KR100479256B1 - 6-(4-페닐부톡시)헥실아민의 신규한 유도체 및 살메테롤의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민의 신규한 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 CHO 또는 CHOR3OR4[여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성한다]이고,
R2는 H, 벤질 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
본 발명은 또한, 화학식 13의 유기 금속성 화합물을 저온에서 불활성 용매 속에서 R1이 CHO이고 R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹인 화학식 I의 합성 중간체와 반응시킴을 특징으로 하는, 살메테롤 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 I의 신규한 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위의 신규한 유도체로부터 살메테롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
신규한 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체는 화학식 I의 화합물이다:
위의 화학식 I에서,
R1은 CHO 또는 CHOR3OR4[여기서, R3 및 R4은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성한다]이고,
R2는 H, 벤질 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
상기 유도체는 살메테롤의 합성에서 중간체로서 유용하다.
살메테롤의 용도는 치료학 분야, 구체적으로 기관지확장제로서의 살메테롤의 특성으로 인해 천식 치료 분야에서 공지되어 있다. 살메테롤의 제조방법을 기재한 다수의 참고 문헌이 밝혀져 있다.
따라서, 프랑스 특허공보 제2545482호에는 다음과 같은 살메테롤의 제조방법이 기재되어 있다:
·화학식 1의 아민을 화학식 2의 알킬화제로 알킬화시키고, 존재할 수도 있는 보호 그룹을 추가로 제거하는 살메테롤의 제조방법:
위의 화학식 1 및 화학식 2에서,
R3, R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 보호 그룹이고,
L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이다.
또는, 알킬화는 화학식 3의 알데히드를 화학식 1의 아민(여기서, R3은 H이거나 반응 조건하에서 H로 전환될 수 있는 그룹이다)으로 환원적 아민화시켜 수행할 수 있다.
·화학식 4의 화합물을 환원시키고, 존재할 수도 있는 보호 그룹을 추가로 제거하는 살메타롤의 제조방법:
위의 화학식 4에서,
R5는 수소원자 또는 보호 그룹이고,
X, X1, X2, X3 및 X4 라디칼 중의 하나 이상은 환원성 그룹이다.
적합한 환원성 그룹은:
X가 COOH, COOR7(여기서, R7은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다) 또는 CHO이고,
X1이 C=O이고,
X2가 CH2NY(여기서, Y는 수소화에 의해 H로 전환될 수 있다), CH=N 또는 CONH이고,
X3은 CO(CH2)5, CH=CH-(CH2)4, CH2CH=CH(CH
2)3 등이고,
X2 - X3은 CH2N=CH(CH2)5이며,
X4는 CH=CH-(CH2)2, CH2CH=CHCH2 등이다.
·화학식 5의 에폭사이드 또는 화학식 6의 할로히드린을 화학식 7의 아민과 반응시키고, 존재할 수도 있는 보호 그룹을 추가로 제거하는 살메타롤의 제조방법:
위의 화학식 5, 화학식 6 및 화학식 7에서,
Y1은 H 또는 수소화에 의해 수소로 전환될 수 있는 그룹이다.
한편, 국제 공개특허공보 제WO 9824753호에는, 화학식 10의 아민의 비대칭 합성 및 광학 활성 살메테롤의 합성에서의 이의 용도가 기재되어 있다.
니트로메탄을 화학식 8의 알데히드로 비대칭 부가반응시키면 화학식 9의 광학 활성 니트로 유도체를 수득하고, 이를 환원시키면 화학식 10의 아민을 수득한다.
위의 반응식 1에서,
R1 및 R2는 적합한 보호 그룹이다.
그러나, 선행 기술에 기재된 이러한 방법에는 몇몇 단점들이 존재한다. 출발 화합물은 고도로 관능화된 저분자량 중간체이고, 이의 제조방법은 특히 산업적인 측면에서 상당히 복잡한 반응이 포함되고, 또한, 주로 바람직하지 않은 부산물의 형성으로 인해 반응 수율이 감소된다.
