JP2002525349A - 新規6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘導体およびサルメテロールの製法 - Google Patents
新規6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘導体およびサルメテロールの製法Info
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Abstract
Description
キシルアミン誘導体、および、それらの製法に関するものである。この発明は、
上記新規誘導体からのサルメテロールの製法にも関する。
(I)により表される:
独立にC1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは5員または6員の
環状アセタールを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。 上記誘導体はサルメテロールの合成中間体として有用である。
特に喘息の治療に使用することは既知である。サルメテロールの製法を記載した
幾つかの引用文が文献中に見いだされる。
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シとしての脱離基である] および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
)を用いたアルデヒド3の還元アミノ化によってもアルキ化が実施できる。
なくとも一つは還元可能基を示す] および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
)、およびCHO。 X1:C=O。 X2:CH2NY(Yは水素添加によりHへと転化可能)、CH=NおよびCON
H。 X3:CO(CH2)5、CH=CH−(CH2)4、CH2CH=(CH2)3、等。
X2−X3:CH2N=CH(CH2)5。 X4:CH=CH(CH2)2、CH2CH=CHCH2、等。
活性サルメテロール合成へのその応用を開示する。
、これを還元するとアミン10が生じる:
発化合物は、高度に官能化された低分子量中間体であり、これらの化合物の調製
には、好ましからぬ副生物の形成および副生物による収率の低減に起因する、特
に工業的レベルでの極めて複雑な反応が包含される。
が包含され、中でも臭素化反応およびクロロメチル化反応は、ジ臭素化誘導体お
よび異性体それぞれの形成可能性を伴う。
ド5へと転化する傾向があるため単離が困難である。エポキシドを調製する反応
はいずれも単純ではなく、エポキシド5の使用も、サルメテロールの調製がエポ
キシド開環により影響を受けるという追加的欠点を有し、副生物が多数得られる
のでこの反応は得策ではない(Randall らによる、Tetrahedron Latters, (1986
), 2451-2454)。
6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘導体を提供する。上記新規誘導
体は、加水分解またはアルコールもしくはアミンのアルキル化等の単純な反応に
より、工業的に得られる化合物から容易に合成できる。
キシルアミン誘導体に関する:
ルを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。
カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基であることが好まし
い。
はエトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであ
り;R3およびR4は独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらは
1,2−ジオキソランもしくは1,3−ジオキサンを形成する。
本発明の目的である。上記製法を、次の図表I中に略記する。
キシカルボニル、またはアシル基)
キシカルボニル、またはアシル基) [式中、R3およびR4は上記と同じ意味を有し; Z1およびZ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはLまたはNHR2と同じで
あり、Lは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンス
ルホニルオキシ等の脱離基好ましくは臭素であり;R2はHまたはベンジルであ
る]。
ミン誘導体の製法は、次の工程に従って実施される: (i) 有機塩基または無機塩基の存在下、温度25℃から110℃好まし
くは80℃から100℃の不活性溶媒中での、式(12)で表される化合物と式
(11)で表される化合物との反応によるアミンアルキル化による一般式(I)
で表される化合物(この場合、R1 はCHOR3 OR4 、R2 はHまたはベンジ
ルである)の取得工程:
これらは5員もしく6員の環状アセタールを形成し; Z1およびZ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはLまたはNHNR2と同
じであり、この場合のLは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり;R2はHまたはベンジルであ
る]
またはジメチルスルホキシド等の高沸点非プロトン溶媒、塩化メチレンまたはク
ロロホルム等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエ
ーテル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素である
。
の3級アミン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、またはピリジン等
の複素環式アミンである。無機塩基はカーボネートまたはバイカーボネートであ
る。 (ii) R2 がベンジルである場合は水素添加に先立ち、工程(i)で得
られた化合物(I)の適当な試薬を用いたアミノ基保護反応による、式(I)に
て表される化合物(R1はCHOR3OR4、R2はアルキルオキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基)の取
得工程。
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシ
ル基である)に関してR2、R3およびR4の選択は、R2に影響を与えずにR3お
よびR4の除去が可能であるように選択するべきである。
ルボニル基を利用したアミノ基の保護反応は、式(I)で表される化合物[R1
はCHOR3OR4、R2はHである]と、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸t
ert.-ブチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル;ジ−tert.−ブ
チルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネート等のジカーボネート;また
はN−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド等の特殊試薬との反応によ
り実施される。アシル基による保護反応は、酸クロリドまたは酸無水物等の従来
型試薬を用いて実施される。
活性溶媒中で遂行される。
等のハロゲン化誘導体;エステル例えば酢酸エチル;エーテル例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン;またはN,N−ジメチルアセトアミドまたはN,
N−ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒である。
ってもよい。
分解による、工程(ii)で得られた式(I)の化合物に対応するアルデヒドへ
の転化工程。手法の選択に際してはR2基の相容性を考慮する。この種の転化に
より式(I)の化合物[R1 はCHO、R2はアルキルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である]
が得られる。
またはトリフルオロ酢酸等の有機もしくは無機酸の存在下、かつ化学量論的量の
水の存在下、好ましくは温度15℃から50℃の範囲で有機溶媒中で実施する。
ノール等のアルコール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチル
アセトアミド等のアミドである。等
の存在下、およびメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化水素酸また
は硫酸等の有機もしくは無機酸の存在下、好ましくは温度15℃から50℃の範
囲で遂行する。
典型的脱ベンジル化条件下に実施する。触媒は炭素上に吸着させたパラジウムが
好ましい。
等のC1-4脂肪族アルコ−ル、例えば酢酸エチル等のエステル、または例えばテ
トラヒドロフラン等のエーテルであってもよい。
おける中間体として有用である。
ルまたは医薬として容認されるその塩の製法にある。上記方法は、一般式(13
)で表される有機金属化合物の反応を一般式(I)の化合物を用いて実施するこ
とに特徴がある:
これらは1,3−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し、 Mはリチウム、マグネシウムまたは銅等の金属を含む基であり、好ましくはM
はLi、MgBrまたはMgClであり; R1はCHOであり、R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である]。
、またはこれらは2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンまたは2−メチル−1
,3−ジオキサン等の環状アセタールを形成する。
エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルである
。
ヒドロフラン中で、温度−40℃から40℃、一層好ましくは−40℃から10
℃の範囲で実施する。
nberger, F. ; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873]。[Seebac
h, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853)]。
さらなる加水分解後にアルコール14を与え、次いで保護基R2、R3およびR4
を除去するとサルメテロールを与える。
キシカルボニル、またはアシル基)
れらは2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンまたは2−メチル−1,3−ジオ
キサン等の1,3−ジオキサン型の環状アセタールを形成し; R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニルまたはアシル基である]。
る。
テロールを与える。この工程は1段または数段の工程で遂行できる。反応条件は
、異なった保護基の性質に依存し、かつ酸加水分解もしくは塩基加水分解により
実施でき、または従来型方法(例えば、”Protective Groups in Organic Synth
esis”,2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991 参照)に従った水素化分
解により実施できる。
塩、マレイン酸塩またはキシナフォエート等の付加塩類へと転化できる。
5.66mmol)の1,6−ジブロモヘキサンとの混合物中に3g(121.
