TW201602104A - 用作ＮＩＫ抑制劑之新的１－（４－嘧啶基）－１Ｈ－吡唑並［３，２－ｃ］吡啶衍生物 - Google Patents

用作ＮＩＫ抑制劑之新的１－（４－嘧啶基）－１Ｈ－吡唑並［３，２－ｃ］吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及NF-κB誘導之激酶(NIK，也稱為MAP3K14)之抑制劑，該等抑制劑可用於治療如下疾病，如：癌症、發炎性病症、代謝失調以及自身免疫疾病。本發明還針對包含此類化合物之藥物組成物；針對製備此類化合物和組成物之方法；並且針對此類化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫疾病。

Description

用作NIK抑制劑之新的1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑並[3,2-c]吡啶衍生物
本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及NF-κB誘導之激酶(NIK，也稱為MAP3K14)的抑制劑，該等抑制劑可用於治療如下疾病，如：癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病之代謝失調以及自身免疫疾病。本發明還針對包含此類化合物之藥物組成物；針對製備此類化合物和組成物之方法；並且針對此類化合物或藥物組成物用於預防或治療疾病之用途，該等疾病如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病之代謝失調以及自身免疫疾病。
本發明涉及可用於在哺乳動物中進行治療和/或預防之藥物試劑，並且具體來說涉及可用於治療疾病(如癌症和發炎性病症)之NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)的抑制劑。核因數-κB(NF-κB)係一調節參與免疫應答、細胞增殖、細胞凋亡以及癌發生的不同基因表現之轉錄因子。NF-κB依賴性轉錄活化係一藉由連續事件(包括磷酸化和蛋白質降解)進行的緊密控制的信號傳導路徑。NIK係一調節NF-κB路徑活化之絲胺酸/蘇胺酸激酶。存在兩種NF-κB信號傳導路徑，即標準的和非標準的。NIK在兩種路徑中都具有一定作用，但已經顯示對於非標準信號傳導路徑係必不可少的，在該路徑中，它使IKKα磷酸化，導致p100部分蛋白水解；釋 放p52，然後p52與RelB雜二聚，易位到核，並且介導基因表現。非標準路徑僅由少數配位基(如CD40配位基、B-細胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受體配位基以及TNF相關之弱細胞凋亡誘導劑(TWEAK))活化，並且NIK已經顯示為由該等配位基活化路徑所需。由於其關鍵作用，因此NIK表現受到緊密調節。在正常非刺激條件下，NIK蛋白質水平非常低，這係由於其與一系列TNF受體相關因數(TRAF)的相互作用，該等因數係泛素連接酶並且引起NIK降解。相信當配位基刺激非標準路徑時，被活化的受體現在為TRAF而競爭，使TRAF-NIK複合物解離並且從而增加NIK水平。(杜和裡奇蒙，細胞因數與生長因數評論，2010，21，213-226(Thu and Richmond,Cytokine Growth F.R. 2010,21,213-226))。
研究已經顯示，阻斷癌細胞中的NF-κB信號傳導路徑可以導致細胞停止增殖、死亡以及變得對其他抗癌療法的作用更敏感。NIK之作用已經在血液惡性病和實體腫瘤的發病機制中得以顯示。
NF-κB路徑在多發性骨髓瘤中由於一系列導致標準和非標準路徑參與的多樣基因異常而失調(阿努西塔等人，癌細胞，2007，12，115-130；濟慈等人，同上，2007，12，131-144；傑姆琴科等人，血液，2010，115，3541-3552(Annuziata et al.Cancer Cell 2007,12,115-130；Keats et al.ibid 2007,12,131-144；Demchenko et al.Blood 2010,115,3541-3552))。骨髓瘤患者樣品時常具有增加的NIK活性水平。這可能是由於染色體擴增、易位(易位產生已經喪失TRAF結合域的NIK蛋白質)、突變(在NIK的TRAF結合域中)或TRAF喪失功能的突變。研究者已經顯示，骨髓瘤細胞系可以依賴於NIK而增殖；在該等細胞系中，如果NIK活性藉由shRNA或者化合物抑制而降低，那麼這將導致NF-κB信號傳導和誘導細胞死亡的失敗(阿努西塔2007(Annuziata 2007))。
以一類似方式，TRAF突變和NIK水平增加還已經在來自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)患者的樣品中可見。同樣，來源於HL患者的細胞系的增殖易受藉由shRNA和化合物達成的NIK功能抑制影響(拉農可羅等人，血液，第一版論文，2012，DOI 10.1182/血液-2012-01-405951(Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood-2012-01-405951))。
NIK水平還在成人T細胞白血病(ATL)細胞中有所提高並且用shRNA靶向NIK減少體內ATL生長(齋騰等人，血液，2008，111，5118-5129(Saitoh et al.Blood 2008,111,5118-5129))。
已經證實，粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤中藉由重複發生的易位t(11；18)(q21；q21)產生的API2-MALT1融合癌蛋白誘導NF-κB誘導之激酶(NIK)在精胺酸325處蛋白水解裂解。NIK裂解產生C端NIK片段，該片段保持激酶活性並且對蛋白酶體降解具有抗性(由於喪失TRAF結合區)。這種截短的NIK之存在產生了組成性非標準NF-κB信號傳導、提高的B細胞粘附以及細胞凋亡抗性。因此，NIK抑制劑可以代表一用於難治性t(11；18)陽性MALT淋巴瘤之新型治療方法(羅斯貝克等人，科學，2011，331，468-472(Rosebeck et al.Science 2011,331,468-472))。
由於B-細胞活化因子(BAFF)藉由與固有的B-淋巴細胞刺激劑(BLyS)配位基相互作用而組成性活化，NIK在彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞中異常積累。人類DLBCL細胞系和患者腫瘤樣品中的NIK積累表明，組成性NIK激酶活化很可能是參與異常淋巴瘤腫瘤細胞增殖的關鍵信號傳導機制。生長分析顯示，使用shRNA來抑制GCB和ABC樣DLBCL細胞中的NIK激酶蛋白表現可減少體外淋巴瘤細胞生長，暗示NIK誘導的NF-κB路徑活化在DLBCL增殖中具有顯著作用(範等人，血液，2011，117， 200-210(Pham et al.Blood 2011,117,200-210))。
如所提及，NIK在腫瘤細胞增殖中之作用並不限於血液細胞，報導了NIK蛋白水平在一些胰臟癌細胞系中是穩定的，並且如血液細胞中所見，該等胰臟癌細胞系的增殖易受NIK siRNA治療所影響(仁科等人，生物化學與生物物理學研究通訊，2009，388，96-101(Nishina et al.Biochem.Bioph.Res.Co. 2009,388,96-101))。NF-κB的組成性活化優先參與基底樣亞型乳癌細胞系的增殖，包括提高特定細胞系中的NIK蛋白質水平(山本等人，癌症科學，2010，101，2391-2397(Yamamoto et al.Cancer Sci. 2010.101,2391-2397))。在黑色素瘤腫瘤中，NIK表現的組織微陣列分析揭露，當與良性組織相比時，NIK表現存在統計上顯著的提高。此外，使用shRNA技術敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤細胞系在小鼠異種移植模型中展現出減少的增殖、增加的細胞凋亡、延遲的細胞週期進程以及減少的腫瘤生長(杜等人，癌基因，2011，1-13(Thu et al.Oncogene 2011,1-13))。大量證據顯示，NF-κB經常在非小細胞肺癌組織樣品和細胞系中組成性地活化。藉由RNAi使NIK缺乏誘導細胞凋亡並且影響固著非依賴性NSCLC細胞生長之效率。
另外，研究已經顯示，NF-κB控制許多參與發炎的基因的表現，並且發現NF-κB信號傳導在許多發炎性疾病(如類風濕性關節炎、發炎性腸病、敗血症和其他發炎性疾病)中是慢性活性的。因此，能夠抑制NIK並且從而減少NF-κB信號傳導路徑的藥物試劑可能對於治療觀察到NF-κB信號傳導過度活化的疾病和病症具有治療效益。
失調的NF-κB活性與結腸發炎和癌症相關，並且已經顯示，缺乏Nlrp12的小鼠非常易受結腸炎和結腸炎相關的結腸癌影響。在此情形下，研究顯示，NLRP12藉由其與NIK和TRAF3的相互作用和對NIK和TRAF3 之調節而充當NF-κB路徑的負調節劑，並且充當與發炎和發炎相關腫瘤發生相關的關鍵路徑的檢驗點(艾倫等人，免疫學，2012，36，742-754(Allen et al.Immunity 2012,36,742-754))。
腫瘤壞死因數(TNF)-α響應於疾病(如類風濕性關節炎和發炎性腸病)中的發炎性刺激而分泌。在結腸上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中的一系列實驗中，TNF-α介導細胞凋亡和發炎，藉由非標準NF-κB活化路徑刺激發炎級聯，導致核RelB和p52增加。TNF-α誘導TRAF的泛素化，它與NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水平增加(巴特查裡亞等人，生物化學雜誌，2011，285，39511-39522(Bhattacharyya et al.J Biol.Chem. 2011,285,39511-39522))。
炎性應答係慢性阻塞性肺病(COPD)的一關鍵組分，因此，已經顯示，NIK在使革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌不可分型流感嗜血桿菌(Hemophilus influenza)感染之後的疾病惡化中起關鍵作用(秀人等人，美國科學院院報，2001，98，8774-8779(Shuto et a.l PNAS 2001,98,8774-8779))。同樣地，香煙煙霧(CS)含有多種反應性氧/氮物質、反應性醛以及醌，它們被視為是慢性發炎性肺病(如COPD和肺癌)的發病機制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已經在患有COPD的吸煙者和患者的周邊肺中觀察到。另外，已經顯示，內生NIK響應於CS或TNFα而募集到促炎性基因的啟動子位點以誘導組蛋白之翻譯後修飾，從而修飾基因表現譜(鐘等人，2011(Chung et al 2011))。shRNA篩選用於氧化應激誘導的細胞死亡的體外模型(作為COPD的模型)中來詢問人類可藥化基因組siRNA庫以便鑒別調節細胞對應激的響應之基因。NIK係在這種篩選中被鑒定為用以調節慢性肺病中的上皮細胞凋亡的潛在新型治療標靶的基因之一(威世德等人，體外毒理學，2010，24，310-318(Wixted et a.l Toxicol. In Vitro 2010,24,310-318))。
糖尿病個體可能受一系列與發炎相關的另外的表現困擾。一此類併發症係心血管疾病，並且已經顯示，在糖尿病性主動脈組織中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提高(比塔爾等人，生命科學，2010，86，844-853(Bitar et al.Life Sci. 2010,86,844-853))。以一類似方式，NIK已經顯示經由涉及TRAF3之機制調節腎近端管狀上皮細胞之促炎性應答。這表明NF-κB非標準路徑活化在調節腎管狀上皮中糖尿病誘導的發炎中的作用(趙等人，實驗糖尿病研究，2011，1-9(Zhao et al.Exp.Diabetes Res. 2011,1-9))。同一組已經顯示，NIK在非標準NF-κB路徑活化中起一關鍵作用，體外誘導骨骼肌胰島素抗性，表明NIK可能是一用於治療與肥胖和2型糖尿病中的發炎相關的胰島素抗性之重要治療標靶(喬杜裡等人，內分泌學，2011，152，3622-3627(Choudhary et al.Endocrinology 2011,152,3622-3627))。
NF-κB係類風濕性關節炎(RA)中自身免疫和骨破壞之重要組分。缺乏功能性NIK的小鼠不具有周邊淋巴結、具有缺陷性B和T細胞以及NF-κB配位基刺激的破骨細胞生成的受體活化劑受損。阿雅(Aya)等人(臨床研究雜誌，2005，115，1848-1854(J.Clin.Invest. 2005,115,1848-1854))使用Nik-/-小鼠研究NIK在發炎性關節炎的鼠模型中的作用。血清轉移關節炎模型藉由預先形成的抗體引發，並且在接受者中僅需要完整的嗜中性粒細胞和補體系統。雖然Nik-/-小鼠具有等效於Nik+/+對照的發炎，但它們顯示顯著較少關節周破骨細胞生成和較少骨侵蝕。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原誘導的關節炎(AIA)，該關節炎需要完整抗原呈遞和淋巴細胞功能但不需要淋巴結。另外，將Nik+/+脾細胞或T細胞轉移到Rag2-/-小鼠中賦予AIA易感性，而轉移Nik-/-細胞則不。Nik-/-小鼠還抗在表 現KRN T細胞受體和H-2g7的小鼠中產生的關節炎的遺傳自發形式。同一組使用OC譜系表現缺乏TRAF3結合域(NT3)的NIK的轉基因小鼠來展示NIK的組成性活化在基礎條件下和響應於發炎性刺激的情況下都驅使破骨細胞生成和骨骼再吸收增加(楊等人，PLoS One，2010，5，1-9，e15383(Yang et al.PLoS One 2010,5,1-9,e15383))。因此，這個組推斷，NIK在發炎性關節炎的免疫和骨破壞性組分中是重要的，並且代表了一種用於該等疾病之可能治療標靶。
還已經假設，操縱T細胞中NIK的水平可能具有治療價值。降低T細胞中的NIK活性可以顯著改善自身免疫和同種異體應答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不會像標準NF-κB活化的抑制劑那樣嚴重地損害免疫系統。
WO 2010/042337描述了具有NIK抑制活性之新穎6-氮雜吲哚胺基嘧啶衍生物。
WO 2009/158011描述了作為激酶抑制劑之炔醇。
US 2012/214762描述了作為NIK抑制劑的6,5-雜環炔丙醇化合物。
WO 2007/058850描述了某些咪唑並吡啶和其用於治療癌症之用途。
本發明涉及新穎式(I)化合物：
和其互變異構物和立體異構形式，其中 R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一選自下組之取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；可隨意地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意 地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het3係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4係選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及啉基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組之取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x係氫或C1-4烷基，並且R6y係C1-4烷基；Het5係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自 可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d選自下組：可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環烷基；R8e選自下組：可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取 代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het8係選自下組之雜環基：哌基、啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；並且R9係氫或C1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。
本發明還涉及一藥物組成物，包含治療有效量之式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和藥學上可接受之載體或賦形劑。
另外，本發明涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用作藥物；並且涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫疾病以及如糖尿病和肥胖的代謝失調。
在一特定實施方式中，本發明涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防血液惡性病或實體腫瘤。
在一特定實施方式中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另 一個特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。
本發明還涉及一式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種藥物試劑的組合的用途，用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫疾病以及如糖尿病和肥胖的代謝失調。
此外，本發明涉及一用於製備根據本發明的藥物組成物之方法，其特徵在於藥學上可接受之載體與治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物緊密地混合。
本發明還涉及一包含式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及另一種藥物試劑之產品，作為用於同時、單獨或連續用於治療或預防癌症、發炎性病症、自身免疫疾病以及如糖尿病和肥胖的代謝失調之組合製劑。
另外，本發明涉及一治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病之方法，該方法包括向該所述動物給予有效量的如在此定義的式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如在此定義的藥物組成物或組合。
發明詳細說明
如在此所用的術語‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。
如在此所用的首碼‘Cx-y’(其中x和y係整數)係指給定基團中碳原子之數目。因此，C1-6烷基含有從1到6個碳原子，C3-6環烷基含有從3到6個碳原子，C1-4烷氧基含有從1到4個碳原子，等等。
如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C1-4烷基’代表具有從1到4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。
如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C1-6烷基’代表一具 有從1到6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如關於C1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。
如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C2-6烷基’代表一具有從2到6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。
如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C2-6烯基’代表具有從2到6個碳原子並且在任何位置具有雙鍵之直鏈或支鏈飽和烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
作為基團或基團的一部分的術語‘C1-6烷氧基’或‘C1-6烷基氧基’指具有式-ORb的基團，其中Rb係C1-6烷基。適合的烷基氧基的非限制性實例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、二級丁基氧基、三級丁基氧基、戊基氧基以及己基氧基。
作為基團或基團的一部分的術語‘C1-4烷氧基’或‘C1-4烷基氧基’指具有式-ORc的基團，其中Rc係C1-4烷基。適合的C1-4烷基氧基之非限制性實例包括甲基氧基(也稱為甲氧基)、乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、二級丁基氧基以及三級丁基氧基。
作為基團或基團的一部分的術語‘C2-4烷基氧基’指具有式-ORd的基團，其中Rd係C2-4烷基。適合的C2-4烷基氧基之非限制性實例包括乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、二級丁基氧基以及三級丁基氧基。
如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C3-6環烷基’代表具有從3到6個碳原子之環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
取代基和/或變數的組合係可容許的，只要這樣的組合產生 化學上穩定化合物即可。“穩定化合物”意欲指示充分地穩固以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一治療劑之化合物。
如在此用作基團或基團的一部分的術語被一個或多個取代基取代之C1-6烷基係指一個或多於一個氫原子被另一個基團置換的如在此定義之C1-6烷基。因此，該術語包括單取代C1-6烷基以及多取代C1-6烷基。可以有一個、兩個、三個或更多個氫原子被取代基置換，因此完全或部分被取代的C1-6烷基可以具有一個、兩個、三個或更多個取代基。取代基係例如氟的此類基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。
一般來說，除非另外指示或從上下文明確得出，否則每當術語“被取代的”用於本發明中時，它意欲指示表述中使用“被取代的”指定的原子或基團上的一個或多個氫、尤其從1到4個氫、較佳的是從1到3個氫、更佳的是1個氫被來自指定基團的選擇置換，其條件係不超過正常原子價，並且該取代產生化學上穩定化合物，即充分地穩固以經受住從反應混合物分離到適用純度程度和配製為一種治療劑的化合物。
除非另外指示或從上下文清楚得出，否則，例如用於可隨意地被取代之C1-6烷基或C2-6烯基中的術語可隨意地被取代的意指基團未被取代或被一個或多個、例如1個、2個或3個取代基取代。
在一個特定實施方式中，表述“可隨意地被Het3取代的C1-6烷基”限於“可隨意地被一個Het3取代之C1-6烷基”。
C(O)或C(=O)代表羰基部分。
S(O)2或SO2代表磺醯基部分。
如果不另外規定，那麼適當時，由術語“Hetx”、“雜環基”或“雜芳基”涵蓋的取代基可以藉由任何可用環碳或雜原子連接到式(I)分子 的剩餘部分。
熟練的人員將認識到，存在於例如R6b的定義中的基團‘C2-4烷基氧基C1-4烷基’經由C2-4烷基連接到式(I)分子的剩餘部分：即-C2-4烷基氧基C1-4烷基。類似地，存在於例如R6b的定義中之C2-4烷基NR6xR6y經由C2-4烷基連接到式(I)分子的剩餘部分：即-C2-4烷基NR6xR6y。
每當取代基由化學結構表示時，“---”代表連接到式(I)分子的剩餘部分的鍵。
當任何變數在任何成分中出現多於一次時，每條定義係獨立的。
當任何變數在任何化學式(例如式(I))中出現多於一次時，每條定義係獨立的。
