CN110078660B - 2-氯-5-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法。该制备方法包括以下步骤：S1，将包括5‑甲基‑3,4‑二氢‑2(1氢)‑吡啶酮、催化剂与溶剂的原料混合，得到混合溶液；S2，在高于室温的反应温度下向混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有2‑氯‑5‑甲基吡啶的反应液。由于上述方法种同时通入氯气和氯化剂进行反应，从而无需降温再升温的工艺过程，仅通过一步法制备合成了2‑氯‑5‑甲基吡啶，简化了工艺流程，降低了工艺的复杂度，且能够较低；并且，实验可知，采用上述制备方法还能够提高反应收率，提升产品质量。

Description

2-氯-5-甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
现有技术中2-氯-5-甲基吡啶的合成工艺路线通常包括：3-甲基吡啶氮氧化氯化法、丙醛-吗啉法和丙醛-苄胺法。目前，生产厂家主要采用后两条路线为主。
上述丙醛-吗啉法制备2-氯-5-甲基吡啶的工艺通常分为两个步骤：1)采用5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮(DHP)与氯气反应制备5,6-二氯-5-甲基哌啶-2-酮；2)采用步骤1)中得到的5,6-二氯-5-甲基哌啶-2-酮与氯化剂反应制备2-氯-5-甲基吡啶。
然而，上述工艺通常存在以下问题：步骤1)中，通氯气加成反应为放热反应，反应热极大，制备1摩尔5,6-二氯-5-甲基哌啶-2-酮反应放热约600千焦，为了避免高温生成杂质，过程需降温至30℃缓慢进行，而在步骤2)中，脱氯化氢过程又需要升温至120℃的高温下进行，从而导致工艺复杂、成本较高且耗时较长；并且，通氯气过程需要降温，脱氯化氢过程需要升温，能耗较高。另外，2-氯-5-甲基吡啶的制备过程中，副产物2,3-二氯-5-甲基吡啶导致CMP收率低。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，以解决现有技术中2-氯-5-甲基吡啶的制备方法工艺复杂、收率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1，将包括5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮、催化剂与溶剂的原料混合，得到混合溶液；S2，在高于室温的反应温度下向混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有2-氯-5-甲基吡啶的反应液。
进一步地，在步骤S2中，反应温度为60～100℃，优选为80～90℃。
进一步地，在步骤S2中，反应时间为2～10h，优选为3～8h，更优选为4～7h。
进一步地，氯气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～1.3)：1，优选为(1～1.2)：1，更优选为(1.1～1.2)：1。
进一步地，氯化剂为光气或固体光气，优选为光气。
进一步地，氯化剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～3)：1，优选为(1.5～2.5)：1，更优选为(1.8～2.2)：1。
进一步地，溶剂选自二氯乙烷、苯、甲苯和环已烷中的任一种或多种。
进一步地，溶剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(2～10)：1，优选为(3～8)：1，更优选为(4～6)：1。
进一步地，催化剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和对二甲胺基吡啶中的任一种或多种。
进一步地，催化剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(1～10)：100，优选为(2～8)：100，更优选为(3～6)：100。
进一步地，在步骤S2之后，制备方法还包括以下步骤：S3，将反应液提纯，以得到2-氯-5-甲基吡啶；优选步骤S3包括：对反应液进行加碱中和，静置后得到分层的水层和中和油层；对水层进行萃取，静置以使萃取液与中和油层合并，得到含有2-氯-5-甲基吡啶的处理液，优选采用甲苯对水层进行萃取；对处理液进行脱溶剂处理并蒸馏，以得到2-氯-5-甲基吡啶。
应用本发明的技术方案，提供给了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，该方法通过将包括5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮、催化剂与溶剂的原料混合得到混合溶液后，在高于室温的反应温度下向所述混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有所述2-氯-5-甲基吡啶的反应液。由于上述方法种同时通入氯气和氯化剂进行反应，从而无需降温再升温的工艺过程，仅通过一步法制备合成了2-氯-5-甲基吡啶，简化了工艺流程，降低了工艺的复杂度，且能够较低；并且，实验可知，采用上述制备方法还能够提高反应收率，提升产品质量。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
