EA029595B1 - НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-ПИРИМИДИНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[3,2-с]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NIK - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам NF-κB-индуцирующей киназы (NIK, также известной как MAP3K14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма и аутоиммунные нарушения. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам ΝΡ-κΒ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма и аутоиммунные нарушения. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

029595

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения.

Предпосылки изобретения

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применимым для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ, также известной как МАР3К14), применимым для лечения заболеваний, таких как рак и воспалительные нарушения. Ядерный фактор каппа В (ΝΡ-кВ) представляет собой фактор транскрипции, регулирующий экспрессию различных генов, задействованных в иммунной реакции, пролиферации клеток, апоптозе и канцерогенезе. ΝΡ-кВ-зависимая активация транскрипции представляет собой сигнальный путь, четко контролируемый посредством последовательных явлений, в том числе фосфорилированием и разрушением белка. ΝΙΚ представляет собой серин/треонин-киназу, которая регулирует путь активации ΝΡ-кВ. Существует два сигнальных пути ΝΡ-кВ, канонический и неканонический. ΝΙΚ принимает участие в обоих, но было показано, что он является незаменимым для неканонического сигнального пути, где он фосфорилирует ΙΚΚα, приводя к частичному протеолизу р100; высвобождая р52, который затем гетеродимеризуется с Ке1В, транслоцируется в ядро и опосредует экспрессию генов. Неканонический путь активируется только с помощью небольшого числа лигандов, таких как СО40-лиганды, фактор активации В-клеток (ВАРР), лиганды рецептора лимфотоксина-β и ΤΝΡ-подобный слабый индуктор апоптоза (ΤΥΕΆΚ), и было показано, что ΝΙΚ необходим для активации пути с помощью данных лигандов. Вследствие его ключевой роли экспрессия ΝΙΚ четко регулируется. При нормальных неиндуцированных условиях уровни белка ΝΙΚ являются очень низкими, это связано с его взаимодействием с рядом факторов, ассоциированных с ΤΝΡ-рецептором (ΤΚΆΡ), которые представляют собой убиквитин-лигазы и приводят к разрушению ΝΙΚ. Полагают, что если неканонический путь стимулируется с помощью лигандов, активированные рецепторы теперь конкурируют за ΤΚΆΡ с диссоциацией ΤΚΆΡ-ΝΙΚ-комплексов и, таким образом, повышением уровней ΝΙΚ (Пш и КюЬтопй, СуЮкше Сго\у1к Ρ.Κ. 2010, 21, 213-226).

Исследование показало, что блокирование сигнального пути ΝΡ-кВ в раковых клетках может быть причиной прекращения пролиферации клеток, причиной смерти клеток, и привести к большей чувствительности клеток к действию других противораковых средств. Роль ΝΙΚ была показана в патогенезе как гемобластозов, так и солидных опухолей.

ΝΡ-кВ-путь является разрегулированным при множественной миеломе вследствие ряда различных генетических аномалий, которые приводят к вовлечению канонического и неканонического путей (Апηιιζί;·ιΙ;·ι е! а1. Сапсег Се11 2007, 12, 115-130; 1<еа15 е! а1. тЪтП 2007, 12, 131-144; Эетскепко е! а1. В1оой 2010, 115, 3541-3552). Образцы, взятые у пациентов с миеломой, часто характеризуются повышенными уровнями активности ΝΙΚ. Это может быть связано с амплификацией хромосом, транслокациями (что приводит к потере ΝΙΚ-белками доменов связывания ΤΚΆΡ), мутациями (в домене связывания ΤΚΆΡ ΝΙΚ) или потерей ΤΚΆΡ функциональных мутаций. Исследователи показали, что клеточные линии миеломы могут быть зависимыми от ΝΙΚ в отношении пролиферации; при этом в данных линиях клеток, если активность ΝΙΚ снижена с помощью либо δΚΚΝΆ, либо ингибирования соединениями, это приводит к сбою при передаче сигнала ΝΡ-кВ и индукции клеточной смерти (Άηηιιζί;·ιΙ;·ι 2007).

Подобным образом мутации в ΤΚΆΡ и повышенные уровни ΝΙΚ также были установлены в образцах, взятых у пациентов с лимфомой Ходжкина (НЬ). И снова пролиферация клеточных линий, полученных от пациентов с НЬ, подвержена ингибированию функции ΝΙΚ как посредством δΚΚΝΆ, так и посредством соединений (Капипсо1о е! а1. В1оой Ρίτδ! Εάίίίοη Рарег, 2012, ΌΘΙ 10.1182/Ъ1оой-2012-01405951).

Уровни ΝΙΚ также увеличены в клетках, обуславливающих Т-клеточный лейкоз взрослых (ΆΤΕ), и целенаправленное воздействие ΝΙΚ посредством δΗΚΝΆ снижало рост ΆΤΕ ίη νί\Ό (Зайок е! а1. В1оой 2008, 111, 5118-5129).

Было показано, что ΆΡΙ2-ΜΆΕΤ1 слитый онкобелок, созданный путем рекуррентной транслокации !(11;18)(η21;η21) в лимфоме лимфоидной ткани слизистых оболочек (ΜΆΣΤ), индуцирует протеолитическое расщепление ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы (ΝΙΚ) при аргинине 325. Посредством расщепления ΝΙΚ образуется С-концевой фрагмент ΝΙΚ, который поддерживает киназную активность и является устойчивым к протеосомальному разрушению (вследствие потери ΤΚΆΡ-связывающего участка). Присутствие данного усеченного ΝΙΚ приводит к конститутивной неканонической передаче сигнала ΝΡ-кВ, увеличенной адгезии В-клеток и устойчивости к апоптозу. Таким образом, ингибиторы ΝΙΚ могут представлять собой новый подход в лечении рефрактерной !(11;18)-положительной ΜΆΕΤ-лимфомы (Коке- 1 029595

Ьеск е! а1. Зс1епсе 2011, 331, 468-472).

ΝΙΚ аберрантно накапливается в клетках диффузной В-крупноклеточной лимфомы (НЬВСЬ) вследствие конститутивной активации фактора активации В-клеток (В АВР) посредством взаимодействия с лигандом аутохтонного стимулятора В-лимфоцитов (ВЬуЗ). Накопление ΝΙΚ в клеточных линиях НЬВСЬ человека и образцах опухолей пациентов позволили предположить, что конститутивная активация ΝΙΚ-киназы, вероятно, является ключевым механизмом передачи сигнала, задействованным при аномальной пролиферации клеток опухоли - лимфомы. Анализы роста показали, что использование δΙιΚΝΑ для ингибирования экспрессии белка ΝΙΚ-киназы в ССВ- и АВС-подобных НЬВСЬ-клетках снижало рост клеток лимфомы ίη νίίτο, подразумевая значительную роль ΝΙΚ-индуцированной активации пути ΝΡ-кВ в пролиферации НЬВСЬ (Рйат е! а1. В1оой 2011, 117, 200-210).

Как упоминалось, роль ΝΙΚ в пролиферации клеток опухоли не ограничивается гематологическими клетками, имеются отчеты, что уровни белка ΝΙΚ стабилизированы в некоторых клеточных линиях рака поджелудочной железы и, как наблюдают в клетках крови, пролиферация данных клеточных линий, обуславливающих рак поджелудочной железы, подвержена лечению с помощью ΝΙΚ δίΚΝΑ (Νίδΐιίικι е! а1. Вюсйет. Вюрй. Кек. Со. 2009, 388, 96-101). Конститутивная активация ΝΡ-кВ является преимущественно задействованной при пролиферации клеточных линий базальноподобного подтипа рака молочной железы, в том числе повышенных уровней белка ΝΙΚ в конкретных линиях (Уатато!о е! а1. Сапсег Зск 2010. 101, 2391-2397). В меланомных опухолях анализ тканевых матриц экспрессии ΝΙΚ показал, что было статистически значимое повышение экспрессии ΝΙΚ по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, были применены методики κΚΚΝΑ для разрушения ΝΙΚ, при этом полученные в результате ΝΙΚ-истощенные меланомные клеточные лини проявляли сниженную пролиферацию, повышенный апоптоз, замедленное развитие клеточного цикла и пониженный рост опухолей в мышиной модели ксенотрансплантата (Тйи е! а1. Опсодепе 2011, 1-13). Множество данных показали, что ΝΡ-кВ зачастую конститутивно активируется в препаратах тканей немелкоклеточного рака легкого и клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого. Истощение ΝΙΚ с помощью ΚΝΑί индуцировало апоптоз и влияло на эффективность независимого от прикрепления роста клеток ИЗСЬС.

Кроме того, исследование показало, что ΝΡ-κβ контролирует экспрессию множества генов, задействованных при воспалении, и оказалось, что передача сигнала ΝΡ-кВ постоянно активна при многих воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис и другие. Таким образом, фармацевтические средства, способные к ингибированию ΝΙΚ и, таким образом, снижению активности сигнального пути ΝΡ-кВ, могут иметь терапевтическое преимущество для лечения заболеваний и нарушений, для которых наблюдают сверхактивацию передачи сигнала ΝΡкВ.

Разрегулированная активность ΝΡ-кВ ассоциирована с воспалением толстой кишки и раком, и было показано, что мыши с недостатком Ν1τρ12 были крайне подвержены колиту и колит-ассоциированному раку толстой кишки. В данном контексте работа показала, что ΝΤΚΡ12 действует в качестве отрицательного регулятора пути ΝΡ-кВ посредством его взаимодействия и регуляции ΝΙΚ и ΤΚΑΡ3 и в качестве контрольной точки критических путей, ассоциированных с воспалением, и ассоциированного с воспалением онкогенеза (А11еп е! а1. Iттиηйу 2012, 36, 742-754).

Фактор некроза опухоли (ΤΝΡ)-α секретируется в ответ на воспалительное воздействие при заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. В серии экспериментов в эпителиальных клетках толстой кишки и фибробластах эмбриона мыши ΤΝΡ-α опосредует как апоптоз, так и воспаление, активизируя каскад воспалительных реакций посредством неканонического пути активации ΝΡ-кВ, приводя к повышенным уровням ядерных Ке1В и р52. ΤΝΡ-α индуцировал убиквитинирование ΤΚΑΡ, которые взаимодействуют с ΝΙΚ, приводя к повышенным уровням фосфо-ΝΙΚ (Вйайасйагууа е! а1. 1. Вю1. Сйет. 2011, 285, 39511-39522).

Воспалительные реакции являются ключевым компонентом хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ) как такового, при этом было показано, что ΝΙΚ играет ключевую роль в обострении заболевания, следующего за инфицированием грамотрицательной бактерией нетипируемого Неторййик тЛиеп/а (Зйи!о е! а1. ΡΝΑδ 2001, 98, 8774-8779). Подобным образом сигаретный дым (СЗ) содержит многочисленные реакционноспособные частицы кислорода/азота, реакционноспособные альдегиды и хиноны, которые считаются одними из наиболее важных причин патогенеза хронических воспалительных заболеваний легких, таких как СОРИ и рак легкого. Повышенные уровни ΝΙΚ и р-ΙΚΚα были обнаружены в периферических отделах легких курильщиков и пациентов с СОРИ. Кроме того, было показано что эндогенный ΝΙΚ рекрутируется к сайтам промоторов провоспалительных генов для индукции посттрансляционной модификации гистонов, модифицируя таким образом профили экспрессии генов в ответ на СЗ или ΤΝΡα (Сйипд е! а1. 2011). Применяли скрининг κΗΚΝΑ в ш \йго модели окислительного стресса, индуцировавшего клеточную смерть (в качестве модели СОРИ), для детального исследования геномной библиотеки δίΚΝΑ человека, поддающейся воздействию лекарственных средств, с целью идентификации генов, которые модулируют клеточную реакцию на стресс. ΝΙΚ был одним из генов, идентифицированных при данном скрининге в качестве потенциальной новой терапевтической мишени для

- 2 029595

модуляции эпителиального апоптоза при хронических заболеваниях легких (Α'ίχΙοό. с1 а1. Τοχίεοί. Ιη νΐΐτο 2010, 24, 310-318).

Индивидуумы с диабетом могут страдать от ряда дополнительных проявлений, ассоциированных с воспалением. Одно такое осложнение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, и было показано, что наблюдают повышенные уровни ρ-ΝΙΚ, ρ-ΙΚΚ-α/β и р-1кВ-а в тканях аорты, пораженных диабетом (Враг е! а1. Ы£е δει. 2010, 86, 844-853). Подобным образом было показано, что ΝΙΚ регулирует провоспалительные реакции проксимальных тубулярных эпителиальных клеток почек посредством механизмов, задействующих ΤΚΆΡ3. Данный факт предполагает роль неканонического пути активации ΝΡкВ при модуляции индуцированного диабетом воспаления в тубулярном эпителии почек (ΖΙιαο е! а1. Εχρ. И|аЬе1е5 Кек. 2011, 1-9). Такая же группа показала, что ΝΙΚ играет решающую роль в неканоническом пути активации ΝΡ-кВ, индуцирующем резистентность к инсулину в скелетных мышцах ίη νΐΐτο, предполагая, что ΝΙΚ может быть важной терапевтической мишенью для лечения резистентности к инсулину, ассоциированной с воспалением при ожирении и диабете 2-го типа (С1юиб11агу е! а1. Εηάοετΐηοίοβγ 2011, 152, 3622-3627).

ΝΡ-кВ представляет собой важный компонент как аутоиммунитета, так и разрушения кости при ревматоидном артрите (КА). Мыши, характеризующиеся недостаточностью функциональной ΝΙΚ, не имеют периферических лимфатических узлов, поврежденных В- и Т-клеток и поврежденного активатора рецептора ΝΡ-кВ лиганд-стимулированного остеокластогенеза. Ауа и др. (1. С1ш. Iηνекΐ. 2005, 115, 18481854) исследовали роль ΝΙΚ в мышиных моделях воспалительного артрита с использованием мышей №к-/-. Модель артрита с переливанием сыворотки была задействована с помощью преформированных антител, и требовались только система интактных нейтрофилов и система комплемента у реципиентов. Наряду с тем, что мыши №к-/- характеризовались воспалением, эквивалентным таковому у контролей Νί£+/+, они показали значительно меньший уровень вокругсуставного остеокластогенеза и меньший уровень эрозии кости. В противоположность этому, мыши №к-/- были полностью устойчивы к антигениндуцированному артриту (ΑΙΑ), для чего необходима презентация интактного антигена и действие лимфоцитов, но не лимфатических узлов. Кроме того, переливание спленоцитов Νί£+/+ или Т-клеток мышам Кад2-/- обеспечивало чувствительность к ΑΙΑ, при этом переливание клеток №к-/- - нет. Мыши №к-/- также были устойчивыми к генетической, спонтанной форме артрита, полученной у мышей, экспрессирующих как Т-клеточный рецептор ΚΚΝ, так и Н-2д7. Такая же группа использовала трансгенных мышей с экспрессией ОС-линией ΝΙΚ с недостаточностью своего домена связывания ΤΚΑΡ3 (ΝΤ3) для демонстрации того, что конститутивная активация ΝΙΚ приводит к увеличенному уровню остеокластогенеза и резорбции кости как в базальных условиях, так и в ответ на воспалительное воздействие (Уаи§ е! а1. ΡΤοδ Оне 2010, 5, 1-9, е15383). Таким образом, данная группа сделала заключение о том, что ΝΙΚ является важным в иммунных и разрушающих кость компонентах воспалительного артрита и представляет собой возможную терапевтическую мишень для данных заболеваний.

Также было высказано предположение, что регулирование уровней ΝΙΚ в Т-клетках может иметь терапевтическое значение. Снижение активности ΝΙΚ в Т-клетках может значительно ослабить аутоиммунный и аллоиммунный ответы, подобно ΟνΗΌ (реакция "трансплантат против хозяина") и отторжению трансплантата, без нанесения настолько сильного вреда иммунной системе, насколько наносят ингибиторы канонической активации ΝΡ-кВ.

В А'О 2010/042337 описывают новые 6-азаиндол-аминопиримидиновые производные, характеризующиеся ΝΙΚ-ингибиторной активностью.

В А'О 2009/158011 описаны алкинильные спирты в качестве ингибиторов киназ.

В υδ 2012/214762 описаны соединения на основе 6,5-гетероциклического пропаргилового спирта в качестве ингибиторов ΝΙΚ.

В А'О 2007/058850 описаны некоторые имидазопиридины и их применение в лечении рака. Описание изобретения

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι)

и их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С1_-6алкила и С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С1_-6алкила; С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

- 3 029595

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, -ОН, С_1-4алкокси и

ЫК^3аК³⁴;

каждый из К^3а и К³⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; циано; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -НК^5аК⁵⁴, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!²; и -С (=О)-НК^5сК⁵⁴;

каждый из К^5а и К⁵⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; каждый из К^5с и К⁵⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, необязательно замещенного Не!³; и С2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -НК^5хК^5у, -ОН и -ОС1-4алкила;

каждый из К^5х и К^5у независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Не!² представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!³ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К^5с и К⁵⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу Не!⁴; где Не!⁴ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила и морфолинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним -ОН;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним -ОН; -С1-6алкилоксиС14алкила; -С1-6алкил-С(=О)-МК^6аК⁶⁴; -ОС1-6алкила; -ОС_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; -ОС_1-6алкила, замещенного одним заместителем Не!⁵; -ОС2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -НК^6сК⁶⁴, -ОН и -ОС1-4алкила; и -С (=О)ЫК^6аК⁶⁴;

каждый из К^6а, К^6с и К⁶⁴ независимо выбран из водорода и С_1-4алкила; и

К⁶⁴ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_2-4алкилоксиС_1-4алкила и С_2-4алкилНк^6хК^6у; или

К^6а и К⁶⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним С_1-4алкилом или С_1-4алкилом, замещенным одним или несколькими фтор-заместителями;

К^6х представляет собой водород или С1-4алкил, а К^6у представляет собой С1-4алкил;

Не!⁵ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -ОС_1-4алкила, -ННС_1-4алкила и -ННС(О)С_1-

4алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -НК^8аК⁸⁴,

-НК^8сС(=О)МК^8аК⁸⁴,

-С(=О)НК^8аК⁸⁴,

-НК^8сС(=О)ОК^8е

-\К⁸®( О);\К⁸'^:К⁸''.

-ЫК^8сЗ(=О)₂К⁸⁴,

-ОК⁸

, -НК^8сС(=О)К⁸⁴, -ОС(=О)НК^8аК⁸⁴,

-8(О)₂К⁸⁴, -8(О)2МК^8аК⁸⁴, С1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -НК^8аК⁸⁴, -НК^8сС(=О)К⁸⁴, -ЫК^8сС(=О)МК^8аК⁸⁴, -ЫК^8сС(=О)ОК^8е, -МК^8с8(=О)2МК^8аК⁸⁴, -МК^8сЗ(=О)2К⁸⁴, -ОК^8Г, -ОС(=О)НК^8аК⁸⁴, -С(=О)НК^8аК⁸⁴, -8(О)2К⁸⁴, -3(О)2МК^8аК⁸⁴ и Не!⁷;

каждый из К^8а, К⁸⁴, К^8с и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; С3-6циклоалкила; и

- 4 029595

С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ΝΚ^δχΚ^δγ, -ОН и -ОС_1-4алкила;

К⁸⁰ выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -ΝΚ^8χΚ^8γ, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!⁸; и С_3-6циклоалкила;

К^8е выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; С3-6циклоалкила; и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ΝΚ^8χΚ^8γ, -ОН и -ОС_1-4алкила;

каждый из К^8х и К^8у независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; и

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и нарушений метаболизма, таких как диабет и ожирение.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или в предупреждении гемобластоза или солидной опухоли.

