JP2016531868A - 新規な、NIK阻害剤としての1−(4−ピリミジニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体 - Google Patents
新規な、NIK阻害剤としての1−(4−ピリミジニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合癌タンパク質が、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK粗害剤は、難治性のt(11;18)陽性MALTリンパ腫に対する新しい治療法となるであろう(Rosebeck et al.Science 2011,331,468−472)。
の新規な化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet2の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het3で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het3は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet4基を形成しており(但し、Het4は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet5置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択され、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基もしくは1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキルおよびHet8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het8は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet2の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het3で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het3は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet4基を形成しており(但し、Het4は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet5置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択され、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基もしくは1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキルおよびHet8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het8は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−OR8f、−C(=O)NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、R4は、水素原子であり、R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet2の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het3で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het3は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet4基を形成しており(但し、Het4は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet5置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択され、
またはR6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基もしくは1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキルおよびHet8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het8は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Het1は、チアゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、および−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキルの群から選択され、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−OR8f、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Het6は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Het1は、チアゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−OR8f、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロピラニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Het6は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基、特にメチル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、特にメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択され、
R9は、水素原子である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基の群から選択され、
R9は、水素原子である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択され、
R9は、水素原子である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH(CH3)2、−(CH2)2−CN、
から選択され、
R9は、水素原子である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され、
Het1は、チアゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれ1つもしくは2つのC1〜4置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1−6アルキル基およびC2−6アルケニル基の群から選択され(但し、C1−6アルキル基およびC2−6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
(a)R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する、
(b)Het1は、チアゾリル基である、
(c)R3は、水素原子である、
(d)R4は、水素原子である、
(e)R5は、水素原子である、
(f)R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基の群から選択される、
(g)R7は、水素原子である、
(h)R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択される(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
(i)R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択される、
(j)Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、特には、Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されたピペリジニル基である、
(k)R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である。
(a)R1は、C1〜6アルキル基であり、
R2は、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する、
(b)Het1は、それぞれ1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である、
(c)R3は、水素原子である、
(d)R4は、水素原子である、
(e)R5は、水素原子である、
(f)R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基の群から選択される、
(g)R7は、水素原子である、
(h)R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択される(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
(i)R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択される、
(j)Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、特には、Het6は、フッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基である、
(k)R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である。
(a)R1は、C1〜6アルキル基であり、
R2は、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する、
(b)Het1は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基である、
(c)R3は、水素原子である、
(d)R4は、水素原子である、
(e)R5は、水素原子である、
(f)R6は、水素原子またはフッ素原子である、
(g)R7は、水素原子である、
(h)R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される、
(i)R9は、水素原子である。
R1は、メチル基であり、
R2は、メチル基およびチアゾール−2−イル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、Cl、Fおよびメチル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、C2〜6アルケニル基はシアノ基で置換されている)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されたピペリジン−4−イル基であり、
R9は、水素原子またはメチル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基、−C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、および1つの−OHもしくは−OC1〜4アルキルで置換された−OC2〜4アルキルの群から選択され、
R6aは、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつ
R6bは、水素原子、C1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基から選択され、
R7は、水素原子であり、または
R6は、水素原子であり、かつ
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(=O)−C1〜4アルキルの群から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され(但し
Het1は、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Het1は、チアゾリル基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R8a、R8bおよびR8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群からそれぞれ独立に選択される)、
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され(但し、
Het1は、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Het1は、チアゾリル基である)、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、ベンジル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Het6は、フッ素原子、C1〜4アルキル基、ベンジル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基であり
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
Het1は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基であり、かつ
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
Het1は、チアゾリル基であり、かつ
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されたピペリジニル基である。
Het1は、チアゾリル基であり、かつ
Het6は、1つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
R1は、C1〜4アルキル基、特にメチル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、特にメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R9は、水素原子である。
R8fは、C1〜6アルキル基であり、
Het6は、フッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、4−ピペリジニル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である。
から選択される。より特には、R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
から選択される。より特には、R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−CH(CH3)−CH2−CN、
から選択される。
から選択される。より特には、R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−CH(CH3)−CH2−CN、
