CZ2003676A3 - Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě - Google Patents

Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě Download PDF

Info

Publication number
CZ2003676A3
CZ2003676A3 CZ2003676A CZ2003676A CZ2003676A3 CZ 2003676 A3 CZ2003676 A3 CZ 2003676A3 CZ 2003676 A CZ2003676 A CZ 2003676A CZ 2003676 A CZ2003676 A CZ 2003676A CZ 2003676 A3 CZ2003676 A3 CZ 2003676A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkoxy
halogen
formula
hydrogen
hydroxyl
Prior art date
Application number
CZ2003676A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Winter
Matthias Schneider
Ulf Tilstam
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ2003676A3 publication Critical patent/CZ2003676A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a nových meziproduktů při jejich přípravě.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu přípravy imidazo[1,2-c] [2,3]benzodiazepinů obecného vzorce 1, právě tak jako nových meziproduktů při této přípravě,
kde
R1 je atom vodíku, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Ci-C6-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cg-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-C6-alkanoylová skupina, C2-C6~alkinylová skupina, C2-Cg-alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě • 9
99 9
-2·· 99 999· 99 • 9 9 9
99999 99 9 99 9 · 9 · 9 9 9 999 9 ·
99 9 9 99 9 9 99 9
99 99 99 99 99 substituován atomem halogenu, Ci-C4--alkoxylovou skupinou nebo Ci~C4~alkylovou skupinou,
X je atom vodíku nebo atom halogenu,
Y je Ci-C6-alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0-(CH2) n-O~, kde n je 1,2 nebo 3.
Vynález rovněž zahrnuje jako nové meziprodukty pro přípravu farmakologicky účinných sloučenin deriváty kyseliny fenyloctové obecného vzorce 5
kde
R1 je atom vodíku, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Ci~C6-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-C6-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Cý-Cg-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě • · « · · · 4 4
-344 ·· substituován atomem halogenu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou nebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
X je atom vodíku nebo atom halogenu,
Y je Ci-C6-alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0-(CH2) n-0~, kde n je 1,2 nebo 3, oxazolové deriváty obecného vzorce 6
R3 R2 w
(6) kde je atom vodíku, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupína, atom halogenu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Ci~C6-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-C6~alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Ci~C6-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě substituován atomem halogenu, Cx-Cí-alkoxylovou skupinou nebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
-4·»·» ··
··♦· je atom vodíku nebo atom halogenu, je Ci-C6-alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0-(CH2) n~0-, kde n je 1,2 nebo 3.
Substituenty v uvedených obecných vzorcích mají následující významy:
Ci-C6-Alkylovou skupinou se rozumí nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina jako například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Jestliže substituenty R2 a R3 znamenají C2-C6-alkenylovou skupinu, obsahují přinejmenším jednu . dvojnou vazbu a jsou to například vinylová skupina, propenylová skupina, buten-l-ylová skupina, isobutenylová skupina, penten-l-ylová skupina,
2,2-dimethylbuten-l-ylová skupina, 3-methylbuten-l-ylová skupina nebo hexen-l-ylová skupina.
Jestliže R2 a R3 znamenají C2-C6-alkinylovou skupinu, pak obsahují přinejmenším jednu trojnou vazbu a jsou to například ethinylová skupina, propinylová skupina, butin-l-ylová skupina, butin-2-ylová skupina, pentin-l-ylová skupina, pentin-2-ylová skupina, 3-methylbutin-l-ylová skupina nebo hexin-l-ylová skupina. Výšeuvedené alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být popřípadě také substituovány atomy halogenu. Pokud je alkylová skupina halogenována, může být halogenována jednou nebo vícekrát, ale může to být i perhalogenovaná skupina, jako například skupina -CF3.
Atomem halogenu v uvedených skupinách se rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
-5·· ···· «· *· ·· ···· « · « ♦ ♦ · · · « • · »«· · * · · · · • · « *·· · ♦ · · « · ·«·· · * ♦ · · ·· ·
Jestliže R2 a R3 znamenají arylový nebo heteroarylový zbytek, může tento být popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituován atomem halogenu, Ci~C4-alkoxylovou skupinou nebo Ci-C4-alkylovou skupinou, přičemž jsou možné libovolné kombinace těchto substituentů.