또한, 예를 들면, 위의 화학식 1의 제조방법(영국 특허공보 제1200886호)은 다수의 단계들을 포함하며, 이들 단계 중에서, 디브롬화유도체 및 이성체들의 형성이 보장될 수 있는 브롬화 반응 및 클로로메틸화를 포함한다.
한편, 화학식 6의 할로히드린은 거의 불안정한 화합물이고, 이는 염기성 조건하에서 화학식 5의 에폭사이드로 전환되는 경향이 있기 때문에 분리시키기 어렵다. 에폭사이드의 제조 반응은 단순하지 않을 뿐만 아니라, 화학식 5의 에폭사이드를 사용하면 살메테롤의 제조가 에폭사이드의 개환에 의해 수행된다는 추가의 단점도 존재하며, 이러한 반응은 다수의 부산물이 생성되기 때문에 덜 바람직하다[참조: Randall et al., Tetrahedron Letters, (1986), 2451-2454].한편, 스페인 공개특허공보 제2065269호는 살메테롤의 제조방법에 관한 것이다. 당해 특허 공보도 살메테롤을 수득하는 데 사용되는 중간체 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.그러나, 스페인 공개특허공보 제2065269호에는, 아민과 페놀 단위의 브로모아세틸 유도체 사이의 탄소-질소 결합 형성을 포함하는 살메테롤의 합성(참조: 상기 문헌의 실시예 3, "C9O3 + C16NO")이 기재되어 있다. 하이드록시 그룹은 존재하는 케톤의 환원에 의해 수득된다.
본 발명은 살메테롤의 신규한 제조방법에서 출발 물질로서 유용한 신규한 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체를 제공한다. 위의 신규한 유도체는 알콜 또는 아민의 가수분해 또는 알킬화와 같은 단순한 반응에 의해 산업적으로 이용 가능한 화합물로부터 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 CHO 또는 CHOR3OR4[여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성한다]이고,
R2는 H, 벤질 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
R1이 CHO인 경우, R2는 바람직하게는 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 아실 그룹이다.
바람직하게는, R2는 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 아세틸, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질이거나 R3과 R4는 1,2-디옥솔란 또는 1,3-디옥산을 형성한다.
본 발명의 목적은 또한, 위의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 위의 방법은 다음 반응식 Ia 및 반응식 Ib에 나타낸다.
위의 반응식 Ia 및 반응식 Ib에서,
R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 동일하고,
Z1 및 Z2는 각각 상이하며 L 또는 NHR2이고,
L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이고, 바람직하게는 브롬이며,
R2는 H 또는 벤질이다.
위의 화학식 I의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체의 제조방법은 다음 단계(i) 내지 (iii)에 따라 수행된다.
단계(i): 화학식 11의 화합물을 불활성 용매 속에서 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 25 내지 110℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도 범위에서 화학식 12의 화합물과 반응시킴으로써 아민을 알킬화시켜 R1이 CHOR3OR4(여기서, R3 및 R4는 아래에 정의하는 바와 같다)이고 R2가 H 또는 벤질인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
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위의 화학식 11 및 화학식 12에서,
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성하며,
삭제
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Z1 및 Z2는 서로 상이하며 L 또는 NHR2(여기서, L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이고, R2는 H 또는 벤질이다)이다.
불활성 용매는 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드), 할로겐화 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 에테르(테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이다.
유기 염기는 3급 아민(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 방향족 아민(예: N,N-디메틸아닐린) 또는 헤테로사이클릭 아민(예: 피리딘)이다. 무기 염기는 탄산염 또는 중탄산염이다.
단계(ii): 단계(i)에서 수득한 화학식 I의 화합물(R2가 벤질인 경우에는 미리 수소화시킴)의 아미노 그룹을 적합한 시약을 사용하여 보호시켜 R1이 CHOR3OR4이고, R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 CHOR3OR4이고, R2는 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐 또는 아실 그룹이다)에서, R2, R3 및 R4는 R2에 영향을 주지 않으면서 R3과 R4를 제거할 수 있도록 선택되어야 한다.
