CN1696100B

CN1696100B - 痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法

Info

Publication number: CN1696100B
Application number: CN 200510010060
Authority: CN
Inventors: 吴光彦
Original assignee: HEILONGJIANG FUHE HUAXING PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: HEILONGJIANG FUHE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.
Priority date: 2005-06-01
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2025-06-01
Also published as: CN1696100A

Abstract

一种痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法，本发明属于药物合成技术领域。由3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸与6-溴-2-萘甲酸，在钯试剂催化下，偶联直接得到产品。本方法原料易得，反应条件易控制，操作简便，收率高，可达90％以上，容易实现工业化生产，为生产维A酸类痤疮治疗药提供了一条新途径。

Description

痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域。具体涉及一种痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法。

背景技术

阿达帕林(Adapalene)的结构式是：

合成过程：

Scheme 1

它是第三代维A酸类药物，主要用于寻常性痤疮的局部治疗。因其对受体的选择性强，不良反应小，治疗浓度低，在治疗痤疮过程中兼具抗炎作用，可有效改善炎性皮损，因而在临床上得到了广泛应用。其化学名称为：6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。该药由法国高德美公司研制开发，于2000年7月得到美国FDA批准，2000年11月在美国作为非处方药(OTC)首次上市，其凝胶剂(0.1％)的商品名为“达芙文”(法国高德美公司)。文献已报道的合成路线只有一条(Scheme 1)，其中，芳环的连接属于Csp²-Csp²键的偶联，运用传统的合成方法难以完成。Scheme 1采用以Kumada反应为关键步骤进行偶联。经考察，我们发现此路线存在较多缺点：

(1)偶联中使用了含有机膦配体的催化剂。尽管催化剂用量较少，但是有机膦毒性很大。《中国药典》对于医药成品中的有机膦的残留限量规定严格，因此必须用乙酸乙酯反复多次洗涤中间体6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯(VIII)，才可将机膦配体彻底除去，洗涤次数多，大大影响了产率，也产生较多工业废物。

(2)反应过程中，必须将6-溴-2-萘甲酸(VI)成酯保护，以防止有机锌化合物与相应的羧酸反应而分解。偶联之后再水解脱保护，这使得反应步骤拉长两步，不符合原子经济性的原理。而且VIII的水解反应时间长，收率较低。

(3)中间体VIII与其水解产物即阿达帕林的分子极性十分相近。在TLC板上，两物质的Rf值几乎一致，导致产品的纯化极其困难。经多次重结晶方可除去VIII，而每次重结晶的回收率只有85-90％，大大影响了总收率。

(4)关键步骤Kumada反应时间过长(10h以上)，催化剂活性较低、用量较大。而且反应条件过于苛刻，所有试剂或溶剂必须经严格无水、无氧处理，在氮气或氩气等惰性气体保护下进行反应，给该工艺的生产放大带来很大困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种新的合成方法，达到操作简捷，收率高，环境污染小的目的。

本发明提供了一种阿达帕林的合成方法，其特征在于：采用Suzuki反应改进了芳基偶联这一关键步骤以合成目标化合物，即首先由III经过格式反应、硼酸酯化及水解反应来合成关键中间体3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)，再在钯试剂催化下，与6-溴-2-萘甲酸(VI)偶联直接得到产品(Scheme 2)。

其中，中间体IX由相应的格氏试剂与硼酸三酯在-78℃反应生成有机硼酸酯、水解后制得相应硼酸化合物，工艺中涉及到的有机硼酸酯及其水解所得到的酸，均为未见文献报道的新结构。

Scheme 2

关键步骤偶联反应可采用多种过渡金属钯催化剂，如Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppe)、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄等；反应可在强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，或弱碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠等存在下进行；反应溶剂可采用纯水或与水互溶的有机溶剂[如四氢呋喃(THF)、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等]-水混和液。反应条件温和易控，甚至在开放体系中、无需惰性气体保护、也可不需使用任何有机膦配体或添加剂，均取得了良好的结果。例如，将0.1mol级反应规模，使用0.5mol％10％Pd/C为催化剂，1h即可完成反应，收率达90.0％以上，反应活性很高。详细考察了催化剂种类对该Suzuki偶联反应的影响(Table 1)，并以Pd/C催化剂为例，考察了无机碱种类、溶剂、反应温度等因素及催化剂用量对反应的影响(Table 2-5)：

表1不同催化剂对Suzuki反应的影响

Table 1 The influence of different catalyzer to the Suzuki reaction

注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，氢氧化钾3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂用量均为即2mol％。溶剂为四氢呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。

表2无机碱对Pd/C催化的Suzuki反应的影响

Table 2 The influence of inorganic alkali to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C

注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，各种碱均为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。溶剂为四氢呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。

表3溶剂对Pd/C催化的Suzuki反应的影响

Table 3 The influence of solvent to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C

注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，氢氧化钟3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。

表4温度对Pd/C催化的Suzuki反应的影响

Table 4 The influence of reacting temperature to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C

注：a.原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，各种碱均为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。溶剂为水。b.收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。

表5Pd/C用量对Suzuki反应的影响

Table 5 The influence of the amount of Pd/C to the Suzuki reaction

注：a).编号1-4的原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼1.1mmol，氢氧化钾为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1.0mmol；编号5-6的投料量为上述投料量的2倍。溶剂为水。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。

本发明的有益效果

(1)数种钯催化剂均可实现该Suzuki反应，催化效率高，催化剂最小用量仅为0.05mol％。反应所需的碱的种类很多；反应条件温和，无需惰性气体保护，反应可在纯水或与水互溶的有机溶剂(如四氢呋喃、丙酮、DME、DMF等)-水混合溶剂中进行，反应速度快，产品纯度高，未检测到任何副产物；相对于文献报道的工艺中无水、无氧的苛刻条件，优势十分明显；