2mmol)の粉末KOHおよび1.112g(3.28mmol)のテトラブ
チルアンモニウム水素硫酸塩を添加する。この懸濁物を室温で20時間撹拌し、
濾過し、濾液を50mlのエチルエーテル中に溶解する。得られた溶液を水洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、エーテルを蒸発し、残渣を減圧下(0.1mmHg
)に蒸留し、出発材料混合物からなる100℃までの第1留分および4−(6−
ブロモヘキシルオキシ)ブチルベンゼン(7.60g)(74.4%)からなる
150℃における第2留分を採取する。 RMN1H(CHCl3)、δ(ppm):1.3−2.0(m,12H)、2.
6(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.4(m,6H,−CH2−O−CH2−
+−CH2Br)、7.1−7.4(m,5H,−C6H5)。
アミン・臭化水素酸 8.7ml(79.85mmol)のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールのトルエン(60ml)還流溶液中に、10g(31.94mmol)の4
−(6−ブロモヘキシルオキシ)ブチルベンゼンのトルエン(40ml)溶液を
添加する。反応混合物を4時間還流下に保持し、減圧下にトルエンを蒸発し、C
H2Cl2の50mlをこれに加える。生成溶液を、20mlの水で希釈した47
%HBr溶液20mlと共に15分環撹拌する。反応混合物を傾斜し、CH2C
l2相蒸発の結果として得られた粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、濾
過すると4.31g(32.3%)のN−ジメトキシエチル−6−(4−フエニ
ルブトキシ)ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.3(m,4H)、1.6(m,6
H)、1.9(m,2H)、2.6(t,2H,−CH 2 −C6H5)、3.0(
m,4H,−CH 2−NH−CH 2 −)、3.4(C,4H,−CH2−O−CH2 −)、3.45(s,6H,2*CH3)、4.95(t,1H,−CH(CC
H3)2)、7.1−7.3(m,5H,−C6H5)。
臭化水素酸 7.34g(25.53mmol)の4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ブチ
ルベンゼンのおよびベンジルアミン10.3ml(94.30mmol)を含む
混合物を125℃で8時間加熱する。過剰ベンジルアミンを蒸留で除き、残渣を
30mlのメチルエチルケトン中に溶解する。50℃に加熱した生成溶液中に、
水50ml中の47%HBr溶液7.43mlを加え、15分間撹拌して傾斜す
る。有機相を蒸発乾涸し、得られた残渣をエチルエーテルで粉砕し濾過すると、
5.9g(59.5%)のN−ベンジル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシ
ルアミン・臭化水素酸が得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−2.0(m,12H)、2.
6(t,2H,−CH 2−C6H5)、2.8(m,2H,−NH−CH 2−CH2
−)、3.35(C,4H,−CH2−O−CH2−)、4.05(t,2H,−
NH−CH 2−C6H5)、7.1−7.7(m,10H,2*−C6H5)、9
.35(s,2H)。 IR(KBr,cm-1):2930、2830、2785、1430、1105
、750、690。
キシ)ヘキシルアミンのエタノール(40ml)溶液を、0.4gの5%Pd/
Cを用いて室温、常圧で水素添加する。300mlの水素が吸収されたら、混合
物をデカライト上で濾過し、濾液を濃縮すると2.89g(97.9g)の6−
(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(c,4H,−CH 2 −C6H5+−CH 2 −NH2)、3.4(C,4H,−
CH2−O−CH2−)、7.1−7.4(m,5H,−C6H5)。
ブトキシ)−ヘキシルアミン 25mlのDMF中に5g(11.90mmol)のN−ベンジル−6−(4
−フエニルブトキシ)ヘキサミン、1.85ml(11.93mmol)のブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび3.29g(23.84mmol
)のK2CO3を添加する。この懸濁物を80℃で22時間加熱後、減圧下にDM
Fを留去する。粗生成物中に30mlのCH2Cl2を加え、混合物を30mlの
水で洗浄する。CH2Cl2を傾斜後、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸し、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2→CH2C
l2/AcOEt9:1)により精製すると、2.25g(51%)のN−ベン
ジル−N−ジエチルオキシ−エチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2(t,6H,2*−CH3)、
1.2−1.8(m,12H)、2.45(t,2H,−CH 2−C6H5)、2
.6(m,H,−CH2−N−CH2−)、3.3−3.7(m,8H,−CH2
−O−CH2−+2*−CH 2 −CH3)、4.55(t,1H,−CH(OCH2 CH3)2、7.1−7.4(m,10H,2*−C6H5)。
アミン 2.77g(11.12mmol)の6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシル
アミンのDMF(20ml)溶液中に1.54g(11.16mmol)のK2
CO3および1.68g(11.17mmol)のブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタールを添加する。80℃で20時間、混合物を放置後、減圧下にDM
Fを留去し、30mlのCH2Cl2中の粗生成物を30mlの水で洗浄する。C
H2Cl2相を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2/AcOEt1:1→AcO
Et)で精製すると、1.75g(42.6%)のN−ジエトキシエチル−6−
(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが油状で得られる。
フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが、3.24g(7.53mmol)のN−
ベンゾイル−ジエトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン
と0.32gの5%Pd/C(35mlEtOH中)との混合物の室温、常圧に
おける水素添加により得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2(t,6H,2*−CH3)、
1.25−1.8(m,12H)、2.6(c,2H,−CH 2−C6H5)、2
.7(d,1H,−NH2−)、3.4(c,4H,2*−OCH 2−CH3)、
3.5−3.8(m,4H,−CH2−O−CH3)、4.6(t,1H,−CH (OCH2CH3)2)、7.1−7.3(m,5H,−C6H5)。
4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 4.15g(9.93mmol)のN−ジメトキシエチル−6−(4−フエニ
ルブトキシ)ヘキシルアミン・臭化水素酸のアセトン(40ml)溶液中に、1
.4mlのトリエチルアミンおび2.41g(10.71mmol)のN−(ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを添加する。この混合物を室温
で2時間撹拌後、アセトンを蒸発し、40mlのエチルエーテルを加える。生成
混合物を40mlの水で3回洗浄する。分離後、エーテル層を無水Na2SO4上
で乾燥し、蒸発乾涸すると、4.46g(95.3%)のN−ベンジルオキシカ
ルボニル−N−ジメトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミ
ンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.2−3.5(m,14H,2*CH3 +−CH2−N−CH2−+−CH2−O−CH2−)、4.3−4.6(dt,1
H,−CH(OCH3)2、5.15(s,2H,−O−CH 2−C6H5)、7.