から選択される。
から選択される。より特には、R8は、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
から選択される。より特には、R8は、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−CH(CH3)−CH2−CN、
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
から選択される。
R1は、メチル基であり、
R2は、メチル基であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
R1は、メチル基であり、
R2は、メチル基であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−CH(CH3)−CH2−CN、
から選択される。一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
R1は、メチル基であり、
R2は、メチル基であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
R1は、メチル基であり、
R2は、メチル基であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
である。
Het1は、チアゾリル基であり、
Het6は、
である。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され、特には、R2は、C1〜4アルキル基およびチアゾリル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、R4は、水素原子であり、R5は、水素原子であり、R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(CH3)、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CN、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、
から選択される。
R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され、特には、R2は、C1〜4アルキル基およびチアゾリル基の群から選択され、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、R4は、水素原子であり、R5は、水素原子であり、R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(=O)−N(CH3)2、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(CH3)、−CH2−O−(CH2)3−CH3、−CH2−O−CH3、−CN、−CH2−CN、−(CH2)2−CN、−CH(CH3)−CH2−CN、
から選択される。
特には、R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
より特には、R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−OR8f、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−OR8fおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
さらに特には、R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−OR8f、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
またさらに特には、R8は、水素原子、Het6、シアノ基、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択される(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
式(I)の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
スキーム1は式(I)の化合物[式中、R1〜R9は式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。式1のアザインドール(式中、Xはハロゲン原子、例えば塩素原子または臭素原子などの適切な脱離基である)を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、CuI、およびEt3Nなどの塩基を用いて、式2のアルキンと反応させることにより、式(I)の化合物を得ることができる。式2のアルキンは商業的に入手可能であり、また既知の方法で調製することもできる。
スキーム2は式1の中間体[式中、R3〜R9は式(I)で定義された通りであり、Xは前に定義された通りである]の調製方法を示す。式3のアザインドールを、例えば、ジオキサン中、p−トルエンスルホン酸などの酸触媒下、加熱しながら、適当な式4の4−クロロピリミジンと反応させることにより、式1のアミノピリミジンを得ることができる。あるいは、式3のアザインドールを、例えば、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中、炭酸セシウム(Cs2CO3)などの塩基触媒下、加熱しながら、または、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、NaHなどの塩基触媒下、式4の4−クロロピリミジンと反応させることにより、式1のアミノピリミジンを得ることができる。式4の4−クロロピリミジンは商業的に入手可能であり、また既知の方法で調製することもできる。
スキーム3は式(I)の化合物[式中、R1〜R9は式(I)で定義された通りである]の代替の調製方法を示す。式3のアザインドールを、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびEt3Nなどの塩基を用いて、式2のアルキンと反応させることにより、式5のアルコールを得ることができる。式5のアルコールを、例えば、NMP中、Cs2CO3などの塩基触媒下、加熱しながら、式4の4−クロロピリミジンと反応させることにより、式(I)の化合物を得ることができる。
スキーム4は式3aの中間体[式中、R8は、式(I)で定義された通り、N−メチルピペリジン−4−イルである]の調製方法を示す。式6のアザインドールを、塩基性条件下、例えば、MeOH(メタノール)などの適当な溶媒中、水酸化カリウムを用い、加熱しながら、N−メチルピペリジノンでアルキル化することにより、式7のアルケンを得ることができる。その後、式7のアルケンを、水素雰囲気下、EtOH(エタノール)などの適当な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を用いて、水素化することにより、式3aの中間体を得ることができる。
スキーム5は式3bの中間体[式中、R8は式(I)で定義された通り、(CH2)2OHである]の調製方法を示す。式6のアザインドールを、ジクロロメタン(DCM)などの適当な溶媒中、ルイス酸触媒下、塩化アルミニウムを使用し、クロロオキソ酢酸エチルで処理することによりアシル化し、その後、MeOHを添加することにより、式8のケトエステルを得ることができる。式8のケトエステルを、テトラヒドロフラン(THF)などの適当な溶媒中、任意選択により加熱しながら、還元剤(例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用)と反応させることにより、式3bの中間体を得ることができる。
スキーム6は式3cの中間体[式中、R8は式(I)で定義された通り、iPrである]の調製方法を示す。式9の3−ヨード−5−アザインドールを、例えば、p−トルエンスルホニル基などの適当な保護基で保護することにより、式10のアザインドールを得ることができる。式10のアザインドールのヨード基を、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、加熱しながら、ジオキサンなどの適当な溶媒中、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体、Cs2CO3などの塩基を用いて、2−(1−メチルエテニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランと反応させることにより、式3cの中間体を得ることができる。
スキーム7は式3dおよび3eの中間体[式中、R3〜R5、R8aおよびR8bは式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。式9の3−ヨード−5−アザインドールを、パラジウムを触媒としてカルボニル化すると、式11のカルボン酸が得られる。式11のカルボン酸は、通常のアミドを調製する方法、例えば、アシルハロゲン化物に変換し、次いで、アミンと反応させるか、または、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)もしくはDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)などのカップリング剤を使用してアミンと直接カップリングさせることにより、式3dの中間体に変換することができる。式3d(式中、R8aおよびR8bは水素原子である)のアミドを、DCMなどの適当な溶媒中、Et3Nなどの適当な塩基とともに、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、式3eのニトリルを得ることができる。
スキーム8は式3fおよび3gの中間体[式中、R3〜R5は式(I)で定義された通りであり、RfおよびReは水素原子またはアルキル基(請求の範囲の範囲内)である]の調製方法を示す。式6の5−アザインドールは、アシルハロゲン化物もしくは無水物と反応させることにより、式12のアリールケトンに変換することができる。式12のアリールケトンをホスホニウムイリド/ホスホン酸イリドと反応させることにより、式3fのアルケンを得ることができる。その後、式3fのアルケンを、水素雰囲気下、MeOHなどの適当な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式3gのアルカンを得ることができる。
スキーム9は式3hおよび3iの中間体[式中、R3〜R5は式(I)で定義された通りであり、Rgは水素原子またはアルキル基(請求の範囲の範囲内)である]の調製方法を示す。式12の中間体を、例えば、酸性条件下、例えば、TFAとともに、還元剤(例えば、トリエチルシラン使用)と反応させ、その後、アンモニアを添加することにより、式3hのアザインドールを得ることができる。また、式12の中間体を、THFおよび/またはトルエンなどの適当な溶媒中、グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウムを使用)と反応させることにより、式3iのアルコールを得ることができる。
スキーム10は式3jの中間体[式中、R3〜R5は式(I)で定義された通りであり、Rhは、例えば、シアノ基またはOR8fである]の調製方法を示す。式6の6−ブロモ−5−アザインドールを、BuOH(n−ブタノール)などの適当な溶媒中、加熱しながら、ジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させることにより、式13のアザインドールを得ることができる。溶媒に求核性溶媒、例えば、MeOHおよびBuOHを使用した場合、式6の6−ブロモ−5−アザインドールから式3jのアザインドールを直接得ることができる。式13のジメチルアミンを、THFなどの適当な溶媒中、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルと反応させることにより、式14の第四級アンモニウム塩を得ることができる。その後、式14のアザインドールを、DMFなどの適当な溶媒中、種々の求核試薬、例えば、シアン化ナトリウムと反応させることにより、式3jのアザインドールを得ることができる。
本発明の化合物は、NF−κB誘導キナーゼ(NIK−MAP3K14としても知られる)。本発明の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常(肥満および糖尿病など)、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
− 白金配位化合物、例えば、アミフォスチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと任意選択により併用されるシスプラチン;
− タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
− カンプトテシン化合物などのトポイソメラーザI阻害薬、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
− 抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーザII阻害薬、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビンオレルビン;
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
− ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
− 抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドクシル、イダルビシン、ミトキサントローン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
− IGF−1受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン;
− テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
− グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
− 抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
− エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデクス(faslodex)、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
− エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
− レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテインなどの分化誘導薬;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
− 抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
− 抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
− 代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
− Bcl−2阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤;
− ツブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン、コルチシンまたはノコダゾール;
− キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えばナトリウムブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、クイジノスタット、トリコスタンチンA、ボリノスタット;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− ヨンデリス;
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
− マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
− 組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
− MAPK阻害剤;
− レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
− 三酸化砒素;
− アスパラギナーゼ;
− ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
− ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
− サリドマイド、レナリドマイド;
− メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
− BH3模倣体、例えばABT−737;
− MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
− コロニー−刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
− ステロイドシトクロームP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17、20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
1治療コースで、体表面積の1平方メール当たり2〜30Mg(mg/m2)の投与量で、具体的には、ビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の投与量で、ビンクリスチンでは約1〜2mg/m2の投与量で、またビノレルビンでは約10〜30Mg/m2の投与量で、投与されることが有利である。
これらの投与量は、1治療コースにつき、例えば、1回、2回もしくはそれ以上、投与され得、それは例えば7日、14日、21日または28日繰り返され得る。
実施例A1
a)中間体1の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(0.50g、2.07mmol)のDMF(5.0ml)懸濁液を、HATU(0.95g、2.49mmol)、HOBt(0.34g、2.49mmol)、およびEt3N(1.1ml、7.24mmol)で処理した。10分間の撹拌後、7.0Mのアンモニア・メタノール溶液(0.90ml、6.30mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEt2Oと共に粉砕し、クリーム色の固体として所期の生成物(0.21g、41%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=1.54min,m/z[M+H]+=240/242
a)中間体4および5の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(0.50g、2.54mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.23g、2.80mmol)の1−ブタノール(10ml)溶液を、パラホルムアルデヒド(0.084g、2.80mmol)で処理し、得られた混合物を16時間加熱還流した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄後、2.0Mのアンモニア・MeOH溶液で溶出した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:4)で溶出して、白色固体として中間体4(0.23g、35%)を、また白色固体として中間体5(0.37g、51%)を得た。
中間体4:LCMS(方法C):Rt=0.50min,m/z[M+H]+=254/256
中間体5:LCMS(方法C):Rt=2.85min,m/z[M+H]+=283/285
a)中間体7の調製
周囲温度で、撹拌した中間体4(0.21g、0.83mmol)のTHF(10ml)溶液を、ヨードメタン(108μl、1.74mmol)で処理した。30分間の撹拌後、得られた沈殿物を濾過により回収し、Et2Oで洗浄して、黄色固体として所期の生成物(0.24g、100%)を得た。
周囲温度で、撹拌した中間体7(0.28g、0.35mmol)のDMF(3.0ml)溶液を、シアン化ナトリウム(0.034g、0.69mmol)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。この混合物をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、メタノールで洗浄後、2.0Mのアンモニア・MeOH溶液で溶出して、茶色固体として所期の生成物(0.13g、54%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=1.65min,m/z[M+H]+=236/238
a)中間体9の調製
周囲温度で、撹拌した1−(6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(0.06g、0.25mmol)のTFA(0.28ml、3.78mmol)溶液を、トリエチルシラン(0.44ml、2.75mmol)で処理し、得られた混合物を19時間撹拌した。この混合物をさらに一定量のトリエチルシラン(80μl、1.10mmol)で処理し、7時間撹拌した。この混合物を水で希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:4)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.024g、42%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=1.87min,m/z[M+H]+=225/227
a)中間体10の調製
0℃で、撹拌した6−クロロ−3−ヨード−5−アザインドール(1.00g、3.56mmol)のDMF(35ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.17g、4.31mmol)で処理した。0℃で10時間撹拌後、混合物をp−トルエンスルホニルクロリド(0.75g、3.95mmol)で処理し、その後、周囲温度にまで30分間かけて加温した。水を添加することによって反応を停止させた後、EtOAcと希釈重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜6:4)で溶出して、白色固体として所期の生成物(1.18g、76%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.19min,m/z[M+H]+=433/435
撹拌した中間体10(0.40g、0.92mmol)、2−(1−メチルエテニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.24ml、1.29mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(0.04g、0.05mmol)およびCs2CO3(0.90g、2.76mmol)のジオキサン(8.0ml)および水(2.0ml)中の懸濁液を、100℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜4:6)で溶出して、淡黄色泡状物質として所期の生成物(0.26g、80%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.33min,m/z[M+H]+=347/349
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体11(0.26g、0.74mmol)をメタノール(5.0ml)およびEtOAc(15ml)に溶解した溶液を、酸化白金(IV)(0.05g、0.22mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮して、茶色の油として所期の生成物(0.26g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.27min,m/z[M+H]+=349/351
周囲温度で、中間体12(0.26g、0.75mmol)をメタノール(20ml)およびTHF(5.0ml)に溶解した溶液を、ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%、0.86ml、3.75mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。1.0MHCl水溶液を添加することによって反応を停止させ、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.15g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.45min,m/z[M+H]+=195/197
a)中間体14の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(3.00g、15.2mmol)のメタノール(60ml)溶液を、粉末の水酸化カリウム(3.41g、60.8mmol)で処理した。10分間の撹拌後、混合物をN−メチルピペリジノン(3.45g、30.5mmol)で処理し、18時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、白色固体として所期の生成物(2.40g、54%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.83min,m/z[M+H]+=292/294
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体14(2.40g、8.21mmol)のエタノール(150ml)溶液を、白金(活性炭担持5%、0.25g)で処理し、得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:20)で溶出して、無色の油として所期の生成物(1.63g、67%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.86min,m/z[M+H]+=294/296
a)中間体16の調製
周囲温度で、窒素下、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(0.60g、3.05mmol)のDCM(10ml)懸濁液を、塩化アルミニウム(2.02g、15.2mmol)で処理した。1時間撹拌後、混合物をクロロオキソ酢酸エチル(1.7ml、15.2mmol)で処理し、得られた混合物を6時間撹拌した。混合物をMeOH(1.0ml)の滴下により処理し、周囲温度で2時間撹拌した。その後、混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:50)で溶出して、無色の油として所期の生成物(0.27g、32%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.49min,m/z[M+H]+=283/285
周囲温度で、中間体16(0.27g、0.97mmol)のTHF(2.0ml)溶液を2.0Mボラン−ジメチルスルフィド錯体(1.9ml、3.80mmol)で処理し、得られた混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄後、2.0Mのアンモニア・MeOH溶液で溶出して、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.07g、30%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.89min,m/z[M+H]+=241/243
a)中間体18の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(15.0g、66.7mmol)のDMF(150ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.20g、80.0mmol)で処理した。15分間撹拌後、混合物をp−トルエンスルホニルクロリド(14.0g、73.3mmol)で処理し、周囲温度にまで1時間かけて加温した。水を添加することによって反応を停止させ、得られた沈殿物を濾過により回収し、その後、水およびEt2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、ベージュ色の固体として所期の生成物(22.7g、90%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.48min,m/z[M+H]+=379/381
窒素下、−60℃で、撹拌した(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.27g、3.70mmol)のTHF(30ml)溶液を、1.6Mのn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(2.3ml、3.70mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を−60℃にまで冷却し、中間体18(0.70g、1.85mmol)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度にまで2時間かけて加温し、塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜6:4)で溶出して、淡黄色固体として所期の生成物(0.40g、54%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.06min,m/z[M+H]+=407/409
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体19(0.36g、0.89mmol)のEtOAc(30ml)およびMeOH(10ml)中懸濁液を、白金(活性炭担持5%、0.17g)で処理し、得られた混合物を36時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して、無色の油として所期の生成物(0.20g、53%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.89min,m/z[M+H]+=409/411
