HRP20030174A2 - Method for the production of imidazo-(1,2-c)(2,3)-benzodiazepines and intermediates in the production thereof - Google Patents

Method for the production of imidazo-(1,2-c)(2,3)-benzodiazepines and intermediates in the production thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20030174A2
HRP20030174A2 HR20030174A HRP20030174A HRP20030174A2 HR P20030174 A2 HRP20030174 A2 HR P20030174A2 HR 20030174 A HR20030174 A HR 20030174A HR P20030174 A HRP20030174 A HR P20030174A HR P20030174 A2 HRP20030174 A2 HR P20030174A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
halogen
alkoxy
general formula
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HR20030174A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Winter
Matthias Schneider
Ulf Tilstam
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HRP20030174A2 publication Critical patent/HRP20030174A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na novi postupak dobivanja imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepina opće formule (1) kao i na nove intermedijerne produkte u rečenom postupku,
[image]
koji su naznačeni slijedećim parametrima
R1 = vodik, C1-C6 alkil, nitro, halogen, cijano, C1-C4-alkoksi,-CF3 hidroksi ili C1-C6-alkanoiloksi,
R2 i R3 su jednaki ili različiti, a predstavljaju vodik, halogen, C1C6-alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6alkanoil, C2C6alkinil, C2C6alkenil; opcionalno halogen-, hidroksil- ili C1-6-alkoksi-supstituirani C1C6-alkil, C3-C7-cikloalkil; ili aril ili hetaril radikal koji je opcionalno supstituiran s halogenom, C14alkoksi ili C14alkilom,
KS = vodik ili halogen,
I = C1C6alkoksi, ili
KS i I zajedno predstavljaju –O(CH2)nO s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3.
Izum također podrazumijeva nove intermedijerne produkte u dobivanju farmakološki aktivnih supstanci, te i podrazumijeva derivate feniloctene kiseline opće formule 5,
[image]
koja je naznačena slijedećim parametrima
R1 = vodik, C1C6alkil, nitro, halogen, cijano, C14alkoksi, CF3 hidroksi ili C1C6alkanoiloksi,
R2 i R3 su jednaki ili različiti, i predstavljaju vodik, halogen, C1C6alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6alkanoil, C2C6alkinil, C2C6alkenil; C1C6alkil ili C3C7cicloalkil opcionalno supstituiran sa halogenom, hidroksi ili C16alkoksi, ili pak aril ili hetaril radikal koji je opcionalno supstituiran sa halogenom, C14alkoksi ili C14alkilom,
KS = vodik ili halogen,
I = C1C6alkoksi ili
KS i I zajedno predstavljaju –O(CH2)nO s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3,
i
oksazol derivati opće formule 6,
[image]
koja je naznačena slijedećim parametrima
R1 = vodik, C1C6alkil, nitro, halogen, cijano, C1C4alkoksi, CF3, hidroksi ili C1C6alkanoiloksi,
R2 i R3 su jednaki ili različiti, i predstavljaju vodik, halogen, C1C6alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6alkanoil, C2C6alkinil, C2C6alkenil; C1C6alkil ili C3C7cikloalkil opcionalno supstituiran sa halogenom, hidroksi ili C16alkoksi, ili pak aril ili hetaril radikal opcionalno supstituiran sa halogenom, C14alkoksi ili C1-4alkil om,
KS = hidrogen ili halogen,
I = C1C6alkoksi ili
KS i I zajedno predstavljaju –O(CH2)nO s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3.
Radikali u općim formulama imaju slijedeća značenja:
C1C6alkil je definiran u svakom pojedinačnom slučaju kao ravnolančani ili razgranati alkil radikal, kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, pentil, izopentil ili heksil.
R2 i R3 u značenju C2C6alkenila podrazumijevaju u svakom pojedinom slučaju barem jednu dvostruku vezu kao što je primjerice vinil, propenil, buten-1-il, izobutenil, penten-1-il, 2,2,-dimetil-buten-1-il, 3metilbuten1il ili heksen-1-il.