1−7.4(m,10H,2*C6H5)。
フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 2.39(6.55mmol)のN−ジエトキシエチル−6−(4−フエニル
ブトキシ)ヘキシルアミンのアセトン(25ml)溶液中に、1.59g(7.
07mmol)のN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを加
える。混合物を室温で2時間撹拌後、アセトンを蒸発除去し、30mlの酢酸エ
チルを添加する。生成混合物を30mlの水で3回洗浄する。分離後、酢酸エチ
ル相を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、3.28g(99%)のN
−ベンジルオキシカルボニル−N−ジエトキシエチル−6−(フエニル−ブトキ
シ)ヘキシルアミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.1−1.8(m,18H)、2.
65(t,2H,−CH 2 −C6H5)、3.3−3.8(m,12H,2*−O
−CH 2CH3+CH2−N−CH2−+−CH2−O−CH2−)、4.4−4.7
(dt,1H,−CH(OCH2CH3)2)、5.15(s,2H,−O−CH2 −C6H5)、7.1−7.4(m,1OH,2*−C6H5)。
−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 3.89g(8.26mmol)のN−ベンジルオキシカルボニル−N−ジメ
トキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンのアセトン(50
ml)溶液中に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.786g、4.13
mmol)を添加する。溶液を室温で4時間撹拌後、アセトンを蒸発し、粗生成
物を50mlのエチルエーテル中に溶解し、50mlの水で1回洗浄する。エー
テルを分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸し、得られる残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムリロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2→CH2Cl2/A
coEt4:1)で精製すると、2.66g(75.7%)のN−ベンジルオキ
シカルボニル−N−(2−オキソエチル)−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキ
シルアミンが油状で得られる。
キシカルボニル−N−(2−オキソエチル)−6−(4−フエニルブトキシ)ヘ
キシルアミンが、2.70g(5.41mmol)のN−ベンジルオキシカルボ
ニル−N−ジエトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキルアミンから
得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.4(m,6H,−CH2−N<,−C
H2−O−CH2−)、4.0(d,2H,−O−CH 2−C6H5)、5.15(
d,2H,−CH2−CHO)、7.1−7.4(m,1OH,2*−C6H5)
、9.6(d,1H,−CHO) 。
コールのアセトン(30ml)溶液(0℃に冷却)中に、1.15g(8.62
mmol)のAlCl3 のエチルエーテル(20ml)溶液を滴下する。生成混
合物を室温で1時間放置し、0℃に冷却した時点で、予め5℃に冷却した10%
NaOH水溶液50mlをこれに添加する。分離したエチルエーテル相を20m
lの水で2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾燥させ、減圧下に蒸留
すると4.85g(81%)の2,2−ジメチル−6−ブロモベンゾ−1,3−
ジオキサンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.5(s,6H,2*CH3)、4
.8(s,2H,−O−CH2−)、6.7(d,1H)、7.1(d,2H)
、7.25(dd,1H)。
キシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−N−ベンジルオキシカルボニル
−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 0.166g(6.83mmol)のMgのTHF(1ml)溶液中に、1.
51g(6.21mmol)の2,2−ジメチル−6−ブロモベンゾ−1,3−
ジオキサンのTHF(20ml)溶液および触媒量の1,2−ジブロモエタンを
含む溶液数滴を滴下する。反応開始時点で、残った2,2−ジメチル−6−ブロ
モベンゾ−1,3−ジオキン溶液を、温度40℃に維持しながら添加する。添加
終了後(15分)、反応物を40℃でさらに30分間放置する。次いで混合物を
−7℃に冷却し、2.64g(6.21mmol)のN−ベンゾイルオキシカル
ボニル−N−2−オキソエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン
のTHF(5ml)溶液を添加する。反応混合物を0℃で1時間放置し、反応混
合物の温度を室温まで高め、飽和NH4 Cl溶液30mlを加え、混合物を15
分間撹拌する。最後に30mlの酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を分離し、こ
れを30mlの水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、得られる残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー(勾配CH2Cl2→CH2Cl2/EtO
Ac 4:1)で精製すると、1.50g(40.9%)のN−[2−(2,2
−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシ
エチル]−N−ベンジルオキシカルボニル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキ
シルアミンが得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.4−1.8(m,18H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.1−3.6(m,9H)、4.8(
m3H,−CH(OH)−,−CH2−O−)、5.15(s,2H,−O−C
H 2−C6H5)、6.8(d,1H)、7.0−7.4(m,12H)。 IR(KBr,cm-1):3430,2930,2860,1695,1500
,1265,1120。
キシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−(4−フエニルブトキシ)
ヘキシルアミン 0.9g(1.53mmol)のN−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベン
ゾ[1,3]−ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−N−ベンジ
ルオキシカルボニル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンを、0.1
g5%Pd/Cのメタノール(30ml)溶液を用いて常温常圧で水素添加する
。50mlの水素が吸収されたら、デカライト上で触媒を濾過し、濾液を濃縮・
乾燥すると、0.69g(99%)のN−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベ
ンゾ[1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−(4−
フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.3−2.0(m,12H)、1.
