SK284366B6 - Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu - Google Patents

Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu Download PDF

Info

Publication number
SK284366B6
SK284366B6 SK386-2001A SK3862001A SK284366B6 SK 284366 B6 SK284366 B6 SK 284366B6 SK 3862001 A SK3862001 A SK 3862001A SK 284366 B6 SK284366 B6 SK 284366B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
benzyl
process according
Prior art date
Application number
SK386-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3862001A3 (en
Inventor
Bellmunt Jordi Bessa
Barjoan Pere Dalmases
Olondriz Francisco Marquillas
Original Assignee
Vita Cientifica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vita Cientifica filed Critical Vita Cientifica
Publication of SK3862001A3 publication Critical patent/SK3862001A3/sk
Publication of SK284366B6 publication Critical patent/SK284366B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu všeobecného vzorca (I), kde R1 je skupina CHO alebo skupina CHOR3OR4 (kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylovej skupiny alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály), R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkoloxdykarbonylová skupina alebo acylová skupina. Opisuje sa i spôsob prípravy derivátu vzorca (I) a spôsob prípravy salmeterolu alebo jeho farmaceuticky využiteľných solí. Pri príprave salmeterolu reaguje organokovová zlúčenina so zlúčeninou vzorca (I), kde R1 je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu všeobecného vzorca (I) a spôsobu ich prípravy. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy salmeterolu z uvedených nových derivátov.
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu majú vzo-
- R1 je skupina CHO nebo skupina CHOR’OR4 , kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupiny alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály; a
R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Uvedené deriváty sú vhodné ako medziprodukty syntézy salmeterolu.
Doterajší stav techniky
Terapeutické použitie salmeterolu je známe najmä v oblasti liečenia astmy, pretože je bronchodilatátorom. V literatúre je opísaných niekoľko odkazov, ktoré opisujú spôsob prípravy salmeterolu.
Patent FR 2545482 uvádza nasledujúce spôsoby prípravy salmeterolu.
Prvý spôsob je alkylácia amínu všeobecného vzorca (1)
OH
alkylačným činidlom vzorca (2):
kde R3, R5 a R6 sú atómy vodíka alebo chrániacej skupiny a L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsufonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a následné odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Alternatívne možno alkyláciu previesť reduktívnou amináciou aldehydu vzorca (3)
amínom vzorca (1) (R3 je atóm vodíka alebo skupina, ktorou možno za reakčných podmienok previesť na atóm vodíka).
Ďalším spôsobom je redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (4):
kde R5 je atóm vodíka alebo chrániaca skupina a aspoň jeden zo zvyškov X, X1 , X2, X3 a X4 je redukovateľná skupina; a ďalej odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Vhodné redukovateľné skupiny sú:
X: skupina COOH alebo skupina COOR7 (kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo arylalkylová skupina) a skupina CHO.
X1: skupina C=O
X2: skupina CH2NY (kde Y možno previesť na atóm vodíka hydrogenáciou), skupina CH=N a skupina CONH. X3: skupina CO(CH2)5, skupina CH=CH- (CH2)4, skupina CH2CH=CH(CH2)3 atď.
X2 - X3: skupina CH2N=CH (CH2)s,
X4: skupina CH=CH(CH2)2, CH2CH=CH CH2 atď.
Ďalším spôsobom je reakcia epoxidu 5 alebo halogénhydrinu 6
s amínom vzorca (7)
kde Y1 je atóm vodíka alebo skupina, ktorú možno previesť na atóm vodíka hydrogenáciou; a následné odstránenie prípadne prítomných chrániacich skupín.
Na druhú stranu patent WO 9824753 uvádza asymetrickú syntézu amfnu 10 a jej aplikáciu na syntézu opticky aktívneho salmeterolu.
Asymetrická adícia nitrometánu na aldehyd 8 vedie k opticky aktívnemu nitroderivátu 9, ktorého redukcia poskytne amín 10.
(«), 19), <10J, kde R| a R2 sú vhodné chrániace skupiny.
Ale tieto opísané postupy majú určité nedostatky. Východiskové látky sú vysoko funkcionalizované nízkomolekuláme medziprodukty, pričom ich príprava predstavuje zložitý reakčný komplex najmä v priemyselnom meradle najmä proti tvorbe nežiaducich vedľajších produktov, ktoré navyše znižujú výťažok reakcie.
Tak napríklad získanie zlúčeniny 1 (GB 1200886) zahrnuje rad krokov, medzi ktoré patrí bromácia a chlórmetylácia, ktoré môžu viesť k tvorbe dibrómderivátov resp. izomérov.