알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 아르알킬옥시카보닐 잔기를 사용한 아미노 그룹의 보호는 R1이 CHOR3OR4이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 클로로포르메이트(예: 에틸 클로로포르메이트, 3급 부틸 클로로포르메이트 또는 벤질 클로로포르메이트), 디카보네이트(예: 디-3급 부틸 디카보네이트 또는 디벤질 디카보네이트) 또는 N-(벤질옥시카보닐)석신이미드와 반응시켜 수행한다. 아실 그룹을 사용한 아미노 그룹의 보호는 산 클로라이드 또는 산 무수물과 같은 통상의 시약을 사용하여 수행한다.
보호 반응은 불활성 용매 속에서 실제로 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 0 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
불활성 용매는 케톤(예: 아세톤), 할로겐화 유도체(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 용매(예: N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메닐포름아미드)일 수 있다.
당해 반응에 사용되는 염기는 위의 단계(i)에서 언급한 바와 동일할 수 있다.
단계(iii): 단계(ii)에서 수득한 화학식 I의 화합물을 아세탈 그룹의 가수분해, 아세탈 교환반응 또는 가수소분해에 의해 상응하는 알데히드로 전환시키는 단계(이 과정을 선택하는 경우, 그룹 R2와의 혼화성을 고려함). 이러한 전환으로 R1이 CHO이고 R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
가수분해는 유기 용매 속에서 적어도 화학량론적 양의 물 및 유기산 또는 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에, 바람직하게는 15 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
용매는 케톤(예: 아세톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 아미드(예: N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)일 수 있다.
아세탈 교환반응은 용매로서 동시에 작용하는 케톤(예: 아세톤) 및 유기산 또는 무기산(예: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산 또는 황산)의 존재하에, 바람직하게는 15 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
가수소분해는 통상의 디벤질화 조건하에 불활성 용매 속에서 촉매의 존재하에 10 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 촉매는 바람직하게는 탄소에 흡착된 팔라듐이다.
용매는 C1 내지 C4 지방족 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올), 에스테르(예: 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예: 테트라하이드로푸란)일 수 있다.
반응 온도는 바람직하게는 15 내지 25℃가 포함된다.
위의 과정에 따라서 수득한 화학식 I의 화합물은 살메테롤의 합성에서 중간체로서 유용하다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 I의 화합물로부터 살메테롤 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 과정은 화학식 13의 유기 금속성 화합물을 화학식 I의 화합물과 반음시킴을 특징으로 한다.
화학식 I
위의 화학식 13 및 화학식 I에서,
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 1,3-디옥산 유형의 사이클릭 아세탈을 형성하고,
M은 리튬, 마그네슘 또는 구리와 같은 금속을 함유하는 그룹이고, M은 바람직하게는 Li, MgBr 또는 MgCl이고,
R1은 CHO이고,
R2는 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질이거나, R3과 R4는 2,2-디메틸-1,3-디옥산 또는 2-메틸-1,3-디옥산과 같은 사이클릭 아세탈을 형성한다.
바람직하게는, R2는 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 아세틸, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이다.
반응은 에테르 유사 불활성 용매, 바람직하게는 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 속에서, 바람직하게는 -40 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 -40 내지 10℃의 낮은 온도 범위에서 수행한다.
화학식 13의 유기 금속성 화합물은 문헌[참조: Effenberger, F.; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873, Seebach, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853]에 기재되어 있는 방법에 따라서 수득할 수 있다.
반응식 II에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 화학식 13의 유기 금속성 화합물과 반응시키고, 추가로 가수분해시켜 화학식 14의 알콜을 수득하고, 후속적으로 보호 그룹 R2, R3 및 R4를 제거하여 살메테롤을 수득한다.
위의 반응식 II에서,
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르아킬이거나, R3과 R4는 1,3-디옥산 유형의 사이클릭 아세탈, 예를 들면, 2,2-디메틸-1,3-디옥산 또는 2-메틸-1,3-디옥산을 형성하고,
R2는 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시타보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
화학식 14의 알콜의 분리는 반응으로부터의 조생성물을 산성 매질 속에서 수성 처리함을 포함한다.
