(88mg)、甲苯(2.0mL)的混合物，照射了微波(微波反应装置，140℃，1.5小时，2.45GHz、0-240W)。向反应液添加水，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的甲基6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸盐(60mg)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：450(M+H)
RT(min)：1.90
[参考例2-5]
[化学式32]
Figure BDA0004113554490000451
将甲基6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸盐(60mg)、5mol/L氢氧化钠水溶液(53μL)、四氢呋喃(0.50mL)、乙醇(0.50mL)的混合物，在50℃下搅拌了1小时。冷却至室温后，以1mol/L盐酸调整为pH6。添加氯化钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-70:30)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(39mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:13.41(br s,1H),10.54(br s,1H),8.43(s,1H),8.34(dd,1H,J＝8.6,1.3Hz),7.17(dd,1H,J＝7.9,8.6Hz),6.90(dd,1H,J＝7.9,1.3Hz),5.97(s,1H),4.42(q,2H,J＝9.0Hz),4.24-4.17(m,2H),3.82(t,2H,J＝5.3Hz),2.42(br s,2H),2.21-2.11(m,1H),1.01-0.91(m,4H).
MS(ESI m/z)：436(M+H)
RT(min)：1.74
[参考例2-6]
[化学式33]
Figure BDA0004113554490000461
将2-氯-6-硝基苯甲醛(1.0g)、碳酸钾(1.5g)、三苯基乙基碘化鏻(2.7g)、四氢呋喃(10mL)的混合物，在加热回流下搅拌了4.5小时。添加10mL的异丙醇，并在加热回流下搅拌了5小时。冷却至室温后，向反应液添加氯化铵水溶液，并以甲苯提取。以10％甲醇水溶液清洗有机层，以饱和氯化钠水溶液清洗，并以硫酸镁进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-90:10)纯化所得到的残留物，得到黄色油状物的1-氯-3-硝基-2-(1-丙烯-1-基)苯(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31-7.08(m,3H),6.48-6.42(m,1H),6.05-5.85
(m,1H),1.91-1.43(m,3H).
[参考例2-7]
[化学式34]
Figure BDA0004113554490000462
向1-氯-3-硝基-2-(1-丙烯-1-基)苯(0.74g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.99g)、双(二-叔丁基(4-二甲氨苯基)膦基)二氯钯(II)(0.27g)、磷酸钾(2.0g)、1,2-二甲氧基乙烷(11mL)、水(3.7mL)的混合物，照射了微波(微波反应装置，100℃，1小时，2.45GHz，0-240W)。向反应液添加氯化钠水溶液，并以乙酸乙酯提取。以硫酸镁干燥了有机层。在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到0.61g褐色油状物。将所得到的油状物(0.30g)、10％钯碳(0.30g)、甲酸铵(3.9g)、甲醇(24mL)的混合物，在加热回流下搅拌了2小时。冷却至室温后，向反应液添加水及乙酸乙酯，通过铈硅石过滤去除了固体物质。分取有机层，并以饱和氯化钠水溶液清洗后，以硫酸镁进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到白色固体2-丙基-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯胺(0.24g)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：220(M+H)
RT(min)：0.89
[参考例2-8]
[化学式35]
Figure BDA0004113554490000471
将3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(50mg)、10％钯碳(29mg)、甲酸铵(0.46g)、甲醇(2.0mL)的混合物，在加热回流下，搅拌了1.5小时。添加10％钯碳(20mg)及甲酸铵(0.23g)，并搅拌了1.5小时。冷却至室温后，通过铈硅石过滤去除了固体物质。向滤液添加水，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，得到黄色油状物的3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺(32mg)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：276(M+H)
RT(min)：1.33
[参考例2-9]
[化学式36]
Figure BDA0004113554490000472
A)将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg)、N-(三乙铵基磺酰基)氨基甲酸甲酯(137mg)及二氯甲烷(1.5mL)的混合物，并在室温下搅拌了5小时30分钟。添加55mgN-(三乙铵基磺酰基)氨基甲酸甲酯，并搅拌了15小时30分钟。使混合物通过5.0g硅胶，以二氯甲烷溶出，在减压下蒸馏去除了溶剂。
B)将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、N-(三乙铵基磺酰基)氨基甲酸甲酯(384mg)及二氯甲烷(3.0mL)的混合物，并在室温下搅拌了22小时。使混合物通过5.0g硅胶，以二氯甲烷溶出，在减压下蒸馏去除了溶剂。
以NH硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-80:20)纯化在A、B中得到的残留物，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-腈(259mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27(s,1H),8.20(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.63(br s,1H),7.17(t,1H,J＝8.1Hz),6.92(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),6.02(s,1H),4.35-4.32(m,2H),4.25(q,2H,J＝8.3Hz),3.94(t,2H,J＝5.4Hz),2.54-2.47(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.05-0.99(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：417(M+H)
RT(min)：4.85
[参考例2-10]
[化学式37]
Figure BDA0004113554490000481
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-腈(100mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)、羟基胺盐酸盐(68mg)、N,N-二异丙基乙胺(126mg)的混合物，在70℃下搅拌了2小时30分钟。冷却至室温并添加了水。滤取所析出的固体并进行干燥，得到白色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰亚胺(105mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.59(br s,1H),8.48(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),8.12(s,1H),7.14(t,1H,J＝7.9Hz),6.82(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),6.55(s,1H),5.94(br s,1H),5.68(brs,2H),4.32(d,2H,J＝2.7Hz),4.22(q,2H,J＝8.6Hz),3.94(t,2H,J＝5.5Hz),2.55-2.49(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.01-0.94(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：450(M+H)