周囲温度で、撹拌した中間体20(0.20g、0.48mmol)のMeOH(7.0ml)およびTHF(3.0ml)中溶液を、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、1.0ml、4.37mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.12g、100%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.78min,m/z[M+H]+=255/257
a)中間体22の調製
周囲温度で、撹拌した中間体18(1.73g、4.56mmol)のMeOH(75ml)懸濁液を(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(1.83g、4.18mmol)で処理し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜1:3)で溶出して、白色固体として所期の生成物(1.82g、92%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.10min,m/z[M+H]+=435/437
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体22(2.11g、4.84mmol)のDCM(60ml)およびMeOH(20ml)中懸濁液を、白金(活性炭担持5%、0.60g)で処理し、得られた混合物を16時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.195g、53%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=3.94min,m/z[M+H]+=437/439
周囲温度で、撹拌した中間体23(0.58g、1.34mmol)のMeOH(21ml)およびTHF(7.0ml)中溶液を、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、3.1ml、13.4mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.33g、87%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.01min,m/z[M+H]+=283/285
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体24(0.33g、1.17mmol)のTHF(20ml)溶液を、2.0Mのリチウムテトラボロヒドリド・THF溶液(2.34ml、4.68mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で36時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:10)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.11g、36%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.51min,m/z[M+H]+=255/257
a)中間体26の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した中間体23(0.28g、0.64mmol)のTHF(11ml)溶液を、1.4Mの臭化メチルマグネシウムのTHFおよびトルエン混合溶液(2.3ml、3.2mmol)で処理し、得られた混合物を30分かけて周囲温度にまで加温した。反応を水で停止させ、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、無色の油として所期の生成物(0.26g、92%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.74min,m/z[M+H]+=437/439
周囲温度で、撹拌した中間体26(0.26g、0.59mmol)のMeOH(7.0ml)およびTHF(3.0ml)中溶液を、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、1.3ml、5.85mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.17g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.90min,m/z[M+H]+=283/285
a)中間体28の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.08g、1.95mmol)のTHF(9.0ml)懸濁液を、シアノメチルホスホン酸ジエチル(0.34g、1.90mmol)のTHF(1.0ml)溶液で処理した。10分間撹拌後、混合物を中間体18(0.51g、1.35mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を1時間かけて周囲温度にまで加温した。混合物を0℃にまで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、EtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、淡黄色の固体として所期の生成物(0.67g、93%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=3.98min,m/z[M+H]+=402/404
中間体28(0.15g、0.37mmol)およびCs2CO3(0.37g、1.12mmol)のMeOH(3.0ml)およびTHF(6.0ml)に懸濁した懸濁液を50℃で1時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、淡黄色の固体として所期の生成物(0.093g、99%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.61min,m/z[M+H]+=248/250
a)中間体30の調製
水素雰囲気下(2bar)、周囲温度で、中間体29(0.12g、0.48mmol)、白金(活性炭担持5%、0.01g)およびEtOH(5.0ml)の混合物を64時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕し、白色固体として所期の生成物(0.134g、63%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=1.71min,m/z[M+H]+=250/252
a)中間体31の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した3−アセチル−6−ブロモ−5−アザインドール(0.72g、3.01mmol)、DMAP(7mg、0.06mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、6.60mmol)のDCM(35ml)溶液を、p−トルエンスルホニルクロリド(0.69g、3.60mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMとEtOAcとの混合物(体積で0:1〜8:2)で溶出して、ベージュ色の固体として所期の生成物(1.06g、89%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=3.66min,m/z[M+H]+=393/395
窒素雰囲気下、−78℃で、撹拌した2−(トリメチルシリル)エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(0.86g、2.00mmol)のTHF(22.5ml)溶液を、1.6Mのn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.3ml、2.10mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を15分間撹拌した。混合物を0℃にまで加温し、中間体31(0.39g、1.00mmol)で処理した。混合物を1時間撹拌後、水および塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMで溶出して、黄色の油として所期の生成物(0.41g、74%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=4.92min,m/z[M+H]+=507/509
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体32(0.28g、0.55mmol)のEtOAc(15ml)およびMeOH(5.0ml)中懸濁液を、白金(活性炭担持5%、0.09g)で処理し、得られた混合物を72時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜3:7)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.13g、47%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=5.05min,m/z[M+H]+=509/511
周囲温度で、中間体33(0.13g、0.26mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、0.60ml、2.61mmol)のMeOH(7.0ml)およびTHF(3.0ml)中溶液を30分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.092g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.83min,m/z[M+H]+=355/357
a)中間体35の調製
撹拌した中間体1(0.21g、0.87mmol)、2−アミノ−4−クロロピリミジン(0.12g、0.96mmol)およびCs2CO3(0.56g、1.73mmol)のNMP(2.0ml)懸濁液を、マイクロ波照射により125℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄した後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出した。Et2Oとともに粉砕することによってさらに精製し、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.14g、48%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=1.94min,m/z[M+H]+=333/335
a)中間体59の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した中間体35(0.25g、0.75mmol)およびEt3N(0.84ml、6.00mmol)のDCM(10ml)溶液を、無水トリフルオロ酢酸(0.42ml、3.00mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(5.0ml)に溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄した後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出して、淡褐色固体として所期の生成物(0.082g、35%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.63min,m/z[M+H]+=315/317
a)中間体60の調製
中間体58(0.12g、0.26mmol)を12MのHCl水溶液(1.0ml)およびMeOH(5.0ml)に溶解した溶液を、1.5時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄した後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出して、淡褐色固体として所期の生成物(0.078g、85%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.01min,m/z[M+H]+=348/350
a)中間体42の調製
撹拌した、中間体3(0.08g、0.31mmol)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(0.03g、0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.07g、0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(6.0mg、0.03mmol)、Et3N(0.30ml、2.14mmol)およびアセトニトリル(1.5ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(10g)で精製し、MeOHで洗浄した後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出して、茶色の固体として所期の生成物(0.066g、79%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=1.52min,m/z[M+H]+=272
a)中間体74の調製
撹拌した中間体61(1.63g、4.43mmol)、2−アミノ−4−クロロピリミジン(0.69g、5.31mmol)およびCs2CO3(2.89g、8.87mmol)のDMF(20ml)懸濁液を、マイクロ波照射により110℃で30分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をDCMとともに粉砕することによって精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.96g、47%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.64min,m/z[M+H]+=461/463
a)中間体78の調製
中間体64(0.47g、1.78mmol)、白金(活性炭担持10%、0.09g)、EtOAc(50ml)およびDMF(50ml)の混合物を、水素雰囲気(3.5bar)下、45℃で18時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をMeOHとDCMの混合物とともに粉砕することによって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.07g、6%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=1.97min,m/z[M+H]+=264/266
a)中間体79の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(3.00g、15.2mmol)のDMF(30ml)溶液を、粉末の水酸化カリウム(3.42g、60.9mmol)で処理した。15分間の撹拌後、ヨウ素(4.25g、16.74mmol)を添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と共に粉砕して、クリーム色の固体として所期の生成物(5.06g、100%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.92min,m/z[M+H]+=322/324