Kada su R2 i R3 C1-C6-alkinil, prisutna je barem jedna trostruka veza, kao što je primjerice etinil, propinil, butin-1-il, butin-2-il, pentil-1-il, pentil-2-il, 3-metilbutin-1-il ili heksin-1-il. Gore rečeni alkenil ili alkinil radikali mogu opcionalno biti supstituirani s atomima halogena. Ako je prisutan halogenirani alkil radikal, spoj može biti halogeniran na jednom ili više mjesta, no može također biti i perhalogeniran, kao što je primjerice CF3.
Između gore rečenih radikala, halogen se definira kao atom fluora, klora, broma i joda.
R2 i R3 u značenju aril i hetaril radikala mogu biti opcionalno supstituirani na jednom, dva ili tri mjesta s halogenom, C14-alkoksi-, ili C1-4-alkil radikalima; s tim da su sve permutacije moguće.
Aril i hetaril radikali mogu biti prisutni kao monocikličke ili bicikličke supstance koje sadržavaju 5-12 atoma u prstenu, preferabilno 5-9 atoma u prstenu, kao što su primjerice fenil, bifenil, naftil ili indenil kao aril radikal, te tienil, furil, piranil, pirolil, pirazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotioazolil, 1,3,4oksadiazol2il, 1,2,4-oksadiazol5il, 1,2,4oksadiazol3il, kvinolil, izokvinolil, benzo[1]tienil ili benzofuranil kao hetaril radikal, sadržavajući 13 heteroatoma, kao što su primjerice sumpor, kisik i/ili dušik. Preferiraju se radikali 2tienil, 3tienil, piridin2il, piridin3il, piridin4il i fenil.
Sa R2 i R3 u značenju C3C8cikloalkila, podrazumijevaju se primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil kao radikali.
Kao C1C6alkanoil radikali pogodni su u svakom slučaju ravnolančani ili razgranati alifatski radikali karboksilne kiseline, kao što su primjerice formil, acetil, propinoil, butanoil, izopropilkarbonil, kaproil, valeroil ili trimetilacetil.
R1 preferabilno predstavlja vodik, klor, nitro, metoksi; R2 i R3 preferabilno predstavljaju vodik, ili C1-4alkil ili fenil; KS i I zajedno preferabilno predstavljaju –OCH2O.
Postupak dobivanja supstanci opće formule 1 se opisuje u WO 97/28163.
Predmet razmatranja ovog izuma je novitetni postupak sinteze supstanci opće formule 1. Također su predmet razmatranja ovog izuma novi, prethodno nepoznati intermedijerni produkti općih formula 5 i 6, koji bivaju procesuirani u okvirima postupaka sinteze i mogu se koristiti per se ili pak biti derivatizirani kao startni materijali u sintezi drugih ciljnih molekula.
Ovaj je cilj postignut i prikazan kroz patentne zahtjeve.
Kroz postupak u skladu s ovim izumom, nekoliko dodatnih intermedijernih faza biva procesuirano u već poznatom postupku sinteze. Broj koraka purifikacije je znatno smanjen, a povećan je udio produkta. Postupak koji se razmatra u kontekstu ovog izuma omogućava dobivanje supstanci formule I u industrijskim uvjetima.
Izum stoga podrazumijeva postupak dobivanja imidazo[1,2c][2,3]benzodiazepina opće formule 1 koji su naznačeni time da R1, R2 i R3 kao i KS i I imaju gore navedena značenja,
iz feniloctenih kiselina opće formule 4,
[image]
koja je naznačena time da KS, I i R1 imaju naprijed navedena značenja,
a) bi-esterifikacija s alkoholom formule 5a
[image]
da bi se formirao fenilocteni ester opće formule 5,
[image]
koji je naznačen slijedećim parametrima
KS, I, R1, R2 i R3 imaju naprijed navedena značenja,
b) bi-kondenzacija s amonijakom ili pak da je amonijak donor za dobivanje oksazola opće formule 6,
[image]
koji je naznačen slijedećim parametrima
KS, I, R1, R2 i R3 imaju naprijed navedena značenja, i neposredno potom slijedi hidrazinoliza u svrhu dobivanja supstanci opće formule 1.
Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepini opće formule 1 bivaju sintetizirani u skladu s Dijagramom 1.
