ES2217173T3 - Procedimiento para la preparacion de imidazo (1,2-c) (2,3)benzodiazepinas y productos intermedios para su preparacion. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de imidazo (1,2-c) (2,3)benzodiazepinas y productos intermedios para su preparacion.

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ES2217173T3 ES01956566T ES01956566T ES2217173T3 ES 2217173 T3 ES2217173 T3 ES 2217173T3 ES 01956566 T ES01956566 T ES 01956566T ES 01956566 T ES01956566 T ES 01956566T ES 2217173 T3 ES2217173 T3 ES 2217173T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de imidazo- [1, 2-c][2, 3]benzodiazepinonas de la **fórmula** en las que R1 significa = hidrógeno, alquilo C1-C6, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, -CF3, hidroxi o alcanoíloxi C1-C6, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, ciano, alcanoílo C1-C6, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6, o significan cicloalquilo C3-C7, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4, X significa = hidrógeno o halógeno, Y significa = alcoxi C1-C6, o X e Y significan en común -O-(CH2)n-O- con n = 1, 2 ó 3, a partir de ácidos fenilacéticos de la **fórmula** en los que X, Y y R1 tienen los significados antes mencionados, a) por esterificación con un alcohol de la fórmula 5a para dar el éster de ácido fenilacetico de la **fórmula**, en el que X, Y, R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, b) porcondensación con amoníaco o con un compuesto donante de amoníaco para dar el oxazol de la **fórmula**, en el que X, Y, R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, y por subsiguiente hidrazinolisis para dar los compuestos de la **fórmula** en los que X, Y, R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados.

Description

Procedimiento para la preparación de imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinas y productos intermedios para su preparación.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinas de la fórmula general (1) así como a nuevos productos intermedios en el procedimiento,
1
en las que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6}, o
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3.
El invento comprende también, como nuevos productos intermedios para la preparación de compuestos farmacológicamente activos, derivados de ácido fenilacético de la fórmula general 5,
2
en los que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6}, o
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3
y
derivados de oxazol de la fórmula general 6,
3
en los que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7} o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6} y
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3.
Los radicales que se encuentran dentro de las fórmulas generales tienen los siguientes significados:
Por un alquilo C_{1}-C_{6} ha de entenderse en cada caso un radical alquilo lineal o ramificado, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo.
R^{2} y R^{3}, en el significado de alquenilo C_{2}-C_{6}, contienen en cada caso por lo menos un doble enlace, tal como por ejemplo vinilo, propenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2,2-dimetil-buten-1-ilo, 3-metil-buten-1-ilo y hexen-1-ilo.
Si R^{2} y R^{3} significan alquinilo C_{1}-C_{6}, entonces está presente por lo menos un enlace triple, tal como por ejemplo en etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 3-metil-butin-1-ilo y hexin-1-ilo. Los radicales alquenilo o alquinilo precedentemente descritos pueden estar sustituidos eventualmente también con átomos de halógeno. Si se presenta un radical alquilo halogenado, entonces éste puede estar halogenado una vez o múltiples veces, pero también puede estar perhalogenado, tal como por ejemplo -CF_{3}.
Por un halógeno, dentro de los radicales precedentes, ha de entenderse en cada caso flúor, cloro, bromo y yodo.
Los R^{2} y R^{3} en los significados de radicales arilo y hetarilo pueden estar sustituidos eventualmente una vez, o dos o tres veces con halógeno, o con radicales alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}; son posibles cualesquiera permutaciones.
Los radicales arilo y hetarilo se pueden presentar en forma de un monociclo o biciclo y pueden contener 5-12 átomos de anillo, de modo preferido 5-9 átomos de anillo, tales como por ejemplo fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo como radicales arilo, y tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo[1]tienilo, benzofuranilo como radicales hetarilo, que contienen 1-3 heteroátomos tales como por ejemplo azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Como radicales preferidos se mencionan 2-tienilo, 3-tienilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo y fenilo.