Na druhú stranu jc halogénhydrín 6 veľmi nestabilná zlúčenina, ktorú je ťažké izolovať proti tendencii prechádzať v bázických podmienkach na epoxid 5. Ani príprava epoxidov nie je jednoduchá a aj použitie epoxidu 5 znamená ďalšiu komplikáciu, pretože získanie salmeterolu je ovplyvnené otvorením epoxidu, čo je nevhodná reakcia, pretože poskytuje rad vedľajších produktov (Raal a ďalší, Tetrahedron Letters 1986, 2451 - 2454).
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje nové deriváty 6-(4-fenylbutoxyjhexylaminu, ktoré sú vhodné ako východiskové látky v novom postupe prípravy salmeterolu. Uvedené nové deriváty sú ľahko dostupné z priemyselne vyrábaných zlúčenín jednoduchou reakciou, ako je hydrolýza alebo alkylácia alkoholu alebo amínu.
Predmetom vynálezu je derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu všeobecného vzorca (I):
oxyskupina najmä atóm brómu; a R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina.
Spôsob prípravy uvedených derivátov 6-(4-fenylbutoxyjhexylamínu všeobecného vzorca (I) sa prevádza nasledujúcimi krokmi:
(i) alkylácia amínu reakciou zlúčeniny vzorca (11)
so zlúčeninou vzorca (12) (za získania zlúčeniny vzorca (I), kde R, je skupina CHOR3OR2) R2 jc atóm vodíka alebo benzylová skupina) kde
- R1 je skupina CHO alebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylovej skupiny, alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály; a
R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Pokiaľ je R, skupina CHO, je R2 výhodne alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Výhodne je R2 t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina; a R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina, alebo tvoria 1,2-dioxolány alebo 1,3-dioxány.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy uvedených derivátov 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu. Uvedený postup je opísaný na schéme I.
(11)
(Rl=CHOR3OR4, R2 = alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová alebo acylová skupina)
(I) (Ri=CHO, R2 = alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová alebo acylová skupina), kde:
- R3 a R4 majú význam uvedený;
- Zj a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako skupina L alebo NHR2, L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsufonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyl-
kde:
- R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupiny, alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály;
- Z] a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako L alebo NHRj, kde L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a R2je atóm vodíka alebo benzylová skupina;
v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 25 °C do 110 °C, výhodne od 80 °C do 100 °C, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
kde R| je skupina CHOR3OR4 a R3 je atóm vodíka alebo benzylová skupina.
Inertné rozpúšťadlo môže byť vysokovriace aprotické rozpúšťadlo ako napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpirrolidón alebo dimetylsulfoxid, halogénované rozpúšťadlo ako metylénchlorid alebo chloroform, éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo aromatický uhľovodík ako benzén, toluén alebo xylén.
Organickou bázou môže byť terciámy amín ako napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, aromatický amín ako Ν,Ν-dimetylanilín alebo heterocyklický amin ako pyridín. Anorganickou bázou môže byť uhličitan alebo hydrogenuhličitan.
(ii) Chránenie aminoskupiny zlúčeniny vzorca (I) získanej v kroku (i) vhodným činidlom pred hydrogenáciou, pokiaľ R2 je benzylová skupina, čo vedie k získaniu zlúčeniny vzorca (I), kde R, je skupina CHOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Vzhľadom na zlúčeniny vzorca (I) (pokiaľ Rj je skupina CHCOR3OR4, Rj je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina) musia byť skupiny R2, R3 a R4 vybrané tak, aby existovala možnosť odstránenia skupín R3 a bez ovplyvnenia skupiny R2.
Chránenie aminoskupiny alkyloxykarbonylovou skupinou, aryloxykarbonylovou skupinou a arylalkyloxykarbonylovou skupinou sa prevádza reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde Rj je skupina CHOR3OR4, Rj je atóm vodíka, s chlórformátom ako je napríklad etylchlórformát, t-butylchlórformát alebo benzylchlórformát; s dikarbonátom ako je di-t-butyldikarbonát alebo dibenzyldikarbonátom; alebo so špecifickými činidlami ako je N(benzyloxykarbonyl)sukcinimid. Chránenie acylovou skupinou sa prevádza konvenčnými činidlami kyseliny ako je chlorid alebo anhydrid kyseliny.
Chránenie sa prevádza v inertnom rozpúšťadle, eventuálne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 0 °C do 50 °C.
Inertným rozpúšťadlom môže byť ketón ako napríklad acetón; halogénderivát ako metylénchlorid alebo chloroform; ester ako napríklad etylacetát; éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán; alebo vysokovriace rozpúšťadlo ako N,N-dimetylacetamid alebo Ν,Ν-dimetylformamid.