Dijagram 1
[image]
Reakcija supstance opće formule 2 u svrhu dobivanja supstance opće formule 3 biva izvedena u skladu sa postupkom koji je poznat iz okvira struke (primjerice J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 169 – 173) iz Friedel-Crafts reakcije. Tako primjerice supstance opće formule 2 bivaju dovedene u reakciju u prisustvu Lewis kiselina, kao što su primjerice kositreni tetraklorid, aluminij triklorid, titan tetraklorid; sa acilirajućim reagensom kao što je primjerice benzoil klorid, anhidrid benzoične kiseline ili nekim drugim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline. Značajno povećanje udjela produkta biva postignuto kada se u reakcijsku smjesu dodaje dodatna količina N,N-dimetil acetamida. Kao otapalo se mogu koristiti halogenirani ugljikovodici kao što su primjerice metilen klorid ili etilen klorid i njihove smjese. Reakcije biva izvedena na temperaturi od –30° do 50°C, no preferirani temperaturni razmak je 0° do 25°C.
Reakcija supstance opće formule 3 u formiranju supstance opće formule 4 biva izvedena u skladu s postupkom reakcije saponifikacije koji je poznat iz struke. Primjerice supstanca opće formule 3 se zagrijava u prisustvu baze kao što je alkalni hidroksid, no preferira se natrij hidroksid, u otapalu kao što je primjerice niži, preferabilno primarni alkohol ili voda, ili pak njihova smjesa. Reakcije se izvodi na temperaturi od 25° do 150°C, preferabilno od 70° do 110°C.
Reakcija supstance opće formule 4 u oblikovanju supstance formule 5 biva izvedena u skladu sa postupkom esterifikacije koji je poznat iz struke. Primjerice supstanca opće formule 4 biva dovedena u reakciju u prisustvu aktivirajućeg reagensa kao što je npr. karbonildiimidazol, i alkohola formule
[image]
kao što je primjerice 3-hidroksi-2-butanon. Kao otapala se mogu koristiti halogenirani ugljikovodici kao što su primjerice metilen klorid ili etilen klorid, kao i THF, te također i njihove smjese. Reakcija biva izvedena na temperaturi od -20° do 100°C, preferabilno od 0° do 25°C.
Nekome iz okvira struke, bit će poznata činjenica da R2 i R3 mogu biti varirani u supstancama opće formule 5, u skladu sa standardnim metodama. To se može izvesti uz korištenje drugih alkohola u koraku esterifikacije, no također i putem re-esterifikacije estera koji je već prisutan. R2 i R3 mogu tako predstavljati vodik, halogen, alkoksi, hidroksi, cijano, alkanoil, opcionalno supstituirani alkinil, opcionalno supstituirani alkenil; alkil ili cikloalkil koji je opcionalno supstituiran s atomom halogena, hidroksi ili alkoksi; ili pak opcionalno supstituirani aril ili hetaril radikal.
Reakcija supstance opće formule 5 u oblikovanju supstance opće formule 6 biva izvedena u skladu sa postupkom koji je poznat u okvirima struke, u svrhu dobivanja oksazola putem kondenzacije dvije karbonilne grupe s amonijakom. Primjerice supstanca opće formule 5 se dovodi u reakciju u prisustvu amonij acetata, amonijaka, otopine amonijaka ili nekog drugog oblika donora amonijaka kao što je primjerice acetamid ili formamid u prisustvu octene kiseline. Kao otapala se mogu koristiti halogenirani ugljikovodici kao što su npr. metilen klorid ili etilen klorid; organske kiseline kao što su npr. formilna kiselina ili octena kiselina, kao i niži alkoholi kao što su npr. metanol ili etanol, no također i etilen glikol i njihove smjese. Reakcija biva izvedena na temperaturi od 0° do 150°C, no preferira se temperaturni raspon od 50° do 100°C.
Reakcija supstance opće formule 6 u svrhu dobivanja supstance opće formule 1 biva izvedena u skladu sa postupkom koji je poznat u okvirima struke, hidrazinolizom ili formiranjem hidrazona. Primjerice supstanca opće formule 6 se uvodi u reakciju u prisustvu hidrazina ili hidrazin-hidrata. Kao otapala se koriste halogenirani ugljikohidrati kao što su npr. metilen klorid ili etilen klorid, organske kiseline kao što su npr. formilna kiselina ili octena kiselina, kao i niži alkoholi kao što su npr. metanol ili etanol, no također i etilen glikol i njihove smjese. Reakcija biva izvedena na temperaturi od 0° do 200°C, no preferira se temperaturni raspon od 80° do 120°C. Moguća je također i reakcijska shema koja podrazumijeva korištenje autoklava.