Con R^{2} y R^{3} en el significado de cicloalquilo C_{3}-C_{8} se entienden por ejemplo los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como radicales alcanoílo C_{1}-C_{6} son apropiados en cada caso radicales de ácidos carboxílicos alifáticos lineales o ramificados, tales como por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, isopropilcarbonilo, caproílo, valeroílo y trimetilacetilo.
De modo preferido, R^{1} significa hidrógeno, cloro, nitro o metoxi; R^{2} y R^{3} significan hidrógeno o alquilo C_{1-4} o fenilo; X e Y significan en común -O-CH_{2}-O-.
Procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula general 1 se describen dentro del documento de solicitud de patente internacional WO 97/28163.
Es misión de este invento presentar un nuevo procedimiento para la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1. Asimismo, son objeto de este invento nuevos productos intermedios de las fórmulas generales 5 y 6 hasta ahora no conocidos, por los que se pasa en el marco de la síntesis y que se pueden utilizar, por sí mismos o en forma derivatizada, como materiales de partida para la síntesis de otras moléculas dianas.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la enseñanza de las reivindicaciones de esta patente.
Mediante el procedimiento conforme al invento se pasa por lo menos por menos compuestos intermedios que en la síntesis conocida a partir del estado de la técnica, el número de las etapas de purificación es manifiestamente menor y se aumenta el rendimiento global. El procedimiento conforme al invento hace posible la preparación de los compuestos de la fórmula I a escala técnica.
El invento comprende por lo tanto un procedimiento para la preparación de imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinas de la fórmula general 1,
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} así como X e Y tienen los significados precedentes,
a partir de ácidos fenilacéticos de la fórmula general 4,
4
en los que
X, Y y R^{1} tienen los significados antes mencionados,
a) por esterificación con un alcohol de la fórmula 5a
5
para dar el éster de ácido fenilacético de la fórmula general 5,
6
en los que
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados,
b) por condensación con amoníaco o con un donante de amoníaco para dar el oxazol de la fórmula general 6,
7
en el que
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados y por una subsiguiente hidrazinolisis para dar los compuestos de la fórmula general 1.
Las imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinas de la fórmula general 1 se sintetizan de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 1
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La reacción de un compuesto de la fórmula general 2 para dar un compuesto de la fórmula general 3 se efectúa de acuerdo con un procedimiento en sí conocido (p.ej. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 169-173) de una reacción de Friedel-Crafts. Por ejemplo, compuestos de la fórmula general 2 se hacen reaccionar en presencia de ácidos de Lewis, tales como por ejemplo tetracloruro de estaño, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, y de un agente de acilación, tal como por ejemplo cloruro de benzoílo, anhídrido de ácido benzoico u otro derivado activado de ácido carboxílico. Un aumento esencial del rendimiento se consigue cuando a la mezcla de reacción se le añade adicionalmente N,N-dimetil-acetamida. Como disolventes pueden servir hidrocarburos halogenados tales como p.ej. cloruro de metileno o cloruro de etileno y sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de -30ºC a 50ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 0ºC a 25ºC.
La reacción de un compuesto de la fórmula general 3 para dar un compuesto de la fórmula general 4 se efectúa de acuerdo con un procedimiento en sí conocido de una reacción de saponificación. Por ejemplo un compuesto de la fórmula general 3 se calienta en presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, pero de modo preferido hidróxido de sodio, en el seno de un disolvente tal como un alcohol inferior, de modo preferido primario, o agua, o sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 25ºC a 150ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 70º a 110ºC.
La reacción de un compuesto de la fórmula general 4 para dar un compuesto de la fórmula general 5 se efectúa de acuerdo con un procedimiento en sí conocido de una esterificación. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general 4 se hace reaccionar en presencia de un reactivo para activación, tal como p.ej. carbonil-diimidazol, y de un alcohol de la fórmula
9
tal como 3-hidroxi-2-butanona. Como disolventes pueden servir hidrocarburos halogenados tales como p.ej. cloruro de metileno o cloruro de etileno, así como THF y sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de -20º a 100ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 0º a 25ºC.