55(s,6H,2*CH3)、2.6(t,2H,−CH 2−C6H5)、2.9
−3.2(m,4H,−CH2−N−CH2−)、3.35(c,4H,−CH2
−O−CH2−),4.8(s,2H,−CH2−O−)、5.25(dd,1H
,−CH(OH)−)、6.75(d,1H)、7.05(d,1H)、7.1
−7.3(m,6H)。 IR(KBr,cm-1):3355,2930,2855,1630,1595
,1490,1260,1120。
ヘキシル]アミノ]−メチル]−1,3−ベンゼンジメタノール 0.6g(1.32mmol)の[2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[
1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−[4−フエニ
ルブトキシ)ヘキシルアミンの水/メタノール(1:1)混合溶液(20ml)
中に、0.15ml(1.75mmol)の35%HClを添加する。反応混合
物を室温で48時間撹拌し、減圧下にメタノールを留去し、生成水性混合物を2
0mlのCH2Cl2で抽出する。有機相を20mlの飽和NaHCO3溶液、さ
らに20mlの水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、0.
24g(43.9g)の2−ヒドロキシメチル−4−{1−ヒドロキシ−2−[
6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミノ]エチル}フエノールが得られる
。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
4−2.7(m,6H,−CH2−N−CH2−+−CH 2 −C6H5)、3.3−
3.5(m,4H,−CH2−O−CH2−)、4.4−4.6(m,3H,−C H 2 −OH+−CH(OH)−)、5.1(s,4H,3*OH+NH)、6.
7(d,1H)、6.8−7.0(m,2H)、7.1−7.3(m,5H,−
C6H5)。
よびサルメテロールの製法
にC1-6アルキル、アラルキルであるか、または、これらは5員もしくは6員の
環状アセタールを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。
れらは1,3−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し; Mは、リチウム、マグネシウムまたは銅から選択された金属を含む基であり; R1はCHOであり、R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である] 次いで加水分解して保護基の除去を行うことを特徴とする製法。
れらは5員もしくは6員の環状アセタールを形成し; Z1およびZ2は互いに異種であり、かつLまたはNHR2と同じであり、Lは
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオ
キシ等の脱離基であり;R2は水素またはベンジルである]、 一般式(I)で表される化合物を作る工程
ニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基
である場合の式(I)で表される化合物を作るために、必要に応じて有機または
無機塩基の存在下、温度0℃から50℃の範囲で不活性溶媒中、適当な試薬を用
い、R2 がベンジルの場合には予め水素添加して、工程(i)で得られた化合物
のアミノ基を保護する工程; (iii) R1がCHOであり、かつR2がアルキルオキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
場合の式(I)で表される化合物を作るために、アセタール基の加水分解、トラ
ンスアセタール化または水素化分解により、工程(ii)で得られた化合物を対
応のアルデヒドへと転化させる工程。
キシルアミン誘導体、および、それらの製法に関するものである。この発明は、
上記新規誘導体からのサルメテロールの製法にも関する。
(I)により表される:
独立にC1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは5員または6員の
環状アセタールを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。 上記誘導体はサルメテロールの合成中間体として有用である。
特に喘息の治療に使用することは既知である。サルメテロールの製法を記載した
幾つかの引用文が文献中に見いだされる。
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シとしての脱離基である] および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
)を用いたアルデヒド3の還元アミノ化によってもアルキ化が実施できる。
なくとも一つは還元可能基を示す] および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
ル)、およびCHO。 X1:C=O。 X2:CH2NY(Yは水素添加によりHへと転化可能)、CH=NおよびCON
H。 X3:CO(CH2)5、CH=CH−(CH2)4、CH2CH=(CH2)3、等。
X2−X3:CH2N=CH(CH2)5。 X4:CH=CH(CH2)2、CH2CH=CHCH2、等。
活性サルメテロール合成へのその応用を開示する。
、これを還元するとアミン10が生じる:
発化合物は、高度に官能化された低分子量中間体であり、これらの化合物の調製
には、好ましからぬ副生物の形成および副生物による収率の低減に起因する、特
に工業的レベルでの極めて複雑な反応が包含される。
が包含され、中でも臭素化反応およびクロロメチル化反応は、ジ臭素化誘導体お
よび異性体それぞれの形成可能性を伴う。
ド5へと転化する傾向があるため単離が困難である。エポキシドを調製する反応
はいずれも単純ではなく、エポキシド5の使用も、サルメテロールの調製がエポ
キシド開環により影響を受けるという追加的欠点を有し、副生物が多数得られる
のでこの反応は得策ではない(Randall らによる、Tetrahedron Latters, (1986
), 2451-2454)。
許出願は、サルメテロールを合成するための中間体にも関し、これら中間体の製
法にも関する。
とアミンとの間の炭素−窒素結合形成を包含する、サルメテロール合成法を記載
する(上記文献の Esquema3参照、”C9O3+C16NO”)。このヒドロキシ基
は、存在するケトンの還元により得られるはずである。
規6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘導体を提供する。上記新規誘
導体は、加水分解またはアルコールもしくはアミンのアルキル化等の単純な反応
により、工業的に得られる化合物から容易に得られる。
キシルアミン誘導体に関する:
にC1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは5員または6員の環状
アセタールを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。
カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基であることが好まし
い。
はエトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであ
り;R3およびR4は独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらは
1,2−ジオキソランもしくは1,3−ジオキサンを形成する。
本発明の目的である。上記製法を、次の図式I中に略記する。
キシカルボニル、またはアシル基)
キシカルボニル、またはアシル基) [式中、R3およびR4は上記と同じ意味を有し; Z1およびZ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはLまたはNHR2と同じで