Reakcija supstance opće formula 5 u svrhu formiranja supstance formule 1 se također izvodi u jednoj posudi. Primjerice supstance opće formule 5 se uvodi u reakciju u prisustvu amonij acetata, amonijaka, otopine amonijaka ili nekog drugog oblika donora amonijaka kao što je primjerice acetamid ili formamid u prisustvu octene kiseline. Kao otapala se koriste halogenirani ugljikohidrati kao što su npr. metilen klorid ili etilen klorid, organske kiseline kao što su npr. formilna kiselina ili octena kiselina, kao i niži alkoholi kao što su npr. metanol ili etanol, no također i etilen glikol i njihove smjese. Reakcija biva izvedena na temperaturi od 0° do 150°C, no preferira se temperaturni raspon od 50° do 100°C. Nakon što je reakcija završena dodaju se hidrazin ili hidrazin-hidrat u reakcijsku smjesu. Reakcija biva izvedena na temperaturi od 0° do 200°C, no preferira se temperaturni raspon od 80° do 120°C. Moguća je također i reakcijska shema koja podrazumijeva korištenje autoklava.
Ako dobivanje startne supstance nije opisano, radi se o slučaju da je supstanca ili dobro poznata, ili da se dobiva na način koji je analogan poznatom postupku ili postupku koji se ovdje opisuje. U nastavku se iznose postupci u skladu sa kontekstom razmatranja ovog izuma koji su odabrani u svrhu iznošenja primjera.
Primjeri:
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester (3)
79 ml kositrenog tetraklorida i 25 ml N,N’-dimetilacetamida u 270 ml metilen klorida se miješa na sobnoj temperaturi sa 39 ml benzoil klorida. Potom se u rečenu smjesu dodaje kapljično 44 g 4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil estera (2) pri 0°C, i otopina se miješa tijekom 12 sati na sobnoj temperaturi. U svrhu dorađivanja, slijedi dodavanje 660 ml vode pri –15°C kao i ekstrakcija vodene faze sa metilen kloridom. Združene organske frakcije se ispiru sa 6N vodenom otopinom NaOH i u cijelosti se koncentriraju evaporacijom u rotacijskom evaporatoru. Sirovi produkt 3 (74 g) biva kristaliziran iz etanola.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.61 (s, 3 H, Ome), 3.80 (s, 2 H, benzil. CH2), 6.03 (s, 2 H, OCH2O), 6.84 i 6.88 (2 s do 1 H, 3 i 6H aril), 7.43-7.80 (m, 5 H, FCO).
Talište: 74-76°C, analiza sagorijevanjem:
Cld. C 68.45 H 4.73
Fnd. C 68.53 H 4.59
Na analogan način se dobiju i slijedeći spojevi:
2-(4-kloro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester
2-(4-Nitro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester
2-(4-Metoksi-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester
2-(4-Metil-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester
2-(4-Cijano-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina metil ester
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina (4)
Suspenzija od 10 g 2 u 50 ml 1N vodene otopine NaOH se podvrgava uvjetima refluksa tijekom 2 sata. Potom se dodaje 10 ml 1N vodene sumporne kiseline, a precipitirana krutina se odvoji filtracijom i ispire s vodom. Produkt 4 (8.3 g) se suši uz pomoć vakuuma i koristi se bez daljnje purifikacije u slijedećoj fazi postupka.
1H-NMR (DMSO): δ = 3.68 (s, 2 H, benzil. CH2), 6.12 (s, 2 H, OCH2O), 6.86 i 7.03 (2 s do 1 H, 3- i 6-H aril), 7.50-7.73 (m, 5 H, FCO), 12.18 (br. S, 1 H, COOH).