В конкретном варианте осуществления указанный гемобластоз выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, Т-клеточного лейкоза, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и нарушений метаболизма, таких как диабет и ожирение.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, предусматривающему, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или в предупреждении рака, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и нарушений метаболизма, таких как диабет и ожирение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания, обусловленного пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, определенных в данном документе.

Подробное описание изобретения

Термины "галогено" или "галоген", применяемые в данном документе, означают фтор, хлор, бром и

йод.

- 5 029595

Приставка "С_х__у" (где х и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1_-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.д.

Термин "С1-4алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "С1-6алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для С_1-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т. п.

Термин "С_2-6алкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, нгексил, 2-метилбутил и т. п.

Термин "С2-6алкенил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает ненасыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и двойную связь в любом положении, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п.

Термин "С_1-6алкокси" или "С_1-6алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ОК^Ь, где К^ь представляет собой С_1-6алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.

Термин "С_1-4алкокси" или "С_1-4алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ОК^С, где К^с представляет собой С_1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С_1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин "С2-4алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ОК⁴, где К⁴ представляет собой С_2-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С2-4алкилокси включают этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин "С_3-6циклоалкил", применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению химически стабильных соединений. "Стабильное соединение" предназначено для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Термин С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к С_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода замещен другой группой. Следовательно, термин включает монозамещенныйС_1-6алкил и также полизамещенныйС_1-6алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных заместителем, таким образом, полностью или частично замещенный С1-6алкил может содержать один, два, три или более заместителей. Примеры таких групп, где заместитель представляет собой, например, фтор, включают фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, трифторэтил и т. п.

Как правило, во всех случаях использования в настоящем изобретении термин "замещенный" означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном выражением с использованием "замещенный", замещаются выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Термин "необязательно замещенный", например, как применяется в "необязательно замещенный С1_-6алкил или С_2-6алкенил", означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими, например, 1, 2 или 3, заместителями.

В конкретном варианте осуществления выражение "С1_-6алкил, необязательно замещенный Не!³" ограничено выражением "С1_-6алкил, необязательно замещенный одним Не!³".

С(О) или С(=О) означает карбонильный фрагмент.

8(О)₂ или §О₂ означает сульфонильный фрагмент.

Заместители, охватываемые терминами "НсТ". "гетероциклил" или "гетероарил", могут быть при- 6 029595

соединены к остатку молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода в кольце или гетероатома, при необходимости, если не указано иное.

Специалисту будет понятно, что группа "С_2-4алкилоксиС_1-4алкил", которая присутствует, например, в определении К⁶⁶, присоединена к остатку молекулы формулы (I) посредством С2-4алкила: т.е. -С2-4алкилоксиС1-4алкил. Подобным образом С2-4алкилБК^6хК^6у, которая присутствует, например, в определении К⁶⁶, присоединена к остатку молекулы формулы (I) посредством С2-₄алкила: т.е. -С_2-4алкилБК^6хК^6у.

Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь

для присоединения к остатку молекулы формулы (I).

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, формуле®), каждая определяется независимо.

Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.

Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают прямо или опосредованно в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Термин "лечение", применяемый в настоящем документе, предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты.

Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, §) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в настоящем документе подразумевается, что термин "соединение(я) формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в настоящем документе применяются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие зеркальные отражения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи, в связи со значительным стерическим несоответствием. Все атропизомерные формы соединений формулы (I) предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отражения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут быть в Е- или Ζ-конфигурации.

Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех данных терминов, т. е. энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Еизомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация по асимметрическому атому указана с помощью либо К, либо 8. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсо- 7 029595

лютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

При определении конкретного стереоизомера это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие стереоизомеры, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% таковых. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (К), это означает, что соединение практически не содержит изомер (8); если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Ζизомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой (I), включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; Сз_-6циклоалкила и Нс!¹;

Нс!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сз-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, -ОН, С_1-4алкокси и

ЫК^3аК^3Ь;

каждый из К^3а и К³³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; циано; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -МК^5аК⁵³, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!²; и -С(=О)-МК^5сК⁵³;

каждый из К^5а и К⁵³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; каждый из К^5с и К⁵³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, необязательно замещенного Не!³; и С2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -МК^5хК^5у, -ОН и -ОС1-4алкила;

каждый из К^5х и К^5у независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Не!² представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!³ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К^5с и К⁵³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу Не!⁴; где Не!⁴ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила и морфолинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним -ОН;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним -ОН; -С1-6алкилоксиС1-4 алкила; -С1-6алкил-С (=О)-МК^6аК⁶³; -ОС1-6алкила; -ОС_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; -ОС_1-6алкила, замещенного одним заместителем Не!⁵; -ОС2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -МК^6сК⁶³, -ОН и -ОС1-4алкила; и -С(=О)ЫК^6аК⁶³;

каждый из К^6а, К^6с и К⁶³ независимо выбран из водорода и С_1-4алкила; и

К⁶³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_2-4алкилоксиС_1-4алкила и С_2-4алкил№К^6хК^6у; или

- 8 029595

К^6а и К⁶⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним С_1-4алкилом или С_1-4алкилом, замещенным одним или несколькими фтор-заместителями;

К^6х представляет собой водород или С1-4алкил, а К^6у представляет собой С1-4алкил;

Не!⁵ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -ОС_1-4алкила, -ИНС_1-4алкила и -ИНС (О)С_1-4

алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶.

-ИК^8сС(=О)ОК^8е, -ИК^8с§ (=О)2НК^8аК^8Ь, -НК^8с§(=О)2К^8а, -ОК⁸ -§(О)2К⁸⁴, -§(О)2МК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -ЫК^8аК^8Ь, -НК^8сС(=О)К⁸⁰, -ЫК^8сС(=О)МК^8аК^8Ь, _ -ИК^8сС(=О)ОК^8е

-№К^8сС(=О)МК^8аК^8Ь, -С(=О)НК^8аК^8Ь,

фтора, циано, -НК^8аК^8Ь, -НК^8с§(=О)₂К⁸⁰,

, -МК^8сС(=О)К⁸⁴, -ОС(=О)ЫК^8аК^8Ь,

-№К^8с§(=О)₂МК^8аК^8Ь, Не!⁷;

-\К^8с§(О)_;К⁸⁷. -ОК

8£

-ОС(=О)НК^8аК^8Ь,

-С(=О)НК^8аК^8Ь,

-§(О)2К

80

-§(О)₂НК^8аК^8Ь и

каждый из К^8а, К⁸⁶, К^8с и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; Сз-6циклоалкила и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ИК^8хК^8у, -ОН и -ОС_1-4алкила;

К⁸⁴ выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -ИК^8хК^8у, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!⁸; и С_3-6циклоалкила;

К^8е выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; С3-6циклоалкила; и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ИК^8хК^8у, -ОН и -ОС_1-4алкила;

каждый из К^8х и К^8у независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями;

Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; и

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; и С_1-6алкила, замещенного одним -ОН;

К⁷ представляет собой водород;

- 9 029595

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ΝΡ^χΆ^Ι:ι. -С(=О)ХК^8аК^8Ь, Ск ₆алкила и С_2-6алкенила; где С1_-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -ΝΚ^8αΚ⁸¹, -ОК^8Г, -С(=О)ХК^8аК^8Ь и Не!⁷;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила и изотиазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4 алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; и С_1-6алкила, замещенного одним -ОН;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ΝΕ^Ε⁸¹, С1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -Ж^8аК⁸⁷, -ОК^8Г; каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С1-4алкила, замещенного одним -ОС1-4алкилом, и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, -ОН, С_1-4алкокси и \К³!К';

каждый из К^3а и К^3Ь независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного од- 10 029595

ним или несколькими фтор-заместителями;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; циано; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -НК^5аК⁵⁵, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!²; и -С(=О)-НК^5сК⁵⁰;

каждый из К^5а и К⁵⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; каждый из К^5с и К⁵⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, необязательно замещенного Не!³; и С2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -НК^5хК^5у, -ОН и -ОС1-4алкила;

каждый из К^5х и К^5у независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Не!² представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!³ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

или К^5с и К⁵⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу Не!⁴; где Не!⁴ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила и морфолинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкила, замещенного одним -ОН;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-6алкила, замещенного одним -ОН; -С1-6алкилоксиС14алкила; -С1-6алкил-С(=О)-НК^6аК⁶⁵; -ОС1-6алкила; -ОС_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; -ОС_1-6алкила, замещенного одним заместителем Не!⁵; -ОС2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -НК^6сК⁶⁰, -ОН и -ОС1-4алкила; и -С(=О)\КК';

каждый из К^6а, К^6с и К⁶⁰ независимо выбран из водорода и С_1-4алкила; и

К⁶⁵ выбран из водорода, С1-4алкила, С2-4алкилоксиС1-4алкила и С2-4алкилНК^6хК^6у; или К^6а и К⁶⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним С1-4алкилом или С_1-4алкилом, замещенным одним или несколькими фтор-заместителями;

К^6х представляет собой водород или С1-4алкил, а К^6у представляет собой С1-4алкил;

Не!⁵ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -ОС_1-4алкила, -ННС_1-4алкила и -ИНС(О)С_1-

4алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶,

-НК^8сС(=О)НК^8аК⁸⁵, -С(=О)НК^8аК⁸⁵,

-НК^8сС (=О)ОК^8е

5 8атъ85

-\кХ Αο^νκ^κ⁸⁵,

фтора, циано, -НК^8аК⁸⁵, -НК^8сС(=О)К⁸⁰, -НК^8с§(=О)₂К⁸⁰, -ОК^8Г, -ОС(=О)НК^8аК⁸⁵,

-8(О)₂К⁸⁰, -8(Ο)2ΝΚ^8ειΚ⁸⁵, С1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -ЫК^8аК⁸⁵, -НК^8сС(=О)К⁸⁰, -ΝΚ⁸Τ(=Ο)ΝΚ^8ειΚ⁸⁵, _ -ЫК^8сС(=О)ОК^8е

-НК^8с§(=О)₂НК^8аК⁸⁵,

Не!

-НК^8с§(=О)₂К⁸⁰, -ОК

8£

-ОС(=О)НК^8аК⁸⁵,

-С(=О)НК^8аК⁸⁵,

-5(О)2К·

8ά

-8(О)₂НК^8аК⁸⁵ и

каждый из К^8а, К⁸⁵, К^8с и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; С3-6циклоалкила и С_2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -НК^8хК^8у, -ОН и -ОС_1-4алкила;

К⁸⁰ выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -НК^8хК^8у, -ОН, -ОС1-4алкила и Не!⁸; и С_3-6циклоалкила;

К^8е выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Не!⁸; С3-6циклоалкила и С2-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из -ЫК^8хК^8у, -ОН и -ОС_1-4алкила;

каждый из К^8х и К^8у независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

- 11 029595

Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС1_-4алкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_|-4алкила. замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

Не!⁸ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; и

К⁹ представляет собой водород;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; в частности, Не!¹ представляет собой тиазолил;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, -ОН, С_1-4алкокси и ЫК^3аК^3ь;

каждый из К^3а и К^3Ь независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; и циано;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_1-6алкила, замещенного одним -ОН; и -С_1-6алкилоксиС₁4алкила;

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -ОС_1-4алкила, -ННС_1-4алкила и -ННС(О)С₁4алкила;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ΝΕΈ: -ОК^8Г, -С(=О)НК^8аК^8Ь, С1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -ΝΕ^αΕ⁵ и -ОЕ^Г;

каждый из К^8а, Е^ь, и Е^г независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

С1-6алкила; С3-6циклоалкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; в частности, Не!⁶ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя С1-4алкильными заместителями; и

Е представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила и С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из водорода; С_1-6алкила; С_1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и

- 12 029595

С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; в частности, Не!¹ представляет собой тиазолил;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано и С_1-6алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -\К^8аК^8Ь, -ОК^8£, -С(=О)\К^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -\К^8аК^8Ь и -ОК^8£;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8£ независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

С1-6алкила; С3-6циклоалкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и тетрагидропиранила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1-4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; в частности, Не!⁶ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним или двумя С1-4алкильными заместителями; и

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил; в частности метил;

К² представляет собой С_1-4алкил; в частности метил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -СН2-О-СН3, -С1Ь-С\, -(ОДЬ-СЧ

К⁹ представляет собой водород;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя С_1-4алкильными заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8£;

К^8£ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ выбран из группы, состоящей из пиперидинила, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя С_1-4алкильными

- 13 029595

заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил; К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СЫ, -(СН₂)₂-СЫ,

К⁹ представляет собой водород;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя С_1-4алкильными заместителями;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой тиазолил;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена и С_1-6алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)ЫК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним С_1-4алкилом; и

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила и изоксазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-4алкильными заместителя- 14 029595

ми;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена и С_1-6алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Нс1⁶. циано, -С(=О)ХК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ выбран из группы, состоящей из пиперидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединениям формулы (I) или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹; или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

(b) Не!¹ представляет собой тиазолил;

(c) К³ представляет собой водород;

(ά) К⁴ представляет собой водород;

(е) К⁵ представляет собой водород;

(Г) К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена и С_1-4алкила;

(д) К⁷ представляет собой водород;

(й) К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)ХК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

(ΐ) каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

(]) Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним С1-4алкилом; в частности, Не!⁶ представляет собой пиперидинил, замещенный одним С1-4алкилом;

(к) К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединениям формулы (I) или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С_1-6алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

(b) Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила и изоксазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;

(c) К³ представляет собой водород;

(ά) К⁴ представляет собой водород;

(е) К⁵ представляет собой водород;

(Г) К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена и С_1-6алкила;

(д) К⁷ представляет собой водород;

(й) К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)ХК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

(ί) каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

(]) Не!⁶ выбран из группы, состоящей из пиперидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; в частности, Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

(к) К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединениям формулы (I) или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько, предпочтительно

- 15 029595

все, из следующих ограничений:

(a) К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

(b) Не!¹ представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя С_1-4алкильными заместителями;

(c) К³ представляет собой водород;

(ά) К⁴ представляет собой водород;

(е) К⁵ представляет собой водород;

(ί) К⁶ представляет собой водород или фтор;

(д) К⁷ представляет собой водород;

(Ь) К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -СН2-О-СН3, -ОД-СЫ, -(СНЬ-СЫ,

(ι) К⁹ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой метил;

К² выбран из группы, состоящей из метила и тиазол-2-ила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; С1; Р и метила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)НК^8аК^8Ь, С1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г; где С2-6алкенил замещен циано;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный одним С_1-4алкилом; и

К⁹ представляет собой водород или метил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С1-4алкила, замещенного одним -ОН; -С1-4алкилоксиС1-4алкила; -С1-4алкил-С(=О)-НК^6аК^6Ь; -ОС1-4алкила и -ОС_2-4алкила, замещенного одним -ОН или -ОС_1-4алкилом; где

К^6а выбран из водорода и С_1-4алкила; и

К^6Ь выбран из водорода, С_1-4алкила и С_2-4алкилоксиС_1-4алкила; и

К⁷ представляет собой водород; или

К⁶ представляет собой водород; и

К⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -ОС_1-4алкила, -МНС_1-4алкила, -МН-С(=О)-С_1-4 алкила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹; где

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиразолила и имидазолила; в частности, тиазолила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкильную группу;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-4алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)НК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алке- 16 029595

нила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г; каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-6алкила;

Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним С_1-4алкилом;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹; где

Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиразолила и имидазолила; в частности, тиазолила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкильную группу;

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-4алкила;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)ИК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, С1-4алкила, бензила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; в частности, Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из фтора, С1-4алкила, бензила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и тиазолила; в частности, метила и тиазолила; более конкретно, тиазолила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К² представляет собой метил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; К² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; С3-6циклоалкила и Не!¹.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой С1-4алкил; К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и Не!¹.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹; или

К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой С1-4алкил; К² представляет собой С1-4алкил; или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой С_1-4алкил; К² вы- 17 029595

бран из группы, состоящей из С_1-4алкила.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ представляет собой С1-4алкил; К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и Не!¹; или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К³ представляет собой водород; К⁴ представляет собой водород; К⁵ представляет собой водород; К⁷ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁹ представляет собой водород или С1-4алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Не!¹ представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями, и С_1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; и

Не!⁶ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним С_1-4алкилом.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Не!¹ представляет собой тиазолил; и

Не!⁶ представляет собой пиперидинил, замещенный одним С1-4алкилом.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Не!¹ представляет собой тиазолил; и

Не!⁶ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним С_1-4алкилом.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁶ представляет собой водород, галоген

или С_1-6алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К⁸ выбран из -\Н'Т(О)\Н'4К'. -С(=О)МК^8аК^8Ь,

группы, состоящей из Не!⁶, фтора, циано ПК^8сС(=О)ОК^8е

-\К^8с8( О)_;\К⁸'^:К⁸

ЫК^8с8(=О)₂К⁸⁰,

-ЫК^8аК^8Ь,

-ОК^8Г,

-МК^8сС(=О)К⁸⁰,

-ОС(=О)МК^8аК^8Ь,

-8(О)₂К, -8(О)₂МК^8аК^8В, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -МК^8сС(=О)К⁸⁰, -ЫК^8сС(=О)МК^8аК^8Ь, -ЫК^8сС(=О)ОК^8е,

-МК^8с8(=О)₂МК^8аК^8Ь, Не!⁷.