あり、Lは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンス
ルホニルオキシ等の脱離基好ましくは臭素であり;R 2はHまたはベンジルであ
る]。
ミン誘導体の製法は、次の工程に従って実施される: (i) 有機塩基または無機塩基の存在下、温度25℃から110℃好まし
くは80℃から100℃の不活性溶媒中での、式(12)で表される化合物と式
(11)で表される化合物との反応によるアミンアルキル化による一般式(I)
で表される化合物(この場合、R1はCHOR3OR4であり、かつR2はHまたは
ベンジルである)の取得工程:
これらは5員もしく6員の環状アセタールを形成し; Z1およびZ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはLまたはNHNR2と同
じであり、この場合のLは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり;R2はHまたはベンジルであ
る]
またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、塩化メチレンまたはクロロ
ホルム等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテ
ル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素である。
の3級アミン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、またはピリジン等
の複素環式アミンである。無機塩基はカーボネートまたはバイカーボネートであ
る。 (ii) R2がベンジルである場合は水素添加に先立ち、工程(i)で得
られた化合物(I)の適当な試薬を用いたアミノ基保護反応による、式(I)に
て表される化合物(R1はCHOR3OR4、R2はアルキルオキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基)の取
得工程。
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシ
ル基である)に関してR2、R3およびR4の選択は、R2に影響を与えずにR3お
よびR4の除去が可能であるように選択するべきである。
ルボニル基を利用したアミノ基の保護反応は、式(I)で表される化合物[R1
はCHOR3OR4、R2はHである]と、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸t
ert-ブチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル;ジ−tert−ブチ
ルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネート等のジカーボネート;または
N−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド等の特殊試薬との反応により
実施される。アシル基による保護反応は、酸クロリドまたは酸無水物等の従来型
試薬を用いて実施される。
活性溶媒中で遂行される。
等のハロゲン化誘導体;エステル例えば酢酸エチル;エーテル例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン;またはN,N−ジメチルアセトアミドまたはN,
N−ジメチルホルムアミド等の溶媒である。
ってもよい。
分解による、工程(ii)で得られた式(I)の化合物に対応するアルデヒドへ
の転化工程。手法の選択に際してはR2 基の相容性を考慮する。この種の転化に
より式(I)の化合物[R1 はCHO、R2 はアルキルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である]
が得られる。
トリフルオロ酢酸等の有機もしくは無機酸の存在下、かつ化学量論的量の水の存
在下、好ましくは温度15℃から50℃の範囲で有機溶媒中で実施する。
ノール等のアルコール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチル
アセトアミド等のアミドである。
の存在下、およびメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化水素または
硫酸等の有機もしくは無機酸の存在下、好ましくは温度15℃から50℃の範囲
で遂行する。
典型的脱ベンジル化条件下に実施する。触媒は炭素上に吸着させたパラジウムが
好ましい。
等のC1-4 脂肪族アルコ−ル、例えば酢酸エチル等のエステル、または例えばテ
トラヒドロフラン等のエーテルであってもよい。
おける中間体として有用である。
ルまたは医薬として容認されるその塩の製法にある。上記方法は、一般式(13
)で表される有機金属化合物の反応を一般式(I)の化合物を用いて実施するこ
とに特徴がある:
これらは1,3−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し、 Mはリチウム、マグネシウムまたは銅等の金属を含む基であり、好ましくはM
はLi、MgBrまたはMgClであり; R1はCHOであり、R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である]。
、またはこれらは2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンまたは2−メチル−1
,3−ジオキサン等の環状アセタールを形成する。
エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルである
。
ヒドロフラン中で、温度−40℃から40℃、一層好ましくは−40℃から10
℃の範囲で実施する。
nberger, F. ; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873]。[Seebac
h, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853)]。
さらなる加水分解後にアルコール14を与え、次いで保護基R2、R3およびR4
を除去するとサルメテロールを与える。
キシカルボニル、またはアシル基)
れらは2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンまたは2−メチル−1,3−ジオ
キサン等の1,3−ジオキサン型の環状アセタールを形成し; R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニルまたはアシル基である]。
る。
テロールを与える。この工程は1段または数段の工程で遂行できる。反応条件は
、異なった保護基の性質に依存し、かつ酸加水分解もしくは塩基加水分解により
実施でき、または従来型方法(例えば、”Protective Groups in Organic Synth
esis”,2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991 参照)に従った水素化分
解により実施できる。
塩、マレイン酸塩またはキシナフォエート等の付加塩類へと転化できる。
5.66mmol)の1,6−ジブロモヘキサンとの混合物中に3g(121.
2mmol)の粉末KOHおよび1.112g(3.28mmol)のテトラブ
チルアンモニウム水素硫酸塩を添加する。この懸濁物を室温で20時間撹拌し、
濾過し、濾液を50mlのエチルエーテル中に溶解する。得られた溶液を水洗浄
し、Na2 SO4 上で乾燥し、エーテルを蒸発し、残渣を減圧下(0.1mmH
g)に蒸留し、出発材料混合物からなる100℃までの第1留分および4−(6
−ブロモヘキシルオキシ)ブチルベンゼン(7.60g)(74.4%)からな
る150℃における第2留分を採取する。 RMN1H(CHCl3)、δ(ppm):1.3−2.0(m,12H)、2.