Talište: 185-189°C, analiza sagorijevanja:
Cld. C 67.60 H 4.25
Fnd. C 67.66 H 4.20
Na analogan način se dobiju i slijedeći spojevi:
2-(4-kloro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina
2-(4-Nitro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina
2-(4-Metoksi-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina
2-(4-Metil-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-fenilaoctena kiselina
2-(4-Cijano-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina
-(3-okso-but-2-ilester) (5)
50 g spoja 4, 19 g 3-hidroksi-2-butanona i 32 g N,N’-karbonildiimidazola se otapaju na sobnoj temperaturi u 500 ml metilen klorida i miješaju tijekom slijedeća 3 dana. U svrhu dorađivanja, slijedi miješanje sa 200 ml VE-vode i sa metilen kloridom. Združene organske frakcije se ispiru sa 6N vodenom otopinom NaOH i u cijelosti se koncentriraju evaporacijom u rotacijskom evaporatoru. Sirovi produkt biva kristaliziran iz metanola (2ks), i dobije se 45 g 5.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.32 (d, 3 H, J = 6.9, CH3CO), 2.11 (s, 3 H, CH3C=O), 3.88 (s, 2 H, benzil. CH2), 5.03 (q, 1 H, J = 6.9, CHO), 6.04 (s, 2 H, OCH2O), 6.87 i 6.90 (2 s do 1 H, 3- i 6-H aril), 7.42-7.74 (m, 5 H, FCO).
Talište: 81-83°C, analiza sagorijevanja:
Cld. C 67.79 H 5.12
Fnd. C 67.83 H 5.04
Na analogan način se dobiju i slijedeći spojevi:
2-(4-kloro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina-(3-okso-but-2-ilester)
2-(4-Nitro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina-(3-okso-but-2-ilester)
2-(4-Metoksi-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina-(3-okso-but-2-ilester)
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina-(4-okso-heks-3-ilester)
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-feniloctena kiselina-(2-okso-1,2-difenil-et-1-ilester)
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-dimetil-oksazole (6)
14 ml koncentrirane octene kiseline se dodaje u 10 g 5 i 19 g amonij acetata u 200 ml 1,2-dikloretana, nakon čega se smjesa podvrgava uvjetima refluksa tijekom slijedećih 6 sati. Potom se dodaje 100 ml 1N vodene otopine NaOH, i slijedi ekstrakcija sa metilen kloridom. Združeni organski ekstrakti se koncentriraju evaporacijom u rotacijskom evaporatoru, a sirovi produkt se filtrira na silika gelu (heksan : etil acetat 9:1 → 8:2). Dobije se 6.9 g čistog 6 u obliku viskoznog ulja.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.94 i 2.03 (2 s do 3 H, 2 CH3), 4.13 (s, 2 H, benzil, CH2), 6.01 (s, 2 H, OCH2O), 6.83 i 6.86 (2 s do 1 H, 3- i 6-H aril), 7.41-7.80 (m, 5 H, FCO).
Analiza sagorijevanja: Cld. C 71.63 H 5.11 N 4.18
Fnd. C 71.47 H 5.04 N 3.97
Na analogan način se dobiju i slijedeći spojevi:
2-(4-kloro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-dimetil-oksazol
2-(4-Nitro-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-dimetil-oksazol
2-(4-Metoksi-benzoil)-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-dimetil-oksazol
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-dietil-oksazol
2-Benzoil-4,5-(metilendioksi)-benzil-4,5-difenil-oksazol
2,3-Dimetil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin (1)
U autoklavu se 0.5 ml hidrazin-hidrata dodaje u 2 g 6, otopljeno u 18 ml etilen glikola i 2 ml koncentrirane octene kiseline. Slijedi zagrijavanje tijekom 12 sati na 120°C, i potom se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi sa 2N vodenom otopinom NaOH. Slijedi ekstrakcija nekoliko puta s etil acetatom, nakon čega se združene organske faze u cijelosti koncentriraju evaporacijom u rotacijskom evaporatoru. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (heksan: etil acetat 9:1 → 8:2), te se dobije čisti 1 u količini 1.2 g.
1H-NMR (DMSO): δ = 2.01 i 2.20 (2 s do 3 H, 2 CH3), 3.82 (br. s, 2 H, benzil, CH2), 6.08 (s, 2 H, OCH2O), 6.55 i 7.15 (2 s do 1 H, 2 aril-H), 7.48-7.72 (m, 5 H, FCO).