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体79(4.92g、15.2mmol)、DMAP(37mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.82ml、33.4mmol)のDCM(110ml)溶液を、p−トルエンスルホニルクロリド(3.47g、18.2mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を水とDCMの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMで溶出して、白色固体として所期の生成物(5.87g、81%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.37min,m/z[M+H]+=477/479
撹拌した、中間体67(0.75g、1.57mmol)、3−メトキシ−プロピン(0.13ml、1.57mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.18g、0.16mmol)、Et3N(1.09ml、7.86mmol)、ヨウ化銅(0.02mg、0.08mmol)、およびアセトニトリル(3.0ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で0.5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して、所期の生成物(0.54g、82%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.19min,m/z[M+H]+=419/421
a)中間体81の調製
中間体68(3.6g、6.76mmol)、白金(活性炭担持10%、0.8g)、EtOH(100ml)およびEtOAc(100ml)の混合物を、水素雰囲気(3.5bar)下、周囲温度で72時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:49)で溶出して、白色固体として所期の生成物(0.63g、17%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.60min,m/z[M+H]+=534/536
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体81(0.63g、1.18mmol)のDCM(15.0ml)溶液を、トリフオロ酢酸(3.0ml、39.2mmol)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムで精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出した。さらに、Et2Oと共に粉砕することによって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色固体として所期の生成物(0.43g、85%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.44min,m/z[M+H]+=434/436
周囲温度で、撹拌した中間体84(0.20g、0.46mmol)、DIPEA(0.16ml、0.92mmol)およびDMF(3.0ml)の混合物を、1−フルオロ−2−ヨード−エタン(0.16g、0.92mmol)で処理し、得られた混合物を22時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕して、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.22g、98%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.49min,m/z[M+H]+=480/482
a)中間体88の調製
周囲温度で、撹拌した中間体74(0.96g、2.07mmol)およびDCM(5.0ml)の混合物を、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.55ml、4.15mmol)の滴下により処理し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCMと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oと共に粉砕して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.29g、30%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.25min,m/z[M+H]+=463/465
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体88(0.33g、0.71mmol)のDCM(3.0ml)溶液を、トリフオロ酢酸(0.26ml、3.54mmol)で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、DCMと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜9:1)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.20g、80%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.58min,m/z[M+H]+=363/365
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体82(0.20g、0.55mmol)をMeOH(5.0ml)および酢酸(2.5ml)の混合物中溶液を、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.48ml、2.75mmol)で処理した。10分間の撹拌後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、3.29mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で1.0時間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、真空中で濃縮し、2.0M炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.09g、41%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.74min,m/z[M+H]+=403/405
a)中間体91の調製
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体62(2.08g、5.50mmol)のMeOH(10ml)およびEtOH(30ml)の混合物中溶液を、酸化白金(IV)(0.20g、0.88mmol)で処理し、得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムで精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.69g、33%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.16min,m/z[M+H]+=380/382
撹拌した中間体91(0.69g、1.81mmol)、2−アミノ−4−クロロピリミジン(0.23g、1.81mmol)およびCs2CO3(1.18g、3.62mmol)のDMF(20ml)懸濁液を、マイクロ波照射により110℃で40分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とEtOAcの間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.52g、61%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=3.17min,m/z[M+H]+=473/475
4.0MHCl溶液中の中間体72(0.52g、1.11mmol)のジオキサン(7.0ml)溶液を、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、Et2Oと共に粉砕することによって精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.32g、77%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=3.17min,m/z[M+H]+=373/375
a)中間体93の調製
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体63(0.38g、1.19mmol)のMeOH(20ml)およびDCM(10ml)の混合物中溶液を、酸化白金(IV)(0.08g、0.35mmol)で処理し、得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.69g、33%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.16min,m/z[M+H]+=320/322
a)中間体94の調製
−78℃のアルゴン雰囲気下、撹拌した(メチルジフェニルシリル)アセチレン(2.0ml、9.08mmol)の無水テトラヒドロフラン(40ml)溶液を、1.6Mのn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(6.25ml、10.0mmol)で、温度を−70℃未満に維持しながら処理した。1時間の撹拌後、混合物をアセトン−d6(0.79ml、10.91mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加えて急冷し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜3:7)で溶出して、無色の油として所期の生成物(2.51g、96%)を得た。
a)中間体95の調製
−78℃のアルゴン雰囲気下、撹拌した(メチルジフェニルシリル)アセチレン(80.0g、359.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(1200ml)溶液を、n−ブチルリチウム(23.5ml、367mmol)で、温度を−70℃未満に維持しながら処理した。1時間の撹拌後、混合物を1−シクロプロピル−エタノン(36.3g、432mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加えて急冷し、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をキラル分取SFCにより下記条件で精製した:ChiralPak IC、300×50mm、10μm;移動相、CO2(90%)と、ヘプタンおよびイソプロパノールの混合液(体積で1:1)(10%);流量200ml/分、背圧100bar;検出器、UV 220nm;カラム温度38℃。第1の溶出鏡像異性体がオフホワイト色の固体(20.2g、47.5%)として単離された。第2の溶出鏡像異性体(中間体95;RまたはS鏡像異性体)がオフホワイト色の固体(20.2g、47.5%)として単離された。
a)中間体102の調製
周囲温度で、撹拌した中間体92(0.20g、0.54mmol)、ホルムアルデヒド−d2(0.17g、1.05mmol)、酢酸ナトリウム(0.04g、0.54mmol)、メタノール−d4(6.0ml)および1,2−ジクロロメタン(3.5ml)の混合物を、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム(0.23g、1.07mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムで精製し、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出した。さらに、Et2Oと共に粉砕することによって精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.19g、93%)を得た。
LCMS(方法D):Rt=1.45min,m/z[M+H]+=390/392
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量(例えば、ギ酸または酢酸)の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、1H NMRの積分により決定されたものであり、1H NMRの結果と共に報告されている。酸含有量が0.5当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
a)化合物1の調製
撹拌した、中間体36(0.20g、0.69mmol)、1−エチニルシクロペンタノール(0.17ml、1.52mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.32g、0.28mmol)、ヨウ化銅(I)(13.0mg、0.07mmol)、Et3N(0.7ml、4.80mmol)、およびアセトニトリル(4.0ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、MeOHとDCMとの混合物(体積で1:19〜1:9)で溶出した。さらに、Et2Oと共に粉砕することによって精製し、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.030g、14%)を得た。
LCMS(方法E):Rt=2.29min,m/z[M+H]+=320
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=3.8Hz,1H),7.02(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.88(dd,J=0.8,3.7Hz,1H),5.30(s,1H),1.93−1.87(m,4H),1.74−1.63(m,4H).
a)化合物2の調製
撹拌した、中間体42(0.066g、0.24mmol)、2−アミノ−4−クロロピリミジン(0.035g、0.27mmol)およびCs2CO3(0.16g、0.49mmol)のNMP(2.0ml)懸濁液を、マイクロ波照射により125℃で1時間加熱した。この混合物をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラム(20g)で精製し、MeOHで洗浄後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出した。さらに、Et2Oと共に粉砕することによって精製した後、C18カラムによるHPLCによって精製し、水と0.1%のギ酸を含むアセトニトリルとの混合物(体積で9:1〜1:19)で溶出して、もみ皮色の固体として所期の生成物(0.021g、24%、0.7当量のギ酸を含有)を得た。
LCMS(方法E):Rt=2.16min,m/z[M+H]+=365
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.12(s,0.7H),7.08(s,2H)7.02(d,J=5.6Hz,1H),5.47(s,1H),3.08(s,6H),1.47(s,6H).