Báza použitá na túto reakciu môže byť rovnaká ako je uvedená pri kroku (i).
(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca (I) získanej v kroku (ii) na zodpovedajúci aldehyd hydrolýzou, transacetalizáciou alebo hydrogenolýzou acetálovej skupiny - pri výbere postupu je treba vziať do úvahy kompatibilitu so skupinou R2. Táto konverzia vedie k získaniu zlúčeniny vzorca (I), kde Rj je skupina CHO, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Hydrolýza sa prevádza v prítomnosti aspoň stechiometrického množstva vody a organickej alebo anorganickej kyseliny ako je chlorovodíková, sírová, metánsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluoroctová kyselina pri teplote vhodne od 15 °C do 50 °C.
Rozpúšťadlo môže byť ketón ako acetón, alkohol ako metanol, etanol alebo izopropanol, amid ako Ν,Ν-dimetylformamid alebo Ν,Ν-dimetylacetamid atď.
Transacetalizácia sa prevádza v prítomnosti ketónu ako je napríklad acetón, ktorý zároveň pôsobí ako rozpúšťadlo, a organické alebo anorganické kyseliny ako je metánsulfónová, p-toluénsulfónová, chlorovodíková alebo sírová kyselina pri teplote vhodne od 15 °C do 50 °C.
Hydrogenolýza sa typicky prevádza za debenzylačných podmienok v prítomnosti katalyzátora v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 10 °C do 50 °C. Katalyzátor je výhodne palládium adsorbované na uhlí.
Rozpúšťadlo môže byť alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka ako napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo butanol, ester ako napríklad etylacetát alebo éter ako napríklad tetrahydrofurán.
Reakčná teplota vhodne od 15 °C do 25 °C.
Zlúčeniny vzorca (I) získané uvedeným postupom sú vhodné ako medziprodukty syntézy salmeterolu.
Zároveň je predmetom predkladaného vynálezu spôsob prípravy salmeterolu alebo jeho farmaceutický upotrebiteľných solí zo zlúčenín všeobecného vzorca (1). Uvedený postup je reakciou organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca(13)
R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály 1,3-dioxolánového typu;
- M je skupina obsahujúca kov ako lítium, horčík alebo meď, M je vhodne Li, MgBr alebo MgCl, a
R, je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
R3 a R) sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina alebo benzylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály ako 2,2-dimetyl-l,3-dioxán alebo 2-metyl-1,3-dioxán.
R2 je výhodne t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina.
Reakcia sa prevádza v éterickom inertnom rozpúšťadle, vhodne etyléteri alebo tetrahydrofuráne pri nízkych teplotách vhodne od -40 °C do 40 °C a výhodnejšie od -40 °C do 10 °c.
Organokovovú zlúčeninu vzorca (13) možno získať spôsobom opísaným v literatúre (Effenberger F.; Jáger J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867 - 3873; Seebach D., Neumann H., Chem. Ber. (1974), 107, 874 - 853).
Ako ukazuje schéma II, poskytuje reakcia zlúčeniny I s organokovovým činidlom 13 po následnej hydrolýze alkohol 14, z ktorého sa odstránením chrániacich skupín R2, R3 a R4 získa salmeterol.
i2 '0'
(I) (R, je CHO skupina, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina)
Salmeterol
- R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály 1,3-dioxánového typu ako je 2,2-dimetyl-1,3-dioxán alebo 2-metyl-1,3 -dioxán; a
R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
Izolácia alkoholu zo surového produktu reakcie 14 zahrnuje reakciu s vodou v okyslenom prostredí.
Odstránenie vyššie uvedených chrániacich skupín, R2, Rj a R4 zo zlúčeniny vzorca (15) vedie k salmeterolu. Tento stupeň previesť v jednom alebo niekoľko krokoch. Podmienky reakcie závisia od povahy rôznych chrániacich skupín, a reakciu možno previesť kyslou alebo bázickou hydrolýzou alebo hydrogenolýzou známymi postupmi (pozri napríklad „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991).
Salmeterol možno bežnými postupmi previesť na jeho farmakologicky upotrebiteľné adičné soli ako je hydrochlorid, fumarát, maleát alebo xynafoát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-(6-Brómhexyloxy)butylbenzén
K zmesi 5 ml (32,75 mmol) 4-fenylbutanolu a 10,1 ml (65,66 mmol) 1,6-dibrómhexánu sa pridá 8 g (121,2 mmol) práškového hydroxidu draselného a 1,112 g (3,28 mmol) hydrogensíranu tetrabutylamónneho. Suspenzia sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa filtruje a filtrát sa rozpusti v 50 ml dietyléteru. Výsledný roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodným síranom sodným, éter sa odparí a zvyšok destiluje vo vákuu (pri tlaku 13,3 Pa; 0,1 mm stĺpca ortuti). Prvá frakcia s teplotou varu do 100 °C obsahuje zmes východiskových látok, druhá frakcia s teplotou varu 150 °C obsahuje 7,60 g 4-(6-brómhexyloxy)butylbenzénu (74,4 %).