Talište: 177°C, analiza sagorijevanja:
Cld. C 72.49 H 5.18 N 12.88
Fnd. C 72.33 H 5.31 N 12.46
Na analogan način se dobiju i slijedeći spojevi:
2,3-Dimetil-6-(4-kloro-fenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3] benzodiazepin
2,3-Dimetil-6-(4-nitro-fenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3] benzodiazepin
2,3-Dimetil-6-(4-metoksi-fenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3] benzodiazepin
2,3-Dietil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
2,3-Difenil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin

Claims (5)

1. Proces produkcije imidazo[1,2c][2,3]benzodiazepina opće formule 1 [image] koji je naznačen slijedećim parametrima R1 = vodik, C1C6-alkil, nitro, halogen, cijano, C1C4-alkoksi, CF3, hidroksi ili C1C6-alkanoiloksi, R2 i R3 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, C1C6-alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6-alkanoil, C2C6-alkinil, C2C6-alkenil; opcionalno halogen-, hidroksil- ili C1-6-alkoksi-supstituirani C1C6-alkil, C3-C7-cikloalkil; ili pak aril ili hetaril radikal koji je opcionalno supstituiran sa halogenom, C14-alkoksi ili C1-4-alkil, KS = vodik ili halogen, I = C1-C6-alkoksi ili KS i I zajedno predstavljaju O-(CH2)n-O- s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3, iz feniloctene kiseline opće formule 4, [image] koja je naznačena time da KS, I i R1 imaju značenje kako je to naprijed navedeno, a) esterifikacijom s alkoholom formule 5a [image] u svrhu dobivanja feniloctenog estera opće formule 5, [image] koji je naznačen time da KS, I, R1, R2 i R3 imaju gore navedena značenja, b) kondenzacijom s amonijakom ili donorom amonijaka u svrhu dobivanja oksazola opće formule 6, [image] koji je naznačen time da KS, I, R1, R2 i R3 imaju naprijed rečena značenja, i nakon toga slijedi hidrazinoliza i svrhu oblikovanja supstanci opće formule 1 [image] koja je naznačena time da KS, I, R1, R2 i R3 imaju naprijed navedena značenja.
2. Proces u skladu sa patentnim zahtjevom 1, koji je naznačen time da supstance opće formule 5 bivaju dovedene u reakciju u jednoj posudi u prisustvu amonij acetata i amonijaka ili drugog donora amonijaka na 0-150°C u otapalu ili smjesi otapala, te potom sa hidrazinom na 0-200°C, opcionalno u autoklavu, da bi se dobile supstance opće formule 1.
3. Proces u skladu sa patentnim zahtjevima 1 ili 2, koji je naznačen time da bivaju dobiveni 2,3-dimetil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin 2,3-dimetil-6-(4-klorofenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5h]imidazo[1,2c][2,3]benzodiazepin 2,3-dimetil-6-(4-nitrofenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin 2,3-dimetil-6-(4-metoksifenil)-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2c][2,3]benzodiazepin 2,3-dietil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin 2,3-difenil-6-fenil-(12H)-[1,3]dioksolo[4,5-h]imidazo[1,2c][2,3]benzodiazepin.
4. Esteri feniloctene kiseline opće formule 5, [image] koji su naznačeni slijedećim parametrima: R1 = vodik, C1C6-alkil, nitro, halogen, cijano, C1C4-alkoksi, CF3, hidroksi ili C1C6-alkanoiloksi, R2 i R3 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, C1C6-alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6-alkanoil, C2C6-alkinil, C2C6-alkenil; C1C6-alkil ili C3C7-cikloalkil opcionalno supstituiran sa halogenom, hidroksi ili C1-6-alkoksi; ili pak aril ili hetaril radikal koji je opcionalno supstituiran sa halogenom, C14-alkoksi ili C1-4-alkil, KS = vodik ili halogen, I = C1C6-alkoksi ili KS i I zajedno predstavljaju -O-(CH2)n-O- s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3.