a)化合物45の調製
脱ガスした、中間体75(0.10g、0.24mmol)、中間体94(0.10g、0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g、0.05mmol)、ヨウ化銅(4.6mg、0.02mmol)、Et3N(0.24ml、1.69mmol)、およびアセトニトリル(2.0ml)の混合物を、1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液(0.12ml、0.12mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出した。さらに、逆相分取HPLCにより精製し、アセトニトリルと0.1%の水酸化アンモニウムを含む水との混合物(体積で1:19〜4:1、20分かけて)で溶出して、所期の生成物(0.034g、33%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=5.8Hz,1H),5.49(s,1H),3.05(d,J=11.311.3Hz,2H),2.94−2.85(m,1H),2.38−2.31(m,2H),1.95(d,J=12.7Hz,2H),1.72−1.63(m,3H),0.48−0.41(m,2H),0.34−0.29(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=1.81min,m/z[M+H]+=423
LCMS
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析(LCMS)実験を行った。
方法A:ダイオードアレイ検出器を具備したWaters1525 LCシステムと連結した、Waters ZMD四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Sedex85蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。LCは、3ミクロンの30×4.6mmC18Lunaカラムを用い、2mL/分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の0.5分間を0.1%ギ酸含有水(溶媒A)95%と、0.1%ギ酸含有アセトニトリル(溶媒B)5%とし、その後の4分間は5%溶媒Aおよび95%溶媒Bへの勾配とした。さらに1分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
本明細書のNMR実験は、周囲温度において400MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するVarian Unity Inovaスペクトロメータを用いて行った。化学シフト(δ)を、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)より低磁場側の百万分率(ppm)で報告する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.80(d,J=1.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.10(s,0.5H),7.02(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.88(d,J=3.0Hz,1H),5.48(s,1H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.96min,m/z[M+H]+=294
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.82(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.17(d,J=3.6Hz,1H),7.05(s,2H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),Hz,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),
LCMS(方法E):Rt=1.95min,m/z[M+H]+=292
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.16(d,J=3.6Hz,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.02(s,3H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),1.89(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.25min,m/z[M+H]+=363
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.81(d,J=0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.33(d,J=3.4Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.95(d,J=5.6Hz,1H),6.89(d,J=3.2Hz,1H),5.46(s,1H),2.88(s,3H),1.45(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=308
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J=3.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),5.45(s,1H),1.43(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.41min,m/z[M+H]+=328/330
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.83(s,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.29(s,2H),6.86(d,J=3.5Hz,1H),6.28(s,1H),0.98−0.93(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.37min,m/z[M+H]+=326/328
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J=3.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),5.30(s,1H),1.90−1.83(m,4H),1.73−1.61(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.71min,m/z[M+H]+=354/356
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.85(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.73−7.70(m,2H),7.64(d,J=3.2Hz,1H),7.28(s,2H),7.05(s,1H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),1.85(s,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.67min,m/z[M+H]+=397/399
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.82(d,J=1.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J=3.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.82(dd,J=0.7,3.4Hz,1H),6.79(s,2H),5.43(s,1H),2.01(s,3H),1.43(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.07min,m/z[M+H]+=308
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),8.12(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=3.2,3.2Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),5.46(s,1H),1.46(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.29min,m/z[M+H]+=312
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),8.13(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),5.32(s,1H),1.92−1.86(m,4H),1.74−1.63(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.60min,m/z[M+H]+=338
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.28(d,J=1.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.52(d,J=1.0Hz,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,2H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5.47(s,1H),1.46(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.99min,m/z[M+H]+=337
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.28(d,J=1.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.2Hz,1H),7.11(s,2H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5Hz,1H),7.11(s,2H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5.47(m,1s),2.78(d,J=4.6Hz,3H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.11min,m/z[M+H]+=351
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71(t,J=5.5Hz,1H),3.65−3.58(m,1H),3.54−3.47(m,1H),3.17−3.10(m,1H),1.47(s,6H),1.29(d,J=6.9Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.12min,m/z[M+H]+=352
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.02(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.65(s,2H),3.45(t,J=6.6Hz,2H),1.53−1.45(m,8H),1.35−1.25(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=3.04min,m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.83(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.02(s,2H),6.9(d,J=5.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.62(s,2H),3.32(s,3H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.18min,m/z[M+H]+=338
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.10(s,1H),8.92(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.24(s,2H),6.99(d,J=5.6Hz,1H),5.54(s,1H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.79min,m/z[M+H]+=319
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.06(s,2H),6.93(d,J=5.7Hz,1H),5.49(s,1H),4.20(s,2H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.19min,m/z[M+H]+=333
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.81(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.92(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),2.78−2.73(m,2H),1.48(s,6H),1.28(t,J=7.5Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.41min,m/z[M+H]+=322
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.96(s,2H),6.94(s,1H),5.47(s,1H),3.22−3.10(m,1H),1.46(s,6H),1.30(d,J=6.8Hz,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.61min,m/z[M+H]+=336
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.85(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.97(s,2H),6.95(s,1H),5.46(s,1H),2.86−2.75(m,3H),2.17(s,3H),2.04−1.90(m,4H),1.77−1.64(m,2H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.72min,m/z[M+H]+=391
第2のバッチを単離したところ、1.0当量のギ酸が存在した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.86(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98−6.94(m,3H),5.31(s,1H),2.93−2.76(m,3H),2.22(s,3H),2.09(s,2H),1.96−1.87(m,6H),1.77−1.65(m,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.96min,m/z[M+H]+=417
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.43(d,J=4.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),6.99(s,2H),5.47(s,1H),2.86−2.78(m,3H),2.17(s,3H),2.06−1.89(m,4H),1.73−1.61(m,2H),1.45(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.91min,m/z[M+H]+=409
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.81(d,J=1.0Hz,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),6.97(s,2H),6.88(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71(t,J=5.3Hz,1H),3.72−3.66(m,2H),2.87(t,J=6.6Hz,2H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.94min,m/z[M+H]+=338
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),6.99(s,2H),6.89(d,J=5.7Hz,1H),5.46(s,1H),3.63(t,J=6.6Hz,2H),3.25(s,3H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=352
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.81(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.48(s,1H),3.46(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),1.86−1.78(m,2H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.05min,m/z[M+H]+=352