RT(min)：4.72
[参考例2-11]
[化学式38]
Figure BDA0004113554490000491
在冰冷下向6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(400mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(270mg)、1-羟基苯并三唑水合物(210mg)、N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)的混合物，添加N，邻二甲基羟基胺盐酸盐(180mg)及N,N-二异丙基乙胺(475mg)，并在室温下搅拌了18小时。添加氯化铵水溶液，并以乙酸乙酯提取。以碳酸氢钠水溶液、水及氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-75:25)纯化所得到的残留物，得到黄色油状物的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(450mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-8.13(m,2H),7.12(t,1H,J＝7.9Hz),6.84(dd,1H,J＝7.3,1.7Hz),5.96(br s,1H),4.31(q,2H,J＝2.7Hz),4.22(q,2H,J＝8.5Hz),3.92(t,2H,J＝5.4Hz),3.84(s,3H),3.44(br s,3H),2.54-2.46(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.01-0.91(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：479(M+H)
RT(min)：4.88
[参考例2-12]
[化学式39]
Figure BDA0004113554490000501
向2-溴基-6-硝基苯酚(2.0g)、乙腈(30mL)、水(10mL)及50％氢氧化钾水溶液(10g)的混合物，滴加2.7g(溴二氟甲基)膦酸二乙基，并在室温下搅拌了30分钟。添加0.49g(溴二氟甲基)膦酸二乙基，并在室温下搅拌了10分钟。添加0.49g(溴二氟甲基)膦酸二乙基，并在室温下搅拌了10分钟。向反应液添加水，并以甲苯提取两次。在减压下蒸馏去除溶剂，得到褐色油状物的1-溴基-2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯(2.9g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.16(dd,1H,J＝8.0,1.3Hz),8.11(dd,1H,J＝8.0,1.3Hz),7.54(t,1H,J＝7.9Hz),7.26(t,1H,J＝71.6Hz).
[参考例2-13]
[化学式40]
Figure BDA0004113554490000502
以与参考例2-12相同的方法，得到1-溴基-2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-硝基苯。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.68-7.62(m,2H),6.66(t,1H,J＝85.7Hz).
[参考例2-14]
[化学式41]
Figure BDA0004113554490000511
以与参考例2-12相同的方法，得到1,3-二溴基-2-(二氟甲氧基)-5-氟苯。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.36(d,2H,J＝7.3Hz),6.57(t,1H,J＝73.9Hz).
[参考例2-15]
[化学式42]
Figure BDA0004113554490000512
在冰冷下向1-溴基-2,5-二氟-3-硝基苯(0.60g)、2,2,2-三氟乙醇(0.24mL)、N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)的混合物，添加0.12g 60％氢化钠并搅拌了1小时。向反应液添加水，并以乙酸乙酯提取。以水及饱和氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸镁进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，得到残留物。将所得到的残留物(0.80g)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.61g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化合物二氯甲烷加成物(0.10g)、碳酸钠(0.80g)、1,2-二甲氧基乙烷(9.6mL)、水(3.2mL)的混合物，在加热回流下，搅拌了1小时15分钟。冷却至室温后，向反应液添加水，并以乙酸乙酯提取。以饱和氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸镁进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-80:20)纯化所得到的残留物，得到淡褐色固体的4-(5-氟-3-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50(dd,1H,J＝7.3,3.3Hz),7.20(dd,1H,J＝7.9,3.3Hz),6.10-6.06(m,1H),4.37-4.29(m,4H),3.93(t,2H,J＝5.3Hz),2.51-2.44(m,2H).
[参考例2-16]
[化学式43]
Figure BDA0004113554490000521
将1-(2-氨基-6-溴基苯基)乙烷-1-酮(0.15g)、肼一水合物(0.18g)、二乙二醇(3.0mL)的混合物，在100℃下搅拌了2小时。冷却至室温后，添加0.16g的50％氢氧化钾水溶液，并在180℃下搅拌了3小时。冷却至室温后，向反应液添加水，并以甲苯提取。将有机层以水清洗两次，以氯化钠水溶液清洗，并以硫酸镁进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到无色油状物的3-溴基-2-乙基苯胺(0.12g)。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：200(M+H)
RT(min)：1.39
[参考例2-17]
[化学式44]
Figure BDA0004113554490000522
在冰冷下向3-氟-2-硝基苯酚(1.0g)及二氯甲烷(10mL)的混合物，添加1.1g N-溴代丁二酰亚胺，并搅拌了15分钟。在室温下搅拌20分钟后，添加10mL乙酸，并搅拌了1小时40分钟。在50℃下搅拌1小时40分钟后，添加N-溴代丁二酰亚胺(340mg)，并搅拌了10分钟。冷却至室温后，添加亚硫酸钠水溶液，并以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-40:60)纯化所得到的残留物，得到褐色固体的6-溴基-3-氟-2-硝基苯酚(300mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.87-10.51(m,1H),7.78(dd,1H,J＝8.6,5.3Hz),6.77(dd,1H,J＝10.9,8.9Hz).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：235(M-H)
RT(min)：1.24
[参考例2-18]
[化学式45]
Figure BDA0004113554490000531
向6-溴基-3-氟-2-硝基苯酚(270mg)、碘乙烷(270μL)、碳酸钾(318mg)及N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物照射了微波(微波反应装置，90℃，30分钟，2.45GHz，0-240W)。向反应液添加180μL碘乙烷，并照射了微波(微波反应装置，100℃，30分钟，2.45GHz，0-240W)。添加水，并以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法纯化所得到的残留物，得到黄色油状物的1-溴基-2-乙氧基-4-氟-3-硝基苯(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.66(dd,1H,J＝8.9,5.9Hz),6.95(t,1H,J＝8.9Hz),4.28-4.19(m,2H),1.46-1.40(m,3H).