如在此所用，術語“受試者”係指是或已經是治療、觀察或實驗的物件之動物、較佳的是哺乳動物(例如貓、狗、靈長類動物或人類)、更佳的是人類。
如在此所用，術語“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發組織系統(動物或人類)的生物或醫藥應答之量，該生物或醫藥應答正為一研究者、獸醫、醫藥醫生或其他臨床醫生所尋求，包括所治療的疾病或病症的症狀的減輕或逆轉。
術語“組成物”旨在涵蓋包含規定量的規定成分的產品，以及任何直接或間接由規定量的規定成分的組合產生之產品。
如在此所用，術語“治療”旨在係指可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進展的所有過程，但未必指示所有症狀都全部消除。
如在此所用，術語“本發明的化合物”意欲包括式(I)化合物以及其鹽和溶劑合物。
如在此所用，鍵僅顯示為實線並且不顯示為實楔形或虛楔形鍵或另外指示為圍繞一個或多個原子具有特定組態(例如R、S)的任何化學式涵蓋每種可能的立體異構物或兩種或更多種立體異構物之混合物。
在上文和下文中，術語“一種或多種式(I)化合物”意欲包括其立體異構物和其互變異構形式。
術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”在上文或下文中可互換地使用。
本發明包括本發明的化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式之所有立體異構物。
鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。
構形異構物(Atropisomer)(或構形異構物(atropoisomer))係具有特定空間組態的立體異構物，該特定空間組態由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉所產生。式(I)化合物之所有構形異構形式意欲包括在本發明範圍內。
非鏡像異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))是不是鏡像異構物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，那麼取代基可能呈E或Z組態。
二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可能具有順式或反式組態；例如，如果化合物含有二取代環烷基，那麼取代基可能呈順式或反式組態。
因此，本發明包括鏡像異構物、構形異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物，只要化學上可能即可。
所有那些術語(即鏡像異構物、構形異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。
絕對組態根據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統來規定。不對稱原子處之組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光之方向而由(+)或(-)指定。舉例來說，絕對組態未知的經過拆分的鏡像異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光之方向而由(+)或(-)指定。
當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更佳的是少於10%、甚至更佳的是少於5%、具體地少於2%並且最佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當式(I)化合物例如規定為(R)時，這意指該化合物實質上不含(S)異構物；當式(I)化合物例如規定為E時，這意指該化合物實質上不含Z異構物；當式(I)化合物例如規定為順式時，這意指該化合物實質上不含反式異構物。
一些根據式(I)之化合物還可以按其互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。
由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基； R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一選自下組之取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；可隨意地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基； Het3係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4係選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及啉基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組之取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x係氫或C1-4烷基，並且R6y係C1-4烷基；Het5係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基； R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d選自下組：可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環烷基；R8e選自下組：可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、 吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het8係選自下組之雜環基：哌基、啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；並且R9係氫或C1-4烷基；以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；以及被一個-OH取代的C1-6烷基； R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(=O)NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基之群組；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基以及異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個 或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；以及被一個-OH取代的C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及Het1； Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一選自下組之取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；可隨意地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het3係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意 地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4係選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及啉基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組之取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x係氫或C1-4烷基，並且R6y係C1-4烷基；Het5係選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基； R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d選自下組：可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環烷基；R8e選自下組：可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自 可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het8係選自下組之雜環基：哌基、啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；並且R9係氫；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；Het1具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組； R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；以及氰基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；以及-C1-6烷基氧基C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b以及-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自下組：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het6具體是可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌啶基；並且R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基； 以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；Het1具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；以及C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b以及-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自下組：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基以及四氫哌喃基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het6具體是可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌啶基；並且R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中： R1係C1-4烷基；具體是甲基；R2係C1-4烷基；具體是甲基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6係氫或氟；R7係氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及 R9係氫；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代之異唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3氫；R4係氫；R5係氫；R6係氫或氟；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6 烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8f選自氫和C1-6烷基的組；Het6選自下組：可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自C1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基的取代基取代的哌啶基；R9係氫；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代之異唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6係氫或氟；R7係氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及 R9係氫；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異 構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代之異唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6係氫或氟；R7係氫； R8選自氫、-CH(CH3)2、-(CH2)2-CN、 以及 R9係氫；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；Het1係噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫； R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；以及C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係可以可隨意地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；並且R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一個實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係選自下組的雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；以及C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和 -OR8f的組之取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6選自下組：哌啶基和氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；(b)Het1係噻唑基；(c)R3係氫；(d)R4係氫；(e)R5係氫；(f)R6選自氫；鹵素；以及C1-4烷基的組；(g)R7係氫；(h)R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；(i)R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；(j)Het6係可以可隨意地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；Het6具體是被 一個C1-4烷基取代的哌啶基；(k)R9係氫或C1-4烷基。
本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R1係C1-6烷基；R2選自C1-6烷基；C3-6環烷基；以及Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；(b)Het1係一個選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代；(c)R3係氫；(d)R4係氫；(e)R5係氫；(f)R6選自氫；鹵素；以及C1-6烷基的組；(g)R7係氫；(h)R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；(i)R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；(j)Het6選自下組：哌啶基和氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het6具體是可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基； (k)R9係氫或C1-4烷基。
本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、較佳的是所有以下限制適用：(a)R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；(b)Het1係可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代之異唑基；(c)R3係氫；(d)R4係氫；(e)R5係氫；(f)R6係氫或氟；(g)R7係氫；(h)R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、以及 (i)R9係氫。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係甲基；R2選自甲基和噻唑-2-基的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基； R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；Cl；F以及甲基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；其中C2-6烯基被氰基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係被一個C1-4烷基取代的哌啶-4-基；並且R9係氫或甲基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；被一個-OH取代的C1-4烷基；-C1-4烷基氧基C1-4烷基；-C1-4烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-4烷基；以及被一個-OH或-OC1-4烷基取代的-OC2-4烷基；其中R6a選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；並且R7係氫；或R6係氫；並且R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(=O)-C1-4 烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；其中Het1係選自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的組的雜芳基；具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自氫、鹵素以及C1-4烷基的組；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係可以可隨意地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；R9係氫或C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構物以及立體異構形式，其中：R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；其中Het1係選自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的組的雜芳基；具體是噻唑基； 或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自氫、鹵素以及C1-4烷基的組；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係選自下組之雜環基：哌啶基和氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het6具體是可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R2選自C1-4烷基和噻唑基的組；具體是甲基和噻唑基；更具體是噻唑基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R2係甲基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1選自下組：氫；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R2選自下組：氫；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；C3-6環烷基以及Het1。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2係C1-4烷基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基的組。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1選自C1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基的組；R2選自下組：C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；C3-6環烷基以及Het1； 或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R3係氫；R4係氫；R5係氫；R7係氫。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R9係氫或C1-4烷基。
在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het1係可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的噻唑基：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；並且Het6係可隨意地被一個C1-4烷基取代的哌啶基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het1係噻唑基；並且Het6係被一個C1-4烷基取代的哌啶基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het1係噻唑基；並且 Het6係可隨意地被一個C1-4烷基取代的哌啶基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R6係氫、鹵素或C1-6烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自下組：Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；具體是甲基；R2係C1-4烷基；具體係甲基；R3係氫；R4係氫；R5係氫； R6係氫或氟；R7係氫；R9係氫。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R6係氫或氟。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自經由碳原子連接于分子的其餘部分，並且其中Het6的氮原子被一選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自 氟、-NR8aR8b以及-OR8f的組之取代基取代。