화학식 14의 화합물로부터 위에서 정의한 보호 그룹 R2, R3 및 R4를 제거하여 살메테롤을 수득한다. 이러한 단계는 1단계로 수행되거나 수개의 단계로 수행될 수 있다. 반응 조건은 상이한 보호 그룹의 특성에 따라 좌우되고, 반응은 통상의 방법에 따른 산성 또는 염기성 가수분해 또는 가수소분해에 의해 수행될 수 있다[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991].
살메테롤은 다음의 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염, 예를 들면, 염산염, 푸마레이트, 말레에이트 또는 크시나포에이트로 전환될 수 있다.
실시예 1: 4-(6-브로모헥실옥시)부틸벤젠
4-페닐부탄올 5㎖(32.75mmol)와 1,6-디브로모헥산 10.1㎖(65.66mmol)와의 혼합물에 KOH 분말 8g(121.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 1.112g(3.28mmol)을 가한다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 Et2O 50㎖에 용해시킨다. 수득한 용액을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, Et2O를 증발시키고, 잔사를 진공(0.1mmHg)하에 증류시켜 100℃ 이하에서 출발 생성물의 혼합물을 제1 분획으로서 수집하고, 150℃에서 4-(6-브로모헥실옥시)부틸벤젠 7.60g(74.4%)을 제2 분획으로서 수집한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.3-2.0 (m, 12H), 2.6 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + -CH2Br), 7.1-7.4 (m, 5H, -C6H5).
실시예 2: N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 하이드로브로마이드
톨루엔 60㎖ 중의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 8.7㎖(79.85mmol) 용액에 톨루엔 40㎖ 중의 4-(6-브로모헥실옥시)부틸벤젠 10g(31.94mmol) 용액을 환류시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 유지시킨 후, 톨루엔을 감압하에 증발시켜 제거하고, CH2Cl2 50㎖를 당해 반응 혼합물에 가한다. 수득한 용액을 H2O 20㎖로 희석한 47% HBr 20㎖ 용액과 함께 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물은 경사여과하고, CH2Cl2 상을 증발시키고 건조시켜 수득한 조생성물을 Et2O로 적정하고, 여과하여 N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 하이드로브로마이드를 4.31g(32.3%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.3 (m, 4H), 1.6 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.0 (m, 4H, -CH
2-NH-CH
2-), 3.4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 3.45 (s, 6H, 2*CH3), 4.95 (t, 1H, -CH(OCH3)2), 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5).
실시예 3: N-벤질-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 하이드로브로마이드
4-(6-브로모헥실옥시)부틸벤젠 7.34g(25.53mmol)과 벤질아민 10.3㎖(94.30mmol)를 포함하는 혼합물을 125℃에서 8시간 동안 가열한다. 과량의 벤질아민을 증류시켜 제거하고, 잔사를 메틸 에틸 케톤 30㎖에 용해시킨다. 50℃로 가열한 수득한 용액에 H2O 50㎖ 중의 47% HBr 7.43㎖ 용액을 가하고, 15분 동안 교반한 다음, 경사여과한다. 유기상을 증발시켜 건조시키고, 이렇게 하여 수득한 잔사를 Et2O로 적정한 다음, 여과하여 N-벤질-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 하이드로브로마이드를 5.9g(59.8%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-2.0 (m, 12H), 2.6 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 2.8 (m, 2H, -NH-CH
2-CH2-), 3.35 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4.05 (t, 2H, -NH-CH
2-C6H5), 7.1-7.7 (m, 10H, 2*-C6H5), 9.35 (s, 2H).
IR (KBr, cm-1): 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690.
실시예 4: 6-(4-페닐부톡시)헥실아민
EtOH 40㎖ 중의 N-벤질-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 4.02g(11.86mmol) 용액을 실온에서 대기압하에 5% Pd/C 0.4g으로 수소화시킨다. H2 300㎖가 흡착된 경우, 혼합물을 데칼라이트(decalite)로 여과하고, 여액을 농축시켜 6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 2.89g(97.9%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-1.8 (m, 12H), 2.65 (c, 4H, -CH
2-C6H5 + -CH
2-NH2), 3.4(c, 4H, -CH2-O-CH2-), 7.1-7.4 (m, 5H, -C6H5).