-\К^8с8(О)_;К⁸⁷. -ОК⁸

-ОС(=О)ЫК^8аК^8Ь,

-С(=О)МК^8аК^8Ь,

-8(О)2К^8а, -8(О)/\К1< и

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил; в частности метил;

К² представляет собой С_1-4алкил; в частности метил;

- 18 029595

К³ представляет собой водород;

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁷ представляет собой водород;

К⁹ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁶ представляет собой водород или фтор.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых присоединен к остатку молекулы посредством атома углерода, и где атом азота Не!⁶ замещен одним заместителем, выбранным из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С1_-4алкила, замещенного -ОС1_-4алкилом, и С1_-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4 алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ЫК^8аК^8Ь, -ОК^8Г, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ЫК^8аК^8Ь и -ОК^8Г

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими -ОК^8Г -заместителями;

К^8Г представляет собой С_1-6алкил;

Не!⁶ представляет собой 4-пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СНз)2, -С(=О)-Ы(СНз)2, -С(=О)-ЫН2, -С(=О)-ЫН(СНз), -СС (.-()-(СС к_:-к к -СН2-О-СН3, -СЫ, -СН2-

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СНз)2, -С(=О)-Ы(СНз)2, -С(=О)-ЫН2, -С(=О)-ЫН(СНз), -СН2О-(СН2)з-СНз, -СН2-О-СН3, -СЫ, -СН2-СЫ, -(СН2)2-СЫ, -СН(СНз) -СН2-СЫ,

- 19 029595

Более конкретно, К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН -(СН₂)₂-СН -СН(СН₃) -СН₂-С^

и

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СНз)2, -С(=О)^(СНз)2, -С(=О)^2, -С(=О)^Н(СНз), -СН2-О-(СН2)з-СНз, -СН2-О-СН3, -ΟΝ, -СН₂-

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(=О)^СН₃)₂, -С(=О)^Н₂, -С(=О)^Н(СН₃), -СН₂-О-(СН₂)₃-СН₃, -СН₂-О-СН₃, -СН -СН₂-С^ -(СН₂)₂-СН

- 20 029595

Более конкретно, К⁸ выбран из -СН2СН3, -СН(СНзД, -СН2-О-СН3, -СН-СС, -(СЩЪ-СЧ,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(=О)МСИз)2, -С(=О)-^2, -С(=О)-^(СНэ), -СН2-О-(СН2)3-СН3, -СН2-О-СН3, -СЧ, -СИ2-СЧ -(СНЬ-СЧ, -СН(СН3) -СН2-СЧ,

Более конкретно, К⁸ выбран из -СН2СН3, -СН(СН3)₂, -СН2-О-СН3, -С11-СУ -(СЩ^-СЧ, -СН(СЩ)СЩ-СЧ,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2-О-(СН2)3-СН3, -СН2-О-СН3, -СИ-СУ -(СЩ^-СЧ,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СН3)2, СН2-О-(СН2)3-СН3, -СН2-О-СН3, -СЧ, -СН2-СЧ, -(СН2)2-СЧ, -СН(СН3)-СН2-СЧ,

- 21 029595

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)2, -СН2-О-(СН2)з-СНз, -СН2-О-СН3, -СЫ, -СН-СЫ, -(СН2)2-СЫ, -СН(СНз) -СН2-СЫ,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СНз)2, -СН2-О-(СН2)з-СНз, -СН2-О-СН3, -СН₂-СЫ, -(СН2)2-СЫ, -СН(СНз) -СН2-СЫ,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям присоединения и их сольватам или какой-либо их подгруппе, как указано в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂-О-(СН₂)₃-СН₃, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СЫ, -(СН₂)₂-СЫ,

- 22 029595

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из водорода, -СН₂СН₃,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой метил;

К² представляет собой метил;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СЩСН3Д, -СН2-О-(СЩ3-СН3, -СН2-О-СН3, -СН2-С\, -(СН2>2-С\,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой метил;

К² представляет собой метил;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2-О-(СН2)3-СН3, -СН2-О-СН3, -СН2-С\, -(СН2)2-С\, -СН(СН3) -СН2-С\,

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой метил;

К² представляет собой метил;

К⁶ представляет собой водород или фтор;

- 23 029595

К⁸ выбран из водорода, -СН2СН3, -СН(СЩ)2, -СН2-О-СН3, -СЩ-СЧ -(СНЬ-СЧ

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой метил;

К² представляет собой метил;

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ является отличным от водорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ является отличным от -С(=О)КК^8аК^8Ь.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁹ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фторзаместителями; в частности, Не!⁶ представляет собой 4-пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1-4алкила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

НеГ представляет собой ·

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Не!¹ представляет собой тиазолил; и

Не'!⁶' представляет собой

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и

- 24 029595

С1_-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Не!⁶ представляет собой пиперидинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1_-4алкила, -ОС1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, С1_-4алкила, замещенного одним -ОС1_-4алкилом, и С1_-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и Не!¹, в частности, К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и тиазолила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил; где К³ представляет собой водород; К⁴ представляет собой водород; К⁵ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из водорода, -СЧСН₃, -СН(СН₃Ь, -С(=О)-НСН₃)2, -С(=О)-НН2, -С(=О)-НН(СН₃), -СН2О-(СН2)₃-СН₃, -СН2-О-СН₃, -ΟΝ, -СН2-СЧ - (СНЬ-СЧ

и

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

К¹ представляет собой С_1-4алкил;

К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и Не!¹, в частности, К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и тиазолила;

или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил; где К³ представляет собой водород; К⁴ представляет собой водород; К⁵ представляет собой водород;

К⁷ представляет собой водород;

К⁸ выбран из водорода, -СЧСН₃, -СН(СН₃Ь, -С(=О)-ЧСН₃)2, -С(=О)-НН2, -С(=О)-НН(СН₃), -СН2О-(СН2)₃-СН₃, -СН2-О-СН₃, -ΟΝ, -СН2-СЧ -(СЧ^-СЧ -СН(СН₃) -СН2-СЧ

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -НК^8сС(=О)К^8а, -МК^8сС(=О)МК^8аК^8Ь, -МК^8сС(=О)ОК^8е, -МК^8с5(=О)2НК^8аК^8Ь, -МК^8с5(=О)2К^8а, -ОК^8Г, -ОС(=О)Ж^8аК^8Ь, -5(О)2К^8а, -5(О)2МК^8аК^8Ь, С_1-6алкила и

С2-6алкенила; где

С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -МК^8сС(=О)К^8а, -^К^8сС(ОШК⁸‘‘К⁸¹’, -МК^8сС(=О)ОК^8е, -МК^8с5(=О)2НК^8аК^8Ь, -НК^8с5(=О)2К^8а, -ОК^8Г, -ОС(=О)МК^8аК^8Ь, -С(=О)МК^8аК^8Ь, -5(О)2К^8а, -5(О)2МК^8аК^8Ь и Не!⁷;

в частности, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -МК^8сС(=О)К^8а, -ИК^8сС(=О)НК^8аК^8Ь, -МК^8сС(=О)ОК^8е, -№К^8с5(=О)2МК^8аК^8Ь, -МК^8с5(=О)2К^8а, -ОК^8Г, -ОС(=О^К^8аК^8Ь, -5(О)2К^8а, -5(О)^К^8аК^8Ь, С1-6алкила и С_2-6алкенила; где С_1-6алкил и С_2-6алкенил необя- 25 029595

зательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из

>84

>8ат»8Ь

группы, состоящей из фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -ХК⁸⁰С(=О)К^8а, -ХК⁸⁰С(=О)КК^8аК^8В, -КК⁸⁰С(=О)ОК⁸

-\К^8с8( О)_;\К^8аК^8Ь

-\К^8а8( О)К‘, -ОК¹, -ОС( О)\К^8аК^8Ь, -8(О)₂К⁸⁴,

-8(О)₂ЯК^8аК^8Ь и Не!⁷;

более конкретно, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ОК⁸¹, Сх_-6алкила и С_2-6алкенила; где Сх_-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещен одним или несколькими

заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -ОК^8Г и

Не!

еще более конкретно, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -ОК^8Г, С1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано и -ОК^8Г;

также еще более конкретно, где К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, С1-6алкила и С2-6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г

- 26 029595

и фармацевтически приемлемые соли и сольватированные формы таких соединений. Конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают

- 27 029595

- 28 029595

НО	«-ОХ к η2ν^ν	/—ОН	но __	А N х/ Η2Ν N	/—ОН Р	Н°\А^	лк ^А А ΗχΑΓ	г~ он
		А /-он			/ Аон			Аон
но _	1Л к ИЛ		но __	/А" Ак		Н0\	лк
\	V		ку	%			Ά
	А		X'	ΝΧ			мА
	х 1 Η2Ν N			к I н,ьк Л			н2 Ак
		ν~~0Η			к			А
но ~	л А А		но А	АЛ А/ Л		НО ___	Лк ХА
	,р		А			Λ
	ΝΑ^ нА®			А. 1 Ηχ-^Α			А нх'^А
					к
		х N			/
		А"		/	—N к		\	к
но	- Αχ /			να /	но	να А~ л А
б	" А А		но с Л^	лАк ХА		А"	ХА л
	N Л к 1] Η2Ν N		со3	х)			к/ Η,Ν N
				Η2Ν ν
					Р			/
но	Лк А л	χθ -к \ ,Р	но___	Лк	Ή	но	Ν-χ /А	N >
	А Ηχ^Α			(к		к	к Η2Ν ν
				Η2Ν ν
		к			Л		к
		л		Г— N		/ 1	\
но	«Л/	1=	но	А"		но	N/ ) ' лл	/
	N		А"^		' к	ХА
	кА			X		к	А
	Хк Η2Ν N			X/ Η2Ν ν			к" Η2Ν ν

- 29 029595

их таутомеры и стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Более конкретные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают

- 30 029595

и фармацевтически приемлемые соли и сольватированные формы таких соединений. Более конкретные соединения в соответствии с настоящим, изобретением включают

Ν-Ύ ж X) Η2Ν N	X н2ж	/ ,— N НО -ζ^ΧΧΧ χχχ^ ν'Ά л) Η.Ν^^ΙΨ
/—N \ ) нох х'ьГ Дх, ,Р N х' 'Ύ к I Н2Г\Г Ν'	V /*— Р /— N \ ) Ν~Ά X—' НО__(/ 'У-( X 3 η2ν ν (К- или 5энантиомер)	Ρ Ρ Υ-Ρ ,— ΝΖ ( \ \ / Ν Ήχ_/ н° ί % СО3" \ ' Υ соз ί 11 Η.?ΝΧ Ν

- 31 029595

но Ν/11 СГ \	дм Ή А	'Ν7	но со3	и А ΝΑ Η2νΥ^	Οϋ3 -ν'	ΗΟχ ---"\4	Α^-ΟΗ Ν-Υ / / Ν νΑ к / Η,Ν Ν
но _	Α^υ"	V	НО ____	υγ	γΝ	но	υΥ Ν
[Υ				νΥ			ϊΛ
	νΑ Λ			χ) Η2νΆΖ			η,ν^ΎΥ
	η2ν ν

их таутомеры и стереоизомерные формы, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Что касается применения в медицине, соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако при получении соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть применимыми другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, которые могут быть образованы, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

И наоборот, упомянутые формы солей можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.

Кроме того, если соединения по настоящему изобретению имеют кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с помощью подходящих органических лигандов, например соли четвертичного аммония.

Характерные кислоты, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, без ограничения включают следующие: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, ϋ-глюконовую кислоту, ϋ-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, бета-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-0й-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ОЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, Ьпироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту.

Характерные основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, без ограничения включают следующие: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, й-лизин, гидроксид магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

И наоборот, упомянутые формы солей можно превратить в формы свободных кислот путем обработки соответствующей кислотой.

Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полу- 32 029595

ченные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (Ι) могут включать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ²Н (Ό), ³Н, ¹¹С, ¹⁸Ρ, ¹²²Ι, ¹²³Ι, ¹²⁵Ι, ¹³¹Ι, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг и ⁸²Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ²Н, ³Н, ¹¹С и ¹⁸Ρ. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой ²Н. В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Способы синтеза.

Соединения формулы (Ι) можно получать с помощью способов, известных специалистам в данной области. Следующие схемы направлены только на представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения.

В данном документе термин "Ме" означает метил, "МеОН" означает метанол, "Е!ОЛс" означает этилацетат, "Е!ОН" означает этанол, "ΤΗΡ" означает тетрагидрофуран, "Шг" означает изопропил, "С8₂СО₃" означает карбонат цезия, "СиГ означает йодид медиД), "Ν;·ιΗ" означает гидрид натрия, "ΩΙΕ" означает диизопропил-карбодиимид, 'ГОСС" означает дициклогексилкарбодиимид, "ВиОН" означает нбутанол, "ЭСМ" означает дихлорметан, "ΌΜΡ" означает Ν,Ν-диметилформамид, "ЫМР" означает Νметил-2-пирролидон, "Ε!₃Ν" означает триэтиламин, "Рй(РРЬ₃)₄" означает тетракис(трифенилфосфин)палладий, "ВОС" или "Вос" означает трет-бутоксикарбонил, "ΤΡΑ" означает трифторуксусную кислоту.

На схеме 1 проиллюстрированы способы получения соединений формулы (Ι), где К¹-К⁹ определены в формуле (Ι). Азаиндол формулы 1, где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, например хлор или бром, может вступать в реакцию с алкином формулы 2 в катализированных палладием условиях сочетания по Соногашира, например, с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия (Рй(РРЬ₃)₄), СШ и основания, такого как Ε!₃Ν в ацетонитриле, при нагревании, с получением соединений формулы (Ι). Алкины формулы 2 являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью известных способов.

На схеме 2 проиллюстрированы способы получения промежуточных соединений формулы 1, где К³-К⁹ определены в формуле (Ι), а X определен ранее. Азаиндол формулы 3 может вступать в реакцию с соответствующим 4-хлорпиримидином формулы 4 при катализе кислотой, как например, птолуолсульфоновой кислотой в диоксане, при нагревании, с получением аминопиримидина формулы 1. В качестве альтернативы, азаиндол формулы 3 может вступать в реакцию с 4-хлорпиримидином формулы 4 при катализе основанием, как, например, карбонатом цезия (Ск₂СО₃) в 1-метил-2-пирролидиноне (ЯМР), при нагревании, или Ν;·ιΗ в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) с получением аминопиримидина формулы 1. 4-Хлорпиримидины формулы 4 являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью известных способов.

Дополнительные промежуточные соединения формулы 1 могут быть получены из других промежуточных соединений формулы 1 путем обработки присутствующих функциональных групп. Такая обработка включает без ограничения гидролиз, восстановление, окисление, алкилирование, амидирование и дегидрирование. Такие трансформации в некоторых случаях могут требовать применения защитных групп.

- 33 029595

На схеме 3 проиллюстрирован альтернативный способ получения соединений формулы (I), где К¹К⁹ определены в формуле (I). Азаиндол формулы 3 может вступать в реакцию с алкином формулы 2 в катализируемых палладием условиях сочетания по Соногашира, например с использованием Рб(РРЬ₃)₄, СИ и основания, такого как Ε!₃Ν в ацетонитриле, при нагревании, с получением спирта формулы 5. Спирт формулы 5 может вступать в реакцию с 4-хлорпиримидином формулы 4 при катализе основанием, как например, С§₂СО₃ в ΝΜΡ, при нагревании, с получением соединений формулы (I).

Схема 4

На схеме 4 проиллюстрировано способ получения промежуточных соединений формулы 3а, где К⁸ представляет собой №метилпиперидин-4-ил, как определено в формуле (I). Азаиндол формулы 6 может быть алкилирован с помощью Ν-метил-пиперидинона в основных условиях, например, с использования гидроксида натрия в подходящем растворителе, таком как МеОН (метанол), при нагревании, с получением алкена формулы 7. Алкен формулы 7 затем можно гидрогенизировать, например, с использованием платины на угле в атмосфере водорода, в подходящем растворителе, таком как Е!ОН (этанол), с получением промежуточного соединения формулы 3а.

На схеме 5 проиллюстрирован способ получения промежуточных соединений формулы 3Ι, где К⁸ представляет собой (СН₂)₂ОН, как определено в формуле (I). Азаиндол формулы 6 может быть ацилирован при катализе кислотой Льюиса, например с использованием хлорида алюминия и обработкой этилхлороксоацетатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан ЩСМ), с последующим добавлением МеОН с получением сложного кетоэфира формулы 8. Сложный кетоэфир формулы 8 может вступать в реакцию с восстановителем, например, с использованием комплекса боран-диметилсульфида в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ΊΉΡ), при необязательном нагревании, с получением промежуточных соединений формулы 3Ι.

- 34 029595

Схема 6

На схеме 6 проиллюстрирован способ получения промежуточных соединений формулы 3с, где К⁸ представляет собой ιΡγ, как определено в формуле (I). 3-Йодо-5-азаиндол формулы 9 может быть защищен подходящей защитной группой, такой как, например, п-толуолсульфонил, с получением азаиндола формулы 10. Йод-группа в азаиндоле формулы 10 может вступать в реакцию со сложным пинаколовым эфиром изопропенилбороновой кислоты в катализируемых палладием условиях сочетания по Судзуки с использованием, например, комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)дихлорметан, основания, такого как С§₂СО₃, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при нагревании, с получением промежуточного соединения формулы 3с.

Схема 7

На схеме 7 проиллюстрированы способы получения промежуточных соединений формулы 3й и 3е, где К³-К⁵, К^8а и К⁸⁶ определены в формуле (I). Катализированное палладием карбонилирование 3-йод-5азаиндола формулы 9 обеспечивает карбоновую кислоту формулы 11. Карбоновую кислоту формулы 11 можно преобразовывать до промежуточного соединения формулы 3й с помощью обычных способов получения амидов, например преобразования в ацилгалогенид, с последующей реакцией с амином или путем непосредственного сочетания с амином с использованием средства для сочетания, такого как БГС (диизопропил-карбодиимид) или ЭСС (дициклогексилкарбодиимид). Амиды формулы 3й, где К^8а и К⁸⁶ представляют собой водород, могут вступать в реакцию с трифторуксусным ангидридом, с подходящим основанием, таким как Εί₃Ν, в подходящем растворителе, таком как ЭСМ. с получением нитрила формулы 3е.

Схема 8

потенциальная Е/Ζ смесь

На схеме 8 проиллюстрированы способы получения промежуточных соединений формулы 3ί и 3§, где К³-К⁵ определены в формуле (I) и К^г и К^е представляют собой водород или алкил (в пределах объема). 5-Азаиндолы формулы 6 можно преобразовывать до арилкетона формулы 12 посредством реакции с ацилгалогенидом или ангидридом. Арилкетон формулы 12 может вступать в реакцию с илидами фосфония/фосфоната с получением алкенов формулы 3ί, возможно в виде смеси изомеров. Алкены формулы 3ί затем можно гидрогенизировать, например, с использованием платины на угле в атмосфере водорода, в подходящем растворителе, таком как МеОН, с получением алканов формулы 3§.

Схема 9

На схеме 9 проиллюстрированы способы получения промежуточных соединений формулы 3Ь и 3ί, где К³-К⁵ определены в формуле (I) и К^д представляет собой водород или алкил (в пределах объема). Промежуточное соединение формулы 12 может вступать в реакцию с восстановителем, например, с ис- 35 029595

пользованием триэтилсилана, в кислых условиях, например с ТРА, который при последующем добавлении аммиака дает в результате азаиндол формулы 31ι. Промежуточное соединение формулы 12 также может вступать в реакцию с реактивами Гриньяра, например, с использованием метилмагнийбромида в подходящем растворителе, таком как ТНР и/или толуол, с получением спирта формулы 3ί.

Схема 10

На схеме 10 проиллюстрирован способ получения промежуточных соединений формулы 3_), где К³К⁵ определены в формуле (I) и К^ь представляет собой, например, циано или ОК^8Г. 6-Бром-5-азаиндол формулы 6 может вступать в реакцию с диметиламингидрохлоридом и параформальдегидом в подходящем растворителе, таком как ВиОН (н-бутанол), при нагревании, с получением азаиндола формулы 13. В некоторых случаях, если используемый растворитель является нуклеофильным, например, МеОН и ВиОН, возможно получать азаиндолы формулы 3_) непосредственно из 6-бром-5-азаиндола формулы 6. Диметиламин формулы 13 может вступать в реакцию с алкилирующими средствами, например, метилйодидом, в подходящем растворителе, таком как ТНР, с получением солей четвертичного аммония формулы 14. Азаиндол формулы 14 затем можно подвергать реакции с различными нуклеофильными средствами, например, цианидом натрия, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ, с получением азаиндолов формулы 3_).

Дополнительные промежуточные соединения формулы 3 могут быть получены из других промежуточных соединений формулы 3 путем обработки присутствующих функциональных групп. Такая обработка включает без ограничения гидролиз, восстановление, окисление, алкилирование, амидирование и дегидрирование.

Следует иметь в виду, что если имеются соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или какие-либо промежуточные соединения, используемые для их получения, можно дополнительно дериватизировать с помощью одного или нескольких стандартных способов синтеза с применением реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Определенные подходы относительно замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в данной области техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимым обеспечение защиты отдельной функциональной группы (например, первичным или вторичным амином) промежуточных соединений. Потребность в обеспечении такой защиты будет варьировать в зависимости от природы отдельной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы (\Н-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их применения, см. Т.А. Огеепе и Р.С.М. Аи!з, Рго!ес!ще Огоирз ίη Огдашс §уп1кез13, 41П ей., Айеу, НоЬокеп, \ете 1егзеу, 2007.

Соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступных исходных материалов с использованием общих способов, проиллюстрированных в данном документе.

Фармакология.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют \Р-кВиндуцирующую киназу (\ГК, также известную как МАР3К14). Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения могут быть применимыми для лечения или предупреждения заболеваний, таких как рак, воспалительные нарушения, нарушения метаболизма, в том числе ожирение и диабет, и аутоиммунные нарушения. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть применимыми в лечении гемобластоза или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанный гемо- 36 029595

бластоз выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, Т-клеточного лейкоза, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичника, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как гастральный рак) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, плоскоклеточную карциному или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны), Т-клеточный лейкоз/лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркетта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, лейкозы, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформную глиобластому) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска развития нарушений, ассоциированных с дисфункцией ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от ингибирования ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы или облегчается им.

Также настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контроля или снижения риска развития нарушений, ассоциированных с дисфункцией ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от ингибирования ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении каких-либо заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении каких-либо заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении каких-либо болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения каких-либо заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду применимости соединений формулы (I), их таутомера и стереоизомерной формы или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, предусматривают способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих каким-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном доку- 37 029595

менте.

Указанный способ включает введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата теплокровным животным, в том числе людям.

Вследствие этого, настоящее изобретение также относится к способу лечения какого-либо из заболеваний, упомянутых выше в настоящем документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством соединений по настоящему изобретению является количество, достаточное для наличия терапевтической активности, и что это количество варьирует, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество соединения по настоящему изобретению, подлежащее введению в качестве терапевтического средства для лечения нарушений, указанных в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта может варьировать в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляется. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в настоящем документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

В настоящем изобретении также предусматривают композиции для предупреждения или лечения нарушений, указанных в настоящем документе. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для получающих их пациентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, при помощи таких способов, как описанные в Оеппаго е! а1. Кеш1п§1оп'8 РЬаттасеи!1са1 8с1епсе8 (18^!Ь ед., Маек РиЪНкЫпд Сотрапу, 1990, см. в особенности Раг! 8: РЬаттасеидса1 ртератадопк апд !ке1т МапиТасФте). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента комбинируется в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, который необходимо ввести. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые общепринятые фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, настои и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, рас- 38 029595

твор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно наносить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, путем точечной обработки или в виде мази.

Особенно предпочтительно для простоты введения и однородности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартные лекарственные формы. Стандартные лекарственные формы, как применяется в описании и формуле изобретения в настоящем документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные кратные количества.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, такого как с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т. п. Соединения предпочтительно вводятся перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой пероральной дозированной композицией, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в пероральных дозированных составах.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают без ограничения

координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;

таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (АЬгахаие™) или доцетаксел;

ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, 8Ν38, топотекан, топотекан йс1;

ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпидофиллотоксины или подофиллотоксиновые производные, например этопозид, этопозид фосфат или тенипозид;

противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин,

гемцитабин йс1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;

противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин йс1, валрубицин;

- 39 029595

молекулы, которые целенаправленно воздействуют на ЮР-1-рецептор, например пикроподофилин; тетракарциновые производные, например тетрокарцин А; глюкокортикоиды, например преднизон;

антитела, например трастузумаб (антитело НЕК2), ритуксимаб (антитело СЭ20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, САТО 328;

антагонисты рецептора эстрогена, или селективные модуляторы рецептора эстрогена, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;

ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; дифференцирующие средства, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноевая кислота и средства,

блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (КАМВА), например аккутан; ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин; антифолаты, например преметрексед динатрия;

антибиотики, например антиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

антиметаболиты, например клофарабин, аминоптерин, цитозин арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например УС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, ТА 37 или декановая кислота;

тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицин или нокодазол;

ингибиторы киназ (например, ингибиторы ЕСРК (рецептора эпидермального фактора роста), МТЫ

(многоцелевые ингибиторы киназ), тТОК-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниб дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;

ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;

ингибиторы гистондеацетилазы (НОАС), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (8АНА), депсипептид (РК 901228), ΝνΡ-ΡΑρ824, К306465, хисиностат, трихостатин А, вориностат;

ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например Ρδ-341, ΜΡΝ.41 или бортезомиб; ионделис;

ингибиторы теломеразы, например теломестатин;

ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;

рекомбинантные интерлейкины, например альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2Ь, пегинтерферон-альфа 2Ь;

МАРК-ингибиторы;

ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;

триоксид мышьяка;

аспарагиназа;

стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, гозерелин ацетат, гистрелин ацетат, лейпролид ацетат;

талидомид, леналидомид;

меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;

ВН3-миметики, например АВТ-737;

МЕК-ингибиторы, например ΡΌ98059, А2П6244, 0-1040;

аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

стероидный ингибитор цитохрома Р450 17-альфа-гидроксилаза-17,20-лиазы (СУР17), например абиратерон, абиратерон ацетат.

Следовательно, вариант осуществления настоящего изобретения относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением и в качестве дополнительного активного ингредиента - одно или несколько противораковых средств, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или объединенных композициях) или последовательно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, что является достаточным для гарантирования того, что

- 40 029595

достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения и величины доз и режим могут быть легко определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение и точная дозировка, и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового(противораковых) средства(средств), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других лекарств, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например от 50 до 400 мг/м², в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м² и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м² на курс лечения.

Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 75-250 мг/м², в частности для паклитаксела - в дозе от приблизительно 175 до 250 мг/м² и для доцетаксела - в дозе от приблизительно 75 до 150 мг/м² на курс лечения.

Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м², в частности для иринотекана - в дозе от приблизительно 100 до 350 мг/м² и для топотекана - в дозе от приблизительно 1 до 2 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое подофиллотоксиновое производное преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м², в частности для этопозида - в дозе от приблизительно 35 до 100 мг/м² и для тенипозида - в дозе от приблизительно 50 до 250 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе от приблизительно 3 до 12 мг/м², для винкристина - в дозе от приблизительно 1 до 2 мг/м² и для винорелбина - в дозе от приблизительно 10 до 30 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например от 700 до 1500 мг/м², в частности для 5РИ - в дозе 200-500 мг/м², для гемцитабина - в дозе от приблизительно 800 до 1200 мг/м² и для капецитабина - в дозе от приблизительно 1000 до 2500 мг/м² на курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м², в частности для циклофосфамида - в дозе от приблизительно 100 до 500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозе от приблизительно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе от приблизительно 150 до 200 мг/м² и для ломустина - в дозе от приблизительно 100 до 150 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое антрациклиновое производное преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например от 15 до 60 мг/м², в частности для доксорубицина - в дозе от приблизительно 40 до 75 мг/м², для даунорубицина - в дозе от приблизительно 25 до 45 мг/м² и для идарубицина - в дозе от приблизительно 10 до 15 мг/м² на курс лечения.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе от приблизительно 1 до 100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, лечение которого осуществляют. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе от приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.

Антитела преимущественно вводят в дозе от приблизительно 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимуще- 41 029595

ственно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности, 2-4 мг/м² на курс лечения.

Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше на курс лечения, который можно повторять, например каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению иллюстрируются в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и применяли без дополнительной очистки.

В данном документе термин "Ас" означает ацетил, "С§₂СО₃" означает карбонат цезия, "ЭСМ" означает дихлорметан, "ΌΜΑΡ" означает Ч,Ч-диметилпиридин-4-амин, "ΌΜΡ" означает Ν,Νдиметилформамид, "ОМ§О" означает диметилсульфоксид, "Е!₂О" означает диэтиловый эфир, Έ!₃Ν" означает триэтиламин, "ЕЮАс" означает этил ацетат, "НАТИ" означает (диметиламино)-Ч,Ч-диметил(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метаниминия гексафторфосфат, "НОВ!" означает Νгидроксибензотриазол, "НРЬС" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "ЬСМ§" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, "МеОН" означает метанол, "ΝΜΡ" означает Ч-метил-2-пирролидон, "К_!" означает время удерживания, "ТНР" означает тетрагидрофуран, "ИРЬС" означает сверхэффективную жидкостную хроматографию, "ЬС" означает жидкостную хроматографию, "1§ОЬиТЕ® 8СХ-2 §РЕ" означает сильную катионообменную колонку на диоксиде кремния с пропилсульфоновой кислотой КОШТЕ®, "ВЕН" означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, "ТРА" означает трифторуксусную кислоту, "Е!ОН" означает этанол, "мин" означает минуту, "НС1" означает хлористоводородную кислоту, "ΌΙΡΕΑ" означает диизопропилэтиламин, Сс1Пс® означает диатомовую землю и "№-ь8О.-|" означает сульфат натрия.

В структурах промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению дейтерий (²Н) представлен химическим символом Ό.

Если в примерах ниже промежуточные соединения или соединения получали в соответствии с протоколом реакции полностью описанного примера, это означает, что промежуточное соединение или соединение получали с помощью аналогичного протокола реакции (но необязательно идентичного), как в указанном примере.

Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

Перемешанную суспензию 6-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,50 г, 2,07 ммоль) в ΌΜΡ (5,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали НАТИ (0,95 г, 2,49 ммоль), НОВ! (0,34 г, 2,49 ммоль) и Ε!₃Ν (1,1 мл, 7,24 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли 7,0М аммиака в метаноле (0,90 мл, 6,30 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разделяли между водой и Е!ОАс, и органическую фазу промывали солевым раствором, и высушивали над №-ь8О₄. Растворитель удаляли ίη уасио и остаток растирали в порошок с Е!₂О с получением необходимого продукта в виде твердого вещества кремового цвета (0,21 г, 41%).

БСМЗ (Способ С). Время удерживания=1,54 мин, масса/заряд [М+Н]+=240/242.

Промежуточные соединения 2-3 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 1 (пример А1) с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 1).

- 42 029595

Таблица 1

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
2	О ТУ/' Вг—\^/ \\ н н	a) 6-бром-1Нпирроло[3,2-с]пиридин3-карбоновая кислота b) метиламин	Время удерживания=1,7 3 минуты, масса/заряд [М+Н] +=254/256 (Способ С)
3	°νζ АЛУ " Вг—\==А У N Н	а) 6-бром-1Нпирроло[3,2-с]пиридин3-карбоновая кислота Ь) диметиламин	Время удерживания=1,8 7 минуты, масса/заряд [М+Н]+ = 268/270 (Способ С)

Пример А2.

а) Получение промежуточных соединений 4 и 5

Перемешанный раствор 6-бром-5-азаиндола (0,50 г, 2,54 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (0,23 г, 2,80 ммоль) в 1-бутаноле (10 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали параформальдегидом (0,084 г, 2,80 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки 18ОЬиТЕ® 8СХ-2 8РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН. Посредством дальнейшей очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2,0М аммиака в МеОН и ОСМ (0:1-1:4 по объему) получали промежуточное соединение 4 в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г, 35%) и промежуточное соединение 5 в виде твердого вещества белого цвета (0,37 г, 51%).

Промежуточное соединение 4. ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=0,50 мин, масса/заряд [М+Н]+=254/256.

Промежуточное соединение 5. ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=2,85 мин, масса/заряд [М+Н]+=283/285.

Промежуточное соединение 6 получали в соответствии с протоколом реакции примера А2 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 2).

Таблица 2

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
6	/ / О Вг— 1+ Н	а) 6-бром-5-азаиндол Ь) метанол	Время удерживания=1,64 минуты, масса/заряд [М+Н] +=241/243 (Способ В)

Пример А3.

а) Получение промежуточного соединения 7

N

Н

Перемешанный раствор промежуточного соединения 4 (0,21 г, 0,83 ммоль) в ТНР (10 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали йодметаном (108 мкл, 1,74 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин полученный в результате осадок собирали посредством фильтрации и промывали Е!2О с

- 43 029595

получением необходимого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,24 г, 100%). Ι) Получение промежуточного соединения 8

Перемешанный раствор промежуточного соединения 7 (0,28 г, 0,35 ммоль) в ΌΜΡ (3,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали цианидом натрия (0,034 г, 0,69 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь очищали с помощью колонки ШОБИТЕ® 8СХ-2 δΡΕ (10 г), промывали метанолом с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН с получением необходимого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (0,13 г, 54%).

Ρί,’Μδ (Способ Ό). Время удерживания=1,65 мин, масса/заряд [М+Н]+=236/238.

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 9

Перемешанный раствор 1-(6-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил) -этанона (0,06 г, 0,25 ммоль) в ТРА (0,28 мл, 3,78 ммоль) при температуре окружающей среды обрабатывали триэтилсиланом (0,44 мл, 2,75 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 19 ч. Смесь обрабатывали дополнительной аликвотой триэтилсилана (80 мкл, 1,10 ммоль) и перемешивали в течение 7 ч. Смесь разводили водой, нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и ЭСМ (0:1-1:4 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,024 г, 42%).

Ρί,’Μδ (Способ Ό). Время удерживания=1,87 мин, масса/заряд [М+Н]+=225/227.

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 10

Перемешанный раствор 6-хлор-3-йод-5-азаиндола (1,00 г, 3,56 ммоль) в ΌΜΡ (35 мл) при 0°С обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 0,17 г, 4,31 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин смесь обрабатывали р-толуолсульфонилхлоридом (0,75 г, 3,95 ммоль), затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Реакцию гасили путем добавления воды, затем разделяли между Е!ОАс и разводили водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ν₂δΟ₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и циклогексана (0:16:4 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,18 г, 76%).

Ρί,’Μδ (Способ В). Время удерживания=4,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=433/435.

Ι) Получение промежуточного соединения 11

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 10 (0,40 г, 0,92 ммоль), сложного пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (0,24 мл, 1,29 ммоль), комплекса [1,1'- 44 029595

бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)дихлорметан (0,04 г, 0,05 ммоль) и С§₂СО₃ (0,90 г, 2,76 ммоль) в диоксане (8,0 мл) и воде (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и циклогексана (0:1-4:6 по объему) с получением необходимого продукта в виде пены светло-желтого цвета (0,26 г, 80%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=4,33 мин, масса/заряд [М+Н]+=347/349. с) Получение промежуточного соединения 12

Раствор промежуточного соединения 11 (0,26 г, 0,74 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и Е!ОАс (15 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали оксидом платины(1У) (0,05 г, 0,22 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через Сей!е® и фильтрат концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде масла коричневого цвета (0,26 г, 99%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=4,27 мин, масса/заряд [М+Н]+=349/351.

4) Получение промежуточного соединения 13

Раствор промежуточного соединения 12 (0,26 г, 0,75 ммоль) в метаноле (20 мл) и ТНЕ (5,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали метоксидом натрия (25% по весу в метаноле, 0,86 мл, 3,75 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления 1,0М водной НС1 и разделяли между Е!ОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,15 г, 99%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=2,45 мин, масса/заряд [М+Н]+=195/197.

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 14

Перемешанный раствор 6-бром-5-азаиндола (3,00 г, 15,2 ммоль) в метаноле (60 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали порошкообразным гидроксидом калия (3,41 г, 60,8 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь обрабатывали Ν-метилпиперидиноном (3,45 г, 30,5 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над На₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. С помощью растирания в порошок остатка с Е!₂О получали необходимый продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,40 г, 54%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=0,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=292/294.

Промежуточные соединения 61-63 и 96 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 14 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 3).

- 45 029595

Таблица 3

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
			а) 6-бром-5-	Время
		°^О	азаиндол	удерживания=2,60
		N	Ъ) сложный трет-	минуты,
61
		Хон	бутиловый эфир 3-	масса/заряд
	Ν"Άγ II		оксо-азетидин-1-	[М+Н] +=368/370
		—Ν Н	карбоновой кислоты	(Способ С)
		°ч „	а) 6-бром-5-	Время
		ух	азаиндол	удерживания=3,21
			Ъ) сложный трет-	минуты,
62	Ν'Άγ-	А	масса/заряд
бутиловый эфир 4-
	к	-Ν Н	оксо-пиперидин-1-	[М+Н] +-378/380
		карбоновой кислоты	(Способ ϋ)
		X /—N	а) 6-бром-5-	Время удерживания=1,4 0
			азаиндол	минуты,
63	Вг^\^/	Л	Ъ) 1-циклопропил-	масса/заряд [М+Н] +=318/320
		N	пиперидин-4-он
				(Способ С)
			а) 6-бром-5-	Время
		/—\ Р	азаиндол	удерживания=3,5 0
96	Д/Ж	Он ι Ж	Ъ) сложный трет-	минуты,
	В|"\^Уу		бутиловый эфир 3-	масса/заряд
	н		оксо-пиперидин-1-	[М+Н] +=378/380
			карбоновой кислоты	(Способ В)

Ь) Получение промежуточного соединения 15

Н

Перемешанный раствор промежуточного соединения 14 (2,40 г, 8,21 ммоль) в этаноле (150 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали платиной (5% на угле, 0,25 г) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ЭСМ (0:1-1:20 по объему) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (1,63 г, 67%).

ЬСМ8 (Способ В). Время удерживания=0,86 мин, масса/заряд [М+Н]+=294/296.

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 16

Перемешанную суспензию 6-бром-5-азаиндола (0,60 г, 3,05 ммоль) в ОСМ (10 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали хлоридом алюминия (2,02 г, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали этилхлороксоацетатом (1,7 мл, 15,2 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь по каплям обрабатывали МеОН (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίη уаеио. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над

- 46 029595

Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и БСМ (0:1-1:50 по объему) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (0.27 г, 32%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=2,49 мин, масса/заряд [М+Н]+=283/285.

6) Получение промежуточного соединения 17

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 16 (0,27 г, 0,97 ммоль) в ТНР (2,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 2,0М комплекса боран-диметилсульфид в ТНР (1,9 мл, 3,80 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ЕЮЛс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки КОРИТЕ® 8СХ-2 8РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,07 г, 30%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=0,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=241/243.

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 18

Перемешанный раствор 6-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоксальдегида (15,0 г, 66,7 ммоль) в ЭМР (150 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 3,20 г, 80,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин смесь обрабатывали п-толуолсульфонил хлоридом (14,0 г, 73,3 ммоль) и подогревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и полученный в результате осадок собирали с помощью фильтрации, последовательно промывали водой и Е1₂О и высушивали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (22,7 г, 90%).

ЬСМ8 (Способ В). Время удерживания=3,48 мин, масса/заряд [М+Н]+=379/381.

6) Получение промежуточного соединения 19

Перемешанный раствор (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида (1,27 г, 3,70 ммоль) в ТНР (30 мл) в атмосфере азота при -60°С по каплям обрабатывали раствором 1,6М н-бутиллития в гексанах (2,3 мл, 3,70 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до -60°С и обрабатывали промежуточным соединением 18 (0,70 г, 1,85 ммоль). Полученную в результате суспензию подогревали до температуры окружающей среды в течение 2 часов, разводили солевым раствором и экстрагировали ЕЮЛс. Органическую фазу высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ЕЮЛс и циклогексана (0:1-6:4 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,40 г, 54%).

ЬСМ8 (Способ В). Время удерживания=4,06 мин, масса/заряд [М+Н]+=407/409. с) Получение промежуточного соединения 20

- 47 029595

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 19 (0,36 г, 0,89 ммоль) в Ε!ОЛс (30 мл) и МеОН (10 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали платиной (5% на угле, 0,17 г) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 36 ч. Смесь фильтровали через Сей!е® и фильтрат концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Ε!ОЛс и циклогексана (0:1-1:1 по объему) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (0,20 г, 53%).