6(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.4(m,6H,−CH2−O−CH2−
+−CH2Br)、7.1−7.4(m,5H,−C6H5)。
アミン・臭化水素酸 8.7ml(79.85mmol)のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールのトルエン(60ml)還流溶液中に、10g(31.94mmol)の4
−(6−ブロモヘキシルオキシ)ブチルベンゼンのトルエン(40ml)溶液を
添加する。反応混合物を4時間還流下に保持し、減圧下にトルエンを蒸発し、C
H2 Cl2 の50mlをこれに加える。生成溶液を、20mlの水で希釈した4
7%HBr溶液20mlと共に15分環撹拌する。反応混合物を傾斜し、CH2
Cl2 相蒸発の結果として得られた粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、
濾過すると4.31g(32.3%)のN−ジメトキシエチル−6−(4−フエ
ニルブトキシ)ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.3(m,4H)、1.6(m,6
H)、1.9(m,2H)、2.6(t,2H,−CH 2 −C6H5)、3.0(
m,4H,−CH 2−NH−CH 2 −)、3.4(C,4H,−CH2−O−CH2 −)、3.45(s,6H,2*CH3)、4.95(t,1H,−CH(CC
H3)2)、7.1−7.3(m,5H,−C6H5)。
臭化水素酸 7.34g(25.53mmol)の4−(6−ブロモヘキシルオキシ)ブチ
ルベンゼンのおよびベンジルアミン10.3ml(94.30mmol)を含む
混合物を125℃で8時間加熱する。過剰ベンジルアミンを蒸留で除き、残渣を
30mlのメチルエチルケトン中に溶解する。50℃に加熱した生成溶液中に、
水50ml中の47%HBr溶液7.43mlを加え、15分間撹拌して傾斜す
る。有機相を蒸発乾涸し、得られた残渣をエチルエーテルで粉砕し濾過すると、
5.9g(59.5%)のN−ベンジル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシ
ルアミン・臭化水素酸が得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−2.0(m,12H)、2.
6(t,2H,−CH 2−C6H5)、2.8(m,2H,−NH−CH 2−CH2
−)、3.35(C,4H,−CH2−O−CH2−)、4.05(t,2H,−
NH−CH 2−C6H5)、7.1−7.7(m,10H,2*−C6H5)、9
.35(s,2H)。 IR(KBr,cm-1):2930、2830、2785、1430、1105
、750、690。
キシ)ヘキシルアミンのエタノール(40ml)溶液を、0.4gの5%Pd/
Cを用いて室温、常圧で水素添加する。300mlの水素が吸収されたら、混合
物をデカライト上で濾過し、濾液を濃縮すると2.89g(97.9g)の6−
(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(c,4H,−CH 2 −C6H5+−CH 2 −NH2)、3.4(C,4H,−
CH2−O−CH2−)、7.1−7.4(m,5H,−C6H5)。
ブトキシ)−ヘキシルアミン 25mlのDMF中に5g(11.90mmol)のN−ベンジル−6−(4
−フエニルブトキシ)ヘキサミン、1.85ml(11.93mmol)のブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび3.29g(23.84mmol
)のK2CO3を添加する。この懸濁物を80℃で22時間加熱後、減圧下にDM
Fを留去する。粗生成物中に30mlのCH2Cl2を加え、混合物を30mlの
水で洗浄する。CH2Cl2を傾斜後、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸し、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2→CH2C
l2/AcOEt9:1)により精製すると、2.25g(51%)のN−ベン
ジル−N−ジエチルオキシ−エチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2(t,6H,2*−CH3)、
1.2−1.8(m,12H)、2.45(t,2H,−CH 2−C6H5)、2
.6(m,H,−CH2−N−CH2−)、3.3−3.7(m,8H,−CH2 −O−CH2−+2*−CH 2 −CH3)、4.55(t,1H,−CH(OCH2 CH3)2、7.1−7.4(m,10H,2*−C6H5)。
アミン 2.77g(11.12mmol)の6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシル
アミンのDMF(20ml)溶液中に1.54g(11.16mmol)のK2
CO3および1.68g(11.17mmol)のブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタールを添加する。80℃で20時間、混合物を放置後、減圧下にDM
Fを留去し、30mlのCH2Cl2中の粗生成物を30mlの水で洗浄する。C
H2Cl2相を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2/AcOEt1:1→AcO
Et)で精製すると、1.75g(42.6%)のN−ジエトキシエチル−6−
(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが油状で得られる。
フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが、3.24g(7.53mmol)のN−
ベンゾイル−ジエトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン
と0.32gの5%Pd/C(35mlEtOH中)との混合物の室温、常圧に
おける水素添加により得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2(t,6H,2*−CH3)、
1.25−1.8(m,12H)、2.6(c,2H,−CH 2−C6H5)、2
.7(d,1H,−NH2−)、3.4(c,4H,2*−OCH 2−CH3)、
3.5−3.8(m,4H,−CH2−O−CH3)、4.6(t,1H,−CH OCH2CH3)2)、7.1−7.3(m,5H,−C6H5)。
4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 4.15g(9.93mmol)のN−ジメトキシエチル−6−(4−フエニ
ルブトキシ)ヘキシルアミン・臭化水素酸のアセトン(40ml)溶液中に、1
.4mlのトリエチルアミンおび2.41g(10.71mmol)のN−(ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを添加する。この混合物を室温
で2時間撹拌後、アセトンを蒸発し、40mlのエチルエーテルを加える。生成
混合物を40mlの水で3回洗浄する。分離後、エーテル層を無水Na2SO4
上で乾燥し、蒸発乾涸すると、4.46g(95.3%)のN−ベンジルオキシ
カルボニル−N−ジメトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.2−3.5(m,14H,2*CH3 +−CH2−N−CH2−+−CH2−O−CH2−)、4.3−4.6(dt,1
H,−CH(OCH3)2、5.15(s,2H,−O−CH 2−C6H5)、7.
1−7.4(m,10H,2*C6H5)。
フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 2.39(6.55mmol)のN−ジエトキシエチル−6−(4−フエニル
ブトキシ)ヘキシルアミンのアセトン(25ml)溶液中に、1.59g(7.
07mmol)のN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを加
える。混合物を室温で2時間撹拌後、アセトンを蒸発除去し、30mlの酢酸エ
チルを添加する。生成混合物を30mlの水で3回洗浄する。分離後、酢酸エチ
ル相を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、3.28g(99%)のN
−ベンジルオキシカルボニル−N−ジエトキシエチル−6−(フエニル−ブトキ
シ)ヘキシルアミンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.1−1.8(m,18H)、2.