Resulta habitual para un experto en la especialidad el hecho de que R^{2} y R^{3} en compuestos de la fórmula general 5 se pueden hacer variar de acuerdo con métodos normalizados. Esto puede realizarse mediante utilización de otros alcoholes en la etapa de esterificación, pero también por transesterificación de un éster ya presente. R^{2} y R^{3} pueden poseer por lo tanto los significados de hidrógeno, halógeno, alcoxi, hidroxi, ciano, alcanoílo, alquinilo eventualmente sustituido, alquenilo eventualmente sustituido, alquilo eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, o los significados de un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido.
La reacción de un compuesto de la fórmula general 5 para dar un compuesto de la fórmula general 6 se efectúa de acuerdo con un procedimiento en sí conocido para la preparación de oxazoles por condensación de dos grupos carbonilo con amoníaco. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general 5 se hace reaccionar en presencia de acetato de amonio, amoníaco, una solución de amoníaco u otro compuesto donante de amoníaco, tal como p.ej. acetamida o formamida, en presencia de ácido acético. Como disolventes pueden servir hidrocarburos halogenados tales como p.ej. cloruro de metileno o cloruro de etileno, ácidos orgánicos tales como p.ej. ácido fórmico o ácido acético, así como alcoholes inferiores tales como p.ej. metanol o etanol, pero también etilenglicol y sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0º a 150ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 50º a 100ºC.
La reacción de un compuesto de la fórmula general 6 para dar un compuesto de la fórmula general 1 se efectúa de acuerdo con un procedimiento en sí conocido, por hidrazinolisis o formación de una hidrazona. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general 6 se hace reaccionar en presencia de hidrazina o hidrato de hidrazina. Como disolventes pueden servir hidrocarburos halogenados tales como p.ej. cloruro de metileno o cloruro de etileno, ácidos orgánicos, tales como p.ej. ácido fórmico o ácido acético, así como alcoholes inferiores, tales como p.ej. metanol o etanol, pero también etilenglicol y sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0º a 200ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 80º a 120ºC. Es posible una realización de la reacción dentro de un autoclave.
La reacción de un compuesto de la fórmula general 5 para dar un compuesto de la fórmula general 1 se efectúa también en una reacción de un solo recipiente (es decir, sin aislamiento de los compuestos intermedios). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general 5 se hace reaccionar en presencia de acetato de amonio, amoníaco, una solución de amoníaco u otro compuesto donante de amoníaco, tal como p.ej. acetamida o formamida en presencia de ácido acético. Como disolventes pueden servir hidrocarburos halogenados, tales como p.ej. cloruro de metileno o cloruro de etileno, ácidos orgánicos, tales como p.ej. ácido fórmico o ácido acético, así como alcoholes inferiores, tales como p.ej. metanol o etanol, pero también etilenglicol y sus mezclas. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0º a 150ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 50º a 100ºC. Después de haberse efectuado la reacción, se añade a la mezcla de reacción hidrazina o hidrato de hidrazina. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0º a 200ºC, pero de modo preferido en el intervalo de temperaturas de 80º a 120ºC. Es posible una realización de la reacción dentro de un autoclave.
Si no se describe la preparación de los compuestos de partida, entonces estos compuestos son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos aquí descritos.
Ejemplos Éster metílico de ácido 2-benzoíl-4,5-(metilendioxi)-fenilacético (3)
79 ml de tetracloruro de estaño y 25 ml de N,N'-dimetil-acetamida en 270 ml de cloruro de metileno se mezclan a la temperatura ambiente con 39 ml de cloruro de benzoílo. A esta mezcla se le añaden gota a gota a 0ºC 44 g del éster metílico de ácido 4,5-(metilendioxi)-fenilacético (2) y la solución se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. Con el fin de realizar el tratamiento, se realiza seguidamente la adición de 660 ml de agua a -15ºC así como una extracción de la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas reunidas se lavan con NaOH acuoso 6 N y se concentran totalmente por evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto 3 (74 g) se cristaliza a partir de etanol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 3,61 (s, 3 H, OMe),
3,80 (s, 2 H, CH_{2} bencílico), 6,03 (s, 2 H, OCH_{2}O),
6,84 y 6,88 (2 s con 1 H, 3- y 6-H arilo),
7,43-7,80 (m, 5 H, PhCO).