ЬСМЗ (Способ В). Время удерживания=3,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=409/411. й) Получение промежуточного соединения 21

Перемешанный раствор промежуточного соединения 20 (0,20 г, 0,48 ммоль) в МеОН (7,0 мл) и ΤΗΡ (3,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали метоксидом натрия (25% по весу в МеОН, 1,0 мл, 4,37 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали ш νасиο и разделяли между Ε!ОЛс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂ЗО₄ и концентрировали ш νасиο с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 100%).

ЬСМЗ (Способ В). Время удерживания=1,78 мин, масса/заряд [М+Н]+=255/257.

Пример А9.

а) Получение промежуточного соединения 22

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 18 (1,73 г, 4,56 ммоль) в МеОН (75 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом (1,83 г, 4,18 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали ш νасиο и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Ε!ОЛс и циклогексана (0:1-1:3 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,82 г, 92%).

ЬСМЗ (Способ С). Время удерживания=4,10 мин, масса/заряд [М+Н]+=435/437.

Ь) Получение промежуточного соединения 23

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 22 (2,11 г, 4,84 ммоль) в ЭСМ (60 мл) и МеОН (20 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали платиной (5% на угле, 0,60 г) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали через

- 48 029595

Сей!е® и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и циклогексана (0:1-1:1 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,195 г, 53%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=3,94 мин, масса/заряд [М+Н]+=437/439.

с) Получение промежуточного соединения 24

Перемешанный раствор промежуточного соединения 23 (0,58 г, 1,34 ммоль) в МеОН (21 мл) и ΊΉΡ (7,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали метоксидом натрия (25% по весу в МеОН, 3,1 мл, 13,4 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,33 г, 87%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=2,01 мин, масса/заряд [М+Н]+=283/285. ά) Получение промежуточного соединения 25

Перемешанный раствор промежуточного соединения 24 (0,33 г, 1,17 ммоль) в ΊΉΡ (20 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали 2,0М тетраборгидрид лития в ΊΉΡ (2,34 мл, 4,68 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 50°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали ίη уасио и разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ОСМ (0:1-1:10 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,11 г, 36%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=1,51 мин, масса/заряд [М+Н]+=255/257.

Пример А10.

а) Получение промежуточного соединения 26

Перемешанный раствор промежуточного соединения 23 (0,28 г, 0,64 ммоль) в ΊΉΡ (11 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали 1,4М метилмагнийбромида в смеси ΊΉΡ и толуола (2,3 мл, 3,2 ммоль) и полученную в результате смесь подогревали до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Реакцию гасили водой и разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄ и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (0,26 г, 92%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=3,74 мин, масса/заряд [М+Н]+=437/439.

5) Получение промежуточного соединения 27

Перемешанный раствор промежуточного соединения 26 (0,26 г, 0,59 ммоль) в МеОН (7,0 мл) и ΊΉΡ (3,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали метоксидом натрия (2 5% по весу в МеОН, 1,3 мл, 5,85 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промывали солевым рас- 49 029595

твором, высушивали над \а₂8О₄ и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 99%).

ЬСМ8 (Способ В). Время удерживания 1,90 мин, масса/заряд [М+Н]+=283/285.

Пример А11.

а) Получение промежуточного соединения 28

Перемешанную суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,08 г, 1,95 ммоль) в ТНР (9,0 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали раствором диэтилцианометилфосфоната (0,34 г, 1,90 ммоль) в ТНР (1,0 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь обрабатывали по частям промежуточным соединением 18 (0,51 г, 1,35 ммоль) и полученную в результате смесь подогревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, разводили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над \а₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали в порошок с Е!₂О с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,67 г, 93%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=3,98 мин, масса/заряд [М+Н]+=402/404.

Промежуточное соединение 77 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 28 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 4).

_Таблица 4

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
77	ν/ Ν=\ / ' Г1 1 0=2=0	а) Диэтилцианометилфосфонат Ь) Промежуточное соединение 31	Время удерживания= 4,02 минуты, масса/заряд [М+Н] +=41б/418 (Способ В)

Ь) Получение промежуточного соединения 29

N

Н

Суспензию промежуточного соединения 28 (0,15 г, 0,37 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,37 г, 1,12 ммоль) в МеОН (3,0 мл) и ТНР (6,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над \а₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. С помощью растирания в порошок остатка с Е!2О получали необходимый продукт в виде твердого вещества светложелтого цвета (0,093 г, 99%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=2,61 мин, масса/заряд [М+Н]+=248/250.

Промежуточные соединения 64 и 65 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 29 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 5).

- 50 029595

Таблица 5

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Данные ЬСМЗ
64	//	Промежуточное соединение 77	Время удерживания=2,60 минуты, масса/заряд [М+Н] +=262/264 (Способ С)
65	/ /—о Вг—\\ N Н	Промежуточное соединение 80	Время удерживания=2,66 минуты, масса/заряд [М+Н] +=265/267 (Способ С)

Пример А12.

а) Получение промежуточного соединения 30

Смесь промежуточного соединения 29 (0,12 г, 0,48 ммоль), платины (5% на угле, 0,01 г) и Е!ОН (5,0 мл) в атмосфере водорода (2 бар) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίπ уасио. С помощью растирания в порошок остатка с Е!₂О получали необходимый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,134 г, 63%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=1,71 мин, масса/заряд [М+Н]+=250/252.

Промежуточное соединение 66 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 30 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 6).

Таблица 6

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Данные ЬСМЗ
66	/ Вг—\_У Ч N Н	Промежуточное соединение 65	Время удерживания=1,9 9 минуты, масса/заряд [М+Н] +=269/271 (Способ С)

Пример А13.

а) Получение промежуточного соединения 31

Перемешанный раствор 3-ацетил-6-бром-5-азаиндола (0,72 г, 3,01 ммоль), ОМАР (7 мг, 0,06 ммоль), диизопропилэтиламина (1,2 мл, 6,60 ммоль) в ЭСМ (35 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали п-толуолсульфонила хлоридом (0,69 г, 3,60 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ЭСМ и ЕЮЛс (0:1-8:2 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (1,06 г, 89%).

- 51 029595

1.СМ8 (Способ Ό). Время удерживания=3,66 мин, масса/заряд [М+Н]+=393/395.

Промежуточное соединение 68 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 31 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 7).

_Таблица 7

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Данные ЬСМЗ
	Уу		Время
			удерживания=4,67
68	Ег' »’' " ,о °"У	Промежуточное соединение 62	минуты, масса/заряд [М+Н] +=532/534
			(Способ С)

Ь) Получение промежуточного соединения 32

Перемешанный раствор 2-(триметилсилил)этоксиметилтрифенилфосфония хлорида (0,86 г, 2,00 ммоль) в ТНР (22,5 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям обрабатывали 1,6М н-бутиллития в гексанах (1,3 мл, 2,10 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь подогревали до 0°С и обрабатывали промежуточным соединением 31 (0,39 г, 1,00 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч смесь разводили водой и солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу высушивали над Nа28О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием ЭСМ с получением необходимого продукта в виде масла желтого цвета (0,41 г, 74%).

1.СМ8 (Способ Ό). Время удерживания=4,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=507/509. с) Получение промежуточного соединения 33

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 32 (0,28 г, 0,55 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) и МеОН (5,0 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали платиной (5% на угле, 0,09 г) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 72 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ЕЮАс и циклогексана (0:1-3:7 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,13 г, 47%).

1.СМ8 (Способ С). Время удерживания=5,05 мин, масса/заряд [М+Н]+=509/511. ά) Получение промежуточного соединения 34

Раствор промежуточного соединения 33 (0,13 г, 0,26 ммоль) и метоксида натрия (25% по весу в

- 52 029595

МеОН, 0,60 мл, 2,61 ммоль) в МеОН (7,0 мл) и ТНЕ (3,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь концентрировали ίπ уасио и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над №₂8О₄ и концентрировали ίπ уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,092 г, 99%).

ЬСМ8 (Способ В). Время удерживания=3,83 мин, масса/заряд [М+Н]+=355/357.

Промежуточное соединение 69 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 34 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 8).

Таблица 8

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Данные ЬСМЗ
69	Г /—N л н н	Промежуточное соединение 85	Время удерживания=0,3 0 минуты, масса/заряд [М+Н] +=326/328 (Способ С)

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 35

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 1 (0,21 г, 0,87 ммоль), 2-амино-4хлорпиримидина (0,12 г, 0,96 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,56 г, 1,73 ммоль) в ΝΜΡ (2,0 мл) нагревали при 125°С под действием микроволнового излучения в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 8РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН. С помощью дополнительной очистки путем растирания в порошок с Е!2О получали необходимый продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (0,14 г, 48%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=1,94 мин, масса/заряд [М+Н]+=333/335.

Промежуточные соединения 36-41, 43-58, 70 и 71 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 35 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 9).

- 53 029595

Таблица 9

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
					Время
				а) 6-бром-1Н-
	Вг			пирроло[3,2-	удерживания^ 2,01 минуты,
36		|\Г 1		с]пиридин;
масса/заряд
		Л ) Η2Ν N		Ь) 2-амино-4-	[М+Н]+=290/292
				хлорпиримидин	(Способ С)
					Время
				а) 6-бром-1Н-
	Вг	-Оз		пирроло[3,2-	удерживания^
		с]пиридин;	2,39 минуты,
		н		масса/заряд
37		А		Ь) 4-хлор-Л/-
[М+Н] +-
			ме тилпиримидин-2-	304/306
		н		амин
(Способ В)
		-Оз		а) 6-бром-1Н-	Время
	Вг-		пирроло[3,2-	удерживания^
				с]пиридин;	2,88 минуты,
38			С1	Ь) 4,5-	масса/заряд
		лЗ Η2Ν N		дихлорпиримидин-2-	[М+Н] +=324/326/3
				амин	28 (Способ В)
		-Оз		а) 6-бром-1Н-	Время
	Вг		пирроло[3,2-	удерживания^
				с]пиридин;	2,38 минуты,
39				Ь) 4-хлор-5-	масса/заряд
		η2ν^>τ		ме тилпиримидин-2-	[М+Н] +=304/306
				амин	(Способ С)
					Время
		-Оз		а) 6-бром-1Н-	удерживания^
	Вг-		пирроло[3,2-	2,76 минуты,
		н
40		Ν^ΐΓ	,Ρ	с]пиридин;	масса/заряд
		лЗ		Ь) 4-хлор-5-	[М+Н]+=
		Η2Ν N		фторпиримидин-2-амин	308/310
					(Способ А)
		О	Η	а) промежуточное	Время
		-Оз	Ν \	удерживания^
	Вг^		соединение 2;	2,05 минуты,
41		1		Ь) 2-амино-4-	масса/заряд
		νΟί
		λ) η2ν ν		хлорпиримидин	[М+Н] +~347/349 (Способ С)

- 54 029595

43	Вг'	Со 1+ νΑ η2ν/^'ν'^	а) промежуточное соединение 5; Ъ) 2-амино-4хлорпиримидин	Время удерживания= 2,18 минуты, масса/заряд [М+Н] +=376/378 (Способ В)
					Время
			/
			0	а) промежуточное	удерживания^
	Вг		соединение 6;	2,11 минуты,
44		Ν 1		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
		ιΐ
		Λ /		хлорпиримидин	[М+Н] +-334/336
		η2ν ν			(Способ В)
					Время
		Όί	Ό\ι	а) промежуточное	удерживания=
	Вг
		ΧΝ/		соединение 8;	1,85 минуты,
45		Α		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
		η2ν ν		хлорпиримидин	[М+Н] +=329/331
					(Способ ϋ)
					Время
	Вг^\ \\		а) промежуточное	удерживания^
		'^ΧΝΧ		соединение 9;	2,24 минуты,
46		νΑ		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
		η2νΑγ		хлорпиримидин	[М+Н] +=318/320
					(Способ ϋ)
					Время
				а) промежуточное	удерживания^
		адд ι		соединение 13;	2,58 минуты,
47		Ν Λ		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
		ο
		Λ /		хлорпиримидин	[М+Н] +_288/290
		η2ν ν			(Способ С)
			/ -Ν		Время
				а) промежуточное	удерживания^
48	Вг-	луу		соединение 15;	1,56 минуты,
		Ν 1		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
		η2ν ν		хлорпиримидин	[М+Н] +=387/389
				(Способ С)

- 55 029595

49	/ /—N	а) промежуточное соединение 15; Ь) 2-амино-4-хлор-5фторпиримидин	Время удерживания= 1,89 минуты, масса/заряд [М+Н] +=405/407 (Способ В)
γ/Αγ N л А η2ν ν	,Ρ
		он		Время
	Η ώ η2ν ν		а) промежуточное	удерживания^
50		соединение 17; Ь) 2-амино-4хлорпиримидин	1,83 минуты, масса/заряд [М+Н] +=334/33б (Способ В)
				Время
	γνγ-		а) промежуточное	удерживания^
51	βγ^ΑΑ > Η ώ η2ν ν		соединение 21; Ь) 2-амино-4хлорпиримидин	2,18 минуты, масса/заряд [М+Н] +=348/350 (Способ В)
52	ул/" Ν Ν Υχι	Λ'ΌΗ	а) промежуточное соединение 25; Ь) 2-амино-4-	Время удерживания= 1,95 минуты, масса/заряд
	Λ 4 η2ν ν		хлорпиримидин	[М+Н] +=348/350
			(Способ В)
	дЛзГ	/'ОН	а) промежуточное	Время удерживания^
53	Ν «У Λ1 η2ν ν		соединение 25; Ь) 2-амино-4-хлор-5фторпиримидин	2,52 минуты, масса/заряд [М+Н] +=3бб/368 (Способ В)
	,ΝΛΓ	/он	а) промежуточное	Время удерживания^
54	Β|Ύ\-Υ_Υ 1+ Ν ιΐ Λ1 η2ν ν		соединение 27; Ь) 2-амино-4хлорпиримидин	2,21 минуты, масса/заряд [М+Н] +=37б/378 (Способ С)

Пример А15.

а) Получение промежуточного соединения 59

- 56 029595

55	Вг	ЛУГ N -Ж л I Η2Ν N	/-ОН	а) промежуточное соединение 27;	Время удерживания= 2,82 минуты, масса/заряд [М+Н] +=394/396 (Способ В)
Ь)	2-амино-4-хлор-5фторпиримидин
			,Ν /			Время
		Όί'				УДсрличоалил-
	Вг			соединение 29;	2,63 минуты,
56		1			Ь) 2-амино-4-	масса/заряд
						[М+Н] +=341/343
		η2νΑΡ			хлорпиримидин
(Способ С)
			/Ν			Время
	В	луу			а) промежуточное
удерживания^ 1,12 минуты,
соединение 30;
57	Η 1			Ь) 2-амино-4-	масса/заряд
					хлорпиримидин	[М+Н] +=343/345
		η2ν ν				(Способ С)
			/			Время
			/—δΐ—
		\ °'	-/ \		а) промежуточное
				удерживания3,81 минуты,
	соединение 34;
	Вг^	жО
58					Ь) 2-амино-4-	масса/заряд
		λ)			хлорпиримидин	[М+Н] +=448/450
		Η2Ν Ν				(Способ С)
			/			Время
		луу	/—°		а) промежуточное	удерживания^
	Вг-			соединение 66;	3,11 минуты,
70		"'Ν'''				масса/заряд
				Ь)	2-амино-4-хлор-5-
		Λ / η2ν^ν^			фторпиримидин	[М+Н] +_380/382
					(Способ С)
		/~-Ν	Ρ			Время
		оу			а) промежуточное	удерживания^
	Вг^			соединение 69;	1,91 минуты,
71
		''Ν'" I		Ь)	2-амино-4-хлор-5-	масса/заряд
					фторпиримидин	[М+Н] +=437/439
		Λ				(Способ С)
		η2ν ν

Перемешанный раствор промежуточного соединения 35 (0,25 г, 0,75 ммоль) и Ε!₃Ν (0,84 мл, 6,00 ммоль) в ЭСМ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,42 мл, 3,00 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрировали ίπ уасио. Остаток растворяли в МеОН (5,0 мл), обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали ίπ уасио и остаток разделяли между Е!ОАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Nа28О₄ и концентрировали ίπ уасио. Остаток очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 8РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-коричневого

- 57 029595

цвета (0,082 г, 35%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=2,63 мин, масса/заряд [М+Н]+=315/317. Пример А16.

а) Получение промежуточного соединения 60

Раствор промежуточного соединения 58 (0,12 г, 0,26 ммоль) в 12М водного раствора НС1 (1,0 мл) и МеОН (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 §РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,078 г, 85%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=2,01 мин, масса/заряд [М+Н]+=348/350.

Пример А17.

а) Получение промежуточного соединения 42

Перемешанную смесь промежуточного соединения 3 (0,08 г, 0,31 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-ол (0,03 г, 0,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,07 г, 0,06 ммоль), йодида меди (I) (6,0 мг, 0,03 ммоль), ЕЦЫ (0,30 мл, 2,14 ммоль) и ацетонитрила (1,5 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 §РЕ (10 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН с получением необходимого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (0,066 г, 79%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=1,52 мин, масса/заряд [М+Н]+=272.

Пример А18.

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 61 (1,63 г, 4,43 ммоль), 2-амино-4хлорпиримидина (0,69 г, 5,31 ммоль) и С§₂СО₃ (2,89 г, 8,87 ммоль) в ЭМР (20 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 110°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу высушивали над №₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали путем растирания в порошок с ЭСМ с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,96 г, 47%).

ЬСМ§ (Способ С). Время удерживания=2,64 мин, масса/заряд [М+Н]+=461/463.

Промежуточные соединения 73, 75, 76 и 97 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 74 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 10).

- 58 029595

Таблица 10

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
		,Ν		Время
	Νΐ=\ /		а) промежуточное соединение 78;	удерживания=2,9
				5 минуты,
73		Ъ) 2-амино-4-
	N		масса/заряд
		,Ρ	хлор-5-	[М+Н]+=375/377
	А /		фторпиримидин
	η2ν ν			(Способ С)
		Λ ~Ν		Время
		а) промежуточное	удерживания=0,2
	Вг		соединение 93;	9/1,65 минуты,
75
	1+		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
	N А		хлорпиримидин	[М+Н]+=413/415
				(Способ С)
	,, П2Н ΙΊ
		О
		0°\		Время
		~Ν\ 00	а) промежуточное
	//ΎΥ Вг—У Г+		соединение 91;	удерживания=3,7
			3 минуты,
76		Ъ) 2-амино-4хлор-5-	масса/заряд [М+Н]+=491/493
		Ρ
	N II		фторпиримидин
				(Способ В)
	Η2Ν N
		λ /°		Время
		/Ν0 1	а) промежуточное
	Вг^\ / \\	°0	соединение 101;	удерживания=3,8
			4 минуты,
97	г+ I		Ъ) 2-амино-4-	масса/заряд
			хлор-5-	[М+Н]+=491/493
			фторпиримидин
	Η2Ν ν			(Способ С)

Пример А19.

а) Получение промежуточного соединения 78

Смесь промежуточного соединения 64 (0,47 г, 1,78 ммоль), платины (10% на угле, 0,09 г), Е!ОАс (50 мл) и ЭМР (50 мл) в атмосфере водорода (3,5 бар) перемешивали при 45°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίη уасио. С помощью очистки путем растирания в порошок со смесью МеОН и ОСМ с последующей колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и пентана (0:1-1:1 по объему) получали необходимый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,07 г, 6%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=1,97 мин, масса/заряд [М+Н]+=264/266.