在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個-OR8f取代基取代；R8f係C1-6烷基；Het6係可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的4-哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、 以及。更具體地，R8選自氫、-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及。更具體地，R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及。更具體 地，R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、 -CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、 以及。更具體地，R8選自-CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及。更具體地，R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及。在一實施方式中，本發明 涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的 那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係甲基；R2係甲基；R6係氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係甲基；R2係甲基；R6係氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係甲基；R2係甲基；R6係氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係甲基；R2係甲基；R6係氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、 -CH2-CN、-(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子 組，其中R8不為氫。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8不為-C(=O)NR8aR8b。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R9係氫。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het6係可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het6具體是可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的4-哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子 組，其中Het6係
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het1係噻唑基；並且 Het6係
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的 那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het6係選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中Het6係可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基。
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組，R2具體選自C1-4烷基和噻唑基的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；其中R3係氫；R4係氫；R5係氫；R7係氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組，R2具體選自C1-4烷基和噻唑基的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；其中R3係氫；R4係氫；R5係氫；R7係氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、 -(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、 以及
在一實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受之加成鹽以及溶劑合物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、 -NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-OR8f以及Het7；甚至更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氟、氰基以及-OR8f的組之取代基取代；此外，甚至更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氰基、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代。
根據本發明之特定化合物包括： 以及該等化合物之藥學上可接受之鹽和溶劑合物形式。
根據本發明之特定化合物包括： 其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。
根據本發明的更特定化合物包括： 以及該等化合物的藥學上可接受之鹽和溶劑合物形式。
根據本發明的更特定化合物包括： 其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物。
對於用於醫學中來說，本發明的化合物的鹽係指無毒性“藥學上可接受之鹽”。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽。化合物的適合的藥學上可接受之鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
相反地，所述鹽形式可以藉由用適當鹼處理而轉化為游離鹼形式。
此外，在本發明化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受之鹽可以包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。
可以用於製備藥學上可接受之鹽的代表性酸包括但不限於以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖 酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-穀胺酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。
可以用於製備藥學上可接受之鹽的代表性鹼包括但不限於以下各項：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。
相反地，所述鹽形式可以藉由用適當酸處理而轉化為游離酸形式。
術語溶劑合物包括式(I)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。該等溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。
在本申請框架中，元素，尤其當關於根據式(I)的化合物提及時，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標記的式(I)化合物可以包含選自下組之放射性同位素：2H(D)、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。較佳的是，放射性同位素選自下組：2H、3H、11C以及18F。更佳的是，放射性同位素係2H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發明的範圍內。
合成方法
式(I)化合物可以藉由熟習該項技術者所已知的方法來製備。以下方案僅意欲代表本發明之實例並且決不意欲是本發明的限制。
在此，術語‘Me’意指甲基，‘MeOH’意指甲醇，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘EtOH’意指乙醇，‘THF’意指四氫呋喃，‘iPr’意指異丙基，‘Cs2CO3’意指碳酸銫，‘CuI’意指碘化銅(I)，‘NaH’意指氫化鈉，‘DIC’意指二異丙基-碳化二亞胺，‘DCC’意指二環己基碳化二亞胺，‘BuOH’意指正丁醇，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯啶酮，‘Et3N’意指三乙胺，‘Pd(PPh3)4’意指四(三苯基膦)鈀，‘BOC’或‘Boc’意指示例碳酸三級丁酯，‘TFA’意指三氟乙酸。
方案1
方案1示出了製備式(I)化合物之方法，其中R1-R9如式(I)中所定義。可以在加熱下在乙腈中，使用例如四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、CuI以及鹼(如Et3N)使式1的氮雜吲哚(其中X係適合的離去基，如鹵素，例如氯或溴)與式2的炔烴在鈀催化的薗頭偶合條件(Sonogashira coupling condition)下反應，得到式(I)化合物。式2的炔烴係可商購的或可以藉由已知方法製備。
方案2
方案2示出了製備式1的中間物之方法，其中R3-R9如式(I)中所定義，並且X如先前所定義。可以在加熱下在二中，在酸催化(如例如對甲苯磺酸)下使式3的氮雜吲哚與適當的式4的4-氯嘧啶反應，得到式1之胺基嘧啶。或者，在鹼催化(如例如碳酸銫(Cs2CO3)，在加熱下在1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中；或NaH，在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中)下，使式3的氮雜吲哚與式4的4-氯嘧啶反應，得到式1之胺基嘧啶。式4的4-氯嘧啶係可商購的或可以藉由已知方法製備。
另外的式1的中間物可以從式1的其他中間物藉由加工所存在的官能團來製備。該加工包括但不限於水解、還原、氧化、烷基化、醯胺化以及脫水。在一些情況下，該等轉化可能需要使用保護基。
方案3
方案3示出了製備式(I)化合物之替代性方法，其中R1-R9如式(I)中所定義。可以在加熱下在乙腈中，使用例如Pd(PPh3)4、CuI以及鹼(如Et3N) 使式3之氮雜吲哚與式2的炔烴在鈀催化的薗頭偶合條件下反應到式5之醇。可以在加熱下在NMP中，在鹼催化(如例如Cs2CO3)下使式5的醇與式4之4-氯嘧啶反應，得到式(I)化合物。
方案4
方案4示出了用於製備式3a之中間物之方法，其中R8如式(I)中所定義係N-甲基哌啶-4-基。可以在加熱下在適合的溶劑(如MeOH(甲醇))中，在鹼性條件(例如採用氫氧化鉀)下，用N-甲基-哌啶酮使式6的氮雜吲哚烷基化，得到式7之烯烴。隨後可以例如在氫氣氛圍下在適合溶劑(如EtOH(乙醇))中，採用鉑/木炭來使式7之烯烴氫化，得到式3a之中間物。
方案5
方案5示出了用於製備式3b的中間物之方法，其中R8如式(I)中所定義係(CH2)2OH。可以在適合的溶劑(如二氯甲烷(DCM))中，在路易士酸(Lewis-acid)催化(例如採用氯化鋁並且用氯氧乙酸乙酯處理)下來使式6的氮雜吲哚醯化，隨後添加MeOH，得到式8之酮酯。可以在適合溶劑(如四氫呋喃(THF))中在可隨意的加熱下，使式8之酮酯與還原劑(例如採用硼烷二甲硫醚錯合物)反應，得到式3b之中間物。
方案6
方案6示出了用於製備式3c的中間物之方法，其中R8如式(I)中所定義係iPr。可以用適合的保護基(如例如對甲苯磺醯基)保護式9之3-碘-5-氮雜吲哚，得到式10之氮雜吲哚。可以在鈀催化的鈴木偶合條件(Suzuki coupling condition)下，在加熱下在適合的溶劑(如二)中，使用例如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物、鹼(如Cs2CO3)使式10之氮雜吲哚中的碘基與異丙烯基硼酸頻哪醇酯反應，得到式3c之中間物。
方案7
方案7示出了製備式3d和3e的中間物之方法，其中R3-R5、R8a以及R8b如式(I)中所定義。鈀催化的式9之3-碘-5-氮雜吲哚的羰基化提供了式11之羧酸。可以藉由製備醯胺的常見方法(如轉化為醯基鹵化物，接著與胺反應，或經由使用偶合劑(如DIC(二異丙基-碳化二亞胺)或DCC(二環己基碳化二亞胺))與胺直接偶合)來使式11之羧酸轉化為式3d之中間物。 可以在適合的鹼(如Et3N)存在下，在適合的溶劑(如DCM)中，使式3d之醯胺(其中R8a和R8b係氫)與三氟乙酸酐反應，得到式3e之腈。
方案8
方案8示出了製備式3f和3g的中間物之方法，其中R3-R5如式(I)中所定 義，並且Rf和Re係氫或烷基(在範圍的界限內)。可以藉由與醯基鹵化物或酸酐反應將式6的5-氮雜吲哚轉化為式12之芳基酮。可以使式12之芳基酮與鏻/膦酸葉立德(phosponium/phosphonate ylide)反應，得到式3f之烯烴，該等烯烴可能是異構物的混合物形式。隨後可以例如在氫氣氛圍下，在適合溶劑(如MeOH)中，採用鉑/木炭來使式3f之烯烴氫化，得到式3g之烷烴。
方案9
方案9示出了製備式3h和3i的中間物之方法，其中R3-R5如式(I)中所定義，並且Rg係氫或烷基(在範圍的界限內)。可以在酸性條件下(例如在TFA存在下)使式12之中間物與還原劑(例如採用三乙基矽烷)反應，接著添加氨，得到式3h之氮雜吲哚。還可以在適合的溶劑(如THF和/或甲苯)中，使式12之中間物與格林納試劑(Grignard reagent)(例如採用溴化甲基鎂)反應，得到式3i之醇。
方案10
方案10示出了用於製備式3j的中間物之方法，其中R3-R5如式(I)中所定義，並且Rh係例如氰基或OR8f。可以在加熱下，在適合的溶劑(如BuOH(正丁醇))中，使式6之6-溴-5-氮雜吲哚與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛反應，得到式13之氮雜吲哚。在所採用的溶劑係親核性(例如MeOH和BuOH)的一些情況下，有可能從式6之6-溴-5-氮雜吲哚直接獲得式3j之氮雜吲哚。可以在適合的溶劑(如THF)中，使式13的二甲胺與烷基化劑(例如甲基碘) 反應，得到式14之季銨鹽。可以隨後在適合的溶劑(如DMF)中，使式14之氮雜吲哚與多種親核試劑(例如氰化鈉)進行反應，得到式3j之氮雜吲哚。
另外的式3之中間物可以從式3之其他中間物藉由加工所存在的官能團來製備。該加工包括但不限於水解、還原、氧化、烷基化、醯胺化以及脫水。
應瞭解，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用於其製備的任何中間物可以藉由一種或多種標準合成方法採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化以及偶合程序。
式(I)化合物可以按鏡像異構物的可以按照領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以藉由與一種適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離式(I)化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用一手性固定相之液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。
在本發明的化合物的製備中，中間物的遠端官能團(例如一級或二級胺)的保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決於遠端官能團的性質和製備方法的條件而不同。適合的胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。這樣的保護的需要容易由熟習該項技術者確定。關於保護基和其用途的一般說明，參看T.W.格林和P.G.M.伍茲，有機合成中的保護基，第4版，威利，霍博肯，新澤西，2007(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organi cSynthesis，4th ed.，Wiley，Hoboken，New Jersey，2007)。
本發明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商購的起始物質製備。
藥理學
已經發現，本發明的化合物抑制NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)。根據本發明的化合物和包含此類化合物的藥物組成物可以適用於治療或預防疾病，如癌症、發炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代謝失調以及自身免疫疾病。具體地說，根據本發明的化合物和其藥物組成物可以適用於治療血液惡性病或實體腫瘤。在一特定實施方式中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發明的另一特定實施方式中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。
可以被治療(或抑制)的癌症的實例包括但不限於一癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌、鱗狀肺癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質腫瘤)、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，一淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤)、T-細胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、毛細胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；一骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性綜合症、骨髓發育不良綜合症或前髓細胞性白血病；多發性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌，一間充質源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一中樞或周邊神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤(如多形性成膠質細胞瘤)或神經鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性乾皮病；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
因此，本發明涉及式(I)化合物、其互變異構物和立體異構形式以及其藥學上可接受之鹽和溶劑合物，用作一藥劑。
本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物的用途，用於製造藥劑。
本發明還涉及式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物，用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症的風險，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。
此外，本發明涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或根據本發明的藥物組成物的用途，用於製造用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關的病症的風險的藥劑，該等病症的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。
本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。
本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。
本發明還涉及一式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，用於製造用於治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者的藥劑。
可以將本發明的化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。
鑒於式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的效用，提供了一治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物(包括人類)之方法。
所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物給予(即全身性或局部給予)、較佳的是經口給予溫血動物(包括人類)。
因此，本發明還涉及一用於治療上文中提及的疾病中任一者的方法，包括將治療有效量的根據本發明的化合物給予對其有需要的患者。
熟習該項技術者將認識到，本發明的化合物的治療有效量係足以具有治療活性的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，本發明的化合物的待以治療劑形式給予用於治療在此提及的病症的量將由主治醫生根據情況來確定。
治療此類疾病中的普通技術人員可以從下文提供的測試結果確定有效治療每天量。有效治療每天量將是從約0.005mg/kg到50mg/kg，具體是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更具體是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更佳的是從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更佳的是從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最佳的是從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。根據本發明的化合物(此處也稱為活性成分)的達到治療作用所需之量可以根據情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病症或疾病而不同。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明之化合物較佳的是在給予之前進行配製。如下文中所述，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可用的成分來製備。
本發明還提供了用於預防或治療在此提及的病症的組成物。所述組成物包含治療有效量的式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。
雖然活性成分有可能單獨進行給予，但較佳的是將其以藥物組成物形式呈現。因此，本發明進一步提供了一藥物組成物，包含根據本發明化合物以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。載體或稀釋劑必須在與組成物的其他成分相容的意義上是“可接受的”並且對其接受者不是有害的。