由背景技术可知，现有技术中2-氯-5-甲基吡啶的制备方法工艺复杂、收率低。本发明的发明人针对上述问题进行研究，提供了一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1，将包括5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮、催化剂与溶剂的原料混合，得到混合溶液；S2，在高于室温的反应温度下向混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有2-氯-5-甲基吡啶的反应液。
上述制备方法中由于同时通入氯气和氯化剂进行反应，从而无需降温再升温的工艺过程，仅通过一步法制备合成了2-氯-5-甲基吡啶，简化了工艺流程，降低了工艺的复杂度，且能够较低；并且，实验可知，采用上述制备方法还能够提高反应收率，提升产品质量。
下面将更详细地描述根据本发明提供的2-氯-5-甲基吡啶的制备方法的示例性实施方式。然而，这些示例性实施方式可以由多种不同的形式来实施，并且不应当被解释为只限于这里所阐述的实施方式。应当理解的是，提供这些实施方式是为了使得本申请的公开彻底且完整，并且将这些示例性实施方式的构思充分传达给本领域普通技术人员。
首先，执行步骤S1：将包括5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮(DHP)、催化剂与溶剂的原料混合，得到混合溶液。
上述溶剂可以选自二氯乙烷、苯、甲苯和环已烷中的任一种或多种，优选地，上述溶剂为甲苯或环己烷，更优选为甲苯。
为了提高反应收率，并提升产品质量，在上述步骤S1中，优选地，溶剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(2～10)：1，更为优选地，上述投料质量比为(3～8)：1，进一步优选为(4～6)：1。
上述催化剂可以选自1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和对二甲胺基吡啶中的任一种或多种，优选地，催化剂为1-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺，更优选为N,N-二甲基乙酰胺。
为了提高反应收率，并提升产品质量，在上述步骤S1中，优选地，催化剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(1～10)：100，更为优选地，上述投料质量比为(2～8)：100，进一步优选为(3～6)：100。
在执行完步骤S1之后，执行步骤S2：在高于室温的反应温度下向混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有2-氯-5-甲基吡啶的反应液。
为了使DHP与氯气和氯化剂能够充分反应，在上述步骤S2中，优选地，混合溶液与氯气和氯化剂的反应温度为60～100℃，更为优选地，上述反应温度为80～90℃。
为了使DHP与氯气和氯化剂能够充分反应，在上述步骤S2中，优选地，反应时间为2～10h，更为优选地，上述反应时间为3～8h，进一步优选为4～7h。
为了提高反应收率，并提升产品质量，在上述步骤S2中，优选地，氯气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～1.3)：1，更为优选地，上述投料摩尔比为(1～1.2)：1，进一步优选为(1.1～1.2)：1。上述氯气的投料摩尔数是最终投加的总量，等于通氯速率×通氯时间(反应时间)。
上述氯化剂可以为光气或固体光气，优选为光气。为了提高反应收率，并提升产品质量，在上述步骤S2中，优选地，氯化剂与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～3)：1，更为优选地，上述投料摩尔比为(1.5～2.5)：1，进一步优选为(1.8～2.2)：1。上述光气的投料摩尔数是最终投加的总量，等于通光气速率×通光气时间(反应时间)。
在步骤S2之后，本发明的上述制备方法还可以包括以下步骤：S3，将反应液提纯，以得到2-氯-5-甲基吡啶。
在一种优选的实施方式中，上述步骤S3包括：S31，对反应液进行加碱中和，静置后得到分层的水层和中和油层；对水层进行萃取，静置以使萃取液与中和油层合并，得到含有2-氯-5-甲基吡啶的处理液；S32，对处理液进行脱溶剂处理并蒸馏，以得到2-氯-5-甲基吡啶。
在上述步骤S31中，通过对反应液进行加碱中和，以避免后续脱溶工艺中酸性溶液对蒸馏设备的影响。反应液加碱后呈中性的溶液通过静置分层，反应得到的2-氯-5-甲基吡啶大部分沉淀至下层的油层中，小部分2-氯-5-甲基吡啶在位于上层的水层中，从而通过对水层进行萃取，以得到包含2-氯-5-甲基吡啶的萃取液，萃取液通过静置与下层油层合并。为了提高萃取效率，更为优选地，采用甲苯对水层进行萃取。
上述步骤S32可以包括：将合并后的油层(即经过步骤S31后得到的处理液)常压下脱溶至100℃后降温，在负压(可选为-0.095MPa)条件下脱至终温100℃，以脱除处理液中的溶剂，继续在高温且负压(可选为压力5mmHg、140℃)条件下蒸馏，以蒸出2-氯-5-甲基吡啶，该步骤用于进一步提纯产品含量。
下面将结合实施例和对比例进一步说明本发明提供的2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
实施例1
本实施例提供的2-氯-5-甲基吡啶的制备方法包括以下步骤：
向500ml玻璃四口烧瓶中称取5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮61.2g，甲苯91.8g，N,N-二甲基乙酰胺7.3g，混合均匀。