Arylový a heteroarylový zbytek může být monocyklický nebo bicyklický a může obsahovat 5-12 atomů v kruhu, zejména 5-9 atomů. Příkladem arylové skupiny může být fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, příkladem heteroarylové skupiny, obsahující 1-3 heteroatomy, například atomy síry, kyslíku a/nebo dusíku, může být thienylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina,
1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, benzo[l]thienylová skupina, nebo benzofuranylová skupina. Preferovány jsou 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupina, pyridin-4-ylová skupina a fenylová skupina.
Jestliže R2 a R3 znamenají Cg-Cg-cykloalkylovou skupinu, pak se jedná například o cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.
Jako Ci-Cg-alkanoylové skupiny jsou vhodné zbytky nerozvštvených nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin, jako je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butanoylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, kaproylová skupina, valeroylová skupina nebo trimethylacetylová skupina.
·· ··· ·
- β~ • « ♦ · * «·· • · ··· · ♦ ♦ · · « · · ·«· · · · « ·
Preferované substituenty jsou pro R1 atom vodíku, atom chloru, nitroskupina nebo methoxylová skupina; pro R2 a R3 atom vodíku, Ci-C4~alkylová skupina nebo fenylová skupina; pro X a Y společně utvořená skupina -O-CH2-O-.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce 1 jsou popsány ve spisu WO 97/28163.
Úkolem předloženého vynálezu je nový způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 1. Předmětem vynálezu jsou rovněž nové, dosud neznámé meziprodukty obecného vzorce 5 a 6, které jsou připraveny v rámci syntézy a které se jako takové nebo ve formě derivátů mohou použít jako výchozí látky pro syntézu jiných cílových molekul.
Řešení této úlohy je zřejmé z patentových nároků.
Při způsobu přípravy podle vynálezu se použije méně mezistupňů než je tomu u syntézy, známé podle stavu techniky, počet čistících kroků je značně menší a celkový výtěžek je vyšší. Způsob podle vynálezu umožňuje připravovat sloučeniny vzorce 1 v technickém měřítku.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů obecného vzorce 1, kde R1, R2 a R3 i X a Y mají výšeuvedené významy, z fenyloctových kyselin obecného vzorce 4
kde X, Y a R1 mají výšeuvedené významy,
-7a) esterifikací alkoholem vzorce 5a
·· ·· » · * » · l · · ♦ » · · ♦ ·· ·* (5a) • ·· · na fenylacetát obecného vzorce 5
kde X, Y, R1, R2 a R3 mají výšeuvedené významy,
b) kondenzací s amoniakem nebo donorem amoniaku za vzniku oxazolu obecného vzorce 6
(6) kde X, Y, R1, R2 a R3 mají výšeuvedené významy, a následnou hydrazinolýzou za vzniku sloučenin obecného vzorce 1.
Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepiny obecného vzorce 1 se syntetizují podle schématu 1.
·« ·<*>··
Přeměna sloučeniny obecného vzorce 2 na sloučeninu obecného vzorce 3 se provede o sobě známým postupem (například J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 169-173 (1991)), a to FriedelovouCraftsovou reakcí. Tak například se sloučeniny obecného vzorce 2 podrobí reakci acylačním činidlem jako je benzoylchlorid, anhydrid kyseliny benzoové nebo jiný aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, a to v přítomnosti Lewisových kyselin jako je chlorid ciničitý, chlorid hlinitý nebo chlorid titaničitý. Podstatného zvýšení výtěžku se dosáhne přídavkem N,N-dimethylacetamidu k reakční směsi. Jako rozpouštědla mohou sloužit halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid nebo ethylenchlorid a jejich směsi. Reakce se provádí v rozmezí teplot od -30 °C do 50 °C, zejména v rozmezí od 0 °C do 25 °C.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce 3 na sloučeninu obecného vzorce 4 se provede zmýdelněním, které samo o sobě je známou «· ·· • · · · · · « · « • · ··· · · · · · · ····«·· ····« — 9 — ··«·····«··· ·· ♦♦ *· ·· ·· ♦· reakcí. Tak například se sloučenina obecného vzorce 3 zahřívá v přítomnosti báze jako je alkalický hydroxid, s výhodou hydroxid sodný, v rozpouštědle jako je nižší, zejména primární alkohol nebo voda, nebo jejich směs. Reakce se provádí v teplotním rozmezí 25 °C až 150 °C, zejména v rozmezí 70 °C až 110 °C.