Пример А20.

а) Получение промежуточного соединения 79

ι

Перемешанный раствор 6-бром-5-азаиндол (3,00 г, 15,2 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали порошкообразным гидроксидом калия (3,42 г, 60,9 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли йод (4,25 г, 16,74 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток растирали в порошок с водой с по- 59 029595

лучением необходимого продукта в виде твердого вещества кремового цвета (5,06 г, 100%). ЬСМЗ (Способ С). Время удерживания=2,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=322/324.

Ь) Получение промежуточного соединения 67

Перемешанный раствор промежуточного соединения 79 (4,92 г, 15,2 ммоль), ^ΜΑΡ (37 мг, 0,30 ммоль), диизопропилэтиламина (5,82 мл, 33,4 ммоль) в ЭСМ (110 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали п-толуолсульфонилхлоридом (3,47 г, 18,2 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разделяли между водой и ЭСМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂ЗО₄ и концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием ЭСМ с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (5,87 г, 81%).

ЬСМЗ (Способ С). Время удерживания=4,37 мин, масса/заряд [М+Н]+=477/479.

с) Получение промежуточного соединения 80

Смесь промежуточного соединения 67 (0,75 г, 1,57 ммоль), 3-метоксипропина (0,13 мл, 1,57 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,18 г, 0,16 ммоль), Ε!₃Ν (1,09 мл, 7,86 ммоль), йодида меди (0,02 г, 0,08 ммоль) и ацетонитрила (3,0 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 100°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Ε!ОЛс и пентана (0:1-2:3 по объему) с получением необходимого продукта (0,54 г, 82%).

ЬСМЗ (Способ С). Время удерживания=4,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=419/421.

Пример А21.

а) Получение промежуточного соединения 81

Смесь промежуточного соединения 68 (3,6 г, 6,76 ммоль), платины (10% на угле, 0,8 г) Е!ОН (100 мл) и Ε!ОЛс (100 мл) в атмосфере водорода (3,5 бар) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Смесь фильтровали через Се1йе® и фильтрат концентрировали ш νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ЭСМ (0:1-1:49 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (0, 63 г, 17%).

ЬСМЗ (Способ С). Время удерживания=4,60 мин, масса/заряд [М+Н]+=534/536.

Ь) Получение промежуточного соединения 84

- 60 029595

Перемешанный раствор промежуточного соединения 81 (0,63 г, 1,18 ммоль) в ЭСМ (15,0 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,0 мл, 39,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 8РЕ с элюированием смесью МеОН и 2,0М раствора аммиака в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки путем растирания в порошок с Е1₂О получали необходимый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,43 г, 85%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=2.44 мин, масса/заряд [М+Н]+=434/436.

Промежуточные соединения 83 и 98 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 8 4 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 11).

Таблица11

Промежуточное соединение	Структура	Исходный материал	Данные ЬСМЗ
	н ?—N		Время
83	Вг—Х-% \\ П 1 р	Промежуточное соединение 76	удерживания=0,27/1, 83 минуты, масса/заряд
	Ν'Ύ'''		[М+Н] +=391/393
	η2ν'χ^ν/		(Способ В)
98	ί ΝΗ Вг—ч •г Η2Ν N	Промежуточное соединение 97	Время удерживания=0,27/1, 90 минуты, масса/заряд [М+Н] +=391/393 (Способ В)

с) Получение промежуточного соединения 85

Р

Перемешанную смесь промежуточного соединения 84 (0,20 г, 0,46 ммоль), ОГРЕЛ (0,16 мл, 0,92 ммоль) и ΌΜΡ (3,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 1-фтор-2-йод-этаном (0,16 г, 0,92 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 22 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между водой и ЕЮЛс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали в порошок с Е1₂О с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,22 г, 98%).

ЬСМ8 (Способ С). Время удерживания=2.49 мин, масса/заряд [М+Н]+=480/482.

Промежуточные соединения 86, 87, 99 и 100 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 85 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 12).

- 61 029595

Таблица 12

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
			Υ ~Ν	а) промежуточное	Время удерживания=2,04
86	Вг-	γ/ ν"		соединение 83; Ъ) 1-йод-	минуты, масса/заряд
		н2АА		трифторметилпропан	[М+Н]+=487/489 (Способ С)
			/—Γ -Ν		Время
				а) промежуточное	удерживания=2,04
87	Вг	Υί Η 1		соединение 83; Ъ) 1-бром-З-фтор-	минуты, масса/заряд
		А η2ν ν	Ρ	пропан	[М+Н]+=451/453 (Способ С)
					Время
99	Вг"	ΎΓ |Α	Ρ	а) промежуточное соединение 98; Ъ) 1-йод-	удерживания=2,0 8 минуты, масса/заряд
		Λ / η2ν		трифторметилпропан	[М+Н]+=487/489 (Способ В)
100	Вг-	Υί Λ Η2νΑϊ	/Ό	a) промежуточное соединение 92; b) бензилбромид	Время удерживания=0,2 9 /1,95 минуты, масса/заряд [М+Н]+=463/465 (Способ С)

Пример А22.

а) Получение промежуточного соединения 88

Перемешанную смесь промежуточного соединения 74 (0,96 г, 2,07 ммоль) и ЭСМ (5,0 мл) при температуре окружающей среды по каплям обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,55 мл, 4,15 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток разделяли между ЭСМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над Иа₂§О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток растирали в порошок с Е!₂О с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,29 г, 30%).

ЬСМ§ (Способ В). Время удерживания=3,25 мин, масса/заряд [М+Н]+=463/465.

6) Получение промежуточного соединения 82

- 62 029595

Перемешанный раствор промежуточного соединения 88 (0,33 г, 0,71 ммоль) в ЭСМ (3,0 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,26 мл, 3,54 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ЭСМ и 2,0М раствора аммиака в МеОН (1:0-9:1 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,20 г, 80%).

ЬСМЗ (Способ В). Время удерживания 1,58 мин, масса/заряд [М+Н]+=363/365.

с) Получение промежуточного соединения 89

Перемешанный раствор промежуточного соединения 82 (0,20 г, 0,55 ммоль) в смеси МеОН (5,0 мл) и уксусной кислоты (2,5 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды обрабатывали (1этоксициклопропокси)триметилсиланом (0,48 мл, 2,75 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,21 г, 3,29 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 1,0 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали ίη уасио и разделяли между 2,0М водного раствора карбоната натрия и ΕΐΘΆσ Органическую фазу высушивали над №₂ЗО₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2,0М раствора аммиака в МеОН и ОСМ (0:1-1:19 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,09 г, 41%).

ЬСМЗ (Способ В). Время удерживания=1,74 мин, масса/заряд [М+Н]+=403/405.

Промежуточное соединение 90 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 89 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 13).

Таблица 13

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
		XX	а) промежуточное	Время удерживания=1,72
	Ν" // Вг^У	/—N	соединение 92;
минуты,
90		Ъ) 3,3,3трифторпропиональде	масса/заряд [М+Н]+=469/471
		N 1
		νΑ	гид	(Способ В)
		А1
	НЖ	N

Пример А23.

а) Получение промежуточного соединения 91

- 63 029595

Перемешанный раствор промежуточного соединения 62 (2,08 г, 5,50 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и Е!ОН (30 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали оксидом платины(1У) (0,20 г, 0,88 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Сей!е® и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колонки 15ОЬиТЕ® 5СХ-2 5РЕ с элюированием смесью МеОН и 2,0М раствора аммиака в МеОН (1:0-0:1 по объему). Посредством дополнительной очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ОСМ (0:1-1:19 по объему) получали необходимый продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,69 г, 33%).

ЬСМ5 (Способ В). Время удерживания=3.16 мин, масса/заряд [М+Н]+=380/382.

5) Получение промежуточного соединения 72

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 91 (0,69 г, 1,81 ммоль), 2-амино-4хлорпиримидина (0,23 г, 1,81 ммоль) и Сз₂СО₃ (1,18 г, 3,62 ммоль) в ОМР (20 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 110°С в течение 40 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу высушивали над №₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ОСМ (0:1-1:19 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,52 г, 61%).

ЬСМ5 (Способ С). Время удерживания=3,17 мин, масса/заряд [М+Н]+=473/475. с) Получение промежуточного соединения 92

Раствор промежуточного соединения 72 (0,52 г, 1,11 ммоль) в 4,0М растворе НС1 в диоксане (7,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали ίη уасио и остаток очищали путем растирания в порошок с Е!₂О. Посредством дополнительной очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ЭСМ (0:1-1:19 по объему) получали необходимый продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,32 г, 77%).

ЬСМ5 (Способ С). Время удерживания=3,17 мин, масса/заряд [М+Н]+=373/375.

Перемешанный раствор промежуточного соединения 63 (0,38 г, 1,19 ммоль) в смеси МеОН (20 мл)

- 64 029595

и ОСМ (10 мл) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды обрабатывали оксидом платины(ГУ) (0,08 г, 0,35 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через СеШе® и фильтрат концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ОСМ (0:1-1:19 по объему) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,69 г, 33%).

1.СМ18 (Способ В). Время удерживания=3,16 мин, масса/заряд [М+Н]+=320/322.

Промежуточное соединение 101 получали в соответствии с протоколом реакции промежуточного соединения 93 с использованием соответствующего исходного материала (табл. 14).

Таблица 14

Промежуточное соединение	Структура	Исходные материалы	Данные ЬСМЗ
101	/—\ /° ОЧ | влЛч ° г вг—Л N н	Промежуточное соединение 96	Время удерживания=3,3 2 минуты, масса/заряд [М+Н]+=380/382 (Способ В)

Пример А25.

а) Получение промежуточного соединения 94

Перемешанный раствор (метилдифенилсилил)ацетилена (2,0 мл, 9,08 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере аргона при -78°С обрабатывали 1,6М раствором н-бутиллития в гексанах (6,25 мл, 10,0 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали ацетон-й₆ (0,79 мл, 10,91 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили путем добавления воды и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью Е!ОАс и циклогексана (0:1-3:7 по объему) с получением необходимого продукта в виде бесцветного масла (2,51 г, 96%).

Пример А26.

а) Получение промежуточного соединения 95

Перемешанный раствор (метилдифенилсилил)ацетилена (80,0 г, 359,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1200 мл) в атмосфере аргона при -78°С обрабатывали н-бутиллитием (23,5 г, 367 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывали 1циклопропилэтаноном (36,3 г, 432 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили путем добавления воды и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над \а₂8О₄ и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали путем хиральной препаративной 8РС со следующими условиями: колонка, СЙ1га1Рак ГС, 300x50 мм, 10 мкм; подвижная фаза, СО₂ (90%) и смесь гептана и изопропанола (1:1 по объему) (10%); скорость потока 200 мл/мин., встречное давление 100 бар; детектор, иУ 220 нм; температура колонки 38°С. Первый элюируемый энантиомер выделяли в виде твердого вещества грязно-белого цвета (20,2 г, 47,5%). Второй элюируемый энантиомер (промежуточное соединение 95; К-или 8-энантиомер) выделяли в виде твердого вещества грязно-белого цвета (20,2 г, 47,5%).

Пример А27.

а) Получение промежуточного соединения 102

- 65 029595

Перемешанную смесь промежуточного соединения 92 (0,20 г, 0,54 ммоль), формальдегида-б₂ (0,17 г, 1,05 ммоль), ацетата натрия (0,04 г, 0,54 ммоль), метанола-б₄ (6,0 мл) и 1,2-дихлорэтана (3,5 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали триацетоксибордейтеридом натрия (0,23 г, 1,07 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали ίη νасиο и остаток очищали с помощью колонки КОЬи1Е® 8СХ-2 δΡΕ с элюированием смесью МеОН и 2,0М раствора аммиака в МеОН (1:0-0:1 по объему). С помощью дополнительной очистки путем растирания в порошок с Е!₂О получали необходимый продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,19 г, 93%).

ΕΧ’Μδ (Способ Ό). Время удерживания=1,45 мин, масса/заряд [М+Н]+=390/392.

Получение соединений.

Значения содержания кислоты (например, муравьиной кислоты или уксусной кислоты) в соединениях, предусматриваемых в данном документе, являются таковыми, которые получены экспериментальным путем и могут варьировать при применении различных аналитических способов. Содержание муравьиной кислоты или уксусной кислоты, описанное в данном документе, определяли с помощью интеграции ¹Н ЯМР и описывали вместе с результатами ¹Н ЯМР. Соединения с содержанием кислоты ниже 0,5 эквивалента могут считаться свободными основаниями.

Пример В1.

а) Получение соединения 1

Перемешанную смесь промежуточного соединения 36 (0,20 г, 0,69 ммоль), 1-этинилциклопентанола (0,17 мл, 1,52 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,32 г, 0,28 ммоль), йодида меди (Ι) (13,0 мг, 0,07 ммоль), Ε!₃Ν (0,7 мл, 4,80 ммоль) и ацетонитрила (4,0 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη νасиο. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью МеОН и ЭСМ (1:19-1:9 по объему). С помощью дополнительной очистки путем растирания в порошок с Е!₂О получали необходимый продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (0,030 г, 14%).

ΕΧ’Μδ (Способ Е). Время удерживания=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=320.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\Ы)-б..) δ ррт: 8,80 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (к, 1Н), 8,28 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,02 (к, 2Н), 6,94 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,88 (бб, 1=0,8, 3,7 Гц, 1Н), 5,30 (к, 1Н), 1,93-1,87 (т, 4Н), 1,74-1,63 (т, 4Н).

Соединения 3-44, 54 и 56 получали в соответствии с протоколом реакции примера В1 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 15).

- 66 029595

Таблица 15

Соединение	Структура	Исходные материалы
	НО
3		νΑ η2ν^Χτ	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	36;
	но	νΥι
4		,,ό	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопропанол	36;
	но
5		γΑ 1 Α Ί η2ν ν	a) b)	промежуточное соединение 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-2	36; -ол
	но	ХУз
6		ΧΝ/ ώ Η	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	37 ;
	но	νΤι
7		X хС1 λΤ η2ν ν	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	38;
	но	νΥι
8		Α’ Η2Ν Ν	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопропанол	38;
	НОХ -	ΥΥι
9		ΧΝΧ ..X Α1	а)	промежуточное соединение	38;
		„XX		о) 1-этинилциклопентанол
	но
10	5 У 7/	Η ХгС| ην Τ'	a) b)	промежуточное соединение 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-2	38; -ол

- 67 029595

11	НО	-Со к хУ Η2Ν Ν	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	39;
	но	уу
		ΝΧ		а)	промежуточное соединение	40;
12		Ν'ίι1	χΡ		Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		л/
		η2ν ν
	но
		ι®		а)	промежуточное соединение	40;
13
		гС			Ь) 1-этинилциклопентанол
		Λ.	}
		η2ν ν
		0
		Ν—\ /-ΝΗ,
	но			а)	промежуточное соединение	35;
14		Ή
		мС			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		η2νΑΡ
		ο	Η
		Ν^-\ /	Ν
	но	=-СО	\	а)	промежуточное соединение	41;
15		Ν
					Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		„у0
			ОН
	но	УУУ 1		а)	промежуточное соединение	60;
16
		Ν':ί7ΐ			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		лЭ
		η2ν ν
	но	ΝΑ / ° -Со		а)	промежуточное соединение	43;
17		ΝΧ
		νΟ			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		„0©
			/
	но	-СС	-ο	а)	промежуточное соединение	44;
18		I
		νΟ			Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
		α3
		η2ν ν

- 68 029595

19	НО	/ Ν=\ / =^4χΐ 4	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	59;
	но	Ν^\ / =Ν =Χχ3
20		Η Η,Ν^Ν	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	45;
21	но	Ν=\ / ^χο 7\Γ Λ η2ν-ζΚν>	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	46;
	но	иХ Ι\Γ ,.·ί"
22		а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	47;
23	но	ΧζΧ> ϊ	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	48;
		нЛЭ
		/ ,—Ν
24	но	^Χ уХ ^'ΐΖ	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопентанол	48;
		Ν ιΊ Λ η2ν ν
		/ ,—Ν
25	но	Ν'Ζ® Χ<χ>	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	49;
		X λ ) η2ν γΖ
		он
	но	ζοχ Гч Υ κι-Γ Ν
26		а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	50;

- 69 029595

27	НО	Н Υ н2мЛг/	0—	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	51;
28	но	ду Ν' л) Η2Ν N	У—он	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	52;
29	но	эу Ν<ιΓ η2νΥι	/—он	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	53;
30	но	ν-^у / и Υ—/ Νΰ>'' Η,Ν'Υ''	,—он ,Ε	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопентанол	53;
31	но	ду Υ Η2Ν'Ν-	_/οη	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	54;
32	но	—Ш Ι\Γ Υ ΐγΝ'ΊΤ	Υ^ΟΗ	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопентанол	54;
33	но л	- 'к Υ Η2Ν' Η	-^ΥοΗ	а)	промежуточное соединение Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол	55;
34	но	Ш2Д Υ Η2Ν 'Ν	/%ЭН	а)	промежуточное соединение Ь) 1-этинилциклопентанол	55;

- 70 029595

35	/ л) η,ι-Α'ν	а) промежуточное соединение 56; Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
36	/ хмх А Η2Ν'^Ν	а) промежуточное соединение 57; Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
37	А ν-+ / ηο,^^^Α' ? % Λ\ ΙΤ .Λ Η.Ν Α	а) промежуточное соединение 57; Ь) 1-этинилциклопентанол
38	\ ΝΧ "V Η,Ν''9/'!	а) промежуточное соединение 73; Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
39	/ ζ~//-° но ΛΑ \ Ν^ Ау Н2|У'У	а) промежуточное соединение 70; Ь) 2-метилбут-3-ин-2-ол
40	Ρ г- Ν ио^ОЭ ν'Υ ιι I Η2Ν·"^ίΤ	а) промежуточное соединение 71;
41	/ /—Ν Ν~Λ\ >—/ ΗΟ^^ β Λ_./ к Ν^ 11 2 Η2Ν Ν	a) промежуточное соединение 48; b) 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ол
42	А гы ΗΟ Γ \ ^ϊχΐ лк м"^|| η2ν^η	a) промежуточное соединение 89; b) 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ол

- 71 029595

43	НО	л) η2ν Κ		a) b)	промежуточное соединение 90; 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ол
			Л
44	но	уу I		a) b)	промежуточное соединение 75; 2-циклопропил-бут-3-ин-2-ол
		у Η2Ν N
			<~-Ν
	но	уУ		а)	промежуточное соединение 48;
54				Ь) 2-(5-метил-изоксазол-З-ил)-бут-3-ин
		N"4 „К			-2-ол
			/
56	но МУ	УК К		a) b)	промежуточное соединение 48; 2-тиазол-2-ил-бут-3-ин-2-ол

Пример В2.