[参考例2-19]
[化学式46]
Figure BDA0004113554490000532
以与参考例2-18相同的方法，得到1-氯-2-乙氧基-3-硝基苯。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:7.92(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.88(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.38(t,1H,J＝8.0Hz),4.16(q,2H,J＝7.2Hz),1.35(t,3H,J＝7.2Hz).
[参考例2-20]
[化学式47]
Figure BDA0004113554490000541
在冰冷下向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(50g)及乙醇(510mL)的混合物，花费20分钟滴加了270g 20％乙醇钠-乙醇溶液。在50℃下搅拌20分钟后，进行冰冷，添加了2.5L水。滤取所析出的固体并进行干燥，得到白色固体2-氯-1,3-二乙氧基-4-硝基苯(63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88(d,1H,J＝9.2Hz),6.74(d,1H,J＝9.2Hz),4.21(q,2H,J＝7.2Hz),4.20(q,2H,J＝6.8Hz),1.52(t,3H,J＝7.2Hz),1.49(t,3H,J＝6.8Hz).
[参考例2-21]
[化学式48]
Figure BDA0004113554490000542
在冰冷下向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(1.0g)及乙醇(15mL)的混合物，滴加了1.8g20％乙醇钠-乙醇溶液。在室温下搅拌1小时后，添加水，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-95:5)纯化所得到的残留物，得到薄黄色油状物的2-氯-3-乙氧基-1-氟-4-硝基苯(0.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(dd,1H,J＝9.2,5.6Hz),7.05(dd,1H,J＝9.2,7.2Hz),4.26(q,2H,J＝7.2Hz),1.49(t,3H,J＝7.2Hz).
[参考例2-22]
[化学式49]
Figure BDA0004113554490000543
以与参考例2-3相同的方法，得到3-氯-2-乙氧基-4-氟苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.75(t,1H,J＝8.8Hz),6.58(dd,1H,J＝8.8,5.4Hz),4.07(q,2H,J＝7.2Hz),3.74(br s,2H),1.44(t,3H).
[参考例3]
以与参考例2-2相同的方法，并通过化合物A、B得到C。在参考例3-3、3-6中，将反应温度变更为70℃而实施。并且，在实施例3-6中，使用了1等量的(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。
[表1]
Figure BDA0004113554490000551
[参考例4]
[化学式50]
Figure BDA0004113554490000561
以与参考例2-3相同的方法，得到(S)-3-溴基-2-((1,1,1，-三氟丙烷-2-基)氧基)苯胺。
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：283(M+H)
RT(min)：1.61
[参考例5]
以与参考例2-1相同的方法，通过化合物A、B得到C。
[表2-1]
Figure BDA0004113554490000571
[表2-2]
Figure BDA0004113554490000581
[参考例6]
以与参考例2-3相同的方法，通过化合物A得到B。
[表3-1]
Figure BDA0004113554490000591
[表3-2]
Figure BDA0004113554490000601
[参考例7]
以与参考例2-8相同的方法，通过化合物A得到B。
[表4]
Figure BDA0004113554490000602
[参考例8]
以与参考例2-4相同的方法，通过化合物A、B得到C。
[表5-1]
Figure BDA0004113554490000611
[表5-2]
Figure BDA0004113554490000621
[表5-3]
Figure BDA0004113554490000631
[参考例9]
通过参考例2-1的方法，将反应溶剂从1,2-二甲氧基乙烷变更为甲苯，将反应温度变更为140℃，并通过化合物A、B得到C。
[表6]
Figure BDA0004113554490000641
[参考例10]
以与参考例2-5相同的方法，通过化合物A得到B。
[表7-1]
Figure BDA0004113554490000651
[表7-2]
Figure BDA0004113554490000661
[实施例1-1]
[化学式51]
Figure BDA0004113554490000662
6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(30mg)、
将1,1’-羰基二咪唑(15mg)及四氢呋喃(0.80mL)的混合物，在室温下搅拌了30分钟。添加8.1mg 1,1’-羰基二咪唑，搅拌了15分钟。添加23mg1,1’-羰基二咪唑，并搅拌了10分钟。添加0.30mL 7mol/L氨甲醇溶液，并搅拌了30分钟。添加氯化钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-70:30)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(27mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.30(br s,1H),8.42-8.36(m,2H),8.20(br s,1H),7.94(brs,1H),7.15(t,1H,J＝7.9Hz),6.86(d,1H,J＝7.9Hz),5.95(br s,1H),4.40(q,2H,J＝9.0Hz),4.22-4.17(m,2H),3.82(t,2H,J＝5.3Hz),2.44-2.37(m,2H),2.20-2.07(m,1H),1.08-0.87(m,4H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：435(M+H)
RT(min)：1.74
[实施例1-2]
[化学式52]
Figure BDA0004113554490000671
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(100mg)、1,1’-羰基二咪唑(150mg)及四氢呋喃(2.0mL)的混合物，在室温下搅拌了1小时。
添加37mg 1,1’-羰基二咪唑，并搅拌了30分钟。添加甲烷磺酰胺(87mg)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(140mg)，并搅拌了30分钟。以1mol/L盐酸调整为pH5。添加氯化钠水溶液及乙酸乙酯，滤取了固体物质。将滤液以乙酸乙酯提取两次，在减压下蒸馏去除有机层的溶剂并与固体物质合并。向所得到的残留物添加3.0mL甲醇并悬浮搅拌，添加3.0mL水并进行搅拌，滤取了固体物质。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-0:100-甲醇:乙酸乙酯的梯度洗脱＝20:80)纯化所得到的固体物质，得到薄黄色固体6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N-(甲基磺酰基)吡嗪-2-甲酰胺(72mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.58(br s,1H),10.53(br s,1H),8.51(s,1H),8.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.18(t,1H,J＝7.6Hz),6.93(d,1H,J＝7.6Hz),5.99(br s,1H),4.45(q,2H,J＝8.8Hz),4.25-4.18(m,2H),3.83(t,2H,J＝5.3Hz),3.38(s,3H),2.47-2.38(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.17-1.09(m,2H),1.02-0.92(m,2H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：513(M+H)