本發明之藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例如使用如真納羅等人，雷明頓藥物科學(Gennaro et al.Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司，1990(18th ed.,Mack Publishing Company,1990)，尤其參看部分8：藥物製劑和其製造(Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的方法 之方法。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受之載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給藥所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物合意地呈整體劑型，較佳的是適用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波等。舉例來說，在製備呈經口劑型的組成物時，可以使用常見藥物介質中任一者，如例如在經口液體製劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，係水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，係固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由於其給藥簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於不經腸組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。可以製備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以製備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載體、懸浮劑等。在適用于經皮給予的組成物中，載體可隨意地包括一滲透增強劑和/或一適合的可濕潤劑，可隨意地與微小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可能有助於給予到皮膚和/或可能有助於製備所希望的組成物。該等組成物可以按不同方式、例如以一透皮貼片形式、以一噴滴劑形式或以一軟膏形式給予。
尤其有利的是將以上提及的藥物組成物配製成單位劑型以實現給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在此是指適合作為整體劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此 類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分離多倍劑。
本發明化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或不經腸給予；或局部給予，如經由吸入、一鼻用噴霧、滴眼劑或經由一乳膏、凝膠、香波等。化合物較佳的是經口給予。給藥的確切劑量和頻率取決於所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者之年齡、體重、性別、病症程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。
本發明的化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配製物，以及給予根據本發明的化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨藥物劑量配製物形式)。舉例來說，根據本發明的化合物和治療劑可以按一單一經口劑量組成物(如片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經口劑量配製物形式給予。
為了治療以上病狀，本發明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫藥劑、更具體地說與其他抗癌劑或癌症療法中的佐劑組合使用。抗癌劑或佐劑(療法中的支援劑)的實例包括但不限於：- 鉑配位化合物，例如順鉑(可隨意地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；- 紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒(AbraxaneTM)或多西他賽；- 拓撲異構酶I抑制劑，如喜樹鹼化合物，例如伊立替康、SN-38、 拓撲替康、鹽酸拓撲替康；- 拓撲異構酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依託泊苷、磷酸依託泊苷或替尼泊苷；- 抗腫瘤長春花生物鹼，例如長春鹼、長春新鹼或長春瑞濱；- 抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；- 烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺、氮芥苯丁酸、卡莫司汀(carmustine)、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪、雌莫司汀、依弗醯胺(可隨意地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；- 抗腫瘤蒽環黴素衍生物，例如道諾黴素、多柔比星(可隨意地與右雷佐生組合)、阿黴素脂質體(doxil)、黃膽素、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；- 靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；- 替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；- 糖皮質激素，例如強的松；- 抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫組單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO 328；- 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來曲唑；- 芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睾內酯以及伏 氯唑；- 分化劑，如類視黃素、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸；- DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；- 抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；- 抗生素，例如抗黴素D、博萊黴素、絲裂黴素C、放線菌素、洋紅黴素、道諾黴素、左旋咪唑、普卡黴素、光神黴素；- 抗代謝物，例如氯法拉濱、胺基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲胺蝶呤、阿紮胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥嘌呤；- 細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；- 微管蛋白結合劑，例如康普瑞汀、秋水仙鹼或諾考達唑；- 激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因數受體)抑制劑、MTKI(多標靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；- 法呢基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼；- 組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西諾他(quisinostat)、曲古黴素A、伏立諾他；- 泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；- 曲貝替定(Yondelis)；- 端粒酶抑制劑，例如端粒酶素；-基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美 他司他；- 重組白細胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2b；- MAPK抑制劑；- 類視黃素，例如亞利崔托甯、貝瑟羅汀、維甲酸；- 三氧化二砷；- 天冬醯胺酶；- 類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；- 促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；- 沙立度胺、來那度胺；- 巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；- BH3模擬物，例如ABT-737；- MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；- 集落刺激因數類似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白細胞介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；- 類固醇細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍。
因此，本發明的一實施方式涉及一產品，含有一根據本發明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合製劑形式用於同時、單獨或連續用於治療罹患癌症的患者。
一種或多種其他醫藥劑與根據本發明的化合物可以同時(例 如以單獨或整體組成物形式)或以任一順序依序給予。在後一種情況下，兩種或更多種化合物將在一時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一有利或協同作用。應瞭解，組合的每種組分的較佳的給予方法和順序以及對應的劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述的資訊而容易地確定。
當以組合形式給出時，根據本發明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由熟習該項技術者確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決於所用的具體的根據本發明的化合物和其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般物理病狀、給藥模式以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。本發明式(I)化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。
鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2體表面積之劑量給予，特別是對於順鉑，以約75mg/m2的劑量給予，並且對於卡鉑，以每個療程約300mg/m2給予。
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2體表面積之劑量給予，特別是對於太平洋紫杉醇，以約175到250mg/m2的劑量給予，並且對於多西他賽，以每個療程約75到150mg/m2給予。
喜樹鹼化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2體表面積之劑量給予，特別地對於伊立替康，以約100到350mg/m2的劑量給予，並且對於拓撲替康，以每個療程約1到2mg/m2給予。
抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於依託泊苷，以約35到100mg/m2的劑量給予，並且對於替尼泊苷，以每個療程約50到250mg/m2給予。
抗腫瘤長春花生物鹼有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積之劑量給予，特別對於長春鹼，以約3到12mg/m2的劑量給予，對於長春新鹼，以約1到2mg/m2的劑量給予，並且對於長春瑞濱，以每個療程約10到30mg/m2的劑量給予。
抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於5-FU，以200到500mg/m2的劑量給予，對於吉西他濱，以約800到1200mg/m2的劑量給予，並且對於卡培他濱，以每個療程約1000到2500mg/m2給予。
烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於環磷醯胺，以約100到500mg/m2的劑量給予，對於氮芥苯丁酸，以約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對於卡莫司汀，以約150到200mg/m2的劑量給予，並且對於洛莫司汀，以每個療程約100到150mg/m2的劑量給予。
抗腫瘤蒽環黴素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2體表面積之劑量給予，特別對於多柔比星，以約40到75mg/m2的劑量給予，對於道諾黴素，以約25到45mg/m2的劑量給予，並且對於黃膽素，以每個療程約10到15mg/m2的劑量給予。
抗雌激素劑有利地取決於具體藥劑和所治療的病狀而以每天約1到100mg的劑量給予。他莫西芬有利地以一天兩次5到50mg、較佳的是10到20mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經口給予，使該療法持續充足時間以達到並且維持一治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經口給予。
抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積之劑量給予，或如果不同，那麼如本領域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2體表面積之劑量給予。
該等劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重複該療程。
以下實例進一步展示了本發明。
實例
數種用於製備本發明的化合物的方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，否則所有起始物質都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。
在此，術語‘Ac’意指乙醯基，‘Cs2CO3’意指碳酸銫，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMAP’意指N,N-二甲基吡啶-4-胺，‘DMF’意指N,N-二甲基甲醯胺，‘DMSO’意指二甲亞碸，‘Et2O’意指乙醚，‘Et3N’意指三乙胺，‘EtOAc’ 意指乙酸乙酯，‘HATU’意指六氟磷酸二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞銨，‘HOBt’意指N-羥基苯並三唑，‘HPLC’意指高效液相層析，‘LCMS’意指液相層析/質譜，‘MeOH’意指甲醇，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯啶酮，‘Rt’意指滯留時間，‘THF’意指四氫呋喃，‘UPLC’意指超高效液相層析，‘LC‘意指液相層析，‘ISOLUTE® SCX-2 SPE’意指ISOLUTE®二氧化矽丙基磺酸強陽離子交換柱，‘BEH’意指橋聯的乙基矽氧烷/二氧化矽混合物，‘TFA’意指三氟乙酸，‘EtOH’意指乙醇，‘min’意指分鐘，‘HCl’意指鹽酸，‘DIPEA’意指二異丙基乙胺，Celite®意指矽藻土，並且‘Na2SO4’意指硫酸鈉。
在本發明的中間物和化合物的結構中，氘(2H)由化學符號D表示。
當在以下實例中，中間物或化合物根據充分描述的實例的反應方案製備時，這意指該中間物或化合物藉由與所提及的實例類似的反應方案(但未必相同)製備。
製備中間物
實例A1
a)製備中間物1
在環境溫度下用HATU(0.95g，2.49mmol)、HOBt(0.34g，2.49mmol)以及Et3N(1.1ml，7.24mmol)處理6-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-甲酸(0.50g，2.07mmol)在DMF(5.0ml)中的攪拌懸浮液。攪拌10分鐘後，添加在甲醇中的7.0M氨(0.90ml，6.30mmol)，並且攪拌所得混合物1小時。使混合物分配在水與EtOAc之間，用鹽水洗滌有機相並且經Na2SO4乾燥。在真 空中移除溶劑並且用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈奶油色固體狀之所希望的產物(0.21g，41%)。
LCMS(方法C)：Rt=1.54min，m/z[M+H]+=240/242
中間物2到3根據中間物1的反應方案(實例A1)使用適當起始物質(表1)來製備。
實例A2
a)製備中間物4和5
在環境溫度下用多聚甲醛(0.084g，2.80mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(0.50g，2.54mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.23g，2.80mmol)在1-丁醇(10ml)中的攪拌溶液，並且在回流下加熱所得混合物16小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘餘物。藉由在矽膠上進行柱層析、用在MeOH中的2.0M氨和DCM(按體積計0：1到1：4)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈白色固體狀的中間物4(0.23g，35%)和呈白色固體狀之中間物5(0.37g，51%)。
中間物4：LCMS(方法C)：Rt=0.50min，m/z[M+H]+=254/256
中間物5：LCMS(方法C)：Rt=2.85min，m/z[M+H]+=283/285
中間物6根據實例A2的反應方案使用適當起始物質(表2)來製備。
實例A3
a)製備中間物7
在環境溫度下用碘甲烷(108μl，1.74mmol)處理中間物4(0.21g，0.83mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液。攪拌30分鐘後，將所得沈澱物藉由過濾收集並且用Et2O洗滌，獲得呈黃色固體狀之所希望的產物(0.24g，100%)。
b)製備中間物8
在環境溫度下用氰化鈉(0.034g，0.69mmol)處理中間物7(0.28g，0.35mmol)在DMF(3.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物3小時。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用甲醇洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化混合物，獲得呈棕色固體狀之所希望的產物(0.13g，54%)。
LCMS(方法D)：Rt=1.65min，m/z[M+H]+=236/238
實例A4
a)製備中間物9
在環境溫度下用三乙基矽烷(0.44ml，2.75mmol)處理1-(6-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-基)-乙酮(0.06g，0.25mmol)在TFA(0.28ml，3.78mmol)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物19小時。用另一個等分試樣的三乙基矽烷(80μl，1.10mmol)處理混合物並且攪拌7小時。將混合物用水稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液中和並且用DCM萃取。將經合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和DCM(按體積計0：1到1：4)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.024g，42%)。
LCMS(方法D)：Rt=1.87min，m/z[M+H]+=225/227
實例A5
a)製備中間物10
在0℃下用氫化鈉(60%，在礦物油中，0.17g，4.31mmol)處理6-氯-3-碘-5-氮雜吲哚(1.00g，3.56mmol)在DMF(35ml)中的攪拌溶液。在0℃下攪拌10分鐘後，用對甲苯磺醯氯(0.75g，3.95mmol)處理混合物，隨後歷經30分鐘使其升溫到環境溫度。將反應物藉由添加水來淬滅，隨後將其分配在EtOAc與稀碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到6：4)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白 色固體狀之所希望的產物(1.18g，76%)。
LCMS(方法B)：Rt=4.19min，m/z[M+H]+=433/435
b)製備中間物11
在100℃下加熱中間物10(0.40g，0.92mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.24ml，1.29mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(0.04g，0.05mmol)以及Cs2CO3(0.90g，2.76mmol)在二 (8.0ml)和水(2.0ml)中的攪拌懸浮液1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到4：6)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淺黃色泡沫狀之所希望的產物(0.26g，80%)。
LCMS(方法C)：Rt=4.33min，m/z[M+H]+=347/349
c)製備中間物12
在環境溫度下，在氫氣氛圍下用氧化鉑(IV)(0.05g，0.22mmol)處理中間物11(0.26g，0.74mmol)在甲醇(5.0ml)和EtOAc(15ml)中的溶液，並且攪拌所得混合物1小時。通過Celite®過濾混合物並且在真空中濃縮濾液，獲得呈棕色油狀之所希望的產物(0.26g，99%)。
LCMS(方法B)：Rt=4.27min，m/z[M+H]+=349/351
d)製備中間物13
在環境溫度下，用甲醇鈉(25wt%，在甲醇中，0.86ml，3.75mmol)處理中間物12(0.26g，0.75mmol)在甲醇(20ml)和THF(5.0ml)中的溶液，並且攪拌所得混合物1小時。將反應物藉由添加1.0M HCl水溶液來淬滅，並且分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(0.15g，99%)。
LCMS(方法B)：Rt=2.45min，m/z[M+H]+=195/197
實例A6
a)製備中間物14
在環境溫度下用粉末狀氫氧化鉀(3.41g，60.8mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(3.00g，15.2mmol)在甲醇(60ml)中的攪拌溶液。攪拌10分鐘後，將混合物用N-甲基-哌啶酮(3.45g，30.5mmol)處理並且在回流下加熱18小時。在真空中濃縮混合物，並且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(2.40g，54%)。
LCMS(方法C)：Rt=0.83min，m/z[M+H]+=292/294
中間物61到63以及96根據中間物14之反應方案使用適當起始物質(表3)來製備。
b)製備中間物15
