ES2212672T3 - Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. - Google Patents

Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina de fórmula general (I) en la que: R1 es CHO, o CHOR3 OR4 , donde R3 y R4 son independientemente alquilo C1 -C6 , aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; R2 es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo; y a un procedimiento para su obtención. La invención también se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables que se caracteriza por el hecho de que se lleva a cabo la reacción de un compuesto organometálico con un compuesto de fórmula general (I) en el que R1 es CHO y R2 es un alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.

Description

Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtención de salmeterol.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina de fórmula general (I) así como a un procedimiento para su obtención. La invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de Salmeterol a partir de dichos nuevos derivados.
Los nuevos derivados de 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina se representan por la fórmula general (I):
1
en la que:
-
R_{1} es CHO o CHOR_{3}OR_{4}, donde R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
-
R_{2} es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
Dichos derivados son útiles como intermedios en la síntesis de Salmeterol.
Antecedentes de la invención
Es conocida la utilización del Salmeterol en el campo terapéutico y especialmente para el tratamiento del asma debido a sus propiedades como broncodilatador. En la bibliografía pueden encontrarse varias referencias que describen procedimientos de obtención de Salmeterol.
Así, en la patente FR 2545482 se describen los siguientes procedimientos de obtención de Salmeterol:
\cdot Por alquilación de una amina de fórmula general 1 con un agente alquilante de fórmula general 2:
2
3
donde R^{3}, R^{5} y R^{6} representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector y L un grupo saliente como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes.
Alternativamente la alquilación puede llevarse a cabo por aminación reductiva del aldehido 3 con la amina 1 (R^{3} = H o grupo transformable en H en las condiciones de la reacción).
4
\cdot Por reducción de un compuesto de fórmula general 4:
5
donde R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y por los menos uno de los radicales X, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es un grupo reducible, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes.
Los grupos reducibles apropiados son:
X: COOH o COOR^{7} (donde R^{7} es H, alquilo, arilo o aralquilo) y CHO.
X^{1}: C=O.
X^{2}: CH_{2}NY (donde Y es transformable en H por hidrogenación), CH=N y CONH.
X^{3}: CO(CH_{2})_{5}, CH=CH-(CH_{2})_{4}, CH_{2}CH=CH(CH_{2})_{3}.
X^{2}-X^{3}: CH_{2}N=CH(CH_{2})_{5}.
X^{4}: CH=CH(CH_{2})_{2}, CH_{2}CH=CHCH_{2}.
\cdot Por reacción del epóxido 5 o la halohidrina 6 con la amina 7:
6
7
donde Y^{1} es H o un grupo transformable en hidrógeno por hidrogenación, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes.
Por otro lado, la patente WO 9824753 describe una síntesis asimétrica de la amina 10 y su aplicación a la síntesis de Salmeterol ópticamente activo.
La adición asimétrica de nitrometano al aldehido 8 da el nitroderivado ópticamente activo 9 cuya reducción conduce a la amina 10.
8
donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores adecuados.
Sin embargo, estos procedimientos descritos en la técnica anterior presentan inconvenientes. Los compuestos de partida son intermedios de bajo peso molecular altamente funcionalizados con lo que su obtención implica reacciones de considerable complejidad, sobretodo a nivel industrial, debido principalmente a la formación de productos secundarios no deseables que además disminuyen el rendimiento de la reacción.
Así, por ejemplo, la obtención del citado compuesto 1 (GB 1200886) comprende numerosas etapas, entre ellas, una reacción de bromación y una clorometilación, con la consiguiente posibilidad de formación de derivados dibromados y de isómeros, respectivamente.
Por otro lado, la halohidrina 6 es un compuesto poco estable y difícil de aislar por su tendencia a transformarse en el epóxido 5 en condiciones básicas. Las reacciones de obtención de epóxidos tampoco son sencillas, presentando además el uso del epóxido 5 el inconveniente adicional de que la obtención de Salmeterol se realiza por apertura del epóxido, reacción poco aconsejable por la obtención de numerosos productos secundarios (Randall et al., Tetrahedron Letters, (1986), 2451-2454).