'H NMR (CDClj), δ(ρριη): 1, 3 - 2, O (m, 12H), 2, 6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + - CH2Br), 7,1 -7,4 (m, 5H, -C6H5)
Príklad 2
Hydrobromid N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu
K roztoku 8,7 ml (79,85 mmol) dimetylacetálu aminoacetaldehydu v 60 ml toluénu sa za varu pridá po kvapkách roztok 10 g (31,94 mmol) 4-(6-brómhexyloxy)butylbenzénu v 40 ml toluénu. Reakčná zmes sa 4 hodiny zohrieva k varu, potom sa toluén odparí za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá 50 ml dichlórmetánu. Výsledný roztok sa mieša 15 min. s roztokom 20 ml 47 % bromovodíkovej kyseliny zriedenej 20 ml vody. Reakčná zmes sa dekantuje, dichlórmetán sa odparí do sucha, zvyšok sa prevrství éterom a filtruje. Tým sa získa 4,31 g (32,3 %) hydrobromidu N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylammu.
'H NMR (CDClj), δ (ppm): 1, 3 (m, 4H), 1,6 (m, 6H), 1, 9 (m, 2H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,0 (m, 4H, -CH2-NH-CH2-), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 3,45 (s, 6H, 2*CH3), 4,95 (t, 1H,-CH(OCHj)2), 7, 1-7, 3 (m, 5H, -C6H5).
Príklad 3
Hydrobromid N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu
Zmes obsahujúca 7,34 g (25,53 mmol) 4-(6-brómhexyloxy)-butylbenzénu a 10,3 ml (94,30 mmol) benzylamínu sa zohrieva 8 hodín na teplotu 125 °C. Prebytok benzylamínu sa odstráni destiláciou a zvyšok sa rozpusti v 30 ml metyletylketónu. K výslednému roztoku sa pri teplote 50 °C pridá roztok 7,43 ml 47 % kyseliny bromovodíkovej v 50 ml vody. Zmes sa potom 15 minút mieša a potom dekantuje. Organická fáza sa odparí do sucha a zvyšok sa rozmieša v éteri a filtruje za získania 5,9 g (59,8 %) hydrobromidu N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu.
'H NMR (CDClj), ô (ppm): 1,2 - 2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,8 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,35 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,05 (t, 2H, -NH-CH2-C6H5), 7,1 - 7,7 (m, 10H, 2*-C6H5), 9, 35 (s, 2H).
IČ spektrum (KBr, cm1): 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690.
Príklad 4
6-(4-Fenylbutoxy)hexylamín
Roztok 4,02 g (11,86 mol) N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu sa v 40 ml etanolu hydrogenuje pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku pomocou 0,4 g 5 % palládia na uhlí. Po spotrebovaní 300 ml vodíka sa zmes filtruje na kremeline a filtrát sa zahustí za získania 2,89 g (97, 9 %) 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj), ô (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (c, 4H, -CH2-C6H5) + -CH2-NH2), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 7,1 -7,4 (m, 5H, -C6H5).
Príklad 5 N-Benzyl-6-N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamín
K 25 ml dimetylformamidu sa pridá 5 g (11,90 mmol) N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, 1,85 mi (11,93 mmol) dietylacetálu brómacetaldehydu a 3,29 g (23,84 mmol) uhličitanu draselného. Suspenzia sa 22 hodín zohrieva na teplotu 80 °C, potom sa dimetylformamid odstráni filtráciou za zníženého tlaku. K surovému produktu sa pridá 30 ml metylénchloridu a zmes sa premyje 30 ml vody. Organická fáza sa dekantuje, vysušia bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a čistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (gradient metylénchlorid až metylénchlorid/etylacetát 9 : 1). Získa sa 2,25 g (51 %) N-bcnzyl-N-dietyloxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl amínu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj), δ (ppm): 1, 2 (t, 6H, 2*-CH3), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3,3 - 3,7 (m, 8H, -CH2-O-CH2- + 2*-CH2- CHj), 4,55 (t, IH, -CH(O CH2-CH3), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Príklad 6
N-Dietoxyetyl-5-(4-fenylbutoxy)hexylamín
K roztoku 2,77 g (11,12 mmol) 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1,54 g (11,16 mmol) uhličitanu draselného a 1,68 g (11,17 mmol) dietylacetálu brómacetaldehydu. Zmes sa nechá miešať 20 hodín pri teplote 80 °C, dimetylformamid sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Výsledný surový produkt sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu, premyje sa 30 ml vody, organická fáza sa vysuší bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (gradient metylénchlorid/etylacetát 1 : 1 až etylacetát). Tým sa získa 1,73 g (42,6 %) N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Alternatívne sa 2,39 g (90,3 %) N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu získa hydrogenáciou zmesi 3,24 g (7,53 mmol) N-benzyldietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a 0,32 g 5 % palládia na uhlí v 35 ml etanole pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku.