5. Derivati oksazola opće formule 6, [image] koji su naznačeni slijedećim parametrima R1 = vodik, C1C6-alkil, nitro, halogen, cijano, C1-C4-alkoksi, CF3, hidroksi ili C1C6-alkanoiloksi, R2 i R3 su jednaki ili različiti i predstavljaju vodik, halogen, C1C6-alkoksi, hidroksi, cijano, C1C6-alkanoil, C2C6-alkinil, C2C6-alkenil; C1C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil koji je opcionalno supstituiran sa halogenom, hidroksi ili C1-6-alkoksi; ili pak aril ili hetaril radikal koji je opcionalno supstituiran sa halogenom, C1-4-alkoksi ili C1-4-alkil, KS = vodik ili halogen, I = C1C6-alkoksi ili KS i I zajedno predstavljaju -O-(CH2)n-O- s time da vrijedi n = 1, 2 ili 3.
HR20030174A 2000-08-10 2003-03-10 Method for the production of imidazo-(1,2-c)(2,3)-benzodiazepines and intermediates in the production thereof HRP20030174A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10041671A DE10041671C1 (de) 2000-08-10 2000-08-10 Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung
PCT/EP2001/008661 WO2002012247A1 (de) 2000-08-10 2001-07-26 Verfahren zur herstellung von imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen und zwischenprodukte bei deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030174A2 true HRP20030174A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=7653689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030174A HRP20030174A2 (en) 2000-08-10 2003-03-10 Method for the production of imidazo-(1,2-c)(2,3)-benzodiazepines and intermediates in the production thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6784292B2 (hr)
EP (1) EP1307460B1 (hr)
JP (1) JP2004505981A (hr)
KR (1) KR20030021263A (hr)
CN (1) CN1205213C (hr)
AT (1) ATE260921T1 (hr)
AU (2) AU7851201A (hr)
BG (1) BG107519A (hr)
BR (1) BR0112810A (hr)
CA (1) CA2417804A1 (hr)
CZ (1) CZ2003676A3 (hr)
DE (2) DE10041671C1 (hr)
DK (1) DK1307460T3 (hr)
EA (1) EA005570B1 (hr)
EE (1) EE200300058A (hr)
ES (1) ES2217173T3 (hr)
HR (1) HRP20030174A2 (hr)
HU (1) HUP0301500A3 (hr)
IL (1) IL154165A0 (hr)
MX (1) MXPA02012913A (hr)
NO (1) NO20030605D0 (hr)
NZ (1) NZ523479A (hr)
PL (1) PL359586A1 (hr)
PT (1) PT1307460E (hr)
SK (1) SK2892003A3 (hr)
TR (1) TR200401281T4 (hr)
UA (1) UA79737C2 (hr)
WO (1) WO2002012247A1 (hr)
YU (1) YU8903A (hr)
ZA (1) ZA200301862B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007119361A1 (ja) * 2006-03-17 2007-10-25 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. キナゾリン－４－オン誘導体の製造方法
KR200453637Y1 (ko) * 2009-06-23 2011-05-19 (주)대양스톤 씽크대용 볼 고정장치
CN104557533A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 中国石油大学(华东) 一种磷钨酸催化合成乙偶姻短链脂肪酸酯的方法
CN104498543B (zh) * 2015-01-22 2017-10-31 中国石油大学(华东) 一种脂肪酶催化合成乙偶姻脂肪酸酯的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604919A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HUP9701325A1 (hu) 1997-07-31 2000-08-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Új 2,3-benzodiazepin-származékok

Also Published As

Publication number Publication date
ES2217173T3 (es) 2004-11-01
BG107519A (bg) 2003-06-30
EA200300220A1 (ru) 2003-08-28
PT1307460E (pt) 2004-07-30
YU8903A (sh) 2006-01-16
NO20030605L (no) 2003-02-07
EP1307460B1 (de) 2004-03-03
CN1205213C (zh) 2005-06-08
EA005570B1 (ru) 2005-04-28
JP2004505981A (ja) 2004-02-26
DK1307460T3 (da) 2004-06-28
AU7851201A (en) 2002-02-18
IL154165A0 (en) 2003-07-31
DE10041671C1 (de) 2002-06-13
WO2002012247A1 (de) 2002-02-14
BR0112810A (pt) 2003-07-01
TR200401281T4 (tr) 2004-07-21
EE200300058A (et) 2004-12-15
UA79737C2 (en) 2007-07-25
EP1307460A1 (de) 2003-05-07