P.f.: 74-76ºC,
\newpage
Análisis por combustión: Calc. C 68,45 H 4,73
Enc. C 68,53 H 4,59
De manera análoga se preparan:
Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster metílico de ácido 2-(4-nitro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster metílico de ácido 2-(4-metoxi-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster metílico de ácido 2-(4-metil-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster metílico de ácido 2-(4-ciano-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Ácido 2-benzoíl-4,5-(metilendioxi)-fenilacético (4)
Una suspensión de 10 g del compuesto 2 en 50 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH se calienta a reflujo durante 2 h. Luego se añaden 10 ml de una solución acuosa 1 N de ácido sulfúrico, el material sólido precipitado se separa por filtración y se lava posteriormente con agua. El producto 4 (8,3 g) se seca en vacío y, sin purificación ulterior, se emplea en la siguiente etapa.
^{1}H-NMR (DMSO): \delta = 3,68 (s, 2 H, CH_{2} bencílico),
6,12 (s, 2 H, OCH_{2}O), 6,86 y 7,03 (2 s con 1 H,
3- y 6-H arilo), 7,50-7,73 (m, 5 H, PhCO),
12,18 (s ancho, 1 H, COOH)
P.f.: 185-189ºC,
Análisis por combustión: Calc. C 67,60 H 4,25
Enc. C 67,66 H 4,20
De manera análoga se preparan:
Ácido 2-(4-cloro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Ácido 2-(4-nitro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Ácido 2-(4-metoxi-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Ácido 2-(4-metil-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Ácido 2-(4-ciano-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster (3-oxo-but-2-ílico) de ácido 2-benzoíl-4,5-(metilendioxi)-fenilacético (5)
50 g del compuesto 4, 19 g de 3-hidroxi-2-butanona y 32 g de N,N'-carbonil-diimidazol se disuelven a la temperatura ambiente en 500 ml de cloruro de metileno y se agitan durante 3 d (días). Para el tratamiento se mezcla con 200 ml de agua totalmente desalinizada (VE del alemán Voll Entsaltzte) y a continuación se extrae con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas reunidas se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto se cristaliza a partir de metanol (2 veces), y se obtienen 45 g del compuesto 5.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 1,32 (d, 3 H, J = 6,9, CH_{3}C-O),
2,11 (s 3H, CH_{3}C=O), 3,88 (s, 2 H, CH_{2} bencílico),
5,03 (q, 1 H, J = 6,9, CH-O), 6,04 (s, 2 H, OCH_{2}O),
6,87 y 6,90 (2 s con 1 H, 3- y 6-H arilo),
7,42-7,74 (m, 5 H, PhCO).
P.f.: 81-83ºC,
Análisis por combustión: Calc. C 67,79 H 5,12
Enc. C 67,83 H 5,04
De manera análoga, se preparan:
Éster (3-oxo-but-2-ílico) de ácido 2-(4-cloro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster (3-oxo-but-2-ílico) de ácido 2-(4-nitro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster (3-oxo-but-2-ílico) de ácido 2-(4-metoxi-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster (4-oxo-hex-3-ílico) de ácido 2-benzoíl-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
Éster (2-oxo-1,2-difenil-et-1-ílico) de ácido 2-benzoíl-4,5-(metilendioxi)-fenilacético
2-Benzoíl-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-dimetil-oxazol (6)
A 10 g del compuesto 5 y 19 g de acetato de amonio en 200 ml de 1,2-dicloroetano se les añaden 14 ml de ácido acético concentrado y la mezcla se calienta a reflujo durante 6 h. Luego se añaden a ello 100 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio y el producto bruto se filtra a través de gel de sílice (con mezclas de hexano y acetato de etilo 9:1 \rightarrow 8:2). Se obtienen 6,9 g del compuesto 6 puro (en forma de un aceite viscoso).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 1,94 y 2,03 (2 s con 3 H, 2 CH_{3}),
4,13 s, 2 H, CH_{2} bencílico), 6,01 (s, 2 H, OCH_{2}O),
6,83 y 6,86 (2 s con 1 H, 3- y 6-H arilo),
7,41-7,80 (m, 5 H, PhCO).