RT(min)：1.74
[实施例1-3]
[化学式53]
Figure BDA0004113554490000681
6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(30mg)、
将1,1’-羰基二咪唑(34mg)及四氢呋喃(1.0mL)的混合物，在室温下搅拌了30分钟。添加硼氢化钠(16mg)及2-丙醇(0.20mL)，并搅拌了1小时。滴加硼氢化钠(16mg)及甲醇(0.30mL)的混合物，并搅拌了1小时。添加氯化钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-50:50)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇(16mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.86(br s,1H),8.26(d,1H,J＝7.9Hz),8.07(s,1H),7.12(t,1H,J＝7.9Hz),6.82(d,1H,J＝7.9Hz),6.10-5.91(m,2H),4.65(s,2H),4.38(q,2H,J＝9.0Hz),4.24-4.15(m,2H),3.81(t,2H,J＝5.3Hz),2.45-2.36(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.00-0.77(m,4H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：422(M+H)
RT(min)：1.71
[实施例1-4]
[化学式54]
Figure BDA0004113554490000691
向甲基3-((3-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸盐(100mg)、2,6-二甲基吡啶-3-硼酸(42mg)、磷酸钾(110mg)、双(二-叔丁基(4-二甲氨苯基)膦基)二氯钯(II)(9.1mg)、1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)及水(1.0mL)混合物照射了微波(微波反应装置，135℃，1小时，2.45GHz，0-240W)。向反应液添加氯化钠水溶液及1mol/L盐酸，并以乙酸乙酯提取了两次。将有机层以硫酸镁进行干燥，并在减压下蒸馏去除了溶剂。以硅胶管柱色谱法纯化所得到的残留物，得到黄色油状物的6-环丙基-3-((3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(2,2,2，-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸(12mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.43(br s,1H),8.48-8.35(m,2H),7.52(d,1H,J＝7.9Hz),7.31-7.19(m,1H),7.10(d,1H,J＝7.9Hz),6.92(d,1H,J＝5.9Hz),3.97-3.66(m,2H),2.62(s,3H),2.46(s,3H),2.17-2.01(m,1H),1.26-0.86(m,4H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：459(M+H)
RT(min)：1.15
[实施例1-5]
[化学式55]
Figure BDA0004113554490000701
以与实施例1-4相同的方法，将2,6-二甲基吡啶-3-硼酸变更为4-氰基-2-甲基苯基硼酸而实施，得到黄色固体的3-((4’-氰基-2’-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:13.72-13.09(m,1H),10.73(br s,1H),8.54(d,1H,J＝8.6Hz),8.45(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H,J＝9.2Hz),7.48(d,1H,J＝7.9Hz),7.30(t,1H,J＝7.9Hz),6.89(d,1H,J＝7.9Hz),4.32-3.84(m,2H),2.24-2.11(m,4H),1.03-0.85(m,4H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：469(M+H)
RT(min)：1.89
[实施例1-6]
[化学式56]
Figure BDA0004113554490000702
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-腈(100mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、氯化铵(17mg)及叠氮化钠(21mg)的混合物，在80℃下搅拌了6小时30分钟。添加水，并以乙酸乙酯提取。将有机层以氯化钠水溶液分液两次，以硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除了溶剂。向所得到的残留物添加50％甲醇水并进行搅拌，滤取固体，得到黄色固体的5-环丙基-N-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-(1H-四氮唑-5-基)吡嗪-2-胺(76mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.36(br s,1H),8.41(s,1H),8.34(dd,1H,J＝8.3,1.5Hz),7.20(t,1H,J＝7.9Hz),6.93(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),6.00(br s,1H),4.45(q,2H,J＝9.0Hz),4.25-4.19(m,2H),3.84(t,2H,J＝5.4Hz),2.48-2.40(m,2H),2.26-2.16(m,1H),1.12-1.06(m,2H),1.04-0.96(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：460(M+H)
RT(min)：4.62
[实施例1-7]
[化学式57]
Figure BDA0004113554490000711
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰亚胺(99mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)及1,1’-羰基二咪唑(36mg)的混合物，在40℃下搅拌了2小时。在80℃下搅拌了7小时。冷却至室温，并在减压下蒸馏去除了溶剂。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-75:25)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的3-(6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(43mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:13.06(br s,1H),9.24(s,1H),8.45(s,1H),8.33(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,1.5Hz),5.98(s,1H),4.42(q,2H,J＝9.0Hz),4.23-4.18(m,2H),3.82(t,2H,J＝5.3Hz),2.45-2.38(m,2H),2.23-2.14(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.99-0.93(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：476(M+H)
RT(min)：4.69
[实施例1-8]
[化学式58]
Figure BDA0004113554490000721