65(t,2H,−CH 2 −C6H5)、3.3−3.8(m,12H,2*−O
−CH 2CH3+−CH2−N−CH2−+−CH2−O−CH2−)、4.4−4.
7(dt,1H,−CH(OCH2CH3)2)、5.15(s,2H,−O−C
H2−C6H5)、7.1−7.4(m,1OH,2*−C6H5)。
−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 3.89g(8.26mmol)のN−ベンジルオキシカルボニル−N−ジメ
トキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンのアセトン(50
ml)溶液中に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.786g、4.13
mmol)を添加する。溶液を室温で4時間撹拌後、アセトンを蒸発し、粗生成
物を50mlのエチルエーテル中に溶解し、50mlの水で1回洗浄する。エー
テルを分離し、無水Na2 SO4 上で乾燥し、蒸発乾涸し、得られる残渣をシリ
カゲルを用いたカラムリロマトグラフイー(濃度勾配CH2Cl2→CH2Cl2/
AcoEt4:1)で精製すると、2.66g(75.7%)のN−ベンジルオ
キシカルボニル−N−(2−オキソエチル)−6−(4−フエニルブトキシ)ヘ
キシルアミンが油状で得られる。
キシカルボニル−N−(2−オキソエチル)−6−(4−フエニルブトキシ)ヘ
キシルアミンが、2.70g(5.41mmol)のN−ベンジルオキシカルボ
ニル−N−ジエトキシエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキルアミンから
得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.4(m,6H,−CH2−N<,−
CH2−O−CH2−)、4.0(d,2H,−O−CH 2−C6H5)、5.15
(d,2H,−CH2−CHO)、7.1−7.4(m,1OH,2*−C6H5
)、9.6(d,1H,−CHO)。
コールのアセトン(30ml)溶液(0℃に冷却)中に、1.15g(8.62
mmol)のAlCl3のエチルエーテル(20ml)溶液を滴下する。生成混
合物を室温で1時間放置し、0℃に冷却した時点で、予め5℃に冷却した10%
NaOH水溶液50mlをこれに添加する。分離したエチルエーテル相を20m
lの水で2回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾燥させ、減圧下に蒸留
すると4.85g(81%)の2,2−ジメチル−6−ブロモベンゾ−1,3−
ジオキサンが油状で得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.5(s,6H,2*CH3)、4
.8(s,2H,−O−CH2−)、6.7(d,1H)、7.1(d,2H)
、7.25(dd,1H)。
キシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−N−ベンジルオキシカルボニル
−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン 0.166g(6.83mmol)のMgのTHF(1ml)溶液中に、1.
51g(6.21mmol)の2,2−ジメチル−6−ブロモベンゾ−1,3−
ジオキサンのTHF(20ml)溶液および触媒量の1,2−ジブロモエタンを
含む溶液数滴を滴下する。反応開始時点で、残った2,2−ジメチル−6−ブロ
モベンゾ−1,3−ジオキン溶液を、温度40℃に維持しながら添加する。添加
終了後(15分)、反応物を40℃でさらに30分間放置する。次いで混合物を
−7℃に冷却し、2.64g(6.21mmol)のN−ベンゾイルオキシカル
ボニル−N−2−オキソエチル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン
のTHF(5ml)溶液を添加する。反応混合物を0℃で1時間放置し、反応混
合物の温度を室温まで高め、飽和NH4 Cl溶液30mlを加え、混合物を15
分間撹拌する。最後に30mlの酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を分離し、こ
れを30mlの水で洗浄し、無水Na2 SO4 上で乾燥し、得られる残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイー(勾配CH2Cl2→CH2Cl2/Et
OAc4:1)で精製すると、1.50g(40.9%)のN−[2−(2,2
−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシ
エチル]−N−ベンジルオキシカルボニル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキ
シルアミンが得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.4−1.8(m,18H)、2.
65(t,2H,−CH 2−C6H5)、3.1−3.6(m,9H)、4.8(
m3H,−CH(OH)−,−CH2−O−)、5.15(s,2H,−O−C
H 2−C6H5)、6.8(d,1H)、7.0−7.4(m,12H)。 IR(KBr,cm-1):3430,2930,2860,1695,1500
,1265,1120。
キシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−(4−フエニルブトキシ)
ヘキシルアミン 0.9g(1.53mmol)のN−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベン
ゾ[1,3]−ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−N−ベンジ
ルオキシカルボニル−6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミンを、0.1
g5%Pd/Cのメタノール(30ml)溶液を用いて常温常圧で水素添加する
。50mlの水素が吸収されたら、デカライト上で触媒を濾過し、濾液を濃縮・
乾燥すると、0.69g(99%)のN−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベ
ンゾ[1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−(4−
フエニルブトキシ)ヘキシルアミンが得られる。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.3−2.0(m,12H)、1.
55(s,6H,2*CH3)、2.6(t,2H,−CH 2−C6H5)、2.9
−3.2(m,4H,−CH2−N−CH2−)、3.35(c,4H,−CH2
−O−CH2−),4.8(s,2H,−CH2−O−)、5.25(dd,1H
,−CH(OH)−)、6.75(d,1H)、7.05(d,1H)、7.1
−7.3(m,6H)。 IR(KBr,cm-1):3355,2930,2855,1630,1595
,1490,1260,1120。
ヘキシル]アミノ]−メチル]−1,3−ベンゼンジメタノール 0.6g(1.32mmol)の[2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[
1,3]ジオキシニ−6−イル)−2−ヒドロキシエチル]−6−[4−フエニ
ルブトキシ)ヘキシルアミンの水/メタノール(1:1)混合溶液(20ml)
中に、0.15ml(1.75mmol)の35%HClを添加する。反応混合
物を室温で48時間撹拌し、減圧下にメタノールを留去し、生成水性混合物を2
0mlのCH2Cl2で抽出する。有機相を20mlの飽和NaHCO3溶液、さ
らに20mlの水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、0.