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5%，在木炭上，0.25g)處理中間物14(2.40g，8.21mmol)在乙醇(150ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物18小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：20)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望的產物(1.63g，67%)。
LCMS(方法B)：Rt=0.86min，m/z[M+H]+=294/296
實例A7
a)製備中間物16
在環境溫度下，在氮氣下，用氯化鋁(2.02g，15.2mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(0.60g，3.05mmol)在DCM(10ml)中的攪拌懸浮液。攪拌1小時後，用氯氧乙酸乙酯(1.7ml，15.2mmol)處理混合物並且攪拌所得混合物6小時。將混合物用MeOH(1.0ml)逐滴處理並且在環境溫度下攪拌2小時。隨後通過Celite®過濾混合物並且在真空中濃縮濾液。使殘餘物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：50)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望的產物(0.27g，32%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.49min，m/z[M+H]+=283/285
b)製備中間物17
在環境溫度下用在THF中的2.0M硼烷二甲硫醚錯合物(1.9ml，3.80mmol)處理中間物16(0.27g，0.97mmol)在THF(2.0ml)中的攪拌懸浮液，並且在65℃下加熱所得混合物2小時。將混合物冷卻到環境溫度並且分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(0.07g，30%)。
LCMS(方法C)：Rt=0.89min，m/z[M+H]+=241/243
實例A8
a)製備中間物18
在0℃下，在氮氣氛圍下，用氫化鈉(60%，在礦物油中，3.20g，80.0mmol)處理6-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-3-甲醛(15.0g，66.7mmol)在DMF(150ml)中的攪拌溶液。攪拌15分鐘後，將混合物用對甲苯磺醯氯(14.0g，73.3mmol)處理並且歷經1小時升溫到環境溫度。藉由添加水淬滅反應物，並且將所得沈澱物藉由過濾收集，依序用水和Et2O洗滌並且在真空中乾燥，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(22.7g，90%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.48min，m/z[M+H]+=379/381
b)製備中間物19
在-60℃下，在氮氣下，用1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(2.3ml，3.70mmol)逐滴處理氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.27g，3.70mmol)在THF(30ml)中的攪拌溶液，並且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。將混合物冷卻到-60℃並且用中間物18(0.70g，1.85mmol)處理。將所得懸浮液歷經2小時升溫到環境溫度，用鹽水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到6：4)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈淺 黃色固體狀之所希望的產物(0.40g，54%)。
LCMS(方法B)：Rt=4.06min，m/z[M+H]+=407/409
c)製備中間物20
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5%，在木炭上，0.17g)處理中間物19(0.36g，0.89mmol)在EtOAc(30ml)和MeOH(10ml)中的攪拌懸浮液，並且攪拌所得混合物36小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望的產物(0.20g，53%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.89min，m/z[M+H]+=409/411
d)製備中間物21
在環境溫度下用甲醇鈉(25wt%，在MeOH中，1.0ml，4.37mmol)處理中間物20(0.20g，0.48mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物1小時。將混合物在真空中濃縮並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.12g，100%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.78min，m/z[M+H]+=255/257
實例A9
a)製備中間物22
在環境溫度下用甲基(三苯基亞磷烷基)乙酸酯(1.83g，4.18mmol)處理中間物18(1.73g，4.56mmol)在MeOH(75ml)中的攪拌懸浮液，並且攪拌所得混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，並且藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到1：3)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(1.82g，92%)。
LCMS(方法C)：Rt=4.10min，m/z[M+H]+=435/437
b)製備中間物23
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5%，在木炭上，0.60g)處理中間物22(2.11g，4.84mmol)在DCM(60ml)和MeOH(20ml)中的攪拌懸浮液，並且攪拌所得混合物16小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.195g，53%)。
LCMS(方法C)：Rt=3.94min，m/z[M+H]+=437/439
c)製備中間物24
在環境溫度下用甲醇鈉(25wt%，在MeOH中，3.1ml，13.4mmol)處理中間物23(0.58g，1.34mmol)在MeOH(21ml)和THF(7.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.33g，87%)。
LCMS(方法B)：Rt=2.01min，m/z[M+H]+=283/285
d)製備中間物25
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用在THF中的2.0M四硼氫化鋰(2.34ml，4.68mmol)處理中間物24(0.33g，1.17mmol)在THF(20ml)中的攪拌溶液，並且在50℃下加熱所得混合物36小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：10)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.11g，36%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.51min，m/z[M+H]+=255/257
實例A10
a)製備中間物26
在0℃下，在氮氣氛圍下，用在THF和甲苯的混合物中的1.4M溴化甲基鎂(2.3ml，3.2mmol)處理中間物23(0.28g，0.64mmol)在THF(11ml)中的攪拌溶液，並且歷經30分鐘使所得混合物升溫到環境溫度。將反應物用水淬滅並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈無色油狀之所希望的產物(0.26g，92%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.74min，m/z[M+H]+=437/439
b)製備中間物27
在環境溫度下用甲醇鈉(25wt%，在MeOH中，1.3ml，5.85mmol)處理中間物26(0.26g，0.59mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.17g，99%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.90min，m/z[M+H]+=283/285
實例A11
a)製備中間物28
在0℃下，在氮氣氛圍下，用在THF(1.0ml)中的氰基甲基膦酸二乙酯(0.34g，1.90mmol)處理氫化鈉(60%，在礦物油中，0.08g，1.95mmol)在THF(9.0ml)中的攪拌懸浮液。攪拌10分鐘後，用中間物18(0.51g，1.35mmol)逐份處理混合物，並且歷經1小時使所得混合物升溫到環境溫度。將混合物冷卻到0℃，用飽和氯化銨水溶液稀釋並且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之所希望的產物(0.67g，93%)。
LCMS(方法C)：Rt=3.98min，m/z[M+H]+=402/404
中間物77根據中間物28的反應方案使用適當起始物質(表4)製備。
b)製備中間物29
在50℃下攪拌中間物28(0.15g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.37g，1.12mmol)在MeOH(3.0ml)和THF(6.0ml)中的懸浮液1小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將 有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之所希望的產物(0.093g，99%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.61min，m/z[M+H]+=248/250
中間物64和65根據中間物29的反應方案使用適當起始物質(表5)製備。
實例A12
a)製備中間物30
在環境溫度下，在氫氣氛圍(2巴)下，攪拌中間物29(0.12g，0.48mmol)、鉑(5%，在木炭上，0.01g)以及EtOH(5.0ml)的混合物64小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.134g，63%)。
LCMS(方法C)：Rt=1.71min，m/z[M+H]+=250/252
中間物66根據中間物30的反應方案使用適當起始物質(表6)製備。
實例A13
a)製備中間物31
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用對甲苯磺醯氯(0.69g，3.60mmol)處理3-乙醯基-6-溴-5-氮雜吲哚(0.72g，3.01mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)、二異丙基乙胺(1.2ml，6.60mmol)在DCM(35ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物1小時。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM和EtOAc(按體積計0：1到8：2)的混合物洗脫來純化混合物，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(1.06g，89%)。
LCMS(方法D)：Rt=3.66min，m/z[M+H]+=393/395
中間物68根據中間物31的反應方案使用適當起始物質(表7)製備。
b)製備中間物32
在-78℃下，在氮氣氛圍下，用在己烷中的1.6M正丁基鋰(1.3ml，2.10mmol)逐滴處理氯化2-(三甲基矽基)乙氧基甲基三苯基鏻(0.86g，2.00mmol)在THF(22.5ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物15分鐘。使混合物升溫到0℃並且用中間物31(0.39g，1.00mmol)處理。攪拌1小時後，將混合物用水和鹽水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM洗脫來純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之所希望的產物(0.41g，74%)。
LCMS(方法D)：Rt=4.92min，m/z[M+H]+=507/509
c)製備中間物33
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5%，在木炭上，0.09g)處理中間物32(0.28g，0.55mmol)在EtOAc(15ml)和MeOH(5.0ml)中的攪拌懸浮液，並且攪拌所得混合物72小時。通過Celite®過濾混合物並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到3：7)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.13g，47%)。
LCMS(方法C)：Rt=5.05min，m/z[M+H]+=509/511
d)製備中間物34
在環境溫度下攪拌中間物33(0.13g，0.26mmol)和甲醇鈉(25wt%，在MeOH中，0.60ml，2.61mmol)在MeOH(7.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液30分鐘。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.092g，99%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.83min，m/z[M+H]+=355/357
中間物69根據中間物34的反應方案使用適當起始物質(表8)製備。
實例A14
a)製備中間物35
在125℃下，在微波照射下加熱中間物1(0.21g，0.87mmol)、2-胺基-4-氯嘧啶(0.12g，0.96mmol)以及Cs2CO3(0.56g，1.73mmol)在NMP(2.0ml)中的攪拌懸浮液1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的 2.0M氨洗脫來純化。藉由用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(0.14g，48%)。
LCMS(方法C)：Rt=1.94min，m/z[M+H]+=333/335
中間物36到41、43到58、70以及71根據中間物35的反應方案使用適當起始物質(表9)製備。
實例A15
a)製備中間物59
在0℃下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸酐(0.42ml，3.00mmol)處理中間物35(0.25g，0.75mmol)和Et3N(0.84ml，6.00mmol)在DCM(10ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，並且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(5.0ml)中，用飽和碳酸鉀水溶液處理並且在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分 配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘餘物，獲得呈淡棕色固體狀之所希望的產物(0.082g，35%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.63min，m/z[M+H]+=315/317
實例A16
a)製備中間物60
在回流下加熱中間物58(0.12g，0.26mmol)在12M HCl水溶液(1.0ml)和MeOH(5.0ml)中的溶液1.5小時。將混合物冷卻到環境溫度並且藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化，獲得呈淡棕色固體狀之所希望的產物(0.078g，85%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.01min，m/z[M+H]+=348/350
實例A17
a)製備中間物42
藉由在100℃下微波照射來加熱中間物3(0.08g，0.31mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.03g，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.07g，0.06mmol)、碘化銅(I)(6.0mg，0.03mmol)、Et3N(0.30ml，2.14mmol)以及乙腈(1.5ml)的攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH 中的2.0M氨洗脫來純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之所希望的產物(0.066g，79%)。
LCMS(方法C)：Rt=1.52min，m/z[M+H]+=272
實例A18
a)製備中間物74
藉由在110℃下微波照射來加熱中間物61(1.63g，4.43mmol)、2-胺基-4-氯嘧啶(0.69g，5.31mmol)以及Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)在DMF(20ml)中的攪拌懸浮液30分鐘。將混合物冷卻到環境溫度並且分配在水與EtOAc之間。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由用DCM濕磨來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.96g，47%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.64min，m/z[M+H]+=461/463
中間物73、75、76以及97根據中間物74的反應方案使用適當起始物質(表10)製備。
實例A19
a)製備中間物78
在45℃下，在氫氣氛圍(3.5巴)下，攪拌中間物64(0.47g，1.78mmol)、鉑(10%，在木炭上，0.09g)、EtOAc(50ml)以及DMF(50ml)的混合物18小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由用MeOH和DCM的混合物濕磨、接著在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到1：1)的混合物洗脫來純化，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.07g，6%)。
LCMS(方法C)：Rt=1.97min，m/z[M+H]+=264/266
實例A20
a)製備中間物79
在環境溫度下用粉末狀氫氧化鉀(3.42g，60.9mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(3.00g，15.2mmol)在DMF(30ml)中的攪拌溶液。攪拌15分鐘後，添加碘(4.25g，16.74mmol)並且攪拌所得混合物18小時。在真空中濃縮混合物，並且用水濕磨殘餘物，獲得呈奶油色固體狀之所希望的產物(5.06g，100%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.92min，m/z[M+H]+=322/324
b)製備中間物67
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用對甲苯磺醯氯(3.47g，18.2mmol)處理中間物79(4.92g，15.2mmol)、DMAP(37mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(5.82ml，33.4mmol)在DCM(110ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物1小時。將混合物分配在水與DCM之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(5.87g，81%)。
LCMS(方法C)：Rt=4.37min，m/z[M+H]+=477/479
c)製備中間物80
藉由在100℃下微波照射來加熱中間物67(0.75g，1.57mmol)、3-甲氧基-丙炔(0.13ml，1.57mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.18g，0.16mmol)、Et3N(1.09ml，7.86mmol)、碘化銅(0.02g，0.08mmol)以及乙腈(3.0ml)的混合物0.5小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和戊烷(按體積計0：1到2：3)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得所希望的產物(0.54g，82%)。
LCMS(方法C)：Rt=4.19min，m/z[M+H]+=419/421
實例A21
a)製備中間物81
在環境溫度下，在氫氣氛圍(3.5巴)下，攪拌中間物68(3.6g，6.76mmol)、鉑(10%，在木炭上，0.8g)、EtOH(100ml)以及EtOAc(100ml)的混合物72小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：49)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之所希望的產物(0.63g，17%)。
LCMS(方法C)：Rt=4.60min，m/z[M+H]+=534/536
b)製備中間物84
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸(3.0ml，39.2mmol)處理中間物81(0.63g，1.18mmol)在DCM(15.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物3小時。在真空中濃縮混合物，並且藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1：0到0：1)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈淺黃色固體狀之所希望的產物(0.43g，85%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.44min，m/z[M+H]+=434/436
中間物83和98根據中間物84的反應方案使用適當起始物質(表11)製備。
c)製備中間物85
在環境溫度下用1-氟-2-碘-乙烷(0.16g，0.92mmol)處理中間物84(0.20g，0.46mmol)、DIPEA(0.16ml，0.92mmol)以及DMF(3.0ml)的攪拌混合物並且攪拌所得混合物22小時。在真空中濃縮混合物，並且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(0.22g，98%)。
LCMS(方法C)：Rt=2.49min，m/z[M+H]+=480/482
中間物86、87、99以及100根據中間物85的反應方案使用適當起始物質(表12)製備。
實例A22
a)製備中間物88