а) Получение соединения 2

Перемешанную суспензию промежуточного соединения 42 (0,066 г, 0,24 ммоль), 2-амино-4хлорпиримидина (0,035 г, 0,27 ммоль) и Сз₂СО₃ (0,16 г, 0,49 ммоль) в NМР (2,0 мл) нагревали путем микроволнового излучения при 125°С в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью колонки КОШТЕ® 8СХ-2 8РЕ (20 г), промывали МеОН с последующим элюированием 2,0М аммиака в МеОН. С помощью дополнительной очистки путем растирания в порошок с Е!₂О с последующей НРЬС на колонке С18 с элюированием смесью воды и ацетонитрила, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (9:1-1:19 по объему) получали необходимый продукт в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (0,021 г, 24%, 0,7 эквивалентов присутствующей муравьиной кислоты).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,16 мин, масса/заряд [М+Н]+=365.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-д₆) δ ррт: 8,92 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,41 (з, 1Н), 8,32 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,12 (з, 0,7Н), 7,08 (з, 2Н), 7,02 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,47 (з, 1Н), 3,08 (з, 6Н), 1,47 (з, 6Н).

Пример В3.

а) Получение соединения 45

Дегазированную смесь промежуточного соединения 75 (0,10 г, 0,24 ммоль), промежуточного со- 72 029595

единения 94 (0,10 г, 0,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,06 г, 0,05 ммоль), йодида меди (4,6 мг, 0,02 ммоль), Ε!₃Ν (0,24 мл, 1,69 ммоль) и ацетонитрила (2,0 мл) обрабатывали 1,0М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,12 мл, 0,12 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2,0М раствора аммиака в МеОН и ОСМ (0:1-1:9 по объему). С помощью дополнительной очистки путем препаративной НРЬС с обращенной фазой с элюированием смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% гидроксида аммония (1:19-4:1 по объему в течение 20 мин) получали необходимый продукт (0, 034 г, 33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1₍,) δ ррт: 8,90 (6, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (6, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,30 (6, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,03 (з, 2Н), 6,99 (6, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,49 (з, 1Н), 3,05 (6, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,94-2,85 (т, 1Н), 2,38-2,31 (т, 2н), 1,95 (6, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,72-1,63 (т, 3Н), 0,48-0,41 (т, 2Н), 0,34-0,29 (т, 2Н).

ГСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,81 мин, масса/заряд [М+Н]+=423.

Соединения 46-53 получали в соответствии с протоколом реакции примера В3 с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 16).

Таблица 16

Соединение	Структура	Исходные материалы
		г- N
		Άί	а) промежуточное
46	НО	соединение 86;
		[У	Ъ) промежуточное
			соединение 95
		л I Η2Ν Ν
	(К-	или 3-энантиомер)
		Ζ γ—ρ
		/—Ν
47	но	Η Η2Μ Η	a) промежуточное соединение 87; b) промежуточное соединение 95
	(К-	или 3-энантиомер)
	/^стереоцентр Ьр Α ϊ ,	а) промежуточное
48	стереоцентр а	Ν< Τ	соединение 99; Ъ) промежуточное
	(Смесь диастереоизомеров (аК, ЪЗ)	соединение 95
	И	(аК, ЪК) или смесь
	диастереоизомеров (аЗ, ЪК) и (аЗ,
		ЪЗ) )

- 73 029595

49	НО со,—\ со3	-о/ ъг Υ	и Ρ	a) промежуточное соединение 86; b) промежуточное соединение 94
'—-Ν -Ρ	ρ
				Ρ Ρ
				У~ Ρ
			—ν'		а) промежуточное
50	но οοΥΥ5	ΝΧ			соединение 90; Ъ) промежуточное
	со3	Л Η-,νΎγ			соединение 94
				Ρ Ρ
		лм	—Ν		а) промежуточное
51	но			соединение 90;
		Ж 1			Ъ) промежуточное
		X) η2ν ν			соединение 95
	(К-	или 5-энантиомер)
					а) промежуточное
52	но соз—\ =			соединение 100;
	со3	Ж I			Ъ) промежуточное
		л) η2ν ν			соединение 94
				со3
		Ν' 3 1		-Ν	а) промежуточное
53	но со			соединение 102; Ъ) промежуточное
		ΝΥ Λ η2ν ν	ί		соединение 94

Аналитическая часть.

ЬСМЗ.

Масс-спектрометрические (ЬСМЗ) эксперименты для определения значений времени удерживания и связанных с массой ионов осуществляли с применением следующих способов.

Способ А. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре Аа1егз ΖΙ40, связанном с ЬС-системой Аа1егз 1525 с детектором на диодной матрице. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительную детекцию обеспечивали применением испарительного детектора светорассеяния Зейех 85. ЬС осуществляли с применением колонки Ьипа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18 и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,5 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ В. Эксперименты осуществляли на квадрупольном спектрометре Аа1егз УС Р1а11бгт II, связанном с ЬС-системой Неш1ей Раскагй 1050 с детектором на диодной матрице. Спектрометр характери- 74 029595

зуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительную детекцию обеспечивали применением испарительного детектора светорассеяния δебеx 85. ЬС осуществляли с применением колонки Еина. 3 мкм, 30x4,6 мм, С18 и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ С. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре \Уа1егк Р1а!&тт ЬС, связанном с ЬС-системой Не\у1е11 Раскагб НР1100 с детектором на диодной матрице.

Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительную детекцию обеспечивали применением испарительного детектора светорассеяния δебеx 85. ЬС осуществляли с применением колонки Ρίκηοιικικχ Ьииа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18 и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,5 минуты с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ Ό. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре \Уа1егк Ζ0, связанном с ЬС-системой Не\у1е11 Раскагб НР1100 с насосом для четырехкомпонентных смесей и ΡΌΑдетектором. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Дополнительную детекцию обеспечивали применением испарительного детектора светорассеяния δебеx 65. ЬС осуществляли с применением колонки Ρίκηοιικικ.χ Ьииа, 3 мкм, 30x4,6 мм, С18 и при скорости потока 2 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 4 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 1 мин.

Способ Е. Эксперименты осуществляли на квадрупольном масс-спектрометре \Уа1егк Мюготакк Ζ02000, связанном с иРЬС-системой \Уа1егк Αс^и^!у с ΡΌΑ-υν-детектором. Спектрометр характеризуется источником электрораспыления, действующим в режиме положительной и отрицательной ионизации. ЬС осуществляли с применением колонки Αс^и^!у ВЕН, 1,7 мкм, С18, колонки Αс^и^!у ВЕН δЬ^е1б 1,7 мкм, КР18 или колонки Αс^и^!у ЖХ 1,8 мкм. Каждая колонка характеризовалась размерами 100x2,1 мм и эксплуатировалась при 40°С со скоростью потока 0,4 мл/мин. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, (растворитель В) в течение первых 0,4 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В на протяжении следующих 5,2 мин. Конечная система растворителя оставалась неизменной в течение еще 0,8 мин.

Данные ЯМР.

ЯМР-эксперименты в соответствии с данным документом осуществляли с использованием спектрометра Vа^^аη иш!у Iηονа со стандартными последовательностями импульсов, действующего при 400 МГц при температуре окружающей среды. Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ррт) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (ΤΜδ), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Значения содержания кислоты (например, муравьиной кислоты или уксусной кислоты) в соединениях, предусматриваемых в данном документе, являются таковыми, которые получены экспериментальным путем и могут варьировать при применении различных аналитических способов. Содержание муравьиной кислоты или уксусной кислоты, описанное в данном документе, определяли с помощью интеграции ¹Н ЯМР. Соединения с содержанием кислоты ниже 0,5 эквивалента могут считаться свободными основаниями.

Соединение 3 (муравьиная кислота, 0,5 эквивалента).

¹Н ЯМР (400 МГц, ПМЖО-с1,,) δ ррт: 8,80 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,10 (к, 0,5Н), 7,02 (к, 2Н), 6,94 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,88 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,48 (к, 1Н), 1,47 (к, 6Н).

ΕΕ’Μδ (Способ Е). Время удерживания=1,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=294.

Соединение 4.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМЖО-сЮ δ ррт: 8,82 (к, 1Н), 8,64 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,05 (к, 2Н), 6,96 (б, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,29 (к, 1Н), 0,98 (к, 4Н).

ΕΕ’Μδ (Способ Е). Время удерживания=1,95 мин, масса/заряд [М+Н]+=292.

Соединение 5.

Ή ЯМР (400 МГц, ^МδО-б₆) δ ррт: 8,82 (б, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,60 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,16

- 75 029595

(й, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,73 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,02 (5, 3Н), 6,94 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,90 (й,

1=3,5 Гц, 1Н), 1,89 (5, 3Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,25 мин, масса/заряд [М+Н]+=363.

Соединение 6.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,81 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,33 (й, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,95 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1=3,2 Гц, 1Н) , 5,46 (5, 1Н), 2,88 (5, 3Н), 1,45 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

Соединение 7.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,83 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7,86 (й, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,28 (5, 2Н), 6,85 (йй, 1=0,8, 3,5 Гц, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 1,43 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,41 мин, масса/заряд [М+Н]+=328/330.

Соединение 8.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,83 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,88 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,29 (5, 2Н), 6,86 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 0,98-0,93 (т, 4Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,37 мин, масса/заряд [М+Н]+=326/328.

Соединение 9.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,83 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,86 (й, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,28 (5, 2Н), 6,85 (йй, 1=0,8, 3,5 Гц, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 1,90-1,83 (т, 4Н), 1,73-1,61 (т, 4Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,71 мин, масса/заряд [М+Н]+=354/356.

Соединение 10.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,85 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,88 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,737,70 (т, 2Н), 7,64 (й, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,28 (5, 2Н), 7,05 (5, 1Н), 6,87 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 1,85 (5, 3Н).

ЬСМ8 (Способ Е): Время удерживания=2,67 мин, масса/заряд [М+Н]+=397/399

Соединение 11.

'II ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,82 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,80 (й, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 6,82 (йй, 1=0,7, 3,4 Гц, 1Н), 6,79 (5, 2Н), 5,43 (5, 1Н), 2,01 (5, 3Н), 1,43 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,07 мин, масса/заряд [М+Н]+=308.

Соединение 12.

'II ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,86 (йй, 1=3,2, 3,2 Гц, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 6,91 (йй, 1=0,8, 3,6 Гц, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 1,46 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=312.

Соединение 13.

'II ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,86 (йй, 1=3,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 6,91 (йй, 1=0,8, 3,6 Гц, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 1,92-1,86 (т, 4Н), 1,74-1,63 (т, 4Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,60 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Соединение 14.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 9,28 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,52 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,12 (5, 2Н), 6,81 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 1,46 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,99 мин, масса/заряд [М+Н]+=337.

Соединение 15.

'II ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 9,28 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,51 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,26 (ц, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,11 (5, 2Н), 6,81 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,47 (т, 15), 2,78 (й, 1=4,6 Гц, 3Н), 1,47 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,11 мин, масса/заряд [М+Н]+=351.

Соединение 16.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 6,94 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,71 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,65-3,58 (т, 1Н), 3,54-3,47 (т, 1Н), 3,17-3,10 (т, 1Н), 1,47 (5, 6Н), 1,29 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,12 мин, масса/заряд [М+Н]+=352.

Соединение 17.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,83 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 6,92 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 3,45 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,531,45 (т, 8Н), 1,35-1,25 (т, 2Н), 0,82 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=3,04 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

Соединение 18.

'Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 8,83 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,29 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 6,93 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,32 (5, 3Н), 1,48 (5, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,18 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Соединение 19. 'II ЯМР (400 МГц, БМ8О-й₆) δ ррт: 9,10 (5, 1Н), 8,92 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,63 (й,

- 76 029595

1=1,0 Гц, 1Н), 8,38 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,24 (з, 2Н), 6,99 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,54 (з, 1Н), 1,47 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,79 мин, масса/заряд [М+Н]+=319.

Соединение 20.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,06 (5, 2Н), 6,93 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,49 (з, 1Н), 4,20 (з, 2Н), 1,48 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=333.

Соединение 21.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,81 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,92 (з, 1Н), 6,97 (з, 2Н), 6,92 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 2,78-2,73 (т, 2Н), 1,48 (з, 6Н), 1,28 (!, 1=7,5 Гц, 3Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,41 мин, масса/заряд [М+Н]+=322.

Соединение 22.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (з, 1Н), 8,56 (з, 1Н), 8,25 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 6,96

(з, 2Н), 6,94 (з, 1Н), 5,47 (з, 1Н), 3,22-3,10 (т, 1Н), 1,46 (з, 6Н), 1,30 (й, 1=6,8 Гц, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е): Время удерживания=2,61 мин, масса/заряд [М+Н]+=336.

Соединение 23.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,85 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,89 (з, 1Н), 6,97 (з, 2Н), 6,95 (з, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 2,86-2,75 (т, 3Н), 2,17 (з, 3Н), 2,04-1,90 (т, 4Н), 1,77-1,64 (т, 2Н), 1,47 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,72 мин, масса/заряд [М+Н]+=391.

Вторую партию выделяли с помощью присутствующей муравьиной кислоты, 1,0 эквивалента. Соединение 24.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,86 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,89 (з, 1Н), 6,98-6,94 (т, 3Н), 5,31 (з, 1Н), 2,93-2,76 (т, 3Н), 2,22 (з, 3Н), 2,09 (з, 2Н), 1,96-1,87 (т, 6Н), 1,77-1,65 (т, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,96 мин, масса/заряд [М+Н]+=417.

Соединение 25.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 7,58

(й, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,99 (з, 2Н), 5,47 (з, 1Н), 2,86-2,78 (т, 3Н), 2,17 (з, 3Н), 2,06-1,89 (т, 4Н), 1,73-1,61 (т, 2Н), 1,45 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,91 мин, масса/заряд [М+Н]+=409.

Соединение 26.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,81 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,55 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,94 (з, 1Н), 6,97 (з, 2Н), 6,88 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 4,71 (!, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,72-3,66 (т, 2Н), 2,87 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,47 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=1,94 мин, масса/заряд [М+Н]+=338.

Соединение 27.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (з, 1Н), 8,57 (з, 1Н), 8,27 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 6,99

(з, 2Н), 6,89 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 3,63 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,25 (з, 3Н), 2,97 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,48 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,26 мин, масса/заряд [М+Н]+=352.

Соединение 28.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,81 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,93 (з, 1Н), 6,97 (з, 2Н), 6,92 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,49 (з, 1Н), 4,48 (з, 1Н), 3,46 (!, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,77 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,86-1,78 (т, 2Н), 1,48 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,05 мин, масса/заряд [М+Н]+=352.

Соединение 29.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 7,64

(й, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,98 (з, 2Н), 5,47 (з, 1Н), 4,47 (!, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,44 (ц, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,78 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,83-1,74 (т, 2Н), 1,46 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,29 мин, масса/заряд [М+Н]+=370.

Соединение 30.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,84 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,43 (й, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,13 (з, 1Н), 7,63

(й, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,98 (з, 2Н), 5,32 (з, 1Н), 4,47 (!, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,44 (ц, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,78 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,92-1,86 (т, 4Н), 1,83-1, 64 (т, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,57 мин, масса/заряд [М+Н]+=396.

Соединение 31.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт: 8,79 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1=5,6 Гц,

1Н), 7,91 (з, 1Н), 6,96 (з, 2Н), 6,92 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 4,27 (з, 1Н), 2,80-2,73 (т, 2Н), 1,79-1,73 (т, 2Н), 1,47 (з, 6Н), 1,15 (з, 6Н).

ЬСМ8 (Способ Е). Время удерживания=2,34 мин, масса/заряд [М+Н]+=380.

- 77 029595

Соединение 32.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,80 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 6,96 (к, 2Н), 6,92 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,31 (к, 1Н), 4,27 (к, 1Н), 2,80-2,73 (т, 2Н), 1,94-1,88 (т, 4Н), 1,79-1,65 (т, 6Н), 1,15 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Ε). Время удерживания=2,60 мин, масса/заряд [М+Н]+=406.

Соединение 33.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-й.) δ ррт: 8,84 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 7,61 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,98 (к, 2Н), 5,47 (к, 1Н), 4,27 (к, 1Н), 2,81-2,75 (т, 2Н), 1,76-1,70 (т, 2Н), 1,46 (к, 6Н), 1,14 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Ε). Время удерживания=2,64 мин, масса/заряд [М+Н]+=398.

Соединение 34.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-й.) δ ррт: 8,88 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,47 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,66 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,02 (к, 2Н), 5,40 (к, 1Н), 4,33 (к, 1Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 1,99-1,89 (т, 4Н), 1,82-1,65 (т, 6Н), 1,19 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,88 мин, масса/заряд [М+Н]+=424.

Соединение 35.

^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-й.) δ ррт: 9,20 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,65 (к, 1Н), 8,57 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,36 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1=17,0 Гц, 1Н), 7,13 (к, 2Н), 6,90 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,44 (й, 1=16,7 Гц, 1Н), 5,51 (к, 1Н), 1,48 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Ε). Время удерживания=2,65 мин, масса/заряд [М+Н]+=345.

Соединение 36.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 7,01 (к, 2Н), 6,88 (й, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,47 (к, 1Н), 3,08 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,92 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,47 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,15 мин, масса/заряд [М+Н]+=347.

Соединение 37.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,57 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,08 (к, 1Н), 7,01 (к, 2Н), 6,87 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,32 (к, 1Н), 3,07 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,92 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,93-1,88 (т, 4Н), 1,75-1, 64 (т, 4Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,45 мин, масса/заряд [М+Н]+=373.

Соединение 38.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 9,03 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,51 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 7,81 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (к, 2Н), 5,53 (к, 1Н), 3,64-3,56 (т, 1Н), 3,06-2,94 (т, 2Н), 1,50 (к, 6Н), 1,45 (й, 1=6,9 Гц, 3Н). ₊

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,66 мин, масса/заряд [М+Н]+=379.

Соединение 39.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,88 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,48 (й, 1=4,2 Гц, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 7,69 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,03 (к, 2Н), 5,52 (к, 1Н), 3,39 (!, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (к, 3Н), 2,83 (!, 1 =7,5 Гц, 2Н), 1,961,87 (т, 2Н), 1,50 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,72 мин, масса/заряд [М+Н]+=384.

Соединение 40.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,95 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,48 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 7,63 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,03 (к, 2Н), 5,51 (к, 1Н), 4,62 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,50 (!, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,00 (й, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,95-2,86 (т, 1Н), 2,72-2,61 (т, 2Н), 2,26-2,17 (т, 2Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,77-1,66 (т, 2Н), 1,50 (к, 6Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=1,95 мин, масса/заряд [М+Н]+=441.

Соединение 41 (муравьиная кислота, 1,0 эквивалента).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,91 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,59 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 7,02-6,99 (т, 3Н), 5,33 (к, 1Н), 2,96 (й, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,29 (к, 3Н), 2,19 (йй, 1=9,9, 11,8 Гц, 2Н), 1,99 (й, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,85-1,72 (т, 2Н), 1,54 (к, 3Н), 1,21-1,14 (т, 1Н), 0,59-0,38 (т, 4Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=1,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=417.

Соединение 42.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,86 (к, 1Н), 8,64 (й,

1=1,0 Гц, 1Н), 8,39 (й, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,10 (йй, 1=5,2, 5,2 Гц, 3Н), 5,39 (к, 1Н), 3,97-3,89 (т, 2Н), 3,83-3,73 (т, 2Н), 2,12-2,01 (т, 1Н), 1,55 (к, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,58-0,45 (т, 2Н), 0,45-0,35 (т, 4Н), 0,31-0,25 (т, 2Н).

ЬСМЗ (Способ Е). Время удерживания=2,32 мин, масса/заряд [М+Н]+=433.

Соединение 43.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-й₆) δ ррт: 8,90 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,60 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,96 (к, 1Н), 7,02-6,99 (т, 3Н), 5,36 (к, 1Н), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,93-2,84 (т, 1Н), 2,61-2,53 (т, 4Н),

- 78 029595

2,19-2,10 (т, 2Н), 1,98 (ά, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,80-1,67 (т, 2Н), 1,55 (5, 3Н), 1,22-1,14 (т, 1Н), 0,61-0,48 (т,

2Н), 0,48-0,36 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,19 мин, масса/заряд [М+Н]+=499.