Por un lado, la solicitud de patente ES-A-2065269 se refiere a un procedimiento para la obtención del Salmeterol. Dicha solicitud de patente también se refiere a los compuestos intermedios utilizados para la obtención del Salmeterol y al procedimiento para la obtención de los mismos.
Sin embargo, la solicitud de patente ES-A-2065269 describe una síntesis del Salmeterol que implica la formación de un enlace carbono-nitrógeno entre la amina y un derivado de bromoacetilo de la unidad fenólica (véase esquema 3 de dicho documento, "C_{9}O_{3} + C_{16}NO"). El grupo hidroxi se obtendrá mediante la reducción de la cetona presente.
La presente invención proporciona nuevos derivados de 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina que sirven de compuesto de partida en un nuevo procedimiento de obtención de Salmeterol. Dichos nuevos derivados se obtienen fácilmente a partir de compuestos asequibles industrialmente mediante reacciones sencillas, como la hidrólisis o alquilación de alcoholes o aminas.
3. Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina, de fórmula general (I):
9
en la que:
-
R_{1} es CHO o CHOR_{3}OR_{4}, donde R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
-
R_{2} es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
Cuando R_{1} es CHO, R_{2} es, preferentemente, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
Preferiblemente, R_{2} es ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o etoxicarbonilo, acetilo, benzoilo o trifluoroacetilo; y R_{3} y R_{4} son independientemente metilo, etilo, bencilo, o forman 1,3-dioxolanos o 1,3-dioxanos.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la obtención de dichos compuestos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina. A continuación se esquematiza en el esquema I dicho procedimiento.
10
11 
\newpage
Donde:
- R_{3} y R_{4} tienen la significación descrita anteriormente;
- Z_{1} y Z_{2} son diferentes entre sí e iguales a L o NHR_{2}, siendo L un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, o p-toluensulfoniloxi, preferentemente bromo; y R_{2} H o bencilo.
El procedimiento de obtención de dichos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina de fórmula general (I) se lleva a cabo siguiendo las siguientes etapas:
(i) Alquilación de una amina, por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (12), para obtener un compuesto de fórmula (I), con R_{1}= CHOR_{3}OR_{4}, R_{2}= H o bencilo:
12
en donde:
- R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros;
- Z_{1} y Z_{2} son diferentes entre sí e iguales a L o NHR_{2}, donde L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, o p-toluensulfoniloxi; y R_{2} es H o bencilo;
en un disolvente inerte en presencia de una base orgánica o inorgánica a una temperatura comprendida entre 25 y 110ºC, preferentemente entre 80 y 100ºC, para obtener el compuesto de fórmula general (I):
13
en donde R_{1}= CHOR_{3}OR_{4} y R_{2}= H o bencilo.
El disolvente inerte puede ser un disolvente aprótico como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, un disolvente halogenado como cloruro de metileno o cloroformo, un éter como tetrahidrofurano o dioxano o un hidrocarburo aromático como benceno, tolueno o xileno.
La base orgánica puede ser una amina terciaria como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, una amina aromática como N,N-dimetilanilina o una amina heterocíclica como piridina. La base inorgánica puede ser un carbonato o bicarbonato.
(ii) Protección del grupo amino de un compuesto (I) obtenido en la etapa (i), con un reactivo adecuado, previa hidrogenación en el caso que R_{2} sea bencilo, que conduce a la obtención de compuestos de fórmula (I), con
R_{1}= CHOR_{3}OR_{4}, R_{2}= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
Respecto a los compuestos de fórmula (I), (cuando R_{1}= CHOR_{3}OR_{4}, R_{2}= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo), R_{2}, R_{3} y R_{4}, deben ser escogidos de tal manera que debe existir la posibilidad de eliminar R_{3} y R_{4} sin afectar a R_{2}.