Sloučenina obecného vzorce 4 se převede na sloučeninu vzorce 5 esterifikací, což je o sobě známá reakce. Tak například sloučenina obecného vzorce 4 se v přítomnosti aktivačního činidla, jako je například karbonylimidazol, podrobí reakci s alkoholem vzorce 5a
jako je například 3-hydroxy-2-butanon. Jako rozpouštědlo mohou sloužit halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid, ethylenchlorid, právě tak jako tetrahydrofuran, nebo jejich směsi. Reakce se provádí v oboru teplot -20 °C až 100 °C, zejména v oboru 0 až 25 °C.
Odborníkovi je zřejmé, že substituenty R2 a R3 ve sloučeninách obecného vzorce 5 se mohou měnit pomocí standardních metod. Může se tak stát použitím jiných alkoholů v esterifikačním kroku, ale také transesterifikací již připraveného esteru. Substituenty R2 a R3 mohou též znamenat atom vodíku, atom halogenu, alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, alkanoylovou skupinu, alkinylovou skupinu, která je popřípadě substituována, alkenylovou skupinu, která je popřípadě substituována, alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě substituován.
«» ··*· ·· ··· · »· ·· • · «* · · ··· « ·««·«> · « · · · · ····*·· ·»·» · -ΙΟ- ··♦· · ·· · · · · ·
It 9 · 99 9 · * · · #
Přeměna sloučeniny obecného vzorce 5 na sloučeninu obecného vzorce 6 pozůstává z metody přípravy oxazolů kondenzací dvou karbonylových skupin s amoniakem, která je sama o sobě známa.
Tak například sloučenina obecného vzorce 5 se podrobí reakci s octanem amonným, amoniakem, roztokem amoniaku nebo s jiným donorem amoniaku jako je například acetamid nebo formamid v prostředí kyseliny octové. Jako rozpouštědla mohou sloužit halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid nebo ethylenchlorid, organické kyseliny jako například kyselina mravenčí nebo kyselina octová, právě tak jako nižší alkoholy jako například methanol nebo ethanol, ale také ethylenglykol, a směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 150 °C, zejména v rozmezí od 50 do 100 °C.
Převedení sloučeniny obecného vzorce 6 na sloučeninu obecného vzorce 1 se provádí hydrazinolýzou resp. tvorbou hydrazonu, kterážto metoda je sama o sobě známa. Tak například se sloučenina obecného vzorce 6 podrobí reakci s hydrazinem nebo hydrazinhydrátem. Jako rozpouštědla mohou sloužit halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid nebo ethylenchlorid, organické kyseliny jako například kyselina mravenčí nebo kyselina octová, právě tak jako nižší alkoholy jako například methanol nebo ethanol, ale také ethylenglykol, a směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 200 °C, zejména v rozmezí od 80 do 120 °C. Reakci je též možno provést v autoklávu.
Sloučeninu obecného vzorce 5 je možno převést na sloučeninu vzorce 1 také v jedné nádobě. Tak například sloučenina vzorce 5 se podrobí reakci s octanem amonným, amoniakem, roztokem amoniaku nebo s jiným donorem amoniaku jako je například acetamid nebo formamid v prostředí kyseliny octové.
Jako rozpouštědla mohou sloužit halogenované uhlovodíky jako například methylenchlorid nebo ethylenchlorid, organické kyseliny jako například kyselina mravenčí nebo kyselina
44 · 4 **·*
4«
• 44 • · ··*· octová, právě tak jako nižší alkoholy jako například methanol nebo ethanol, ale také ethylenglykol, a směsi těchto rozpouštědel. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 150 °C, zejména v rozmezí od 50 °C do 100 °C. Po ukončené reakci se k reakční směsi přidá hydrazin nebo hydrazinhydrát. Reakce se provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 200 °C, zejména v rozmezí od 80 °C do 120 °C. Je též možno provést reakci v autoklávu.