将甲基6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸盐(150mg)、乙醇(10mL)及肼一水合物(84mg)的混合物，在室温下搅拌了2小时。在50℃下搅拌1小时，并在加热回流条件下搅拌了15小时。在冰冷下搅拌20分钟，滤取所析出的固体并进行干燥，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-碳酰肼(123mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.09(s,1H),9.96(br s,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,1H,J＝8.3,1.5Hz),7.14(t,1H,J＝8.1Hz),6.86(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),5.95(br s,1H),4.63(brs,2H),4.42(q,2H,J＝9.0Hz),4.23-4.18(m,2H),3.82(t,2H,J＝5.4Hz),2.45-2.38(m,2H),2.16-2.08(m,1H),1.09-1.04(m,2H),0.95-0.89(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：450(M+H)
RT(min)：3.96
[实施例1-9]
[化学式59]
Figure BDA0004113554490000731
在冰冷下向6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-碳酰肼(120mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)及三乙胺(36μL)的混合物，添加42mg 1,1’-羰基二咪唑。在室温下搅拌了16小时。将混合物在减压下蒸馏去除了溶剂。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-75:25)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的5-(6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(110mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:13.04(br s,1H),9.42(s,1H),8.36(s,1H),8.26(dd,1H,J＝8.3,1.5Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,1.5Hz),5.98(br s,1H),4.40(q,2H,J＝9.0Hz),4.23-4.18(m,2H),3.83(t,2H,J＝5.3Hz),2.46-2.38(m,2H),2.24-2.15(m,1H),1.03-0.97(m,2H),0.94-0.88(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：476(M+H)
RT(min)：4.59
[实施例1-10]
[化学式60]
Figure BDA0004113554490000732
在冰冷下向6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(440mg)及四氢呋喃(9.0mL)的混合物，添加0.77mL 3mol/L甲基溴化镁二乙醚溶液，并搅拌了1小时30分钟。添加氯化铵水溶液，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-80:20)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的1-(6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)乙烷-1-酮(373mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.90(br s,1H),8.33-8.27(m,2H),7.14(t,1H,J＝7.9Hz),6.89(dd,1H,J＝7.6,1.5Hz),5.98(br s,1H),4.32(q,2H,J＝2.7Hz),4.22(q,2H,J＝8.5Hz),3.93(t,2H,J＝5.4Hz),2.70(s,3H),2.56-2.49(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.04-0.99(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：434(M+H)
RT(min)：5.50
[实施例1-11]
[化学式61]
Figure BDA0004113554490000741
向1-(6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)乙烷-1-酮(80mg)及四氢呋喃(4.0mL)的混合物添加14mg氢化锂铝，并在室温下搅拌了30分钟。添加1mol/L氢氧化钠水溶液及水，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-80:20)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的1-(6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)乙烷-1-醇(77mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.25(br s,1H),8.28(dd,1H,J＝8.3,1.7Hz),8.04(s,1H),7.11(t,1H,J＝7.9Hz),6.80(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),6.25(s,1H),5.94(br s,1H),4.90-4.80(m,1H),4.42-4.31(m,2H),4.22-4.17
(m,2H),3.81(t,2H,J＝5.4Hz),2.44-2.37(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.42(d,3H,J＝6.6Hz),0.94-0.87(m,2H),0.84-0.79(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：436(M+H)
RT(min)：4.80
[实施例1-12]
[化学式62]
Figure BDA0004113554490000751
在密封容器中将甲基6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸盐(100mg)、甲醇(3mL)及甲基肼(100mg)的混合物在80℃下搅拌了18小时。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝95:5-80:20)纯化了所得到的残留物。向纯化物添加50％乙醇水并进行悬浮搅拌，滤取固体物质并进行干燥，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N’-甲基吡嗪-2-碳酰肼(65mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.05(s,1H),10.14(br s,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),7.15(t,1H,J＝8.1Hz),6.87(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),5.96(br s,1H),5.20-5.08(m,1H),4.41(q,2H,J＝9.0Hz),4.23-4.17(m,2H),3.82(t,2H,J＝5.4Hz),2.57(d,3H,J＝4.4Hz),2.45-2.38(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.10-1.03(m,2H),0.96-0.89(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：464(M+H)
RT(min)：3.99
[实施例1-13]
[化学式63]
Figure BDA0004113554490000761