실시예 5: N-벤질-6-N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)-헥실아민
DMF 25㎖에 N-벤질-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 5g(11.90mmol), 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 1.85㎖(11.93mmol) 및 K2CO3 3.29g(23.84mmol)을 가한다. 현탁액을 80℃에서 22시간 동안 가열하고, 바로 DMF를 감압하에 증류시켜 제거한다. 조생성물에 CH2Cl2 30㎖를 가하고, 혼합물을 H2O 30㎖로 세척한다. CH2Cl2를 경사여과하여 제거한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 건조시킨 다음, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 CH2Cl2 / AcOEt 9 : 1 구배)로 정제하여 N-벤질-N-디에틸옥시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 2.25g(51%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2 (t, 6H, 2*-CH3), 1.2-1.8 (m, 12H), 2.45 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 2.6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3.3-3.7 (m, 8H, -CH2-O-CH2- + 2*-CH
2-CH3), 4.55 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 7.1-7.4 (m, 10H, 2*-C6H5).
실시예 6: N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민
DMF 20㎖ 중의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 2.77g(11.12mmol) 용액에 K2CO3 1.54g(11.16mmol) 및 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 1.68g(11.17mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 정치시킨 후, DMF를 감압하에 증류시켜 제거하고, CH2Cl2 30㎖ 중의 수득한 조생성물을 H2O 30㎖로 세척한다. CH2Cl2 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 건조시킨 다음, 잔사를 실리카 켈에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / AcOEt 1 : 1 내지 AcOEt 구배)로 정제하여 N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 1.73g(42.6%) 수득한다.
또는, N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 2.39g(90.3 %)을 EtOH 35㎖ 중의 N-벤질-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 3.24g(7.53mmol) 및 5% Pd / C 0.32g과의 혼합물로부터 실온 및 대기 압력하에서 수소화시켜 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2 (t, 6H, 2*CH3), 1.25-1.8 (m, 12H), 2.6 (c, 2H, -CH
2-C6H5), 2.7 (d, 1H, -NH-), 3.4 (c, 4H, 2*-OCH
2CH3), 3.5-3.8 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4.6 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5).
실시예 7: N-벤질옥시카보닐-N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민
아세톤 40㎖ 중의 N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 하이드로브로마이드 4.15g(9.93 mmol) 용액에 트리에틸아민 1.4㎖ 및 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 2.41g(10.71mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세톤을 증발시켜 제거하고, Et2O 40㎖를 당해 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 H2O 40㎖로 3회 세척한다. 일단 분리시키고, 에테르 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시킴으로써 N-벤질옥시카보닐-N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 4.46g(95.3 %) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-1.8 (m, 12H), 2.65 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.2-3.5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4.3-4.6 (dt, 1H, -CH(OCH3)2), 5.15 (s, 2H, -O-CH
2-C6H5), 7.1-7.4 (m, 10H, 2*C6H5).
실시예 8: N-벤질옥시카보닐-N-디에톡시에틸-6-(페닐부톡시)헥실아민
아세톤 25㎖ 중의 N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 2.39g (6.55 mmol) 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 1.59g(7.07 mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세톤을 증발시켜 제거하고, AcOEt 30㎖을 당해 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 H2O 30㎖로 3회 세척한다. 일단 분리시키고, AcOEt 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 건조시킴으로써 N-벤질옥시카보닐-N-디에톡시에틸-6-(페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 3.28g(99%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.1-1.8 (m, 18H), 2.65 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.3-3.8 (m, 12H, 2*-O-CH
2CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4.4-4.7 (dt, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 5.15 (s, 2H, -O-CH
2-C6H5), 7.1-7.4 (m, 10H, 2*-C6H5).
실시예 9: N-벤질옥시카보닐-N-(2-옥소에틸)-6-(4-페닐부톡시)헥실아민
아세톤 50㎖ 중의 N-벤질옥시카보닐-N-디메톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 3.89g(8.26mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.786g(4.13mmol)을 가한다. 용액을 실온에서 4시간 동안 정치시킨 후, 아세톤을 증발시켜 제거하고, 조생성물을 Et2O 50㎖에 용해시킨 다음, H2O 50㎖로 1회 세척한다. Et2O 상을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 건조시키고, 이렇게 하여 수득한 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 CH2Cl2 / AcOEt 4 : 1 구배)로 정제하여 N-벤질옥시카보닐-N-(2-옥소에틸)-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 오일로서 2.66g(75.7 %) 수득한다.