La protección del grupo amino con los restos alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (I), en el que (R_{1}= CHOR_{3}OR_{4}, R_{2}= H ), con un cloroformiato como por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de terbutilo o cloroformiato de bencilo; un dicarbonato como el dicarbonato de di-terbutilo o el dicarbonato de di-bencilo; o reactivos específicos como la N-(benciloxicarboniloxi)succinimida. La protección con grupos acilo se lleva a cabo con reactivos convencionales como cloruros de ácido o anhídridos.
La reacción de protección se lleva a cabo en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de una base orgánica o inorgánica a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.
El disolvente inerte puede ser una cetona como por ejemplo acetona, un derivado halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster como por ejemplo acetato de etilo, un éter como tetrahidrofurano o dioxano o un disolvente como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida.
Las bases utilizadas para esta reacción pueden ser las mismas que las mencionadas anteriormente en la etapa (i).
(iii) Transformación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (ii), en el correspondiente aldehido, mediante hidrólisis, transacetalización o hidrogenólisis del grupo acetal, teniendo en cuenta en la elección del procedimiento la compatibilidad con el grupo R_{2}. Dicha transformación conduce a la obtención de compuestos de fórmula (I), con R_{1}= CHO, R_{2}= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
La hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una cantidad de agua como mínimo estequiométrica y de un ácido orgánico o inorgánico como clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico o trifluoroacético, a una temperatura preferentemente entre 15 y 50ºC.
El disolvente puede ser una cetona como acetona, un alcohol como metanol, etanol o isopropanol, una amida como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida.
La transacetalización se realiza en presencia de una cetona como por ejemplo acetona que actúa al mismo tiempo de disolvente, y de un ácido orgánico o inorgánico como metanosulfónico, p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno o sulfúrico, a una temperatura preferentemente entre 15 y 50ºC.
La hidrogenólisis se lleva a cabo en condiciones típicas de desbencilación, en presencia de un catalizador, en un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre 10 y 50ºC. El catalizador es preferentemente paladio adsorbido sobre carbono.
El disolvente puede ser un alcohol alifático de C_{1} a C_{4} como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o butanol, un éster como por ejemplo acetato de etilo o un éter como por ejemplo el tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción está comprendida preferentemente entre 15 y 25ºC.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos de acuerdo con el procedimiento descrito son útiles como intermedios en la síntesis de Salmeterol.
También es objeto de la presente invención, un procedimiento para la obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula general (I). Dicho procedimiento se caracteriza por el hecho de que se lleva a cabo una reacción de un compuesto organometálico de fórmula general (13) con un compuesto de fórmula general (I):
14
donde:
- R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo, o forman acetales cíclicos de tipo 1,3-dioxano;
- M es un grupo que contiene un metal tal como litio, magnesio o cobre, preferiblemente M es Li, MgBr o MgCl; y
- R_{1} es CHO y R_{2} es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
Preferentemente R_{3} y R_{4} son independientemente metilo, etilo o bencilo, o forman acetales cíclicos, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxano o 2-metil-1,3-dioxano.
Preferentemente R_{2} es ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, benzoilo o trifluoroacetilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tipo éter, preferentemente éter etílico o tetrahidrofurano y a bajas temperaturas, preferentemente comprendidas entre -40 y 40ºC. Más preferentemente entre -40º y 10ºC.
El compuesto organometálico de fórmula 13 puede obtenerse tal como está descrito en la bibliografía (Effenberger, F.; Jäger, J. J. Org. Chem. (1997), 62, 3867-3873. Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. (1974), 107, 847-853).
Tal como se muestra en el esquema II, la reacción del compuesto (I) con el organometálico 13 da, tras posterior hidrólisis, el alcohol 14, el cuál por subsiguiente eliminación de los grupos protectores R_{2}, R_{3} y R_{4}, conduce al Salmeterol.