向甲基6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸盐(100mg)、甲醇(2.0mL)及1,1-二甲基肼(340μL)的混合物照射了微波(微波反应装置，120℃，7小时，2.45GHz，0-240W)。添加125mg 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸，并在室温下搅拌了5小时。在40℃下搅拌了3小时。添加125mg4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸，在40℃下搅拌了17小时。在减压下蒸馏去除溶剂，以反相硅胶管柱色谱法(KP-C18-HS，0.1％三氟乙酸水:甲醇的梯度洗脱＝70:30-30:70)纯化了所得到的残留物。将包含目的产物的组分一同在减压下蒸馏去除溶剂，添加碳酸氢钠水溶液，并以乙酸乙酯提取。以食盐水清洗有机层，以硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除了溶剂。以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-80:20)纯化了残留物。以分取用薄层色谱法(己烷:乙酸乙酯＝75:25)纯化，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)-N’,N’-二甲基吡嗪-2-碳酰肼(21mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.05(s,1H),9.46(s,1H),8.36(s,1H),8.30(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.14(t,1H,J＝7.9Hz),6.87(dd,1H,J＝7.6,1.5Hz),5.96(br s,1H),4.41(q,2H,J＝9.0Hz),4.23-4.18(m,2H),3.82
(t,2H,J＝5.3Hz),2.63(s,6H),2.45-2.38(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.99-0.92(m,2H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：478(M+H)
RT(min)：4.31
[实施例1-14]
[化学式64]
Figure BDA0004113554490000771
在冰冷下向6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇(12mg)及二氯甲烷(1.0mL)的混合物，添加12mg戴斯-马丁试剂，并在室温下搅拌了1小时。添加6mg戴斯-马丁试剂，并在室温下搅拌了30分钟。添加6mg戴斯-马丁试剂，并在室温下搅拌了30分钟。添加6mg戴斯-马丁试剂，并在室温下搅拌了30分钟。添加碳酸氢钠水溶液及亚硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯提取了两次。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-80:20)纯化所得到的残留物，得到黄色固体的6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲醛(9.2mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.41(br s,1H),9.95(s,1H),8.53(s,1H),8.36(d,1H,J＝7.9Hz),7.20(t,1H,J＝7.9Hz),6.96(d,1H,J＝7.9Hz),6.00(br s,1H),4.45(q,2H,J＝9.0Hz),4.26-4.17(m,2H),3.83(t,2H,J＝5.3Hz),2.47-2.38(m,2H),2.32-2.18(m,1H),1.06-0.93(m,4H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：420(M+H)
RT(min)：1.96
[实施例1-15]
[化学式65]
Figure BDA0004113554490000781
向6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲醛(100mg)、甲烷磺酰胺(34mg)、二氯乙烷(4.0mL)及三乙胺(67μL)的混合物，添加130mg三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下搅拌了23小时。添加1mol/L盐酸，分取了有机层。以二氯甲烷提取了水层。合并有机层，以碳酸氢钠水溶液清洗，并以硫酸钠进行了干燥。
以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-65:35)纯化了所得到的残留物。向纯化物添加庚烷/乙酸乙酯(10/1)混合液体，并进行了悬浮搅拌。滤取固体物质，得到白色固体的N-((6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(100mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.02(s,1H),7.72(br s,1H),7.63(dd,1H,J＝8.1,1.7Hz),7.47(br s,1H),7.13(t,1H,J＝7.9Hz),6.93(dd,1H,J＝7.7,1.6Hz),5.93(br s,1H),4.40-4.31(m,4H),4.22-4.18(m,2H),3.81(t,2H,J＝5.4Hz),2.96(s,3H),2.44-2.37(m,2H),2.10-2.01(m,1H),0.94-0.86(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：499(M+H)
RT(min)：4.52
[实施例1-16]
[化学式66]
Figure BDA0004113554490000791
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲醛(100mg)、氰酰胺(20mg)、甲醇(2.0mL)、二氯甲烷(2.0mL)及对甲苯磺酸一水合物(9.0mg)的混合物，在室温下搅拌了1小时。添加38mg氰基硼氢化钠，并搅拌了16小时。在减压下蒸馏去除溶剂，添加碳酸氢钠水溶液，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以NH硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝80:20-55:45)纯化了所得到的残留物。以硅胶管柱色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝100:0-65:35)纯化了纯化物。得到11mg N-((6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)氰酰胺。
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：446(M+H)
RT(min)：2.87
[实施例1-17]
[化学式67]
Figure BDA0004113554490000792
将6-环丙基-3-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲醛(100mg)、乙酸铵(190mg)、甲醇(8.0mL)及二氯甲烷(8.0mL)的混合物，在室温下搅拌了1小时。添加41mg氰基硼氢化钠，搅拌了22小时。在减压下蒸馏去除溶剂，添加1mol/L氢氧化钠水溶液，并以乙酸乙酯提取。以氯化钠水溶液清洗有机层，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-60:40)纯化所得到的残留物，得到橙色油状物的3-(氨基甲基)-5-环丙基-N-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡嗪-2-胺(28mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.61(br s,1H),8.25(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),8.00(s,1H),7.10(t,1H,J＝7.9Hz),6.78(dd,1H,J＝7.6,1.7Hz),5.92(br s,1H),4.39(q,2H,J＝9.0Hz),4.22-4.16(m,2H),3.96(s,2H),3.80(t,2H,J＝5.4Hz),2.44-2.36(m,2H),2.08-2.00(m,1H),0.92-0.77(m,4H).