'H NMR (CDClj) δ (ppm): 1, 2 (t, 6H, 2*CH3), 1, 25 - 1, 8 (m, 12H), 2,6 (c, 2H, -CH2-CH3), 2,7 (d, IH, -NH-), 3,4 (c, 4H, 2*-OCH2CHj), 3,5 - 3,8 (m, 4H, - CH2-O-CH2-), 4,6 (t, IH, -CH(O CH2CHj)2), 7,1 - 7,3 (m, 5H, - C6H5).
Príklad 7 N-Benzyloxykarbonyl-N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamín
K roztoku 4,15 g (9,93 mmol) hydrobromidu N-dimetoxyetyl-6(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 40 ml acetónu sa pridá 1,4 ml trietylamínu a 2,41 g (10,71 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxyj-sukcinimidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa potom odparí a k zvyšku sa pridá 40 ml éteru. Výsledná zmes sa trikrát premyje 40 ml vody. Po oddelení sa éterová fáza vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 4,46 g (95,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj), δ (ppm): 1,2 - 1,8 (m, 12H), 2,65 (t,2H,CH3-C6 H5), 3,2 - 3,5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4,3 - 4,6 (dt, IH, -CH (OCH3)2), 5, 15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 7,1 - 7,4 (m, 10 H, 2*C6H5).
Príklad 8 N-Benzyloxykarbonyl-H-dietoxyetyl-6-(fenylbutoxy)hexylamín
K roztoku 2,39 g (6,55 mmol) N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 25 ml acetónu sa pridá 1,59 g (7,07 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa odstráni odparením a pridá sa 30 ml etylacetátu. Výsledná zmes sa trikrát premyje 30 ml vody. Organická fáza sa po oddelení vysuší bczvodným síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 3,28 g (99 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dietoxyetyl-6(fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj), δ (ppm): 1,1 - 1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, CH2 -C6H5), 3,3 - 3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4,4 - 4,7 (dt, IH, -CH(OCH2CH3)2), 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Príklad 9 N-Benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoetyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylamín
K roztoku 3,89 g (8,26 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-dimetoxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 50 ml acetónu sa pridá 0,786 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (4,13 mmol). Zmes sa nechá miešať 4 hodiny pri teplote miestnosti, acetón sa potom odparí a surový produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a premyje 50 ml vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodným síranom sodným, odparí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (gradient metylénchlorid až zmes metylénchlorid/etylacetát 4:1). Získa sa 2,66 g (75,7 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoetyl)-6-(fenylbutoxy)hexylamínu vo forme oleja.
Alternatívne sa 1,66 g (72, 3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoetyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu získa z 2,70 g (5,41 mmol)N-benzyloxykarbonyl-N-dietoxyetyl-6-(4-fenylbutoxyjhexylamínu opísaným postupom.
'H NMR (CDClj), ô(ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5), 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-), 4,0 (d, 2H, -O-CH2-C6H5), 5,15 (d, 2H, -CH2-CHO), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*C6H5), 9,6 (d, IH, -CHO).
Príklad 10
2,2-Dimety1-6-brómbenzo-1,3-dioxán
K roztoku 5,0 g (24,63 mmol) 3-bróm-6-hydroxybenzylalkoholu v 30 ml acetónu chladenému na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá roztok 1,15 g (8,62 mmol) chloridu hlinitého v 20 ml éteru. Výsledná zmes sa nechá miešať 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 50 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného vopred ochladeného na teplotu 5 °C. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje 20 ml vody, vysuší bezvodným síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa destiluje za zníženého tlaku za získania 4,85 g (81 %) 2,2-dimetyl-6-brómbenzo-1,3-dioxánu vo forme oleja.
’H NMR (CDClj) δ (ppm): 1,5 (s, 6H, 2*CH3), 4,8 (s, 2H, -O-CH2 -), 6,7 (d, IH), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, IH).