15 
\newpage
Donde:
- R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo, o forman acetales cíclicos de tipo 1,3-dioxano, tal como 2,2-dimetil-1,3-dioxano o 2-metil-1,3-dioxano; y
- R_{2} es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
El aislamiento del alcohol 14, implica un tratamiento acuoso en medio ácido del crudo de reacción.
La eliminación de los grupos protectores R_{2}, R_{3} y R_{4}, definidos anteriormente, del compuesto de fórmula 14 conduce al Salmeterol. Este paso puede realizarse en una o varias etapas. Las condiciones de reacción dependen de la naturaleza de los distintos grupos protectores y puede llevarse a cabo por hidrólisis ácida o básica o hidrogenólisis según métodos convencionales (ver por ejemplo: "Protective Group In Organic Synthesis". 2ª ed. Ed. John Wiley & Sons, Inc. 1991).
El Salmeterol puede transformarse en sus sales de adición farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, fumarato, maleato o xinafoato según procedimientos convencionales.
Parte experimental Ejemplo 1 4-(6-Bromohexiloxi)butilbenceno
A una mezcla de 5 mL (32.75 mmol) de 4-fenilbutanol con 10,1 mL (65,66 mmol) de 1,6-dibromohexano se le añaden 8 g (121,2 mmol) de KOH en polvo y 1,112 g (3,28 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Después de dejar la suspensión en agitación durante 20 h a temperatura ambiente se filtra y el filtrado se disuelve en 50 mL de Et_{2}O. La disolución resultante se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} anh., se evapora el Et_{2}O y el residuo se destila a vacío (0,1 mmHg) recogiendo una primera fracción hasta los 100ºC de mezcla de productos de partida y una segunda fracción a 150ºC que pesa 7,60 g (74,4%) de 4-(6-bromohexiloxi)butilbenceno.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,4 (m, 6H, -CH_{2}-O-CH_{2}- + -CH_{2}Br), 7,1-7,4 (m, 5H, -C_{6}H_{5}).
Ejemplo 2 Bromohidrato de N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A una solución de 8,7 mL (79,85 mmol) de aminoacetaldehido dimetilacetal en 60 mL de tolueno a reflujo se le añade gota a gota una solución de 10 g (31,94 mmol) de 4-(6-bromohexiloxi)butilbenceno en 40 mL de tolueno. Después de mantener la reacción a reflujo durante 4 h se evapora el tolueno a presión reducida y se añaden 50 mL de CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se agita 15 min junto con una solución de 20 mL de HBr al 47% diluida con 20 mL de H_{2}O. La mezcla se deja decantar y el crudo obtenido como resultado de llevar la fase de CH_{2}Cl_{2} a sequedad se tritura con Et_{2}O y se filtra obteniéndose 4,31 g (32,3%) de bromohidrato de N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,3 (m, 4H), 1,6 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,0 (m, 4H, -CH_{2}-NH-CH_{2}-), 3,4 (c, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 3,45 (s, 6H, 2*CH_{3}), 4,95 (t, 1H, -CH(OCH_{3})_{2}), 7,1-7,3 (m, 5H, -C_{6}H_{5}).
Ejemplo 3 Bromohidrato de N-bencil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
Se calienta una mezcla formada por 7,34 g (23,53 mmol) de 4-(6-bromohexiloxi)butilbenceno y 10,3 mL (94,30 mmol) de bencilamina a 125ºC durante 8 h. La bencilamina en exceso se destila y se disuelve el residuo en 30 mL de metiletilcetona. A la solución resultante calentada a 50ºC se le añade una solución de 7,34 mL de HBr al 47% en 50 mL de H_{2}O, se deja en agitación durante 15 min, se decanta, se lleva a sequedad la fase orgánica y el residuo obtenido se tritura con Et_{2}O y se filtra obteniéndose 5,9 g (59,8%) de bromohidrato del N-bencil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2-2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 2,8 (m, 2H, -NH-CH_{2}-CH_{2}-), 3,35 (m, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,05 (t, 2H, -NH-CH_{2}-C_{6}H_{5}), 7,1-7,7 (m, 10H, 2*-C_{6}H_{5}), 9,35 (s, 2H).