LCMS(Method B)
MS(ESI m/z)：421(M+H)
RT(min)：3.30
[实施例1-18]
[化学式68]
Figure BDA0004113554490000801
将叔丁基(S)-5-环丙基-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸酯(13mg)、二氯甲烷(0.20mL)及三氟乙酸(70μL)的混合物，在室温下搅拌了1小时。添加水及乙酸乙酯，并添加碳酸氢钠水溶液，制成pH2.1。分取有机层，以氯化钠水溶液清洗，并以硫酸钠进行了干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，以硅胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱＝90:10-0:100)纯化了所得到的残留物。向所得到的固体添加乙酸乙酯及己烷并进行搅拌，滤取固体物质，得到白色固体的(S)-5-环丙基-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸(13mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.72(br s,1H),8.18(d,1H,J＝5.3Hz),7.83(d,1H,J＝2.0Hz),7.43(d,1H,J＝8.6Hz),7.28-7.19(m,2H),6.36(s,1H),4.61-4.46(m,1H),4.33(d,2H,J＝2.6Hz),3.95(t,2H,J＝5.3Hz),2.79-2.49(m,2H),1.99-1.84(m,1H),1.39(d,3H,J＝6.6Hz),1.03-0.93(m,2H),0.75-0.64(m,2H).
LCMS(Method A)
MS(ESI m/z)：449(M+H)
RT(min)：1.13
[实施例2]
以与参考例2-5相同的方法，通过化合物A得到B。
[表8-1]
Figure BDA0004113554490000821
[表8-2]
Figure BDA0004113554490000831
[实施例3]
以与实施例1-2相同的方法，通过化合物A、B得到C。
[表9-1]
Figure BDA0004113554490000841
[表9-2]
Figure BDA0004113554490000851
[表9-3]
Figure BDA0004113554490000861
[表9-4]
Figure BDA0004113554490000871
[表9-5]
Figure BDA0004113554490000881
[表9-6]
Figure BDA0004113554490000891
[试验例]
试验例1酶反应抑制试验
DHODH酶测定参考了“Benjamin Bader，Wolfgang Knecht，Markus Fries，andMonika Loffler.Expression，Purification，and Characterization of Histidine-Tagged Rat and Human Flavoenzyme Dihydroorotate Dehydrogenase.ProteinExpression and Purification，1998，13，414-422.”。
使用淬灭显色为蓝色的色素2,6-二氯酚靛酚(DCIP，MP BIOMEDICALS，MP150118)的测定及使得发生偶联反应的酶测定系统来评价DHODH活性。从ATGen购买了被纯化的重组人DHODH(DHODH，31-395aa，Human，His tag，E.coli，ATGP1615)。使用向100mmol/L Hepes(DOJINDO LABORA TORIES.，342-01375)、400mmol/L NaCl(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation，191-01665)、10％ Glycerol(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，075-00616)、0.05％ TritonX-100(Sigma-Aldrich，T8787-100ML)、0.2mmol/LUbiquinone-10(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，216-00761)、0.1mmol/LDHO(L-Dihydroorotic acid)(Sigma-Aldrich，D7128)、0.5％DMSO(二甲基亚砜)(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporati on，047-29353)、0.175μg/mL DHODH及0.12mmol/L DCIP添加5mol/L氢氧化钾(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，168-21815)并调整为pH8.0而得的缓冲液，并在384孔板中进行了酶测定。使用BiomekNX(BE CKMAN COULTER公司)来添加规定浓度的试验化合物，并添加基质，从而开始了酶反应。使用Envision plate-reading spectrophotometer(PerkinElmer Co.,Ltd.)，测量50分钟DCIP吸光度(600nm)的减少，由此评价了酶活性。
求出各试验化合物浓度中的酶反应抑制率，并使用XLfit来计算了50％酶反应抑制浓度[IC50(nmol/L)]。
酶反应抑制率(％)＝(添加试验化合物的孔发光量)÷(添加DMSO的孔发光量)×100
将结果示于表10。另外，表中的缩写具有以下含义。
A：IC50值＜10nmol/L
B：10nmol/L≤IC50值＜100nmol/L
C：100nmol/L≤IC50值
如表10那样，各试验化合物显示出优异的酶反应抑制作用。
试验例2细胞增殖试验
使用人骨髓性白血病细胞株HL60(ATCC，CRL-240)来进行了细胞增殖试验。HL60细胞的培养液使用了向RPMI1640(FUJIFILM Wako Pure Chem ical Corporation株式会社，189-02025)添加了10％ Fetal Bovine Serum(Th ermo Fisher Scientific社，10437-028)及1％Penicillin-Streptomycin(10,000U/mL，Thermo Fisher Scientific社，15140-122)的培养液。将HL60细胞以1000cells/20μL/孔的方式播种在384孔板(Corning，4588)。培养一个晚上后，添加5μL的规定浓度的试验化合物，3日后添加25μL的Cell Titer-Glo(注册商标)Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，并使用Envision读板器(PerkinElmer社)来测量了发光量。发光量与细胞内的腺苷三磷酸(ATP)浓度成比例，因此将发光量作为活细胞数的指标。通过以下式计算了各试验化合物浓度中的增殖抑制浓度。
求出各试验化合物浓度中的增殖抑制率，并使用XLfit来计算出50％增殖抑制浓度[GI50(nmol/L)]。
增殖抑制率(％)＝(添加试验化合物的孔发光量)÷(添加DMSO的孔发光量)×100
将结果示于表10。另外，表中的缩写具有以下含义。
A：GI50值＜100nmol/L
B：100nmol/L≤GI50值＜1000nmol/L
C：1000nmol/L≤GI50值
如表10那样，各试验化合物显示出优异的细胞增殖抑制率。
[表10]
Figure BDA0004113554490000921
试验例3荷瘤小鼠中的In vivo药效试验
(利用HL60皮下移植荷瘤小鼠模型的药效试验)
将人急性骨髓性白血病细胞株HL60(JCRB公司)悬浮于RPMI-1640培养基及基质胶(Corning公司)的混和物后，移植到6周龄的雌性NOD/scid小鼠(CLEA Japan，Inc.)的皮下。将试验化合物分散到溶剂(0.5％甲基纤维素水溶液)，从用肉眼确认到肿瘤的植入的时点，以2.5～10mg/kg 1日1次给小鼠口服给药了10～12天。作为阴性对照设置了给药0.5％甲基纤维素水溶液的溶剂给药组。不时测量肿瘤直径，计算出肿瘤体积。测量肿瘤的长径及短径，并通过以下式计算出肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝[长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)]/2
根据各组的平均肿瘤体积并通过以下式计算T/C(％)，评价了药效。
T/C(％)＝(药剂给药组的平均肿瘤体积)/(溶剂给药组的平均肿瘤体积)×100％
评价药效的结果，各试验化合物(例如实施例1-2、实施例3-30、实施例3-41、实施例3-44及实施例3-49中记载的化合物)显示出优异的肿瘤增殖抑制率。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其盐具有优异的DHODH抑制作用且作为DHODH抑制剂有用。
并且，本发明的化合物或其盐具有优异的抗肿瘤活性且作为抗肿瘤剂等医药组合物有用。本发明的化合物或其盐例如在血液癌的预防或医治等治疗中有用。
并且，选自化合物组X的化合物或其盐作为用于制造本发明的化合物或其盐的中间体有用。