Análisis por combustión: Calc. C 71,63 H 5,11 N 4,18
Enc. C 71,47 H 5,04 N 3,97
De manera análoga, se preparan:
2-(4-Cloro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-dimetil-oxazol
2-(4-Nitro-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-dimetil-oxazol
2-(4-Metoxi-benzoíl)-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-dimetil-oxazol
2-Benzoíl-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-dietil-oxazol
2-Benzoíl-4,5-(metilendioxi)-bencil-4,5-difenil-oxazol.
2,3-Dimetil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepina (1)
En un autoclave, a 2 g del compuesto 6, disueltos en 18 ml de etilenglicol y 2 ml de ácido acético concentrado, se les añaden 0,5 ml de hidrato de hidrazina. Se calienta a 120ºC durante 12 h y a continuación la mezcla de reacción se reúne a la temperatura ambiente con una solución acuosa 2 N de NaOH. Se extrae múltiples veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se concentran totalmente por evaporación en un evaporador rotatorio. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (con mezclas de hexano y acetato de etilo 9:1 \rightarrow 8:2), el rendimiento del compuesto 1 puro es de 1,2 g.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 2,01 y 2,20 (2 s con 3 H, 2 CH_{3}),
3,82 (s ancho, 2 H, CH_{2} bencílico), 6,08 (s, 2 H, OCH_{2}O),
6,55 y 7,15 (2 s a 1 H, 2-H arilo),
7,48-7,72 (m, 5 H, PhCO).
P.f.: 177ºC,
Análisis por combustión: Calc. C 72,49 H 5,18 N 12,88
Enc. C 72,33 H 5,31 N 12,46
De manera análoga se preparan:
2,3-Dimetil-6-(4-cloro-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo-[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-Dimetil-6-(4-nitro-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo-[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-Dimetil-6-(4-metoxi-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo-[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-Dietil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-Difenil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepina.

Claims (5)

1. Procedimiento para la preparación de imidazo-[1,2-c][2,3]benzodiazepinonas de la fórmula general 1
10
en las que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6}, o
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3,
a partir de ácidos fenilacéticos de la fórmula general 4
11
en los que
X, Y y R^{1} tienen los significados antes mencionados,
a) por esterificación con un alcohol de la fórmula 5a
12
para dar el éster de ácido fenilacetico de la fórmula general 5,
13
en el que
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados,
b) por condensación con amoníaco o con un compuesto donante de amoníaco para dar el oxazol de la fórmula general 6,
14
en el que
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados, y
por subsiguiente hidrazinolisis para dar los compuestos de la fórmula general 1
15
en los que
X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que compuestos de la fórmula general 5 se hacen reaccionar mediante una reacción de un solo recipiente, por conversión química en presencia de acetato de amonio y amoníaco o un compuesto donante de amoníaco a 0-150ºC en el seno de un disolvente o de mezclas de disolventes, y a continuación se hacen reaccionar con hidrazina a 0-200ºC, eventualmente dentro de un autoclave, para dar los compuestos de la fórmula general 1.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de
2,3-dimetil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo- [1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-dimetil-6-(4-cloro-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo- [4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-dimetil-6-(4-nitro-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo- [4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-dimetil-6-(4-metoxi-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo- [4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-dietil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo- [1,2-c][2,3]benzodiazepina
2,3-difenil-6-fenil)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo- [1,2-c][2,3]benzodiazepina.
4. Ésteres de ácido fenilacético de la fórmula general 5,
16
en los que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6}, o
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3.
5. Derivados de oxazol de la fórmula general 6,
17
en los que
R^{1} significa = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, hidroxi o alcanoíloxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, o significan cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un radical arilo o hetarilo eventualmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o
alquilo C_{1-4},
X significa = hidrógeno o halógeno,
Y significa = alcoxi C_{1}-C_{6}, o
X e Y significan en común -O-(CH_{2})_{n}-O- con
n = 1, 2 ó 3.
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