IR (KBr, cm^{-1}): 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690.
Ejemplo 4 6-(4-Fenilbutoxi)hexilamina
Se hidrogena a temperatura ambiente y presión atmosférica una solución de 4,02 g (11,86 mmol) de N-bencil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 40 mL de EtOH con 0,4 g de Pd/C al 5%. Cuando se han consumido 300 mL de H_{2} se filtra la mezcla sobre decalite y se concentra la solución para obtener 2,89 g (97,9%) de un aceite de 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (c, 4H, -CH_{2}-C_{6}H_{5} + -CH_{2}-NH_{2}), 3,4(c, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 7,1-7,4 (m, 5H, -C_{6}H_{5}).
Ejemplo 5 N-Bencil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A 25 mL de DMF se le añaden 5g (11,90 mmol) de bromohidrato N-bencil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina, 1,85 mL (11,93 mmol) de bromoacetaldehido dietilacetal y 3,29 g (23,84 mmol) de K_{2}CO_{3}. La suspensión se calienta a 80ºC durante 22 h tras las cuales se destila a presión reducida la DMF, se añade al crudo 30 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lava la mezcla con 30 mL de H_{2}O. Después de decantar el CH_{2}Cl_{2}, secar con Na_{2}SO_{4} anh., concentrar a sequedad y purificar por cromatografia en columna de gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9:1) se obtienen 3,25 g (51%) N-bencil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH_{3}), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,45 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 2,6 (m, 4H, -CH_{2}-N-CH_{2}-), 3,3-3,7 (m, 8H, -CH_{2}-O-CH_{2}- + 2*-CH_{2}-CH_{3}), 4,55 (t, 1H, -CH(OCH_{2}CH_{3})_{2}), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C_{6}H_{5}).
Ejemplo 6 N-Dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A una solución de 2,77 g (11,12 mmol) de 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 20 mL de DMF se le añaden 1,54 g (11,16 mmol) de K_{2}CO_{3} y 1,68 (11,17 mmol) de bromoacetaldehido dietilacetal. Después de dejar la mezcla durante 20 h. a 80ºC se destila la DMF a presión reducida y el crudo resultante en 30 mL de CH_{2}Cl_{2} se lava con 30 mL de H_{2}O. La fase de CH_{2}Cl_{2} se seca con Na_{2}SO_{4} anh., se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1:1 a AcOEt) obteniéndose 1,73 g (42,6%) de N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en forma de aceite.
Alternativamente también se obtuvo 2,39 g (90,3%) de N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina por hidrogenación a partir de una mezcla de 3,24 g (7,53 mmol) de N-bencil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y 0,32 g de Pd/C al 5% en 35 mL de EtOH a temperatura ambiente y presión atmosférica.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*CH_{3}), 1,25-1,8 (m, 12H), 2,6 (c, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 2,7 (d, 1H, -NH-), 3,4 (c, 4H, 2*-OCH_{2}CH_{3}), 3,5-3,8 (m, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,6 (t, 1H, -CH(OCH_{2}CH_{3})_{2}), 7,1-7,3 (m, 5H, -C_{6}H_{5}).
Ejemplo 7 N-Benciloxicarbonil-N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A una solución de 4,15 g (9,93 mmol) de bromhohidrato N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 40 mL de acetona se le añaden 1,4 mL de trietilamina y 2,41 g (10,71 mmol) de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida. Después de dejar la mezcla en agitación durante 2 h a temperatura ambiente se evapora la acetona, se le añaden 40 mL de Et_{2}O y se lava tres veces con 40 mL de H_{2}O. Una vez decantada la fase etérea se seca con Na_{2}SO_{4} anh. y se evapora a sequedad obteniéndose 4,46 g (95,3%) de N-benciloxicarbonil-N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi) hexilamina en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,2-3,5 (m, 14H, 2*CH_{3} + -CH_{2}-N-CH_{2}- + -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,3-4,6 (dt, 1H, -CH(OCH_{3})_{2}), 5,15 (s, 2H, -O-CH_{2}-C_{6}H_{5}), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C_{6}H_{5}).