Соединение 44.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1)\1§О-4.) δ ррт: 8,89 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,59 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,30 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,02-6,96 (т, 3Н), 5,35 (5, 1Н), 3,08-3,01 (т, 2Н), 2,94-2,85 (т, 1Н), 2,39-2,30 (т, 2Н), 1,96 (4, 1=12,3 Гц, 2Н), 1,73-1,62 (т, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 1,21-1,13 (т, 1Н), 0,60-0,48 (т, 2Н), 0,47-0,36 (т, 4Н), 0,34-0,28 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,05 мин, масса/заряд [М+Н]+=443.

Соединение 46.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,94 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,49 (4, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,63 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 5,37 (5, 1Н), 3,00 (4, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,96-2,86 (т, 1Н), 2,59-2,53 (т, 4Н), 2,19-2,10 (т, 2Н), 2,00 (4, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,75-1,62 (т, 2Н), 1,52 (5, 3Н), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,57-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,41 мин, масса/заряд [М+Н]+=517.

Соединение 47.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,94 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,49 (4, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,63 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (5, 2Н), 5,38 (5, 1Н), 4,56 (!, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,44 (!, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,01-2,87 (т, 3Н), 2,43 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,10 (!, 1=10,9 Гц, 2Н), 2,03-1,95 (т, 2Н), 1,92-1,78 (т, 2Н), 1,76-1,64 (т, 2Н), 1,52 (5, 3Н), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,57-0,37 (т, 4Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,28 мин, масса/заряд [М+Н]+=481,2.

Соединение 48.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,94 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,48 (4, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,71 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 5,37 (5, 1Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 3,04 (4, 1=10,7 Гц, 1Н), 2,80 (4, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,61-2,52 (т, 4Н), 2,26-1,94 (т, 3Н), 1,75-1,62 (т, 2Н), 1,55-1,43 (т, 4Н), 1,19-1,11 (т, 1Н), 0,55-0,36 (т, 4Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,59 мин, масса/заряд [М+Н]+=517.

Соединение 49.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,93 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,47 (4, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,62 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,02 (5, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 2,98 (4, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,94-2,86 (т, 1Н), 2,58-2,51 (т, 3Н), 2,46-2,41 (т, 1Н), 2,17-2,09 (т, 2Н), 1,97 (4, 1=12,2 Гц, 2Н), 1,74-1,61 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,14 мин, масса/заряд [М+Н]+=497.

Соединение 50.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,88 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,29 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,00 (5, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 2,99 (4, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,60-2,51 (т, 3Н), 2,45-2,41 (т, 1Н), 2,13 (44, 1=9,9, 11,6 Гц, 2Н), 1,98 (4, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,79-1,66 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=1,92 мин, масса/заряд [М+Н]+=479.

Соединение 51.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,88 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,59 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,29 (4, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 5,35 (5, 1Н), 2,99 (4, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,92-2,82 (т, 1Н), 2,60-2,54 (т, 3Н), 2,45-2,42 (т, 1Н), 2,17-2,09 (т, 2Н), 1,98 (4, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,79-1,66 (т, 2Н), 1,53 (5, 3Н), 1,211,12 (т, 1Н), 0,58-0,36 (т, 4Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,15 мин, масса/заряд [М+Н]+=499.

Соединение 52.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,89 (4, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,63 (4, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,33 (4, 1=4,4 Гц, 4Н), 7,31-7,22 (т, 1Н), 7,01 (5, 2Н), 6,99 (5, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 3,52 (5, 2Н), 2,96-2,85 (т, 3Н), 2,18-2,10 (т, 2Н), 1,97 (4, 1=11,2 Гц, 2Н), 1,82-1,69 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=2,13 мин, масса/заряд [М+Н]+=473.

Соединение 53.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,89 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,62 (4, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,30 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 6,97 (5, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 2,90-2,79 (т, 3Н), 2,07-1,94 (т, 4Н), 1,81-1,68 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=1,69 мин, масса/заряд [М+Н]+=400.

Соединение 54.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,93 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,31 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,03 (5, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 2,91-2,80 (т, 3Н), 2,42 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,10-2,00 (т, 2Н), 2,00-1,93 (т, 2Н), 1,85 (5, 3Н), 1,82-1,69 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=1,97 мин, масса/заряд [М+Н]+=458.

Соединение 56.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-4₆) δ ррт: 8,91 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (4, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,30 (4, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,77 (4, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,68 (4, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 7,00 (5, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 2,90- 79 029595

2,79 (т, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,08-1,95 (т, 4Н), 1,93 (5, 3Н), 1,80-1,67 (т, 2Н).

ЬСМ§ (Способ Е). Время удерживания=1,89 мин, масса/заряд [М+Н]+=460.

Фармакологическая часть.

Биологический анализ А.

Ингибирование активности рекомбинантной ΝΡ-кВ-индуцирующей киназы человека

(№К/МАР3К14).

Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Ττίδ с рН 7,5, содержащий 1 мМ этиленгликоль тетрауксусной кислоты (ЕСТА), 1 мМ дитиотреитола (ΌΤΤ), 0,1 мМ Ма₃УО₄, 5 мМ МдС1₂, 0,01% Т\уееп® 20. Анализы осуществляли в 384-луночных планшетах с высокой степенью связывания Ме5О5са1е, которые были покрыты основным белком миелина (МВР) и блокированы бычьим сывороточным альбумином для предотвращения неспецифического связывания белка. Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ИМ8О) и в аналитическом буфере были выполнены дополнительные разведения. Конечная концентрация ИМ8О в анализах составляла 1% (об./об.). Инкубирования включали соединение (1% ИМ8О, в контрольных и холостых лунках), 25 мкмМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и 10 нМ №К/МАР3К14-замещающий фермент с буфером в холостых лунках. Инкубирования осуществляли в течение 1 ч при 25°С с последующей промывкой и последовательным инкубированием с антителом кролика к фосфо-МВР и §и1Ро1ад-антителом к к кролика перед считыванием значений связанного 8и1Ро!ад на Ме5О5са1е И18соуету. Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и !С, определяли с помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Ьод₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ А2.

Ингибирование автофосфорилирования, влияющего на активность рекомбинантной ΝΡ-кВиндуцирующей киназы человека (NIК/МАР3К14) (А1рЬа8стееп®).

Активность автофосфорилирования №К/МАР3К14 измеряли с использованием формата А1рЬа8сгееп® (аскрин) (Реткш Е1тег). Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ИМ8О) и в аналитическом буфере были выполнены дополнительные разведения. Конечная концентрация ИМ8О в анализах составляла 1% (об./об.). Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Ττίδ с рН 7,5, содержащий 1 мМ ЕСΤА (этиленгликоль тетрауксусная кислота), 1 мМ ΌΤΤ (дитиотреитол), 0,1 мМ №₃УО4, 5 мМ МдС1₂, 0,01% Итееп® 20. Анализы осуществляли в 384-луночных А1рЬар1а!е5 (Реткш Е1тег). Инкубирования включали соединение, 25 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и 0,2 нМ №К/МАР3К14. Инкубирования инициировали посредством добавления СδΤ-меченного фермента №К/МАР3К14, осуществляли в течение 1 ч при 25°С и завершали посредством добавления стоп-буфера, содержащего антитело к фосфо-КК §ет176/180. Гранулы с акцептором белка А и донором глутатиона добавляли перед считыванием с применением мультиметочного ридера для планшетов Εηνίδίοη® (Реткш Е1тег). Сигнал, полученный в лунках, содержащих холостые образцы, вычитали из всех других лунок и К®, определяли с помощью аппроксимации сигмоидальной кривой к % ингибирования контроля в зависимости от Ьод₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ В.

Влияние соединений на уровни Р-ККа в Ь363-клетках.

Все тестируемые соединения растворяли в ИМ8О и были выполнены дополнительные разведения в культуральной среде. Конечная концентрация ИМ8О в клеточных анализах составляла 1% (об./об.). Клетки человека Ь363 (АТСС) культивировали в среде КРМI 1640, дополненной С1и!аМах и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки по стандартной методике выдерживали при плотностях 0,2х10⁶ клеток на мл - 1х10⁶ клеток на мл при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. Клетки пассировали два раза в неделю с разделением для получения низкой плотности. Клетки высеивали в 96-луночные планшеты (Νιιικ 167008) при плотности 2х10⁶ на мл среды в объеме 75 мкл на лунку с добавлением 25 мкл 1 мкг/мл рекомбинантного фактора активации В-клеток (ΒΛΡΡ/ΒΡ\·δ/ΤΝΡδΡ13Β) человека. Посеянные клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в течение 24 ч. Добавляли лекарственные средства и/или растворители (20 мкл) до конечного объема 120 мкл. В дальнейшем после 2 ч обработки планшеты извлекали из инкубатора и обеспечивали лизис клеток посредством добавления 30 мкл 5х буфера для лизиса с последующим встряхиванием на шейкере для планшетов при 4°С в течение 10 мин. В конце данного инкубирования лизированные клетки центрифугировали при 800хд в течение 20 мин при 4°С и оценивали уровни Р-ГККа в лизате с помощью иммуноанализа сэндвич-типа, осуществляемого в планшетах Ме5о5са1е, покрытых кроличьим антителом. В рамках эксперимента результаты каждой обработки были средним 2 дублирующих лунок. Для исходных целей скрининга соединения тестировали с использованием 8-точечной кривой разведения (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контроли (включающие МС132 и ВАРР, но не содержащие тестируемое лекарственное средство) и холостое инкубирование (включающее МС132 и ВАРР и 10 мкМ АИ§125117, тестируемая концентрация, которая, как известно, обеспечивает полное ингибирование) проводили параллельно. Значение холостого инкубирования вычитали из всех значений контролей и образцов. Для определения К®, аппроксимировали сигмоидальную кривую на графике зависимости % ингибирования уровней Р-ККа

- 80 029595

контроля от Ьод₁₀ концентрации соединения.

Биологический анализ С.

Определение антипролиферативной активности клеток ЬР-1, Ь-363 и 11Ν-3.

Все тестируемые соединения растворяли в ΌΜδΟ и были выполнены дополнительные разведения в культуральной среде. Конечная концентрация ΌΜδΟ в клеточных антипролиферативных анализах составляла 0,3% (об./об.). Жизнеспособность оценивали с использованием набора для анализа жизнеспособности клеток Се11Тйег-О1о (Рготеда). Клетки человека ЬР-1, Ь-363 и ,Ι.ΙΝ-3 (ΌδΜΖ) культивировали в среде КΡΜI 1640, дополненной 2 мМ Ь-глутамина и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки по стандартной методике сохраняли в виде суспензии клеток при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО₂. Клетки пассировали при плотности посева 0,2х10⁶/мл два раза в неделю. Клетки высеивали в обработанных тканевой культурой черных 96-луночных планшетах (Регкт Е1тег). Плотности, применяемые для посева, находились в диапазоне от 2000 до 6000 клеток на лунку в общем объеме среды 75 мкл. Через двадцать четыре часа добавляли лекарственные средства и/или растворители (25 мкл) до конечного объема 100 мкл. В дальнейшем после 72 ч обработки планшеты извлекали из инкубатора и обеспечивали установление комнатной температуры в течение примерно 10 мин. Добавляли 100 мкл реагента Се11ТйегО1о в каждую лунку, которую затем закрывали (Регкт Е1тег Торзеа1) и встряхивали на шейкере для планшетов в течение 10 мин. Люминесценцию измеряли на ΠΓδ Торсоип! (Регкт Е1тег). В рамках эксперимента результаты каждой обработки были средним 2 дублирующих лунок. Для исходных целей скрининга соединения тестировали с использованием 9-точечной кривой разведения (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контроли (не включающие лекарственное средство) и холостое инкубирование (включающее клетки считывали во время добавления соединения) проводили параллельно. Холостое значение вычитали из всех значений контролей и образцов. Для каждого образца среднее значение роста клеток (в относительных световых единицах) выражали как процент среднего значения роста клеток контроля.

Данные для соединений по настоящему изобретению в вышеупомянутых анализах приведены в табл. 17 (значения в табл. 16 представляют собой средние значения в течение всех измерений для всех партий соединения).

_Таблица 17

	Биохимическая	А1рЬа-	ΙΚΚα	1Л4-3	Ь-363	ЬР-1
Соединение	(МЗЬ МБР) 1С50 (нМ)	Зсгееп 1С50 (нМ)	клеточная 1С50 (нМ)	ЕС50 (нМ)	ЕС50 (нМ)	ЕС50 (нМ)
1	8,9	п. с.	13	320	673	929
2	73	180	1056	3316	5029	>30000
3	2,4	4,7	13	46	43	84
4	3,9	5,6	7,3	56	62	122

- 81 029595

5	2,4	10	18	237	2922	3310
6	55	80	204	744	774	929
7	3,8	16	163	1052	977	1895
8	12	24	104	1592	1565	2332
9	2,8	11	101	1834	15395	37202
10	5,1	18	89	1215	12805	28026
11	115	232	330	2721	3769	5837
12	77	13	25	132	133	282
13	18	7,7	44	872	4265	3272
14	28	185	1244	10651	12660	>30000
15	37	59	1313	3330	7185	>30000
16	20	6,7	56	157	354	6116
17	82	259	199	333	464	460
18	22	20	56	313	247	1328
19	98	54	781	1454	1840	4655
20	13	26	55	190	319	1281
21	11	15	9,5	41	44	70
22	6, 5	16	16	49	47	131
23	33	35	87	116	92	1920
24	40	37	183	779	512	4236
25	103	95	75	130	105	1039
26	3,8	11	41	182	823	6943
27	31	33	48	145	194	448
28	3,9	5,5	28	162	215	4436
29	19	24	32	298	277	3476
30	6, 9	17	38	913	1694	4053
31	13	14	80	358	972	7067
32	22	12	154	473	1796	6891
33	53	25	256	1732	903	5350
34	11	13	199	1707	2235	3389
35	89	49	161	420	959	2062
36	25	12	18	199	360	4545
37	5,1	29	119	871	1305	5172
38	Π . С .	38	Π . С .	614	261	2596
39	η. С .	36	η. С .	579	369	849
40	η. С .	74	η. С .	151	93	259
41	η. С .	78	η. С .	311	213	3235
42	η. С .	638	η. С .	2790	1538	18179
43	η. С .	67	η. С .	442	292	461
44	η. С .	71	η. С .	202	98	251
45	η. С .	49	η. С .	19	8,3	29
46	η. С .	56	η. С .	1093	469	979
47	η. С .	34	η. С .	242	113	237
48	η. С .	227	η. С .	1673	1003	2231
49	η. С .	69	η. С .	231	130	244
50	η. С .	30	η. С .	39	23	41
51	η. С .	13	η. С .	220	108	199
52	η. С .	31	η. С .	89	49	65
53	η. С .	35	η. С .	32	12	107
54	η. С .	42	η. С .	656	213	2531
56	η. С .	26	η. С .	2491	1236	7893

- 82 029595

п.с.: не рассчитано.

Примеры возможных композиций.

Используемый во всех данных примерах "активный ингредиент" (а.и.) относится к соединению формулы (I), включая какую-либо его таутомерную или стереоизомерную форму или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; в частности, к любому из приведенных в качестве иллюстративных соединений.

Типичные примеры рецептов для состава по настоящему изобретению представляют собой следующие.

1. Таблетки.

Активный ингредиент 5-50 мг Фосфат дикальция 20 мг Лактоза 30 мг

Тальк 10 мг Стеарат магния 5 мг Картофельный крахмал до 200 мг

2. Суспензия.

Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Форма для инъекций.

Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе №С1 или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

Активный ингредиент от 5 до 1000 мг Стеариловый спирт 3 г Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода до 100 г

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любых из приведенных в качестве примера соединений.

1. Соединение формулы (I)

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   или его таутомер или стереоизомерная форма, где

   К¹ представляет собой С1-4алкил;

   К² выбран из группы, состоящей из С1-4алкила; С3-6циклоалкила и Не!¹;

   Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями и С1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

   К³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой водород;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; и С1-6алкила, замещенного одним -ОН;

   К⁷ представляет собой водород;

   - 83 029595

   К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -С(=О)МК^8аК^8Ь, С₁₆алкила и С_2-6алкенила; где С1_-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -ОК^8Г, -С(=О)ЯК^8аК^8Ь и Не!⁷;

   каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-6алкила;

   Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1_-4алкила, -ОС1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, С1_-4алкила, замещенного одним -ОС1_-4алкилом и С1_-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С1_-4алкила, -ОС1_-4алкила, С1_-4алкила, замещенного одним -ОС1_-4алкилом и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   К⁹ представляет собой водород или С1_-4алкил;

   или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.
2. 2. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой С1_-4алкил;

   К² выбран из группы, состоящей из С1_-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

   Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила и изоксазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя С1-4алкильными заместителями;

   или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

   К³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой водород;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена и С1_-6алкила;

   К⁷ представляет собой водород;

   К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, циано, -С(=О)МК^8аК^8Ь, С1_-6алкила и С₂6алкенила; где С1-6алкил и С2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

   каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-6алкила;

   Не!⁶ выбран из группы, состоящей из пиперидинила и азетидинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1-4 алкила, С_3-6циклоалкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   К⁹ представляет собой водород или С1_-4алкил.
3. 3. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой С1_-4алкил;

   К² выбран из группы, состоящей из С1_-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

   Не!¹ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, тиазолила, пирролила, оксазолила, пиразолила имидазолила изоксазолила изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями и С1-4алкилокси, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;

   К³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой водород;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; циано; С1_-6алкила; С1_-6алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями; и С1-6алкила, замещенного одним -ОН;

   К⁷ представляет собой водород;

   К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, фтора, циано, -Ж^8аК⁸⁷, -С(=О)МК^8аК^8Ь, С_1-6 алкила и С_2-6алкенила; где С1_-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, циано, -МК^8аК^8Ь, -ОК^8Г, -С(=О)ЯК^8аК^8Ь и Не!⁷;

   каждый из К^8а, К^8Ь и К^8Г независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-6алкила;

   Не!⁶ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, бензила, С1_-4алкила, -ОС1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, С1_-4алкила, замещенного

   - 84 029595

   одним -ОС_1-4алкилом и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   Не!⁷ представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила и оксетанила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, С_1-4алкила, -ОС_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного одним -ОС_1-4алкилом, и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   К⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил.
4. 4. Соединение по п.1, где

   К¹ представляет собой С_1-4алкил;

   К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила; С_3-6циклоалкила и Не!¹;

   Не!¹ представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя С_1-4алкильными заместителями;

   или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-6циклоалкил;

   К³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой водород;

   К⁵ представляет собой водород;

   К⁶ представляет собой водород или фтор;

   К⁷ представляет собой водород;

   К⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, Не!⁶, С_1-6алкила и С_2-6алкенила; где

   С_1-6алкил и С_2-6алкенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и -ОК^8Г;

   К^8Г выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила;

   Не!⁶ выбран из группы, состоящей из пиперидинила, который может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими фтор-заместителями;

   К⁹ представляет собой водород.
5. 5. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой С_1-4алкил;

   К² выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и Не!¹; или

   К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К⁹ представляет собой водород.
7. 7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из

   - 85 029595

   и их фармацевтически приемлемых солей присоединения.
8. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать ЫР-кВ-индуцирующую киназу, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.