Príklad 11 N-(2-(2,2-Dimetyl-4H-benzo[l,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fcnylbutoxy)hexylamín
K zmesi 0,166 g (6,83 mmol) horčíka a 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá niekoľko kvapiek roztoku obsahujúceho 1,51 g (6,21 mmol) 2,2-dimetyl-6-brómbenzo-l,3-dioxánu v 20 ml tetrahydrofuránu a katalytickom množstve 1,2-dibrometánu. Po naštartovaní reakcie sa pridáva roztok 2,2-dimetyl-6-brómbenzo-l,3-dioxánu, čím sa udržuje teplota 40 °C. Po dokončení pridávania (15 min.) sa reakčná zmes nechá miešať ďalších 30 minút pri teplote 40 °C.
Zmes sa potom ochladí na teplotu -7 °C a pridá sa roztok 2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-2-oxoetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C, potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti a pridá sa 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa mieša 15 minút. Nakoniec sa pridá 30 ml etylacetátu, organická fáza sa oddelí, premyje 30 ml vody, vysuší bezvodným síranom sodným, zahustí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (gradient metylénchlorid až metylénchlorid/etylacetát 4:1). Získa sa 1,50 g (40, 9 %) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu.
’H NMR (CDClj), ô(ppm): 1,4-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,1 - 3,6 (m, 9H), 4,8 (m, 3H, - CH(OH)-, -CH2-O-), 5, 15 (s, 2H, -O-CH2 -C6H5), 6,8 (d, IH), 7, 0 -7,4 (m, 12H).
IČ spektrum (KBr, cm’1): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265,1120.
Príklad 12
N-[2-(2,2-Dimetyl-4H-benzo[ 1,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamín
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioxín-6-yl)2-hydroxyetyl-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxyjhexylamínu sa hydrogenuje za prídavku 0,1 g 5 % palládia na uhlí v 30 ml metanolu za atmosférického tlaku a teploty miestnosti. Keď sa spotrebuje 50 ml vodíka, katalyzátor sa odfiltruje na kremeline a filtrát sa zahustí do sucha za získania 0,69 g (99 %) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[ 1,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu.
’H NMR (CDClj), δ (ppm): 1, 3 - 2, 0 (m, 12H), 1, 55 (s, 6H, 2*CHj), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,9 - 3,2 (m, 4H, -CH2 -N- CH2-), 3,35 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,8 (s, 2H, -CH2-O-), 5,25 (dd, IH, -CH(OH)-), 6,75 (d, IH), 7,05(d, IH), 7,1 -7,3 (m, 6H).
IČ spektrum (KBr, cm-'): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260,1120.
Príklad 13 4-Hydroxy-al-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-1,3-benzéndimetanol
K roztoku 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimetyl-4H-benzo-[ 1,3]dioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-6-[4-fenylbutoxy)hexylaminu v 20 ml zmesi metanolu a vody 1 : 1 sa pridá 0,15 ml (1,75 mmol) 35 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa metanol odparí za zníženého tlaku. Výsledná vodná zmes sa extrahuje 20 ml metylénchloridu. Organická fáza sa premyje postupne 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a vysuší bezvodným síranom sodným. Odparenie zmesi do sucha poskytne 0,24 g (43,9 %) 2-hydroxymetyl-4-{l-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)-hexylaminojetyl) fenolu.
’H NMR (CDClj), ô(ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,4 - 2,7 (m, 6H, -CH2 -N-CH2- + -CH2- C6H5), 3,3 - 3,5 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,4 - 4,6 (m, 3H, -CH2-OH + -CH(OH)-), 5, 1 (s, 4H, 3*OH + NH), 6, 7 (d, IH), 6, 8 - 7, 0 (m, 2H), 7, 1 - 7, 3 (m, 5H, - C6H5).

Claims (20)

1. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu všeobecného vzorca (I):
H). kde
- R1 je skupina CHO alebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny alebo tvoria 5 alebo 6-členné cyklické acetály; a
- R2 je atóm vodíka, benzylová skupina alebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina alebo tvorí buď 1,3-dioxolány, alebo 1,3-dioxány.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 a 2, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina alebo trifluóracetylová skupina.
5. Spôsob prípravy salmeterolu alebo jeho farmaceutický využiteľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa prevedie v inertnom rozpúšťadle za teploty od -40 °C do 40 °C organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca (13) so syntetickým medziproduktom vzorca (I):
W, kde
-R3 a R4 sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina, alebo tvorí cyklické acetály 1,3-dioxolánového typu;
- M je skupina obsahujúca kov zo skupiny, ktorú tvorí lítium, horčík alebo meď; a
R1 je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina;
a potom sa prevedie hydrolýza a odstránenie chrániacich skupín.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedené inertné rozpúšťadlo je éter ako etyléter alebo tetrahydrofúrán.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená reakcia prevádza pri teplote od -40 °C do 10 °C.