Ejemplo 8 N-Benciloxicarbonil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A una solución de 2,39 g (6,55 mmol) de N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 25 mL de acetona se le añaden 1,59 g (7,07 mmol) de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida. Después de dejar la mezcla en agitación durante 2 h a temperatura ambiente se evapora la acetona, se le añaden 30 mL de AcOEt y se lava tres veces con 30 mL de H_{2}O. Una vez decantada la fase de AcOEt se seca con Na_{2}SO_{4} anh. y se evapora a sequedad obteniéndose 3,28 g (99%) de N-benciloxicarbonil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en forma de aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,1-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,3-3,8 (m, 12H, 2*-O-CH_{2}CH_{3} + -CH_{2}-N-CH_{2}- + -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,4-4,7 (dt, 1H, -CH(OCH_{2}CH_{3})_{2}), 5,15 (s, 2H, -O-CH_{2}-C_{6}H_{5}), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C_{6}H_{5}).
Ejemplo 9 N-Benciloxicarbonil-N-(2-oxoetil)-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A una solución de 3,89 g (8,26 mmol) de de N-benciloxicarbonil-N-dimetoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 50 mL de acetona se le añaden 0,786 g (4,13 mmol) de ácido p-toluensulfónico monohidratado. Después de dejar la solución a temperatura ambiente durante 4 h se evapora la acetona, se disuelve el crudo en 50 mL de Et_{2}O y se lava una vez con 50 mL de H_{2}O. La fase de Et_{2}O decantada se seca con Na_{2}SO_{4} anh., se evapora a sequedad y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 4:1) obteniéndose 2,66 g (75,7%) N-benciloxicarbonil-N-2-oxoetil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en forma de aceite.
Alternativamente también se llegó a obtener 1,66 g (72,3%) de N-benciloxicarbonil-N-2-oxoetil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina a partir de 2,70 g (5,41 mmol) N-benciloxicarbonil-N-dietoxietil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina según el método arriba descrito.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,4 (m, 6H, -CH_{2}-N<, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,0 (d, 2H, -O-CH_{2}-C_{6}H_{5}), 5,15 (d, 2H, -CH_{2}-CHO), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C_{6}H_{5}), 9,6 (d, 1H, -CHO).
Ejemplo 10 2,2-Dimetil-6-bromobenzo-1,3-dioxano
A una solución de 5,0 g (24,63 mmol) de alcohol 3-bromo-6-hidroxibencilico en 30 mL de acetona enfriada a 0ºC se le añade gota a gota una solución de 1,15 g (8,62 mmol) de AlCl_{3} en 20 mL de Et_{2}O. La mezcla resultante se deja 1 h a temperatura ambiente tras la cual se enfría a 0ºC y se le añaden 50 mL de solución acuosa de NaOH al 10% previamente enfriada a 5ºC. La fase de Et_{2}O decantada se lava dos veces con 20 mL de H_{2}O, se seca con Na_{2}SO_{4} anh., se evapora a sequedad y se destila a presión reducida para obtener 4,85 g (81%) de 2,2-dimetil-6-bromobenzo-1,3-dioxano en forma de aceite.
RMN^{1}H(CDCl_{3}),\delta (ppm): 1,5(s, 6H, 2*CH_{3}), 4,8(s, 2H,-O-CH_{2}-), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H).