또는, N-벤질옥시카보닐-N-(2-옥소에틸)-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 1.66g(72.3 %)을 또한 위에서 언급한 방법에 따라서 N-벤질옥시카보닐-N-디에톡시에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 2.70g(5.41mmol)으로부터 수득할 수 있다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-1.8 (m, 12H), 2.65 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-), 4.0 (d, 2H, -O-CH
2-C6H5), 5.15 (d, 2H, -CH
2-CHO), 7.1-7.4 (m, 10H, 2*C6H5), 9.6 (d, 1H, -CHO).
실시예 10: 2,2-디메틸-6-브로모벤조-1,3-디옥산
0℃로 냉각시킨 아세톤 30㎖ 중의 3-브로모-6-하이드록시벤질 알콜 5.0g(24.63 mmol) 용액에 Et2O 20㎖ 중의 AlCl3 1.15g(8.62mmol)의 용액을 적가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 직후, 0℃로 냉각시키고, 5℃로 미리 냉각시킨 10% NaOH 수용액 50㎖를 당해 혼합물에 첨가한다. 분리된 Et2O 상을 H2O 20㎖로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 건조시키고, 감압하에 증류시켜 2,2-디메틸-6-브로모벤조-1,3-디옥산을 오일로서 4.85g(81%) 수득한다.
NMR 1H(CDCl3), δ(ppm): 1.5(s, 6H, 2*CH3), 4.8(s, 2H,-O-CH2-), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H).
실시예 11: N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-N-벤질옥시카보닐-6-(4-페닐부톡시)헥실아민
THF 1㎖ 중의 Mg 0.166g(6.83mmol)에 THF 20㎖ 중의 2,2-디메틸-6-브로모벤조-1,3-디옥산 1.51g(6.21mmol) 및 촉매량의 1,2-디브로모에탄을 포함하는 용액 몇 방울을 적가한다. 반응이 일단 시작되면, 나머지 2,2-디메틸-6-브로모벤조-1,3-디옥산 용액을 40℃로 온도를 유지시키면서 가한다. 첨가 완료시(15분), 반응을 40℃에서 추가로 30분 동안 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 -7℃로 냉각시키고, THF 5㎖ 중의 N-벤질옥시카보닐-N-2-옥소에틸-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 2.64g(6.21mmol)의 용액을 당해 혼합물에 가한다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키고, NH4Cl 포화 용액 30㎖를 가한 다음, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 최종적으로, AcOEt 30㎖를 가하고, EtOAc 상을 분리시킨 다음, H2O 30㎖로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 건조시키고, 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 CH2Cl2/EtOAc 4 : 1 구배)로 정제하여 N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-N-벤질옥시카보닐-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 1.50g(40.9 %) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.4-1.8 (m, 18H), 2.65 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 3.1-3.6(m, 9H), 4.8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-O-), 5.15 (s, 2H, -O-CH
2-C6H5), 6.8 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 12H).
IR (KBr, cm-1): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
실시예 12: N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-6-(4-페닐부톡시)헥실아민
N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]-디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-N-벤질옥시카보닐-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 0.9g(1.53mmol)을 실온에서 대기압하에서 MeOH 30㎖ 중의 5% Pd / C 0.1g으로 수소화시킨다. H2 50㎖가 일단 흡착되면 촉매를 데칼라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 농축시키고 건조시켜 N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-6-(4-페닐부톡시)헥실아민을 0.69g(99%) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.3-2.0 (m, 12H), 1.55 (s, 6H, 2*CH3), 2.6 (t, 2H, -CH
2-C6H5), 2.9-3.2(m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3.35 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 4.8 (s, 2H, -CH2-O-), 5.25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6.75 (d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H).