将上述物料升温至60℃后，向反应瓶中通入氯气和光气，氯气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为1.4：1，光气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为0.8：1，反应1.6小时，再保温1小时，反应结束，降到室温。向反应液滴加10％氢氧化钠溶液中和至PH＝9，静置分层。水层用30g甲苯萃取水层，静置分层，萃取液与中和油层合并。
油层常压下脱溶至100℃后降温，在压力为-0.095Mpa条件下脱至终温100℃。在压力为5mmHg的条件下蒸馏至140℃，得产品54.6克。
经高效液相色谱检测产品中2-氯-5-甲基吡啶的含量65.2％，收率55.8％。
实施例2
本实施例提供的2-氯-5-甲基吡啶的制备方法包括以下步骤：
向500ml玻璃四口烧瓶中称取5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮61.2g，甲苯244.8g，N,N-二甲基乙酰胺3g，混合均匀。
将上述物料升温至80℃后，向反应瓶中通入氯气和光气，氯气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为1.1：1，光气与5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为2：1，反应4小时，再保温1小时，反应结束，降到室温。向反应液滴加10％氢氧化钠溶液中和至PH＝9，静置分层。水层用30g甲苯萃取水层，静置分层，萃取液与中和油层合并。
油层常压下脱溶至100℃后降温，在压力为-0.095Mpa条件下脱至终温100℃。在压力为5mmHg的条件下蒸馏至140℃，得产品62.6克。
经高效液相色谱检测产品中2-氯-5-甲基吡啶的含量94.6％，收率92.6％。
为了考察氯气用量对2-氯-5-甲基吡啶合成的影响，进行了不同氯气用量参与反应的实验(其中，氯气用量指氯气与DHP投料摩尔比，以下均相同)，并经高效液相色谱检测产品的含量和收率，其中，氯气用量、反应温度以及反应时间见表1，实施例3-6的其余条件同实施例1，实施例7-10的其余条件同实施例2。
表1
Figure BDA0002062950250000051
由上表可见，同样反应条件下，氯气与DHP摩尔比为1.1时，2-氯-5-甲基吡啶收率最高，为92.8％。氯气用量过高或过低都会导致2-氯-5-甲基吡啶收率下降。
为了考察氯化剂用量对2-氯-5-甲基吡啶合成的影响，进行了不同氯化剂用量参与反应的实验(其中，氯化剂用量指氯化剂与DHP投料摩尔比，以下均相同)，并经高效液相色谱检测产品的含量和收率，其中，氯化剂用量、反应温度以及反应时间见表2，实施例11-15的其余条件同实施例1，实施例17-19的其余条件同实施例2。
表2
Figure BDA0002062950250000061
由上表可见，同样反应条件下，光气与DHP摩尔比为2.0时，2-氯-5-甲基吡啶收率最高，为92.7％。光气用量过低收率下降，过高收率基本稳定。
实验不同催化剂催化效果下对产品含量和反应收率的影响(其中，催化剂用量指催化剂与DHP投料质量比，以下均相同)，其中，催化剂种类及用量、反应温度以及反应时间见表3，实施例20-25的其余条件同实施例1，实施例26-29的其余条件同实施例2。
表3
Figure BDA0002062950250000062
Figure BDA0002062950250000071
由上表可见，同样反应条件下，N,N-二甲基乙酰胺催化效果最佳，其次是1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲胺基吡啶。
实验不同溶剂用量对产品含量和反应收率的影响(其中，溶剂用量指溶剂与DHP投料质量比，以下均相同)，其中，溶剂用量、反应温度以及反应时间见表4，实施例30-35的其余条件同实施例1，实施例36-38的其余条件同实施例2。
表4
Figure BDA0002062950250000072
由上表可见，不同的反应浓度，反应收率不同，溶剂用量少收率低，溶剂用量多收率基本稳定。
实验不同溶剂种类对产品含量和反应收率的影响，其中，溶剂种类、反应温度以及反应时间见表5，实施例39-42的其余条件同实施例2。
表5
Figure BDA0002062950250000081
由上表可见，同样反应条件下，甲苯、环己烷效果较佳，其次是苯和二氯乙烷。
实验不同溶剂类型和反应时间对产品含量和反应收率的影响，其中，溶剂种类、反应温度以及反应时间见表6，实施例43-45的其余条件同实施例2。
表6
Figure BDA0002062950250000082
由上表可见，不同的反应时间，反应收率不同，一定反应时间后，收率基本不变。
实验在相同反应时间下不同反应温度对产品含量和反应收率的影响，其中，溶剂、反应温度和反应时间见表7，实施例46-49的其余条件同实施例2。
表7
Figure BDA0002062950250000083
Figure BDA0002062950250000091
由上表可见，相同的反应时间，收率随反应温度的升高而大幅提高，在反应温度达80℃时收率趋于稳定，不再随温度的升高而提高。
对比例2
本对比例提供的2-氯-5-甲基吡啶的制备方法与实施例1的区别在于：
先将5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮通氯气进行反应，再与光气反应。
经高效液相色谱检测产品中2-氯-5-甲基吡啶的含量85.1％，收率49.8％。
可见，对比例2中采用先通氯气再通光的制备方式的产品含量及反应收率不及实施例1和实施例2中同时通入氯气和氯化剂的制备方式。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