在環境溫度下用三氟化二乙胺基硫(0.55ml，4.15mmol)逐滴處理中間物74(0.96g，2.07mmol)和(5.0ml)的攪拌混合物，並且攪拌所得混合物10分鐘。在真空中濃縮混合物，並且將殘餘物分配在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.29g，30%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.25min，m/z[M+H]+=463/465
b)製備中間物82
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸(0.26ml，3.54mmol)處理中間物88(0.33g，0.71mmol)在DCM(3.0ml)中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮混合物，並且藉由在矽膠上進行柱層析、用DCM和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1：0到9：1)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.20g，80%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.58min，m/z[M+H]+=363/365
c)製備中間物89
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.48ml，2.75mmol)處理中間物82(0.20g，0.55mmol)在MeOH(5.0ml)和乙酸(2.5ml)的混合物中的攪拌溶液。攪拌10分鐘後，用氰基硼氫化鈉(0.21g，3.29mmol)處理混合物，並且在50℃下攪拌所得混合物1.0小時。將混合物冷卻到環境溫度，在真空中濃縮並且分配在2.0M碳酸鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按體積計0：1到1：19)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.09g，41%)。
LCMS(方法B)：Rt=1.74min，m/z[M+H]+=403/405
中間物90根據中間物89的反應方案使用適當起始物質(表13)製備。
表13：
實例A23
a)製備中間物91
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用氧化鉑(IV)(0.20g，0.88mmol)處理中間物62(2.08g，5.50mmol)在MeOH(10ml)和EtOH(30ml)的混合物中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物18小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH與2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1：0到0：1)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.69g，33%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.16min，m/z[M+H]+=380/382
b)製備中間物72
藉由在110℃下微波照射來加熱中間物91(0.69g，1.81mmol)、2-胺基-4-氯嘧啶(0.23g，1.81mmol)以及Cs2CO3(1.18g，3.62mmol)在DMF(20ml)中的攪拌懸浮液40分鐘。將混合物冷卻到環境溫度並且分配在水與EtOAc之間。將有機相經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：19)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.52g，61%)。
LCMS(方法C)：Rt=3.17min，m/z[M+H]+=473/475
c)製備中間物92
在環境溫度下攪拌中間物72(0.52g，1.11mmol)在4.0M HCl的二溶液(7.0ml)中的溶液1小時。在真空中濃縮混合物，並且藉由用Et2O濕磨來純化殘餘物。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.32g，77%)。
LCMS(方法C)：Rt=3.17min，m/z[M+H]+=373/375
實例A24
a)製備中間物93
在環境溫度下，在氫氣氛圍下，用氧化鉑(IV)(0.08g，0.35mmol)處理中間物63(0.38g，1.19mmol)在MeOH(20ml)和DCM(10ml)的 混合物中的攪拌溶液，並且攪拌所得混合物18小時。通過Celite®過濾混合物，並且在真空中濃縮濾液。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計0：1到1：19)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.69g，33%)。
LCMS(方法B)：Rt=3.16min，m/z[M+H]+=320/322
中間物101根據中間物93的反應方案使用適當起始物質(表14)製備。
實例A25
a)製備中間物94
在-78℃下，在氬氣氛圍下，用1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(6.25ml，10.0mmol)處理(甲基二苯基矽基)乙炔(2.0ml，9.08)在無水四氫呋喃(40ml)中的攪拌溶液，維持低於-70℃的溫度。攪拌1小時後，用丙酮-d 6(0.79ml，10.91mmol)處理混合物，並且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物藉由添加水來淬滅並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用EtOAc和環己烷(按體積計0：1到3：7)的混合物洗脫來純化殘餘物，獲得呈無色油狀之所希望的產物(2.51g，96%)。
實例A26
a)製備中間物95
在-78℃下，在氬氣氛圍下，用正丁基鋰(23.5g，367mmol)處理(甲基二苯基矽基)乙炔(80.0g，359.8mmol)在無水四氫呋喃(1200ml)中的攪拌溶液，維持低於-70℃的溫度。攪拌1小時後，用1-環丙基-乙酮(36.3g，432mmol)處理混合物，並且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物藉由添加水來淬滅並且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且在真空中濃縮。藉由手性製備型SFC用以下條件純化殘餘物：柱，ChiralPak IC，300×50mm，10μm；流動相，CO2(90%)以及庚烷和異丙醇(按體積計1：1)(10%)的混合物；流速200ml/min，背壓100巴；檢測器，UV 220；柱溫38℃。分離到呈灰白色固體狀的第一洗脫鏡像異構物(20.2g，47.5%)。分離到呈灰白色固體狀的第二種洗脫鏡像異構物(中間物95；R或S鏡像異構物)(20.2g，47.5%)。
實例A27
a)製備中間物102
在環境溫度下用三乙醯氧基硼氘化鈉(0.23g，1.07mmol)處理中間物92(0.20g，0.54mmol)、甲醛-d 2(0.17g，1.05mmol)、乙酸鈉(0.04g，0.54mmol)、甲醇-d 4(6.0ml)以及1,2-二氯乙烷(3.5ml)的攪拌混 合物，並且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，並且藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1：0到0：1)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀之所希望的產物(0.19g，93%)。
LCMS(方法D)：Rt=1.45min，m/z[M+H]+=390/393
製備化合物
如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值係以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸的含量藉由1H NMR積分來測定，並且與1H NMR結果一起報導。具有低於0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離鹼。
實例B1
a)製備化合物1
藉由在100℃下微波照射來加熱中間物36(0.20g，0.69mmol)、1-乙炔基環戊醇(0.17ml，1.52mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.32g，0.28mmol)、碘化銅(I)(13.0mg，0.07mmol)、Et3N(0.7ml，4.80mmol)以及乙腈(4.0ml)的攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到環境溫度並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用MeOH和DCM(按體積計1：19到1：9)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈米色固體狀之所希望的產物(0.030g，14%)。
LCMS(方法E)：Rt=2.29min，m/z[M+H]+=320
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.58(s, 1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=3.8Hz,1H),7.02(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.88(dd,J=0.8,3.7Hz,1H),5.30(s,1H),1.93-1.87(m,4H),1.74-1.63(m,4H)。
化合物3到44和54以及56根據實例B1的反應方案使用適當起始物質(表15)製備。
實例B2
a)製備化合物2
藉由在125℃下微波照射來加熱中間物42(0.066g，0.24mmol)、2-胺基-4-氯嘧啶(0.035g，0.27mmol)以及Cs2CO3(0.16g，0.49mmol)在NMP(2.0mL)中的攪拌懸浮液1小時。藉由ISOLUTE® SCX-2 SPE柱(20g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化混合物。藉由用Et2O濕磨、接著在C18柱上進行HPLC、用水和含有0.1%甲酸的乙腈(按體積計9：1到1：19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈淡黃色固體狀之所希望的產物(0.021g，24%，存在0.7當量甲酸)。
LCMS(方法E)：Rt=2.16min，m/z[M+H]+=365
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.12(s,0.7H),7.08(s,2H),7.02(d,J=5.6Hz,1H),5.47(s,1H),3.08(s,6H),1.47(s,6H)。
實例B3
a)製備化合物45
用1.0M氟化四丁銨在四氫呋喃中的溶液(0.12ml，0.12mmol)處理中間物75(0.10g，0.24mmol)、中間物94(0.10g，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.06g，0.05mmol)、碘化銅(4.6mg，0.02mmol)、Et3N(0.24ml，1.69mmol)以及乙腈(2.0ml)的脫氣混合物。藉由在100℃下微波照射來加熱所得混合物1小時。將混合物冷卻到環境溫度，並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行柱層析、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按體積計0：1到1：9)的混合物洗脫來純化殘餘物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈和含有0.1%氫氧化銨的水(按體積計1：19到4：1，經20分鐘)的混合物洗脫來進一步純化，獲得所希望的產物(0.034g，33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.03(s,2H),6.99(d,J=5.8Hz,1H),5.49(s,1H),3.05(d,J=11.3Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),2.38-2.31(m,2H),1.95(d,J=12.7Hz,2H),1.72-1.63(m,3H),0.48-0.41(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.81min，m/z[M+H]+=423
中間物46到53根據實例B3的反應方案使用適當起始物質(表16)來製備。
分析部分 LCMS
使用以下方法來進行用以測定滯留時間和相關質量離子的質譜(LCMS)實驗：
方法A：在連接到具有二極體陣列檢測器的Waters 1525 LC系統的Waters ZMD四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用 Luna3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。
方法B：在連接到具有二極體陣列檢測器的Hewlett Packard 1050 LC系統的Waters VG Platform II四極杆光譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。
方法C：在連接到具有二極體陣列檢測器的Hewlett Packard HP1100 LC系統的Waters Platform LC四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 85蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.5分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。
方法D：在連接到具有四元泵和PDA檢測器的Hewlett Packard HP1100 LC系統的Waters ZQ四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Sedex 65蒸發光散射檢測器實現另一個檢測。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.3分鐘，接著經接下來的4分鐘梯度達到5%溶 劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再1分鐘。
方法E：在連接到具有PDA UV檢測器的Waters Acquity UPLC系統的Waters Micromass ZQ2000四極杆質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電灑源。使用Acquity BEH 1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield 1.7微米RP18柱或Acquity HST 1.8微米柱進行LC。每個柱具有100×2.1mm的尺寸，並且維持在40℃下，流速係0.4毫升/分鐘。初始溶劑系統係95%含有0.1%甲酸的水(溶劑A)和5%含有0.1%甲酸的乙腈(溶劑B)持續前0.4分鐘，接著經接下來的5.2分鐘梯度達到5%溶劑A和95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恒定持續再0.8分鐘。
NMR數據
在此使用一具有標準脈衝序列的Varian Unity Inova光譜儀在400MHz下在環境溫度下操作來進行NMR實驗。化學位移(δ)以比四甲基矽烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報導，該四甲基矽烷用作內標。
如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值係以實驗方式獲得的值並且當使用不同分析方法時可能不同。在此報導的甲酸或乙酸的含量藉由1H NMR積分來測定。具有低於0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離鹼。
化合物3(甲酸0.5當量)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.80(d,J=1.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),8.10(s,0.5H),7.02(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.88(d,J=3.0Hz,1H),5.48(s,1H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.96min，m/z[M+H]+=294
化合物4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.82(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.17(d,J=3.6Hz,1H),7.05(s,2H),6.96(d,J=5.7Hz,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),6.29(s,1H),0.98(s,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.95min，m/z[M+H]+=292
化合物5
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.16(d,J=3.6Hz,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.02(s,3H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),6.90(d,J=3.5Hz,1H),1.89(s,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.25min，m/z[M+H]+=363
化合物6
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.81(d,J=0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.33(d,J=3.4Hz,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.95(d,J=5.6Hz,1H),6.89(d,J=3.2Hz,1H),5.46(s,1H),2.88(s,3H),1.45(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]+=308
化合物7
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J=3.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),5.45(s,1H),1.43(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.41min，m/z[M+H]+=328/330
化合物8
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.83(s,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.29(s,2H),6.86(d,J=3.5Hz,1H),6.28(s,1H),0.98-0.93(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.37min，m/z[M+H]+=326/328
化合物9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J=3.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.28(s,2H),6.85(dd,J=0.8,3.5Hz,1H),5.30(s,1H),1.90-1.83(m,4H),1.73-1.61(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.71min，m/z[M+H]+=354/356
化合物10
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.85(d,J=1.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.64(d,J=3.2Hz,1H),7.28(s,2H),7.05(s,1H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),1.85(s,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.67min，m/z[M+H]+=397/399
化合物11
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.82(d,J=1.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J=3.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.82(dd,J=0.7,3.4Hz,1H),6.79(s,2H),5.43(s,1H),2.01(s,3H),1.43(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.07min，m/z[M+H]+=308
化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),8.12(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=3.2,3.2Hz,1H),7.02(s,2H),6.91(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),5.46(s,1H),1.46(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.29min，m/z[M+H]+=312
化合物13
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm：8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),8.13(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=3.1,3.1Hz,1H),7.02(s, 2H),6.91(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),5.32(s,1H),1.92-1.86(m,4H),1.74-1.63(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.60min，m/z[M+H]+=338