Pokud není příprava výchozích sloučenin popsána, jsou tyto sloučeniny známé nebo se dají připravit analogicky známými nebo zde popsanými postupy. V dalším jsou popsány příklady přípravy provedení podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Methylester kyseliny 2-benzoyl-4, 5-(methylendioxy)fenyloctové (3)
Ke směsi 7 9 ml chloridu cíničitého, 25 ml N,N'-dimethylacetamidu a 270 ml methylenchloridu se při laboratorní teplotě přidá 39 ml benzoylchloridu. K této směsi se při 0 °C přikape 44 g methylesteru kyseliny 4,5-(methylendioxy)fenyloctové (2) a reakční roztok se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Směs se rozloží přídavkem 660 ml vody při -15 °C a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické frakce se promyjí 6 N vodným NaOH a odpaří k suchu na rotační odparce. Surový produkt 3 (74 g) se překrystaluje z ethanolu, t.t. 74-76 °C.
-12·· ···' ·» ···« ·« *· ··· * · ··· « • * ··· · * fc · · a • · · · · · C · 9 · · t «··· ···· #·«· ·» ·· ·· 4· ·« ·· 1H-NMR (CDCI3) , δ: 3,61 (s, 3H, OMe); 3,80 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,03 (s, 2H, OCH2O) ; 6,84 a 6,88 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,43-7, 80 (m, 5H, PhCO) .
Analýza: vypočteno: 68,45 %C, 4,73 %H, nalezeno: 68,53 %C, 4,59 %H.
Analogickým způsobem
Methylester kyseliny fenyloctové, methylester kyseliny fenyloctové, methylester kyseliny fenyloctové, methylester kyseliny fenyloctové, a methylester kyseliny fenyloctové.
se připraví následující sloučeniny:
2- (4-chlorbenzoyl)-4,5-(methylendioxy)2- (4-nitrobenzoyl)-4,5-(methylendioxy)2- (4-methoxybenzoyl)-4,5-(methylendioxy)2-(4-methylbenzoyl)-4,5-(methylendioxy)2-(4-kyanobenzoyl)-4,5-(methylendioxy)Kyselina 2-benzoyl-4,5-(methylendioxy)fenyloctové (4)
Suspenze 10 g sloučeniny 2 v 50 ml 1 N vodného NaOH se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá 10 ml 1 N vodné kyseliny sírové, vypadlá tuhá látka se odfiltruje a promyje se vodou. Produkt 4 (8,3 g) se vysuší ve vakuu a použije se bez dalšího čištění v následujícím kroku; t.t. 185-189 °C.
XH-NMR (DMSO), δ: 3,68 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,12 (s, 2H,
OCH2O) ; 6,86 a 7,03 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,50-7,73 (m, 5H, PhCO); 12,18 (br s, 1H, COOH).
Analýza: vypočteno: 67,60 %C, 4,25 %H, nalezeno: 67,66 %C, 4,20 %H.
-13• · • ·
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny: kyselina 2-(4-chlorbenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, kyselina 2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, kyselina 2-(4-methoxybenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, kyselina 2-(4-methylbenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, a kyselina 2-(4-kyanobenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové.
(3-Oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-benzoyl-4,5-(methylendioxy)fenyloctové g sloučeniny 4, 19 g 3-hydroxy-2-butanonu a 32 g N,N'-karbonyldiimidazolu se za laboratorní teploty rozpustí v 500 ml methylenchloridu a roztok se míchá 3 dny. Pak se k reakční směsi přidá 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické frakce se zahustí na rotační odparce a surový produkt se dvakrát překrystaluje z methanolu, čímž se získá 45 g produktru 5, t.t. 81-83 °C.
1H-NMR (CDC13) , δ: 1,32 (d, 3H, J=6,9, CH3C-O) ; 2,11 (s, 3H, CH3C=O); 3,88 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 5,03 (q, 1H, J=6,9, CH-O); 6,04 (s, 2H, OCH2O) ; 6,87 a 6,90 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,42-7,74 (m, 5H, PhCO).