Claims (15)

1.一种化合物或其盐，所述化合物由通式(1)表示，
[化学式1]
Figure FDA0004113554470000011
式中，
Z1、Z2及Z3相同或不同，表示氮原子或CH，
Z4表示氮原子或通式CR6，
Z5表示氮原子或通式CR7，
其中，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的至少一个表示氮原子，
R1表示通式CONHR8、通式CH2NHR8、CH2OH、CH(OH)CH3、C(O)CH3、CHO或式(1-1)～(1～3)，
[化学式2]
Figure FDA0004113554470000012
R2表示可以经取代的C1-6烷基或可以经取代的C3-8环烷基，
R3、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C2-6烯基、可以经取代的C2-6炔基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，
R4表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R8表示氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9，
R9表示可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C3-8环烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C3-8环烷氧基、可以经取代的C1-6烷氨基或可以经取代的二(C1-6烷基)氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
Z1为氮原子，Z2为CH，Z3为氮原子或CH，Z4为通式CR6，Z5为通式CR7。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
R2为C1-6烷基或C3-8环烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R1为通式CONHR8或式(1-1)～(1～3)
[化学式3]
Figure FDA0004113554470000021
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3、R5、R6及R7相同或不同，其为氢原子、卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，
取代基组A：
卤原子；氰基；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的芳基；可以经选自取代基组B的1个以上的取代基取代的杂环式基团，
取代基组B：
卤原子；可以被保护的羟基；可以被保护的氨基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C1-6烷氧基；C3-8环烷氧基；C1-6烷氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-6烷氧基C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3为卤原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6烯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C2-6炔基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R5、R6及R7相同或不同，其为氢原子、卤原子、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的芳基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氮杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的单环的含氧杂环式基团、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氮杂环式基团或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的双环式的含氧杂环式基团。
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，
R4为可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的苯基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的吡啶基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的四氢吡喃基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二氢吡喃基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R8为氢原子、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基或通式SO2R9。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R9为可以被保护的氨基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C3-8环烷氧基、可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的C1-6烷氨基或可以经选自取代基组A的1个以上的取代基取代的二(C1-6烷基)氨基。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐。
13.一种抗肿瘤剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐。
14.一种二氢乳清酸去氢酶抑制剂，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐。
15.一种化合物或其盐，其为用于制造权利要求1所述的化合物或其盐的中间体，且选自化合物组X，
化合物组X：
6-环丙基-3-((3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(2,2,2,-三氟乙氧基)苯基)氨基)吡嗪-2-羧酸、3-((4’-氰基-2’-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、(S)-5-环丙基-2-((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、5-环丙基-2-((2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸、3-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、(S)-5-环丙基-2-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸、2-((4’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-5-环丙基烟酸、5-环丙基-2-((5-氟-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)烟酸、3-((3’-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((2-乙基-3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)烟酸、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、3-((4’-氰基-2-(二氟甲氧基)-5-氟-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)-6-环丙基吡嗪-2-羧酸、6-环丙基-3-((4’-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1’-双苯基]-3-基)氨基)吡嗪-2-羧酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-6-氟苯基)氨基)烟酸、5-环丙基-2-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基-4-氟苯基)氨基)烟酸、2-环丙基-5-((3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)异烟酸、(S)-6-环丙基-3-((3-(四氢化-2H-吡喃-4-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)氨基)吡嗪-4-羧酸。
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