(2)一些催化剂如Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂催化该反应时，不需有机膦配体的存在，从而避免使用毒性较大的有机膦配体，等从根本上防止了因有机膦含量超标而带来的产品质量不达标的隐患；

(3)由于有机硼试剂对羧酸基的耐受性很好，因此改进后的工艺不需要对6-溴-2-萘甲酸(VI)进行保护和脱保护，反应步骤较以前缩短；

(4)避免了反应中间体6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯(VIII)与目标化合物I在反应中的共存，使得反应的后处理大为简化，也避免了文献报道工艺中因反复多次重结晶而造成的产率浪费。

具体实施方式

实施例1、3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)的制备

将表面光洁的镁条3.96g(0.165mol)和一小粒碘加入至1000mL圆底烧瓶中，氩气保护。将少量溶有2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(III)48.0g(0.15mol)的四氢呋喃溶液滴加至烧瓶中，引发反应后，将剩余的四氢呋喃溶液快速滴加至反应瓶中，搅拌，加热回流。4h后，镁条基本反应完全。将硼酸三甲酯15.6g(0.15mol)的四氢呋喃溶液100mL加入至另一带有机械搅拌装置的1000mL三颈瓶中，氩气保护，用丙酮-干冰冷却至-78℃。氩气保护下，将制得的格氏试剂加入到快速搅拌的硼酸三甲酯溶液中。反应体系在-78℃的条件下反应30min后，快速搅拌并缓慢升温至室温，加入水250mL，2M HCl 250mL，搅拌40分钟。蒸去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去乙酸乙酯，经硅胶柱层析分离纯化，得白色晶体38.56g，产率89.9％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，δ，TMS内标)：1.73(m，CH₂×3)，1.97(m，CH₂×3)，2.09(m，CH×3)，3.79(s，OCH₃)，6.89 & 6.92(d，CH)，7.60(m，CH×2)，7.80(s，OH×2)。

实施例2、3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)的制备

以硼酸三乙酯21.9g(0.15mol)代替实施例1中的硼酸三甲酯，其他操作相同。经分离纯化，得白色晶体36.72g，产率85.6％。

实施例3、3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)的制备

以硼酸三丁酯34.5g(0.15mol)代替实施例1中的硼酸三甲酯，其他操作相同。经分离纯化，得白色晶体33.71g，产率78.6％。

实施例4、3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)的制备

以硼酸三异丙酯28.2g(0.15mol)代替实施例1中的硼酸三甲酯，其他操作相同。经分离纯化，得白色晶体35.00g，产率81.6％。

实施例5、3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)的制备

实施例1中将制得的格氏试剂在-5℃条件下，与硼酸三甲酯反应，其他操作相同，反应溶液颜色较深。经分离纯化，得白色晶体17.2g，产率40.1％。

实施例6、阿达帕林(I)的制备

将300mL水，氢氧化钾16.8g(0.3mol)，IX 36.33g(0.11mol)、6-溴2-萘甲酸(VI)25.11g(0.1mol)依次加入至500mL圆底烧瓶中，搅拌，加热至回流，加入10％Pd/C 106mg(0.5mol％)，搅拌，回流4h后停止搅拌，自然冷却，用3M盐酸调pH至2，抽滤，干燥后以四氢呋喃重结晶，得白色晶体38.00g，产率92.1％，熔点319-322℃。

实施例7、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用Pd(OAc)₂作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应得阿达帕林38.45g，产率93.2％。

实施例8、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用PdCl₂作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应得阿达帕林37.29g，产率90.4％。

实施例9、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用PdCl₂(PPh₃)₂作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应6h，得阿达帕林32.34g，产率78.4％。

实施例10、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用PdCl₂(dppe)作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应6h，得阿达帕林33.87g，产率82.1％。

实施例11、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用Pd₂(dba)₃作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应，得阿达帕林33.66g，产率81.6％。

实施例12、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用Pd(PPh₃)₄作为偶联反应催化剂(2mol％)，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应8h，得阿达帕林31.60g，产率76.6％。

实施例13、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用氢氧化钠12.0g(0.3mol)为无机碱，Pd/C用量为2mol％，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应4h，得阿达帕林37.17g，产率90.1％。

实施例14、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用碳酸钠31.8g(0.3mol)为无机碱，Pd/C用量为2mol％，以四氢呋喃-水(1∶1)为溶剂，氩气保护下反应8h，得阿达帕林34.49g，产率83.6％。

实施例15、阿达帕林(I)的制备

按实施例6的程序，改用丙酮-水(1∶1)为溶剂，Pd/C用量为2mol％，氩气保护下反应4h，得阿达帕林36.47g，产率88.4％。

Claims

1.一种制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于：

该方法的合成路线如下式：

上式中B(OR)₃为硼酸三酯，其中R为甲基、乙基、异丙基、丁基；

该方法包括以下步骤：

a、首先由2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚(III)经过格氏反应、硼酸酯化及水解反应来合成关键中间体3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)；

b、再在钯试剂催化下，与6-溴-萘甲酸(VI)偶联反应得到阿达帕林(I)。

2.如权利要求1所述的制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于，所述关键中间体3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)为相应的格氏试剂(IV)与所述硼酸三酯在-78℃反应生成有机硼酸酯、然后经水解后而得。

3.如权利要求1所述的制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于，钯试剂催化反应中所述钯试剂选自Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppe)、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄，钯试剂催化反应是在强碱或弱碱存在下进行，反应的溶剂为纯水或与水互溶的有机溶剂-水混和液。

4.如权利要求3所述的制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，所述弱碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠。

5.如权利要求3所述的制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于，所述与水互溶的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。