24g(43.9g)の2−ヒドロキシメチル−4−{1−ヒドロキシ−2−[
6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミノ]エチル}フエノールが得られる
。 RMN1H(CDCl3)、δ(ppm):1.2−1.8(m,12H)、2.
4−2.7(m,6H,−CH2−N−CH2−+−CH 2 −C6H5)、3.3−
3.5(m,4H,−CH2−O−CH2−)、4.4−4.6(m,3H,−C H 2 −OH+−CH(OH)−)、5.1(s,4H,3*OH+NH)、6.
7(d,1H)、6.8−7.0(m,2H)、7.1−7.3(m,5H,−
C6H5)。
Claims (20)
- 【請求項1】 一般式(I)で表される6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘導体
: 【化1】 [式中、R1はCHOまたはCHOR3OR4であり、R3およびR4は独立にC1-6 アルキル、アラルキルであるか、または、これらは5員もしくは6員の環状アセ
タールを形成し; R2はH、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である]。 - 【請求項2】 R1がCHOに等しく、R2がアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基であることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R3およびR4が独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらが1
,3−ジオキソランもしくは1,3−ジオキサンのいずれかを形成することを特
徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであることを特徴
とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 【請求項5】 サルメテロールまたは医薬として容認されるその塩の製法であって、一般式(
I)で表される合成中間体と一般式13で表される化合物との反応を、低温にお
いて不活性溶媒中で実施し: 【化2】 [式中、R1およびR4は独立にC1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは1,3−ジオキソラン型環状アセタールを形成し; Mは、リチウム、マグネシウムまたは銅から選択された金属を含む基であり; R1はCHOであり、R2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である] 次いで加水分解して保護基の除去を行うことを特徴とする製法。 - 【請求項6】 上記不活性溶媒がエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテルであ
ることを特徴とする、請求項5に記載の製法。 - 【請求項7】 上記反応を、温度−40℃から40℃、好ましくは−40℃から10℃の範囲で
実施することを特徴とする、請求項5に記載の製法。 - 【請求項8】 R3およびR4が、独立にメチル、エチル、ベンジル、2,2−ジメチル−1,
3−ジオキサンまたは2−メチル−1,3−ジオキサンであることを特徴とする
、請求項5に記載の製法。 - 【請求項9】 Mが、Li、MgBrまたはMgClであることを特徴とする、請求項5に記
載の製法。 - 【請求項10】 次の工程が遂行されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記
載の一般式(I)にて表される6−(4−フエニルブトキシ)ヘキシルアミン誘
導体化合物の製法: (i) 式(11)の化合物を、有機または無機塩基の存在下、温度25
℃から110℃の範囲で不活性溶媒中で式(12)の化合物と反応させて、 【化3】 [式中、R3およびR4は独立にC1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは5員もしくは6員の環状アセタールを形成し; Z1およびZ2は互いに異種であり、かつ、これらはLまたはNHR2と同じで
あり、Lは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはp−トルエンス
ルホニルオキシ等の脱離基であり;R2 は水素またはベンジルである]一般式(
I)で表される化合物を作る工程; 【化4】 [式中、R1はCHOR3OR4、R3はHまたはベンジルを示す] (ii) R1がCHOR3OR4、かつR2がアルキルオキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
場合の式(I)で表される化合物を作るために、任意に有機または無機塩基の存
在下、温度0℃から50℃の範囲で不活性溶媒中、適当な試薬を用い、R2がベ
ンジルの場合には予め水素添加して、工程(i)で得られた化合物のアミノ基を
保護する工程; (iii) R1がCHOであり、かつR2がアルキルオキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
場合の式(I)で表される化合物を作るために、アセタール基の加水分解、トラ
ンスアセタール化または水素化分解により、工程(ii)で得られた化合物を対
応アルデヒドへと転化させる工程。 - 【請求項11】 工程(i)における不活性溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチ
ルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の高沸点非プロトン溶媒、または塩
化メチレンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、、またはテトラヒドロフ
ランもしくはジオキサン等のエーテル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシ
レン等の芳香族炭化水素から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の
製法。 - 【請求項12】 工程(i)および(ii)における有機塩基が、トリエチルアミンもしくはジ
イソプロピルアミン等の3級アミン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミ
ン、またはピリジン等の複素環式アミン、またはカーボネートもしくはバイカー
ボネートから選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製法。 - 【請求項13】 工程(ii)における上記試薬が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸tert.-ブチ
ルもしくはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル;ジ−tert.-ブチルジカ
ーボネートもしくはジベンジルジカーボネート等のジ炭酸エステル;またはN−
(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド等の特殊試薬;または酸ク
ロリドもしくは酸無水物から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の
製法。 - 【請求項14】 工程(ii)における不活性溶媒が、アセトン等のケトン;塩化メチレンもし
くはクロロホルム等のハロゲン化誘導体、酢酸エチル等のエステル、テトラドロ
フランもしくはジオキサン等のエーテル、またはN,N−ジメチルアセトアミド
もしくはN,N−ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒から選択されることを特
徴とする、請求項10に記載の製法。 - 【請求項15】 工程(iii)における加水分解反応が、少なくとも化学量論的量の水、有機
もしくは無機酸の存在下、有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項1
0に記載の製法。 - 【請求項16】 工程(iii)におけるトランスアセタール化反応が、ケトンおよび有機酸も
しくは無機酸の存在下に実施されることを特徴とする、請求項10に記載の製法
。 - 【請求項17】 反応が、温度15℃から50℃の範囲で、塩化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に遂行されること
を特徴とする、請求項15または16に記載の製法。 - 【請求項18】 工程(iii)における水素化分解反応が、温度10℃から50℃の範囲で不
活性溶媒中、触媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項10に記載の
製法。 - 【請求項19】 触媒がパラジウムであることを特徴とする、請求項18に記載の製法。
- 【請求項20】 溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール等の
C1-4脂肪族アルコール、酢酸エチル等のエステル、またはテトラヒドロフラン
等のエーテルから選択されることを特徴とする、請求項18に記載の製法。
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