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.43(d,J=4.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.44(q,J=5.9Hz,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),1.83−1.74(m,2H),1.46(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.29min,m/z[M+H]+=370
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=0.9Hz,1H),8.43(d,J=4.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.32(s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.44(q,J=5.9Hz,2H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),1.92−1.86(m,4H),1.83−1.64(m,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.57min,m/z[M+H]+=396
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.27(s,1H),2.80−2.73(m,2H),1.79−1.73(m,2H),1.47(s,6H),1.15(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.34min,m/z[M+H]+=380
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.31(s,1H),4.27(s,1H),2.80−2.73(m,2H),1.94−1.88(m,4H),1.79−1.65(m,6H),1.15(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.60min,m/z[M+H]+=406
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=4.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.27(s,1H),2.81−2.75(m,2H),1.76−1.70(m,2H),1.46(s,6H),1.14(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.64min,m/z[M+H]+=398
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.66(d,J=2.6Hz,1H),7.02(s,2H),5.40(s,1H),4.33(s,1H),2.87−2.79(m,2H),1.99−1.89(m,4H),1.82−1.65(m,6H),1.19(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.88min,m/z[M+H]+=424
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.20(d,J=0.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.57(d,J=0.8Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=17.0Hz,1H),7.13(s,2H),6.90(d,J=5.6Hz,1H),6.44(d,J=16.7Hz,1H),5.51(s,1H),1.48(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.65min,m/z[M+H]+=345
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.88(d,J=5.7Hz,1H),5.47(s,1H),3.08(t,J=7.1Hz,2H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),1.47(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.15min,m/z[M+H]+=347
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),5.32(s,1H),3.07(t,J=7.1Hz,2H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),1.93−1.88(m,4H),1.75−1.64(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.45min,m/z[M+H]+=373
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.51(d,J=4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.07(s,2H),5.53(s,1H),3.64−3.56(m,1H),3.06−2.94(m,2H),1.50(s,6H),1.45(d,J=6.9Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.66min,m/z[M+H]+=379
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.88(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=4.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H),7.03(s,2H),5.52(s,1H),3.39(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),1.96−1.87(m,2H),1.50(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.72min,m/z[M+H]+=384
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.03(s,2H),5.51(s,1H),4.62(t,J=4.9Hz,1H),4.50(t,J=4.9Hz,1H),3.00(d,J=11.5Hz,2H),2.95−2.86(m,1H),2.72−2.61(m,2H),2.26−2.17(m,2H),2.02−1.95(m,2H),1.77−1.66(m,2H),1.50(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=1.95min,m/z[M+H]+=441
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.02−6.99(m,3H),5.33(s,1H),2.96(d,J=11.8Hz,2H),2.92−2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.19(dd,J=9.9,11.8Hz,2H),1.99(d,J=12.4Hz,2H),1.85−1.72(m,2H),1.54(s,3H),1.21−1.14(m,1H),0.59−0.38(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=1.92min,m/z[M+H]+=417
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.86(s,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),7.10(dd,J=5.2,5.2Hz,3H),5.39(s,1H),3.97−3.89(m,2H),3.83−3.73(m,2H),2.12−2.01(m,1H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.58−0.45(m,2H),0.45−0.35(m,4H),0.31−0.25(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=433
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.02−6.99(m,3H),5.36(s,1H),3.04−2.97(m,2H),2.93−2.84(m,1H),2.61−2.53(m,4H),2.19−2.10(m,2H),1.98(d,J=12.7Hz,2H),1.80−1.67(m,2H),1.55(s,3H),1.22−1.14(m,1H),0.61−0.48(m,2H),0.48−0.36(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.19min,m/z[M+H]+=499
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.02−6.96(m,3H),5.35(s,1H),3.08−3.01(m,2H),2.94−2.85(m,1H),2.39−2.30(m,2H),1.96(d,J=12.3Hz,2H),1.73−1.62(m,3H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.60−0.48(m,2H),0.47−0.36(m,4H),0.34−0.28(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.05min,m/z[M+H]+=443
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.00(d,J=11.3Hz,2H),2.96−2.86(m,1H),2.59−2.53(m,4H),2.19−2.10(m,2H),2.00(d,J=11.8Hz,2H),1.75−1.62(m,2H),1.52(s,3H),1.20−1.12(m,1H),0.57−0.37(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.41min,m/z[M+H]+=517
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=4.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.03(s,2H),5.38(s,1H),4.56(t,J=6.0Hz,1H),4.44(t,J=6.0Hz,1H),3.01−2.87(m,3H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),2.10(t,J=10.9Hz,2H),2.03−1.95(m,2H),1.92−1.78(m,2H),1.76−1.64(m,2H),1.52(s,3H),1.20−1.12(m,1H),0.57−0.37(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.28min,m/z[M+H]+=481.2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=4.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.20−3.12(m,1H),3.04(d,J=10.7Hz,1H),2.80(d,J=10.4Hz,1H),2.61−2.52(m,4H),2.26−1.94(m,3H),1.75−1.62(m,2H),1.55−1.43(m,4H),1.19−1.11(m,1H),0.55−0.36(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.59min,m/z[M+H]+=517
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.93(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=4.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.48(s,1H),2.98(d,J=11.4Hz,2H),2.94−2.86(m,1H),2.58−2.51(m,3H),2.46−2.41(m,1H),2.17−2.09(m,2H),1.97(d,J=12.2Hz,2H),1.74−1.61(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.14min,m/z[M+H]+=497
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),5.47(s,1H),2.99(d,J=11.4Hz,2H),2.92−2.82(m,1H),2.60−2.51(m,3H),2.45−2.41(m,1H),2.13(dd,J=9.9,11.6Hz,2H),1.98(d,J=12.1Hz,2H),1.79−1.66(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=1.92min,m/z[M+H]+=479
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.29(d,J=5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,1H),6.98(s,2H),5.35(s,1H),2.99(d,J=11.4Hz,2H),2.92−2.82(m,1H),2.60−2.54(m,3H),2.45−2.42(m,1H),2.17−2.09(m,2H),1.98(d,J=11.9Hz,2H),1.79−1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.21−1.12(m,1H),0.58−0.36(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.15min,m/z[M+H]+=499
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.33(d,J=4.4Hz,4H),7.31−7.22(m,1H),7.01(s,2H),6.99(s,1H),5.48(s,1H),3.52(s,2H),2.96−2.85(m,3H),2.18−2.10(m,2H),1.97(d,J=11.2Hz,2H),1.82−1.69(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.13min,m/z[M+H]+=473
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.62(d,J=0.8Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.98(s,2H),6.97(s,1H),5.48(s,1H),2.90−2.79(m,3H),2.07−1.94(m,4H),1.81−1.68(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=1.69min,m/z[M+H]+=400
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.93(s,1H),8.66(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.03(s,2H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.40(s,1H),2.91−2.80(m,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.10−2.00(m,2H),2.00−1.93(m,2H),1.85(s,3H),1.82−1.69(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=1.97min,m/z[M+H]+=458
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.68(d,J=3.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),2.90−2.79(m,3H),2.20(s,3H),2.08−1.95(m,4H),1.93(s,3H),1.80−1.67(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=1.89min,m/z[M+H]+=460
生物学的アッセイA
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害