Analýza: vypočteno: 67,79 %C, 5,12 %H, nalezeno: 67,83 %C, 5,04 %H.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
(3-oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-(4-chlorbenzoyl)-4,5-(methylendioxy) fenyloctové, (3-oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(methylendioxy) fenyloctové,
-14φφφφ φφφφ • ·«···· ··· φ φ φ · φ φ φφφφφ φφφφ φ (3-oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-(4-methoxybenzoyl)-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, (4-oxohex-3-yl)ester kyseliny 2-benzoyl-4,5-(methylendioxy)fenyloctové, a (2-oxo-l,2-difenyleth-l-yl)ester kyseliny 2-benzoyl-4,5-(methylendioxy)fenyloctové.
2- Benzoyl-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-dimethyloxazol (6)
K 10 g sloučeniny 5 a 19 g octanu amonného ve 200 ml
1,2-dichlorethanu se přidá 14 ml koncentrované kyseliny octové a směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 100 ml 1 N vodného NaOH a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se zahustí na rotační odparce a surový produkt se zfiltruje přes křemelinu (hexanethylacetát 9:1 -> 8:2). Získá se tak 6,9 g čistého produktu 6 ve formě viskózního oleje.
1H-NMR (CDC13) , δ: 1,94 a 2,03 (2 s po 3H, 2 CH3) ; 4,13 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,01 (s, 2H, OCH2O) ; 6,83 a 6,86 (2s po 1H, aryl.
3- a 6-H); 7,41-7,80 (m, 5H, PhCO).
Analýza: vypočteno: 71,63 %C, 5,11 %H, 4,18 %N, nalezeno: 71,47 %C, 5,04 %H, 3,97 %N.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
2-(4-chlorbenzoyl)-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-dimethyloxazol ,
2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-dimethyloxazol,
2-(4-methoxybenzoyl)-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-dimethyloxazol,
2-benzoy1-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-diethyloxazol,
2-benzoy1-4,5-(methylendioxy)benzyl-4,5-difenyloxazol.
-15φφφφ
2.3- Dimethyl-6-fenyl-(12Η) - [1,3]dioxolo[4,5-h]ímidazo[1,2-c][2.3] benzodiazepin (1)
V autoklávu se k roztoku 2 g sloučeniny 6 v 18 ml ethylenglykolu a 2 ml koncentrované kyseliny octové přidá 0,5 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se zahřívá 12 hodin na 120 °C a po zchlazení na laboratorní teplotu se pak přidá 2 N vodný NaOH. Směs se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se odpaří k suchu na rotační odparce. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát (9:1 —» 8:2). Výtěžek čistého produktu 1 je 1,2 g; t.t. 177 °C.
1H-NMR (DMSO), δ: 2,01 a 2,20 (2 s po 3H, 2 CH3) ; 3,82 (br s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,08 (s, 2H, OCH2O) ; 6,55 a 7,15 (2s po 1H, aryl-H); 7,48-7,72 (m, 5H, PhCO).
Analýza: vypočteno: 72,49 %C, 5,18 %H, 12,88 %N, nalezeno: 72,33 %C, 5,31 %H, 12,46 %N.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
2.3- dímethyl-6-(4-chlorfenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c]- [2,3]benzodiazepin,
2.3- dimethy1-6-(4-nitrofenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[l,2-c][2,3]benzodiazepin,
2.3- dimethyl-6-(4-methoxyfenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c]-[2,3]benzodiazepin,
2.3- diethyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c][2.3] benzodiazepin,
2.3- difenyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo-[1,2-c][2.3] benzodiazepin.
• · • · · ·

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů obecného vzorce 1 kde
R1 je atom vodíku, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Ci~C6-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-Cg-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou nebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
X je atom vodíku nebo atom halogenu,
Y je Ci-Cg-alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0-(CH2) n-0~, kde n je 1,2 nebo 3 • · * · · · • · · · • · · ·
-17• * ·· ·· · · · · · ·
z fenyloctových kyselin obecného vzorce 4 ^OH ΧΎΎ Υ-ΑίΛγ ¢.0 r |1 Jj Ri
kde X, Y a R1 mají výšeuvedené významy,
a) esterifikací alkoholem vzorce 5a
O OH na fenylacetát obecného vzorce 5 kde X, Y, R1, (5)
b) kondenzací s amoniakem nebo donorem amoniaku za vzniku oxazolu obecného vzorce 6
Y'
-18kde X, Y, R1, R2 a RJ mají výšeuvedené významy, a následnou hydrazinolýzou za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 kde X, Y, R1, R2 a RJ mají výšeuvedené významy.