由于上述方法种同时通入氯气和氯化剂进行反应，从而无需降温再升温的工艺过程，仅通过一步法制备合成了2-氯-5-甲基吡啶，简化了工艺流程，降低了工艺的复杂度，且能够较低；并且，实验可知，采用上述制备方法还能够提高反应收率，提升产品质量，使产品含量大于94％，产品收率大于92％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (23)

1.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将包括5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮、催化剂与溶剂的原料混合，得到混合溶液；
S2，在高于室温的反应温度下向所述混合溶液中同时通入氯气和氯化剂并反应，得到含有所述2-氯-5-甲基吡啶的反应液，
在所述S2中，所述反应温度为60～100℃，所述反应时间为2～10h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述S2中，所述反应温度为80～90℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述S2中，所述反应时间为3～8h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为4～7h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯气与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～1.3)：1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氯气与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1～1.2)：1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氯气与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.1～1.2)：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化剂为光气或固体光气。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氯化剂为光气。
10.根据权利要求1或8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氯化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.0～3)：1。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述氯化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.5～2.5)：1。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述氯化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料摩尔比为(1.8～2.2)：1。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯乙烷、苯、甲苯和环已烷中的任一种或多种。
14.根据权利要求1或13所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(2～10)：1。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(3～8)：1。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(4～6)：1。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和对二甲胺基吡啶中的任一种或多种。
18.根据权利要求1或17所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(1～10)：100。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(2～8)：100。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述5-甲基-3,4-二氢-2(1氢)-吡啶酮的投料质量比为(3～6)：100。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述S2之后，所述制备方法还包括以下步骤：
S3，将所述反应液提纯，以得到所述2-氯-5-甲基吡啶。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述S3包括：
对所述反应液进行加碱中和，静置后得到分层的水层和中和油层；
对所述水层进行萃取，静置以使萃取液与所述中和油层合并，得到含有所述2-氯-5-甲基吡啶的处理液，
对所述处理液进行脱溶剂处理并蒸馏，以得到所述2-氯-5-甲基吡啶。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，采用甲苯对所述水层进行萃取。
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