CA2417804A1 (en) 2003-01-30
KR20030021263A (ko) 2003-03-12
MXPA02012913A (es) 2003-10-14
US20040019041A1 (en) 2004-01-29
CN1446220A (zh) 2003-10-01
US6784292B2 (en) 2004-08-31
HUP0301500A2 (hu) 2003-08-28
NZ523479A (en) 2006-10-27
SK2892003A3 (en) 2003-09-11
ATE260921T1 (de) 2004-03-15
DE50101634D1 (de) 2004-04-08
AU2001278512B2 (en) 2006-09-07
HUP0301500A3 (en) 2007-07-30
ZA200301862B (en) 2004-03-08
CZ2003676A3 (cs) 2003-06-18
NO20030605D0 (no) 2003-02-07
PL359586A1 (en) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Padwa et al. Rhodium (II) acetate induced intramolecular dipolar cycloadditions of o-carboalkoxy-. alpha.-diazoacetophenone derivatives
Allin et al. Facile and highly stereoselective synthesis of the tetracyclic erythrinane core
Raymond Acylation of pyrrolidine-2, 4-diones: a synthesis of 3-acyltetramic acids. X-Ray molecular structure of 3-[1-(difluoroboryloxy) ethylidene]-5-isopropyl-1-methyl-pyrrolidine-2, 4-dione
Beebe et al. Polymer-supported synthesis of cyclic ethers: Electrophilic cyclization of tetrahydrofuroisoxazolines
Liu et al. Concise synthesis of 2, 4-disubstituted thiazoles from β-azido disulfides and carboxylic acids or anhydrides: asymmetric synthesis of cystothiazole C
Webb et al. Isoquinoline synthesis by CH activation/annulation using vinyl acetate as an acetylene equivalent
JP2004501205A (ja) 環状化合物を合成する方法
Roush et al. Studies on the synthesis of kijanolide: synthesis of the 2-acyl spirotetronate and investigations concerning the coupling of the top and bottom half fragments
Baldwin et al. γ-Lactam analogues of penicillanic and carbapenicillanic acids
JP2001515064A (ja) クラスト−ラクタシスチンβ−ラクトンおよびそのアナログの合成
HRP20030174A2 (en) Method for the production of imidazo-(1,2-c)(2,3)-benzodiazepines and intermediates in the production thereof
Vallgårda et al. Stereoselectivity and generality of the palladium-catalysed cyclopropanation of α, β-unsaturated carboxylic acids derivatized with Oppolzer's sultam
HUT71118A (en) 7-oxabicycloheptane-carboxylic-acid prostaglandin analog intermediates and method for preparing them
Tangirala et al. Synthesis and biological assays of E-ring analogs of camptothecin and homocamptothecin
Piers et al. Concise total syntheses of the sesquiterpenoids (−)-homalomenol A and (−)-homalomenol B
KR920002129B1 (ko) 티아나프텐 유도체의 제조방법
Seipp et al. Total Synthesis and Biological Evaluation of the Anti-Inflammatory (13 R, 14 S, 15 R)-13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindione
Barco et al. A [3+ 2] nitrile oxide cycloaddition approach to (−)-pyrenophorin, and rosefuran
Tan et al. Practical enantioselective synthesis of a COX-2 specific inhibitor
Li et al. Toward the Total Synthesis of Phorboxazole B: An Efficient Synthesis of the C20− C46 Segment
Subramaniyan et al. Stereoselective synthesis of 5-(41-azetidinyl)-proline esters via 1, 3-dipolar cycloaddition reaction of N-metalated azomethine ylides
Pichlmair et al. Exploration of conjugate addition routes to advanced tricyclic components of mangicol A
Abe et al. Synthesis of neo-tanshinlactone Via the palladium-mediated intramolecular biaryl coupling reaction
Penning et al. Preparation of Tetrahydrothienoazocinone Derivatives
Sturino et al. Antimicrobial algal metabolites of unusual structure. Concise synthesis of the highly oxygenated [4.4] spirononene dimethyl gloiosiphone a by ring expansion of dimethyl squarate

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070627

Year of fee payment: 7

PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

OBST Application withdrawn