2,3-difenyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu.
2.3- diethyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu a • · • · · · • · · ·
2.3- dimethyl-6-(4-methoxyfenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu,
2.3- dimethyl-6-(4-nitrofenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu,
2.3- dimethyl-6-(4-chlorfenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu,
2.3- dimethyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinu,
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce 5 se v jedné nádobě podrobí reakci s octanem amonným a amoniakem nebo s donorem amoniaku při 0 °C až 150 °C v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a potom s hydrazinem při 0 °C až 200 °C, popřípadě v autoklávu, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 1.
3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, pro přípravu
4. Fenylacetáty obecného vzorce 5 kde
R1 je atom vodíku, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Ci-Cg-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cg-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci~C6-alkanoylová skupina, C2-C6~alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou nebo Ci~C4-alkylovou skupinou,
X je atom vodíku nebo atom halogenu,
Y je Ci-C6~alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0- (CH2) n~0-, kde n je 1,2 nebo 3.
-20·· ··· ·
5. Oxazolové deriváty obecného vzorce 6 RW (6;
kde
R1 je atom vodíku, Ci-Cg-alkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, Ci~C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina nebo Cx-Cg-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-Cg-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, nebo arylový nebo heteroarylový zbytek, který je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou nebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
X je atom vodíku nebo atom halogenu,
Y je Ci-Cg-alkoxylová skupina, nebo
X a Y společně tvoří skupinu -0-(CH2) n~0-, kde n je 1,2 nebo 3.
CZ2003676A 2000-08-10 2001-07-26 Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě CZ2003676A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10041671A DE10041671C1 (de) 2000-08-10 2000-08-10 Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003676A3 true CZ2003676A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7653689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003676A CZ2003676A3 (cs) 2000-08-10 2001-07-26 Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6784292B2 (cs)
EP (1) EP1307460B1 (cs)
JP (1) JP2004505981A (cs)
KR (1) KR20030021263A (cs)
CN (1) CN1205213C (cs)
AT (1) ATE260921T1 (cs)
AU (2) AU7851201A (cs)
BG (1) BG107519A (cs)
BR (1) BR0112810A (cs)
CA (1) CA2417804A1 (cs)
CZ (1) CZ2003676A3 (cs)
DE (2) DE10041671C1 (cs)
DK (1) DK1307460T3 (cs)
EA (1) EA005570B1 (cs)
EE (1) EE200300058A (cs)
ES (1) ES2217173T3 (cs)
HR (1) HRP20030174A2 (cs)
HU (1) HUP0301500A3 (cs)
IL (1) IL154165A0 (cs)
MX (1) MXPA02012913A (cs)
NO (1) NO20030605D0 (cs)
NZ (1) NZ523479A (cs)
PL (1) PL359586A1 (cs)
PT (1) PT1307460E (cs)
SK (1) SK2892003A3 (cs)
TR (1) TR200401281T4 (cs)
UA (1) UA79737C2 (cs)
WO (1) WO2002012247A1 (cs)
YU (1) YU8903A (cs)
ZA (1) ZA200301862B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173806B2 (en) * 2006-03-17 2012-05-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Method for production of quinazolin-4-one derivative
KR200453637Y1 (ko) * 2009-06-23 2011-05-19 (주)대양스톤 씽크대용 볼 고정장치
CN104498543B (zh) * 2015-01-22 2017-10-31 中国石油大学(华东) 一种脂肪酶催化合成乙偶姻脂肪酸酯的方法