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.28(d,J=1.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.52(d,J=1.0Hz,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,2H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5.47(s,1H),1.46(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.99min，m/z[M+H]+=337
化合物15
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.28(d,J=1.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.51(d,J=1.1Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.26(q,J=4.4Hz,1H),7.11(s,2H),6.81(d,J=5.6Hz,1H),5.47(m,1s),2.78(d,J=4.6Hz,3H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.11min，m/z[M+H]+=351
化合物16
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98(s,2H),6.94(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71(t,J=5.5Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.17-3.10(m,1H),1.47(s,6H),1.29(d,J=6.9Hz,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.12min，m/z[M+H]+=352
化合物17
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.83(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.02(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.65(s,2H),3.45(t,J=6.6Hz,2H),1.53-1.45(m, 8H),1.35-1.25(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=3.04min，m/z[M+H]+=380
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.83(s,1H),8.58(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.02(s,2H),6.93(d,J=5.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.62(s,2H),3.32(s,3H),1.48(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.18min，m/z[M+H]+=338
化合物19
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.10(s,1H),8.92(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),7.24(s,2H),6.99(d,J=5.6Hz,1H),5.54(s,1H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.79min，m/z[M+H]+=319
化合物20
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.56(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.06(s,2H),6.93(d,J=5.7Hz,1H),5.49(s,1H),4.20(s,2H),1.48(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.19min，m/z[M+H]+=333
化合物21
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.81(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.92(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),2.78-2.73(m,2H),1.48(s,6H),1.28(t,J=7.5Hz,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.41min，m/z[M+H]+=322
化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.96(s,2H),6.94(s,1H),5.47(s,1H),3.22-3.10(m,1H),1.46(s,6H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.61min，m/z[M+H]+=336
化合物23
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.85(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.97(s,2H),6.95(s,1H),5.46(s,1H),2.86-2.75(m,3H),2.17(s,3H),2.04-1.90(m,4H),1.77-1.64(m,2H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.72min，m/z[M+H]+=391
分離到第二批次，存在1.0當量甲酸。
化合物24
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.86(d,J=0.9Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.98-6.94(m,3H),5.31(s,1H),2.93-2.76(m,3H),2.22(s,3H),2.09(s,2H),1.96-1.87(m,6H),1.77-1.65(m,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.96min，m/z[M+H]+=417
化合物25
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.43(d,J=4.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),6.99(s,2H),5.47(s,1H),2.86-2.78(m,3H),2.17(s,3H),2.06-1.89(m,4H),1.73-1.61(m,2H),1.45(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.91min，m/z[M+H]+=409
化合物26
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.81(d,J=1.0Hz,1H),8.55(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),6.97(s,2H),6.88(d,J=5.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.71(t,J=5.3Hz,1H),3.72-3.66(m,2H),2.87(t,J=6.6Hz,2H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.94min，m/z[M+H]+=338
化合物27
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(s,1H),8.57(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),6.99(s,2H),6.89(d,J=5.7Hz,1H),5.46(s,1H),3.63(t,J=6.6Hz,2H),3.25(s,3H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),1.48(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.26min，m/z[M+H]+=352
化合物28
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.81(d,J=1,0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.97(s,2H),6.92(d,J=5.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.48(s,1H),3.46(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),1.86-1.78(m,2H),1.48(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.05min，m/z[M+H]+=352
化合物29
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.43(d,J=4.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.44(q,J=5.9Hz,2H),2.78(t,J=7.5Hz,2H),1.83-1.74(m,2H),1.46(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.29min，m/z[M+H]+=370
化合物30
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(d,J=0.9Hz,1H),8.43(d,J =4.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.32(s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.44(q,J=5.9Hz,2H),2.78(t,J=7.6Hz,2H),1.92-1.86(m,4H),1.83-1.64(m,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.57min，m/z[M+H]+=396
化合物31
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.79(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.27(s,1H),2.80-2.73(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.47(s,6H),1.15(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.34min，m/z[M+H]+=380
化合物32
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.25(d,J=5.6Hz,1H),7.91(s,1H),6.96(s,2H),6.92(d,J=5.7Hz,1H),5.31(s,1H),4.27(s,1H),2.80-2.73(m,2H),1.94-1.88(m,4H),1.79-1.65(m,6H),1.15(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.60min，m/z[M+H]+=406
化合物33
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.84(d,J=1.0Hz,1H),8.42(d,J=4.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),6.98(s,2H),5.47(s,1H),4.27(s,1H),2.81-2.75(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.46(s,6H),1.14(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.64min，m/z[M+H]+=398
化合物34
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.66(d,J=2.6Hz,1H),7.02(s,2H),5.40(s,1H), 4.33(s,1H),2.87-2.79(m,2H),1.99-1.89(m,4H),1.82-1.65(m,6H),1.19(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.88min，m/z[M+H]+=424
化合物35
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.20(d,J=0.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.57(d,J=0.8Hz,1H),8.36(d,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=17.0Hz,1H),7.13(s,2H),6.90(d,J=5.6Hz,1H),6.44(d,J=16.7Hz,1H),5.51(s,1H),1.48(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.65min，m/z[M+H]+=345
化合物36
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.88(d,J=5.7Hz,1H),5.47(s,1H),3.08(t,J=7.1Hz,2H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),1.47(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.15min，m/z[M+H]+=347
化合物37
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=1.0Hz,1H),8.57(d,J=1.0Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.01(s,2H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),5.32(s,1H),3.07(t,J=7.1Hz,2H),2.92(t,J=7.1Hz,2H),1.93-1.88(m,4H),1.75-1.64(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.45min，m/z[M+H]+=373
化合物38
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm：9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.51(d,J=4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.07(s,2H),5.53(s,1H), 3.64-3.56(m,1H),3.06-2.94(m,2H),1.50(s,6H),1.45(d,J=6.9Hz,3H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.66min，m/z[M+H]+=379
化合物39
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.88(d,J=1.0Hz,1H),8.48(d,J=4.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H),7.03(s,2H),5.52(s,1H),3.39(t,J=6.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),1.96-1.87(m,2H),1.50(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.72min，m/z[M+H]+=384
化合物40
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.95(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.03(s,2H),5.51(s,1H),4.62(t,J=4.9Hz,1H),4.50(t,J=4.9Hz,1H),3.00(d,J=11.5Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.50(s,6H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.95min，m/z[M+H]+=441
化合物41(甲酸1.0當量)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.02-6.99(m,3H),5.33(s,1H),2.96(d,J=11.8Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.19(dd,J=9.9,11.8Hz,2H),1.99(d,J=12.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H),1.54(s,3H),1.21-1.14(m,1H),0.59-0.38(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.92min，m/z[M+H]+=417
化合物42
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.86(s,1H),8.64(d,J=1.0Hz, 1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),7.10(dd,J=5.2,5.2Hz,3H),5.39(s,1H),3.97-3.89(m,2H),3.83-3.73(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.58-0.45(m,2H),0.45-0.35(m,4H),0.31-0.25(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.32min，m/z[M+H]+=433
化合物43
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.90(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.02-6.99(m,3H),5.36(s,1H),3.04-2.97(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.53(m,4H),2.19-2.10(m,2H),1.98(d,J=12.7Hz,2H),1.80-1.67(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.61-0.48(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.19min，m/z[M+H]+=499
化合物44
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.02-6.96(m,3H),5.35(s,1H),3.08-3.01(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.96(d,J=12.3Hz,2H),1.73-1.62(m,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.60-0.48(m,2H),0.47-0.36(m,4H),0.34-0.28(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.05min，m/z[M+H]+=443
化合物46
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.00(d,J=11.3Hz,2H),2.96-2.86(m,1H),2.59-2.53(m,4H),2.19-2.10(m,2H),2.00(d,J=11.8Hz,2H),1.75-1.62(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m, 1H),0.57-0.37(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.41min，m/z[M+H]+=517
化合物47
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.49(d,J=4.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.03(s,2H),5.38(s,1H),4.56(t,J=6.0Hz,1H),4.44(t,J=6.0Hz,1H),3.01-2.87(m,3H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),2.10(t,J=10.9Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.52(s,3H),1.20-1.12(m,1H),0.57-0.37(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.28min，m/z[M+H]+=481.2
化合物48
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.94(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=4.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.02(s,2H),5.37(s,1H),3.20-3.12(m,1H),3.04(d,J=10.7Hz,1H),2.80(d,J=10.4Hz,1H),2.61-2.52(m,4H),2.26-1.94(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.55-1.43(m,4H),1.19-1.11(m,1H),0.55-0.36(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.59min，m/z[M+H]+=517
化合物49
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.93(d,J=0.9Hz,1H),8.47(d,J=4.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.02(s,2H),5.48(s,1H),2.98(d,J=11.4Hz,2H),2.94-2.86(m,1H),2.58-2.51(m,3H),2.46-2.41(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.97(d,J=12.2Hz,2H),1.74-1.61(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.14min，m/z[M+H]+=497