Ejemplo 11 N-[2-(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-N-benciloxicarbonil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina
A 0,166 g (6,83 mmol) de Mg en 1 mL de THF se le añaden unas gotas de una solución formada por 1,51 g (6,21 mmol) de 2,2-dimetil-6-bromobenzo-1,3-dioxano en 20 mL de THF y una cantidad catalítica de 1,2-dibromoetano. Cuando la reacción se ha iniciado se añade el resto de la solución del 2,2-dimetil-6-bromobenzo-1,3-dioxano manteniendo la temperatura a 40ºC. Terminada la adición (15 min) la reacción se deja 30 min más a 40ºC. A continuación se enfría la mezcla a -7ºC y se le añade una solución de 2,64 g (6,21 mmol) de N-benciloxicarbonil-N-2-oxoetil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina en 5 mL de THF. Después de dejar la reacción a 0ºC durante 1 h se deja subir a temperatura ambiente, se añade 30 mL de solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se agita durante 15 min. Finalmente se añaden 30 mL de AcOEt, se decanta la fase de AcOEt, se lava con 30 mL de H_{2}O, se seca con Na_{2}SO_{4} anh., se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 4:1) para dar 1,50 g (40,9%) de N-[2-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-N-benciloxicarbonil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,4-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,1-3,6(m, 9H), 4,8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH_{2}-O-), 5,15 (s, 2H, -O-CH_{2}-C_{6}H_{5}), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 12H). IR (KBr, cm^{-1}): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Ejemplo 12 N-[2-(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina
Se hidrogenan 0,9 g (1,53 mmol) de N-[2-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-N-benciloxicarbo-
nil-6-(4-fenilbutoxi)hexilamina con 0,1 g de Pd/C al 5% en 30 mL de MeOH a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de consumir 50 mL de H_{2} se filtra el catalizador sobre decalite y se concentra el filtrado a sequedad para dar 0,69 g (99%) de N-[2-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H), 1,55 (s, 6H, 2*CH_{3}), 2,6 (t, 2H, -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 2,9-3,2(m, 4H, -CH_{2}-N-CH_{2}-), 3,35 (c, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,8 (s, 2H, -CH_{2}-O-), 5,25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6,75 (d, 1H), 7,05(d, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H). IR (KBr, cm^{-1}): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
Ejemplo 13 4-Hidroxi-\alpha1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol
A una solución de 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)-2-hidroxietil]-6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina en 20 mL de una mezcla 1:1 H_{2}O/MeOH se le añaden 0,15 mL (1,72 mmol) de HCl 35%. Después de dejar la reacción en agitación durante 48 h a temperatura ambiente se evapora el MeOH a presión reducida. La mezcla acuosa resultante se extrae con 20 mL de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con 20 mL de solución saturada de NaHCO_{3} y 20 mL más de H_{2}O, se seca con Na_{2}SO_{4} anh. y se evapora a sequedad para obtener 0,24 g (43,9%) de 2-hidroximetil-4-{1-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi)-hexilamino]-etil}-fenol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,4-2,7 (m, 6H, -CH_{2}-N-CH_{2}- + -CH_{2}-C_{6}H_{5}), 3,3-3,5 (m, 4H, -CH_{2}-O-CH_{2}-), 4,4-4,6 (m, 3H, -CH_{2}-OH + -CH(OH)-), 5,1 (s, 4H, 3*OH + NH), 6,7 (d, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H, -C_{6}H_{5}).

Claims (20)

1. Compuesto derivado de la 6-(4-fenilbutoxi) hexilamina, de fórmula general (I):
17
en la que:
- R_{1} es CHO, o CHOR_{3}OR_{4}, donde R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
- R_{2} es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que siendo R_{1} igual a CHO, R_{2} es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R_{3} y R_{4} son independientemente metilo, etilo, bencilo, o forman 1,3-dioxolanos o 1,3-dioxanos.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que R_{2} es ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, benzoilo o trifluoroacetilo.