CN104557533A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 中国石油大学(华东) 一种磷钨酸催化合成乙偶姻短链脂肪酸酯的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604919A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HUP9701325A1 (hu) 1997-07-31 2000-08-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Új 2,3-benzodiazepin-származékok

Also Published As

Publication number Publication date
EA005570B1 (ru) 2005-04-28
ZA200301862B (en) 2004-03-08
PT1307460E (pt) 2004-07-30
UA79737C2 (en) 2007-07-25
AU2001278512B2 (en) 2006-09-07
CN1205213C (zh) 2005-06-08
SK2892003A3 (en) 2003-09-11
DE10041671C1 (de) 2002-06-13
HUP0301500A3 (en) 2007-07-30
ATE260921T1 (de) 2004-03-15
BR0112810A (pt) 2003-07-01
EP1307460A1 (de) 2003-05-07
NO20030605L (no) 2003-02-07
TR200401281T4 (tr) 2004-07-21
YU8903A (sh) 2006-01-16
BG107519A (bg) 2003-06-30
DK1307460T3 (da) 2004-06-28
CA2417804A1 (en) 2003-01-30
JP2004505981A (ja) 2004-02-26
HUP0301500A2 (hu) 2003-08-28
NO20030605D0 (no) 2003-02-07
PL359586A1 (en) 2004-08-23
IL154165A0 (en) 2003-07-31
DE50101634D1 (de) 2004-04-08
NZ523479A (en) 2006-10-27
MXPA02012913A (es) 2003-10-14
CN1446220A (zh) 2003-10-01
WO2002012247A1 (de) 2002-02-14
EE200300058A (et) 2004-12-15
AU7851201A (en) 2002-02-18
US20040019041A1 (en) 2004-01-29
ES2217173T3 (es) 2004-11-01
EA200300220A1 (ru) 2003-08-28
HRP20030174A2 (en) 2004-06-30
EP1307460B1 (de) 2004-03-03
KR20030021263A (ko) 2003-03-12
US6784292B2 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bagley et al. Synthesis of tetrasubstituted pyridines by the acid-catalysed Bohlmann–Rahtz reaction
Renzi et al. Non-asymmetric organocatalysis
NZ523822A (en) Non-steroidal inflammation inhibitors
Moldvai et al. Enantioefficient synthesis of α-ergocryptine: first direct synthesis of (+)-lysergic acid
Zhou et al. Direct access to bis-S-heterocycles via copper-catalyzed three component tandem cyclization using S 8 as a sulfur source
Liu et al. Concise synthesis of 2, 4-disubstituted thiazoles from β-azido disulfides and carboxylic acids or anhydrides: asymmetric synthesis of cystothiazole C
WO2016122325A1 (en) Methods for providing intermediates in the synthesis of atorvastatin.
Virányi et al. 3-Nitrochromene derivatives as 2π components in 1, 3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides
Demerson et al. Chemistry and antiinflammatory activities of prodolic acid and related 1, 3, 4, 9-tetrahydropyrano [3, 4-b] indole-1-alkanoic acids. 1
CZ2003676A3 (cs) Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě
CN108484500B (zh) 一种1-三氟乙基异喹啉的制备方法
Adamo et al. Reaction of 5-(1-bromo-2-aryl-vinyl)-3-methyl-4-nitro-isoxazoles and 1, 3-dicarbonyl compounds
Shimizu et al. Intramolecular 1, 3-dipolar cycloaddition of nitrilimines bearing alkenyl groups.
Fukushima et al. Formation of 5-Alkoxy-2-aminooxazoles and Their Novel Reactivity: Equilibrium with Nitrile Ylide.
Wu et al. A novel catalyst-free tandem reaction for the synthesis of 5-hydroxy-1, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones in water medium
Benoit et al. Large-scale preparation of 2-methyloxazole-4-carboxaldehyde
Chen et al. Synthesis of 2-trifluoromethyl chromenes via double carbonyl–ene reaction
CN112538059B (zh) 一种选择性合成噁唑-4-羧酸酯的反应方法
Pałasz et al. Hetero-Diels-Alder reaction of propenenitriles with enol ethers: a convenient approach to functionalized 3, 4-dihydro-2 H-pyrans
Xie et al. New efficient synthesis of bis-1, 2, 4-oxadiazole derivatives via subsequent Staudinger/aza-Wittig reaction
CN116803979A (zh) 一种2,3,4,5-四取代吡咯化合物的制备方法
JPH10338677A (ja) オキサゾリンを用いるクロロケトンの製造方法
JP2022551769A (ja) チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系化合物の結晶形及びその製造方法並びに使用
JPH02149546A (ja) ナフタレン誘導体の製法
SAIKACHI et al. Synthesis of Furan Derivatives. LVII. The Reaction of Keto Acetylenic Esters with Carbonyl Reagents