化合物50
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.62(s, 1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),5.47(s,1H),2.99(d,J=11.4Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.60-2.51(m,3H),2.45-2.41(m,1H),2.13(dd,J=9.9,11.6Hz,2H),1.98(d,J=12.1Hz,2H),1.79-1.66(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.92min，m/z[M+H]+=479
化合物51
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.88(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.29(d,J=5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.00(s,1H),6.98(s,2H),5.35(s,1H),2.99(d,J=11.4Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),2.60-2.54(m,3H),2.45-2.42(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.98(d,J=11.9Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.21-1.12(m,1H),0.58-0.36(m,4H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.15min，m/z[M+H]+=499
化合物52
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.89(d,J=1.0Hz,1H),8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.33(d,J=4.4Hz,4H),7.31-7.22(m,1H),7.01(s,2H),6.99(s,1H),5.48(s,1H),3.52(s,2H),2.96-2.85(m,3H),2.18-2.10(m,2H),1.97(d,J=11.2Hz,2H),1.82-1.69(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=2.13min，m/z[M+H]+=473
化合物53
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.89(d,J=0.9Hz,1H),8.62(d,J=0.8Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),6.98(s,2H),6.97(s,1H),5.48(s,1H),2.90-2.79(m,3H),2.07-1.94(m,4H),1.81-1.68(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.69min，m/z[M+H]+=400
化合物54
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.93(s,1H),8.66(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.03(s,2H),7.00(s,1H),6.55(s,1H),6.40(s,1H),2.91-2.80(m,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.85(s,3H),1.82-1.69(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.97min，m/z[M+H]+=458
化合物56
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.63(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.68(d,J=3.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(s,2H),6.98(s,1H),2.90-2.79(m,3H),2.20(s,3H),2.08-1.95(m,4H),1.93(s,3H),1.80-1.67(m,2H)。
LCMS(方法E)：Rt=1.89min，m/z[M+H]+=460
藥理學部分 生物分析A 重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制
分析緩衝液係50mM Tris pH 7.5，含有1mM乙二醇四乙酸(EGTA)、1mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01% Tween 20。在384孔Mesoscale高結合板中進行分析，該等板已經用髓鞘鹼性蛋白(MBP)進行塗布並且用牛血清白蛋白進行阻斷，以防止非特異性蛋白結合。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。培養物由化合物(1% DMSO於對照和空白孔中)、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及10nM NIK/MAP3K14組成，在空白孔中用緩衝液取代酶。在25℃下進行培養1小時，並且接著洗滌，並且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔 Ig Sulfotag抗體培養，隨後在一Mesoscale Discovery上讀取結合Sulfotag。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log10化合物濃度來測定IC50。
生物分析A2 重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制(AlphaScreen®)
使用AlphaScreen®(α篩選)(珀金埃爾默(Perkin Elmer))測量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。將所測試的所有化合物都溶解於二甲亞碸(DMSO)中，並且在分析緩衝液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。分析緩衝液係50mM Tris pH 7.5，含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫蘇糖醇)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01% Tween 20。在384孔α板(珀金埃爾默)中進行分析。培養物由化合物、25μM 5'-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14組成。使培養藉由添加加了GST標籤的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下進行1小時，並且藉由添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗體的終止緩衝液而終止。添加蛋白A受體和谷胱甘肽供體珠子，隨後使用EnVision®多標記板讀取器(珀金埃爾默)來讀數。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，並且藉由將S形曲線擬合為對照的抑制%相較於Log10化合物濃度來測定IC50。
生物分析B 化合物對L363細胞中的P-IKKα水平之作用
將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞分析中最終DMSO濃度係1%(v/v)。將人類L363細胞(ATCC)在補充有GlutaMax和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培 養基中培養。常規地將細胞維持在0.2×106個細胞/ml-1×106個細胞/ml的密度下、在37℃下、在潮濕5% CO2氛圍中。使細胞一周兩次進行傳代，分裂回以獲得低密度。將細胞以2×106/ml培養基接種于96孔板(Nunc 167008)中，體積係75μl/孔，加25μl 1μg/ml重組人類B細胞活化因子(BAFF/BlYS/TNFSF13B)。將接種的細胞在37℃下在潮濕5% CO2氛圍中培養24小時。添加藥物和/或溶劑(20μl)到120μl的最終體積。2小時之後，將處理板從培養箱移出，並且藉由添加30μl 5×溶解緩衝液接著在板振盪器上在4℃下振盪10分鐘來實現細胞溶解。在這一培養結束時，將溶解的細胞在4℃下以800×g離心20分鐘，並且藉由在抗兔抗體塗布的Mesoscale板中進行的夾心免疫分析評估溶解物的P-IKKα水平。在一實驗內，每個處理的結果係2個重複孔之平均值。出於初始篩選目的，使用8點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(含有MG132和BAFF但不含有測試藥物)和空白培養物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117，已知給出完全抑制的測試濃度)平行地運行。將空白培養值從所有對照和樣品值減去。為測定IC50，將S形曲線擬合為對照P-IKKα水平的抑制%相較於Log10化合物濃度之圖。
生物分析C 測定對LP-1、L-363以及JJN-3細胞的抗增殖活性
將所測試的所有化合物都溶解於DMSO中，並且在培養基中進行進一步稀釋。在細胞增殖分析中最終DMSO濃度係0.3%(v/v)。使用CellTiter-Glo細胞活力分析試劑盒(普洛麥格(Promega))來評估活力。將人類LP-1、L-363以及JJN-3細胞(DSMZ)在補充有2mM L-穀胺醯胺和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培養基中培養。常規地將細胞維持為懸浮細胞、在37℃下、在潮濕5% CO2氛圍中。使細胞一周兩次以0.2×106/ml 的接種密度進行傳代。將細胞接種于黑色組織培養物處理的96孔板(珀金埃爾默)中。用於塗布的密度在75μl培養基的總體積中在從2,000到6,000個細胞/孔的範圍內。在二十四小時之後，添加藥物和/或溶劑(25μl)到100μl的最終體積。72小時處理之後，將板從培養箱移出，並且使其平衡到室溫後持續約10分鐘。添加100μl CellTiter-Glo試劑到每個孔中，該孔然後被遮蓋(珀金埃爾默頂部密封)，並且在板振盪器上振盪10分鐘。在HTS Topcount(珀金埃爾默)上測量發光。在一實驗內，每個處理的結果係2個重複孔的平均值。出於初始篩選目的，使用9點稀釋曲線(連續1：3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(不含有藥物)和空白培養物(含有細胞，在化合物添加時讀取)平行地運行。將空白值從所有對照和樣品值減去。對於每個樣品，將細胞生長的平均值(以相對光單位為單位)表示為對照的細胞生長的平均值的百分比。
本發明的化合物在以上分析中的數據提供在表17中(表16中的值係關於所有批次化合物的所有測量值的平均值)。
n.c.：未計算
預示組成實例
如遍及該等實例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一式(I)化合物，包括其任何互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受之加成鹽或溶劑合物；具體涉及所例證的化合物中任一者。
用於本發明的配製物的配方之典型實例如下：
1. 片劑
活性成分 5到50mg
磷酸二鈣 20mg
乳糖 30mg
滑石 10mg
硬脂酸鎂 5mg
馬鈴薯澱粉 補足到200mg
2. 懸浮液
製備一用於經口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水補足到1ml。
3. 可注射劑
藉由在0.9% NaCl水溶液中或在10體積%丙二醇的水溶液中攪拌1.5% (重量/體積)活性成分來製備一不經腸組成物。
4. 軟膏
活性成分 5到1000mg
硬脂醇 3g
羊毛脂 5g
白色石油 15g
水 補足到100g
在這個實例中，活性成分可以用相同量的根據本發明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例證的化合物中任一者置換。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物： 或其一互變異構物或立體異構形式，其中R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係一選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b的取代基取代之C1-6烷基；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一選自下組之取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4 烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；可隨意地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基之取代基取代的C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het3係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成一個Het4基團；其中Het4係一選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及啉基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組之取代基取代之-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4 烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x係氫或C1-4烷基，並且R6y係C1-4烷基；Het5係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d選自下組：可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代之C1-6 烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環烷基；R8e選自下組：可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het8係一選自下組之雜環基：哌基、啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；並且R9係氫或C1-4烷基；或其一藥學上可接受之加成鹽或一溶劑合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基； C3-6環烷基；以及Het1；Het1係一選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一C3-6環烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b的取代基取代之C1-6烷基；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基之群組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；氰基；被一選自下組之取代基取代之C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(=O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；可隨意地被Het3取代之C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het3係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、 四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成一Het4基團；其中Het4係一選自下組之雜環基：哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌基以及啉基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(=O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組之取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(=O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；並且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、吡咯啶基以及氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基取代；R6x係氫或C1-4烷基，並且R6y係C1-4烷基；Het5係一選自下組之雜環基：哌啶基、哌基、啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基； R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8d選自下組：可以可隨意地被一個選自以下各項的取代基取代之C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環烷基；R8e選自下組：可以可隨意地被一個選自Het8的取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代之C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、 吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het8係一選自下組之雜環基：哌基、啉基、哌啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；並且R9係氫或C1-4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係一個選自下組之雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、唑基、吡唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基以及吡基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一個C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代之C1-6烷基；以及被一個-OH取代的C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷 基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(=O)NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；Het7係一選自下組之雜環基：啉基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基以及氧雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係一個選自下組之雜芳基：噻唑基和異唑基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一個C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫； R6選自下組：氫；鹵素；以及C1-6烷基；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基之群組；Het6選自下組：哌啶基和氮雜環丁烷基，該等基團各自可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自以下各項之取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環烷基以及被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基；R9係氫或C1-4烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環烷基；以及Het1；Het1係可隨意地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代之異唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一C3-6環烷基；R3係氫；R4係氫；R5係氫；R6係氫或氟；R7係氫；R8選自下組：氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組之取代基取代；R8f選自氫和C1-6烷基的組； Het6選自下組：可以可隨意地被一個或兩個獨立地選自C1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代之C1-4烷基的取代基取代之哌啶基；R9係氫。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成一C3-6環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基可隨意地被一個或多個各自獨立地選自下組之取代基取代：氟、氰基、-OR8f以及Het7。
  8. 如申請專利範圍第1到7項中任一項所述之化合物，其中R3係氫；R4係氫；R5係氫；R7係氫。
  9. 如申請專利範圍第1到8項中任一項所述之化合物，其中R9係氫。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自 其互變異構物和立體異構形式，以及其藥學上可接受之加成鹽和溶劑合物。
  11. 一種藥物組成物，包含如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物以及一藥學上可接受之載體或稀釋劑。
  12. 如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物，用作一藥物。
  13. 如申請專利範圍1到10項中任一項所述之化合物，用於預防或治療癌症中。
  14. 如申請專利範圍11項所述之藥物組成物，用於預防或治療癌症中。
  15. 一種有效量的如申請專利範圍第1到10項中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病用之醫藥品。
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