5. Procedimiento para la obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado por el hecho de que, en un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre -40ºC y 40ºC, se lleva a cabo la reacción de un compuesto organometálico de fórmula general (13) con un intermedio de síntesis de fórmula general (I):
18
en donde:
- R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo, o forman acetales cíclicos de tipo 1,3-dioxano;
- M es un grupo que contiene un metal, seleccionado entre litio, magnesio o cobre; y
- R_{1} es CHO y R_{2} es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo;
seguido de hidrólisis y eliminación de los grupos protectores.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte es un éter tal como éter etílico o tetrahidrofurano.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40 y 10ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que R_{3} y R_{4} son independientemente metilo, etilo, bencilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxano o 2-metil-1,3-dioxano.
9. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que M es Li, MgBr o MgCl.
10. Procedimiento para la obtención de un compuesto derivado de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que se llevan a cabo las siguientes etapas:
(i) alquilación de una amina, por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (12)
19
20
en donde:
- R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
- Z_{1} y Z_{2} son diferentes entre sí e iguales a L o NHR_{2}, siendo L un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, o p-toluensulfoniloxi; y R_{2} H o bencilo;
en un disolvente inerte, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a una temperatura comprendida entre 25ºC y 110ºC, para obtener el compuesto de fórmula general (I):
21
en donde R_{1} es CHOR_{3}OR_{4}; y R_{2} es H o bencilo;
(ii) protección del grupo amino del compuesto obtenido en la etapa (i) con un reactivo adecuado, previa hidrogenación cuando R_{2} es bencilo, en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC, para la obtención del compuesto de fórmula general (I), en donde R_{1}= CHOR_{3}OR_{4} y R_{2}= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
(iii) transformación del compuesto obtenido en la etapa (ii) en el correspondiente aldehido mediante hidrólisis, transacetalización o hidrogenólisis del grupo acetal, para la obtención del compuesto de fórmula general (I), en donde R_{1}= CHO y R_{2}= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (i) el disolvente inerte se selecciona entre N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido o un disolvente halogenado tal como el cloruro de metileno o cloroformo, o un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano o un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (i) y (ii) la base orgánica se selecciona entre una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, una amina aromática tal como N,N-dimetilanilina o una amina heterocíclica tal como piridina, o un carbonato o bicarbonato.
13. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (ii) dicho reactivo se selecciona entre un cloroformiato, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de terbutilo o cloroformiato de bencilo; un dicarbonato, tal como el dicarbonato de di-terbutilo o el dicarbonato de di-bencilo; o reactivos específicos como la N-(benciloxicarboniloxi)succinimida; o un cloruro de ácido o un anhídrido.
14. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (ii) el disolvente inerte se selecciona entre una cetona tal como acetona, un derivado halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano o un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida.
15. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii) la reacción de hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una cantidad de agua como mínimo estequiométrica y de un ácido orgánico o inorgánico.
16. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii) la reacción de transacetalización se lleva a cabo en presencia de una cetona y de un ácido orgánico o inorgánico.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, en donde la reacción se realiza en presencia de clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico o trifluoroacético, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 50ºC.
18. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii), la reacción de hidrogenólisis se lleva a cabo en presencia de un catalizador en un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre 10ºC y 50ºC.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en donde el catalizador es paladio.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, en donde el disolvente se selecciona entre un alcohol alifático de C1 a C4 tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol, un éster tal como acetato de etilo o un éter tal como tetrahidrofurano.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
PL1937626T3 (pl) * 2005-10-17 2016-08-31 Generics Uk Ltd Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu
ES2288114B1 (es) * 2006-04-26 2008-12-01 Quimica Sintetica S.A. Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato.
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
CN101712622B (zh) * 2009-11-10 2012-10-03 浙江万里学院 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法
CN103435505A (zh) * 2013-09-05 2013-12-11 南京工业大学 一种合成(r)-沙美特罗的方法
US9447067B2 (en) * 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
KR20230001708U (ko) 2022-02-17 2023-08-24 유기택 재접착식 슬림 평면형 액자

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
AU581887B2 (en) * 1984-04-17 1989-03-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.

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Publication number Publication date
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