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že skupiny R3 a R4 sú nezávisle metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina, 2,2-dimetyl-l,3-dioxán alebo 2-metyl-l,3-dioxán.
9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že M je atóm lítia, skupina MgBr alebo skupina MgCl.
10. Spôsob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek nároku laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa prevedú nasledujúce kroky:
(i) alkylácia aminu reakciou zlúčeniny vzorca (11) kde:
-R3 a R4 sú nezávisle alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylové skupiny alebo tvoria 5 alebo 6členné cyklické acetály; a
- Z1 a Z2 sa vzájomne líšia a sú rovnaké ako L alebo NHR2, kde L je odstupujúca skupina ako atóm chlóru, brómu, jódu, metánsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; a R2 je atóm vodíka alebo benzylová skupina; v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 25 °C do 110 °C, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
kde R| je skupina CHOR3OR4 a R3 je atóm vodíka alebo benzylová skupina;
(ii) chránenie aminoskupiny zlúčeniny vzorca (1) získanej v kroku (i) vhodným činidlom (a predchádzajúca hydrogenácia, pokiaľ R2 je benzylová skupina) v inertnom rozpúšťadle a voliteľne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy pri teplote od 0 °C do 50 °C, za získania zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je skupina CHOR3OR4 a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina;
(iii) konverzia zlúčeniny získanej v kroku (ii) na zodpovedajúci aldehyd hydrolýzou, transacetalizáciou alebo hydrogenolýzou acetálovej skupiny za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina alebo acylová skupina.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (i) sa inertné rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvorí Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón alebo dimetylsulfoxid, alebo halogénované rozpúšťadlá ako metylénchlorid alebo chloroform, alebo éter ako tetrahydrofúrán alebo dioxán, alebo aromatický uhľovodík ako benzén, toluén alebo xylén.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že organická báza v kroku (i) a (ii) sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria terciáme amíny ako trietylamín alebo diizopropylamín, aromatické amíny ako N,N-dimetylanilin, alebo heterocyklické amíny ako pyridín, alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (ii) sa uvedené činidlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria chlórformiáty ako etylchlórformiát, t-butylchlórformiát alebo benzylchlórformiát; dikarbonáty ako di-t-butyldikarbonát alebo dibenzyldikarbonát; alebo špecifické činidlá ako N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid; alebo chlorid kyseliny, alebo anhydrid.
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (ii) sa inertné rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria ketóny ako acetón, halogénované deriváty ako metylénchlorid alebo chloroform, estery ako etylacetát, étery ako tetrahydrofúrán alebo dioxán, alebo rozpúšťadlá s vyššou teplotou varu ako N,N-dimetylacetamid alebo Ν,Ν-dimetylformamid.
15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (iii) sa hydrolýza prevádza v organickom rozpúšťadle v prítomnosti aspoň stechiometrického množstva vody a organickej alebo anorganickej kyseliny.
16. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (iii) sa transacetalizácia prevádza v prítomnosti ketónu a organickej alebo anorganickej kyseliny.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza v prítomnosti chlorovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, p-tolucnsulfónovej alebo trifluóroctovej kyseliny pri teplote od 15 °C do 50 °C.
18. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v kroku (iii) sa hydrolýza prevádza v prítomnosti katalyzátora a v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 10°C do 50 °C.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že katalyzátor je palládium.
20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, žc sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvoria alifatické alkoholy obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka ako metanol, etanol, izopropanol alebo butanol, estery ako atylacetát alebo étery ako tetrahydrofurán.