アッセイ緩衝液は、1mM エチレングリコール四酢酸(EGTA)、1mM ジチオスレイトール(DTT)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、384ウェルMesoscale高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。インキュベーションは、化合物(コントロールおよびブランクのウェルでは1%DMSO)、25μMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および10nM NIK/MAP3K14置換酵素から構成され、緩ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、25℃で1時間行い、その後、洗浄し、ウサギanti−phospho−MBPおよびanti−rabbit Ig Sulfotag抗体で順次インキュベーションを行い、結合したSulfotagをMesoscale Discoveryで読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)活性の阻害(AlphaScreen(登録商標))
AlphaScreen(登録商標)(αスクリーン)フォーマット(Perkin Elmer)を使用して、NIK/MAP3K14の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、384ウェルAlphaplates(Perkin Elmer)中で行った。インキュベーションは、化合物、25マイクロMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および0.2nM NIK/MAP3K14から構成された。インキュベーションは、GST−タグ付きNIK/MAP3K14酵素の添加により開始させ、25℃で1時間行ない、anti−phospho−IKK Ser176/180抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインA受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer)を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
L363細胞中のP−IKKαに対する化合物の効果
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。GlutaMaxおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、ヒトL363細胞(ATCC)を培養した細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で1ml当たり0.2x106細胞〜1ml当たり1x106細胞の密度に維持した。細胞は週に2回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、ウェル当たり75μlの体積の培養液および25μlの1μg/ml濃度組み換えヒトB−細胞活性化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)の1ml当たり2x106個の割合で、96ウェルプレート(Nunc 167008)に播いた。播いた細胞を、37℃、加湿した5%CO2雰囲気で24時間インキュベートした。薬剤および/または溶媒(20μl)を加えて最終体積を120μlにした。2時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、30μlの5x溶解緩衝液を加え、続いてプレート振盪機により4℃で10分間振盪することにより細胞の溶解を行った。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を4℃で20分間、800xgで遠心分離し、P−IKKα値について、anti−rabbit抗体コーティングMesoscaleプレート中で行ったサンドイッチ方式免疫アッセイにより溶解液を評価した。実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、8点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して化合物を試験した。各試験で、コントロール(MG132およびBAFFを含むが、試験用薬剤は含まない)およびブランクのインキュベーション(MG132、BAFFおよび10μM ADS125117を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度)も並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランクのインキュベーション値を減じた。IC50を決定するために、コントロールのP−IKKα値の%阻害対Log10化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
LP−1、L−363およびJJN−3細胞に対する抗増殖活性の決定
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のDMSO濃度は0.3%(体積/体積)であった。CellTiter−Glo細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用して生存率を評価した。2mM L−グルタミンおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、LP−1、L−363およびJJN−3細胞(DSMZ)を培養した。細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、型通りの方法で懸濁細胞として維持した。細胞は週に2回、0.2x106/mlの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理96ウェルプレート(Perkin Elmer)中に細胞を播いた。播種に用いた密度は、全体積75μlの培養液中へ、ウェル当たり2,000〜6,000細胞の範囲であった。24時間後、薬剤および/または溶媒(25μl)を加えて最終体積を100μlにした。72時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約10分間室温と平衡化させ、各ウェルに100μlのCellTiter−Glo reagentを加えてカバー(Perkin Elmer Topseal)をし、プレート振盪機で10分間振盪した。HTS Topcount(Perkin Elmer)実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は9点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して試験した。各実験でコントロール(薬剤不含)およびブランクインキュベーション(化合物の添加時に読み取られる細胞を含有)を並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランク値を減じた。各試料について細胞成長の平均値(相対的な光の単位で)は、コントロールの細胞成長の平均値に対する百分率で表した。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 全量を200mgに
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールを含有し、水を加えて1mlとなるように調製する。
非経腸組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 全量を100gに
Claims (15)
- 式(I)
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、[式中、
R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet2の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het3で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het3は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet4基を形成しており(但し、Het4は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet5置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択され、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基もしくは1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキルおよびHet8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキルで置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het8は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である]、
あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。 - R1は、水素原子、C1〜6アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−OH、C1〜4アルコキシ基、およびNR3aR3bから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R5は、水素原子、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、シアノ基、−NR5aR5b、−OH、−OC1〜4アルキル、およびHet2の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基、ならびに−C(=O)−NR5cR5dの群から選択され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され、R5cおよびR5dは、それぞれ独立に水素原子、Het3で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびに−NR5xR5y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R5xおよびR5yは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het2は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het3は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子とともにHet4基を形成しており(但し、Het4は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である)、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基、−C1〜6アルキルオキシC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−C(=O)−NR6aR6b、−OC1〜6アルキル、1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、1つのHet5置換基で置換された−OC1〜6アルキル、−NR6cR6d、−OHおよび−OC1〜4アルキルの群から選択される1つの置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−C(=O)−NR6aR6bの群から選択され、
R6a、R6cおよびR6dは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、かつR6bは、水素原子、C1〜4アルキル基、C2〜4アルキルオキシC1〜4アルキル基およびC2〜4アルキルNR6xR6y基から選択され、または
R6aおよびR6bは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ1つのC1〜4アルキル基もしくは1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
R6xは水素原子またはC1〜4アルキル基、R6yはC1〜4アルキル基であり、
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R7は、水素原子、シアノ基、−OC1〜4アルキル、−NHC1〜4アルキルおよび−NH−C(O)C1〜4アルキルの群から選択され、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−NR8cC(=O)R8d、−NR8cC(=O)NR8aR8b、−NR8cC(=O)OR8e、−NR8cS(=O)2NR8aR8b、−NR8cS(=O)2R8d、−OR8f、−OC(=O)NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、−S(O)2R8d、−S(O)2NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8b、R8cおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8dは、−NR8xR8y、−OH、−OC1〜4アルキルおよびHet8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにC3〜6シクロアルキル基の群から選択され、
R8eは、Het8から選択される1つの置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、ならびに−NR8xR8y、−OHおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され、
R8xおよびR8yは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het8は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基、および1つの−OHで置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−NR8aR8b、−OR8f、−C(=O)NR8aR8bおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Het7は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
R9は、水素原子またはC1〜4アルキル基である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、それぞれ1つもしくは2つのC1〜4アルキル基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、シアノ基、−C(=O)NR8aR8b、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8a、R8bおよびR8fは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、
R9は水素原子またはC1〜4アルキル基である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基であり、
R2は、C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され、
Het1は、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し、
R3は、水素原子であり、
R4は、水素原子であり、
R5は、水素原子であり、
R6は、水素原子またはフッ素原子であり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子、Het6、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択され(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、シアノ基および−OR8fの群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、
R8fは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het6は、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基の群から選択され、
R9は水素原子である
請求項1に記載の化合物。 - R1は、C1〜4アルキル基であり、R2は、C1〜4アルキル基およびHet1の群から選択され、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成している請求項1に記載の化合物。
- R8は、水素原子、Het6、フッ素原子、シアノ基、−OR8f、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基の群から選択される(但し、C1〜6アルキル基およびC2〜6アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−OR8fおよびHet7の群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)請求項1に記載の化合物。
- R3は、水素原子であり、R4は、水素原子であり、R5は、水素原子であり、R7は、水素原子である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R9は水素原子である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
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