SK386-2001A 1998-09-28 1999-09-20 Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu SK284366B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802014A ES2142771B1 (es) 1998-09-28 1998-09-28 Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
PCT/ES1999/000294 WO2000018722A2 (es) 1998-09-28 1999-09-20 Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3862001A3 SK3862001A3 (en) 2002-09-10
SK284366B6 true SK284366B6 (sk) 2005-02-04

Family

ID=8305274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK386-2001A SK284366B6 (sk) 1998-09-28 1999-09-20 Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6388134B1 (sk)
EP (1) EP1132373B1 (sk)
JP (1) JP3786834B2 (sk)
KR (1) KR100479256B1 (sk)
CN (1) CN1189446C (sk)
AT (1) ATE254596T1 (sk)
AU (1) AU756042B2 (sk)
BR (1) BR9913989A (sk)
CA (1) CA2344647C (sk)
CZ (2) CZ296902B6 (sk)
DE (1) DE69912984D1 (sk)
EA (1) EA003397B1 (sk)
ES (2) ES2142771B1 (sk)
HU (1) HUP0103969A3 (sk)
IL (1) IL141991A (sk)
IS (1) IS2016B (sk)
NO (2) NO327780B1 (sk)
NZ (1) NZ511157A (sk)
OA (1) OA11660A (sk)
PL (1) PL196116B1 (sk)
PT (1) PT1132373E (sk)
SK (1) SK284366B6 (sk)
TR (1) TR200100862T2 (sk)
WO (1) WO2000018722A2 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
PL1937626T3 (pl) * 2005-10-17 2016-08-31 Generics Uk Ltd Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu
ES2288114B1 (es) * 2006-04-26 2008-12-01 Quimica Sintetica S.A. Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato.
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
CN101712622B (zh) * 2009-11-10 2012-10-03 浙江万里学院 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法
CN103435505A (zh) * 2013-09-05 2013-12-11 南京工业大学 一种合成(r)-沙美特罗的方法
US9447067B2 (en) * 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
KR20230001708U (ko) 2022-02-17 2023-08-24 유기택 재접착식 슬림 평면형 액자

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
AU581887B2 (en) * 1984-04-17 1989-03-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE254596T1 (de) 2003-12-15
OA11660A (en) 2004-12-08
KR100479256B1 (ko) 2005-03-30
NO327780B1 (no) 2009-09-21
AU5983999A (en) 2000-04-17
NO20011197L (no) 2001-03-28
PT1132373E (pt) 2004-03-31
US6388134B1 (en) 2002-05-14
SK3862001A3 (en) 2002-09-10
EA003397B1 (ru) 2003-04-24
NO20084343L (no) 2001-03-28
ES2142771B1 (es) 2001-01-01
ES2212672T3 (es) 2004-07-16
JP2002525349A (ja) 2002-08-13
CZ296902B6 (cs) 2006-07-12
IL141991A0 (en) 2002-03-10
HUP0103969A2 (hu) 2002-05-29
KR20010079948A (ko) 2001-08-22
IL141991A (en) 2004-03-28
CZ296901B6 (cs) 2006-07-12
CA2344647C (en) 2005-07-05
CN1320114A (zh) 2001-10-31
EP1132373B1 (en) 2003-11-19
TR200100862T2 (tr) 2001-07-23
PL348572A1 (en) 2002-06-03
CA2344647A1 (en) 2000-04-06
NO20011197D0 (no) 2001-03-08
JP3786834B2 (ja) 2006-06-14
IS2016B (is) 2005-06-15
BR9913989A (pt) 2001-06-19
HUP0103969A3 (en) 2003-05-28
WO2000018722A3 (es) 2000-07-06
WO2000018722A2 (es) 2000-04-06
AU756042B2 (en) 2003-01-02
CZ2001958A3 (cs) 2001-08-15
ES2142771A1 (es) 2000-04-16
PL196116B1 (pl) 2007-12-31
DE69912984D1 (de) 2003-12-24
EA200100391A1 (ru) 2001-10-22
NZ511157A (en) 2002-12-20
CN1189446C (zh) 2005-02-16
IS5880A (is) 2001-03-08
EP1132373A2 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dube et al. Reductive N-alkylation of amides, carbamates and ureas
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
JP2023002679A (ja) チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体
WO2009090320A1 (fr) Procede de preparation d&#39;une piperidine disubstituee et intermediaires
US9035061B2 (en) Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid
SK284366B6 (sk) Deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylamínu, spôsob jeho prípravy a spôsob prípravy salmeterolu
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
JP4299677B2 (ja) コンブレタスタチンの製造方法
US5618968A (en) N-substituted derivatives of N-methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamine and the procedure for their preparation
US20100137592A1 (en) Process for preparing purine derivative
EP2666771A1 (en) Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
EP2072505A2 (en) A process for the preparation of oxazolidinone derivatives
FR2528422A1 (fr) Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives
SK284168B6 (sk) Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu
SK29099A3 (en) Process for the preparation of fluoxetine
JPS649993B2 (sk)
PL182914B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu
JP2002517488A (ja) 大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法
CA2446605A1 (en) Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto
MXPA01003222A (en) New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
SK4732000A3 (en) Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate
SK283454B6 (sk) Spôsob výroby terbinafínu a medziprodukt jeho prípravy E-izomér tozylátovej soli (E)-N-(3-chlór-2-propenyl)-N-metyl- 1-naftalénmetylamínu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100920