IR (KBr, cm-1): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
실시예 13: 4-하이드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
1 : 1 H2O / MeOH 혼합물 20㎖ 중의 N-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시에틸]-6-(4-페닐부톡시)헥실아민 0.6g(1.32mmol) 용액에 35% HCl 0.15㎖(1.75mmol)를 가한다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, MeOH를 감압하에 증발시켜 제거한다. 수득한 수성 혼합물을 CH2Cl2 20㎖로 추출한다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 20㎖ 및 추가의 H2O 20㎖로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시키고 건조시켜 2-하이드록시메틸-4-{1-하이드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸}페놀을 0.24g(43.9 %) 수득한다.
NMR 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-1.8 (m, 12H), 2.4-2.7 (m, 6H, -CH2-N-CH2- + -CH
2-C6H5), 3.3-3.5 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4.4-4.6 (m, 3H, -CH
2-OH + -CH(OH)-), 5.1 (s, 4H, 3*OH + NH), 6.7 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5).
Claims (21)
- 화학식 I의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체 화합물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 CHO 또는 CHOR3OR4[여기서, R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성한다]이고,R2는 H, 벤질 그룹, 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R1이 CHO이고, R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질이거나, R3과 R4가 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 아세틸, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸임을 특징으로 하는 화합물.
- 화학식 13의 유기 금속성 화합물을 -40 내지 40℃의 온도 범위에서 불활성 용매 속에서 화학식 I의 합성 중간체와 반응시키고, 가수분해시킨 다음, 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하는, 살메테롤 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.화학식 13화학식 I위의 화학식 13 및 화학식 I에서,R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 1,3-디옥산 유형의 사이클릭 아세탈을 형성하고,M은 리튬, 마그네슘 또는 구리로부터 선택된 금속을 함유하는 그룹이고,R1은 CHO이며,R2는 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹이다.
- 제5항에 있어서, 불활성 용매가 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 에테르임을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 반응이 -40 내지 10℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 벤질이거나, R3과 R4가 2,2-디메틸-1,3-디옥산 또는 2-메틸-1,3-디옥산을 형성함을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, M이 Li, MgBr 또는 MgCl임을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 11의 화합물을 불활성 용매 속에서 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 25 내지 110℃의 온도 범위에서 화학식 12의 화합물과 반응시킴으로써 아민을 알킬화시켜 R1이 CHOR3OR4(여기서, R3 및 R4는 아래에 정의하는 바와 같다)이고 R2가 H 또는 벤질인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(i),단계(i)에서 수득한 화학식 I의 화합물(R2가 벤질인 경우에는 미리 수소화시킴)의 아미노 그룹을 불활성 용매 속에서 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 또는 부재하에 0 내지 50℃의 온도 범위에서 시약을 사용하여 보호시켜 R1이 CHOR3OR4(여기서, R3 및 R4는 아래에 정의하는 바와 같다)이고 R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(ii) 및단계(ii)에서 수득한 화학식 I의 화합물을 아세탈 그룹의 가수분해, 아세탈 교환반응 또는 가수소분해에 의해 상응하는 알데히드로 전환시켜 R1이 CHO이고 R2가 알킬옥시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹 또는 아실 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(iii)를 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 유도체 화합물의 제조방법.화학식 11화학식 12위의 화학식 11 및 화학식 12에서,R3 및 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 아르알킬이거나, R3과 R4는 5원 또는 6원 사이클릭 아세탈을 형성하고,Z1 및 Z2는 각각 상이하며 L 또는 NHR2[여기서, L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시를 포함하는 이탈 그룹이고, R2는 H 또는 벤질이다]이다.
- 제10항에 있어서, 단계(i)에서, 불활성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 포함하는 비양성자성 용매; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름을 포함하는 할로겐화 용매; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 포함하는 에테르; 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 포함하는 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(i) 및 단계(ii)에서, 유기 염기가 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 포함하는 3급 아민; N,N-디메틸아닐린을 포함하는 방향족 아민; 또는 피리딘을 포함하는 헤테로사이클릭 아민으로부터 선택되고, 무기 염기가 탄산염 또는 중탄산염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(ii)에서, 시약이 에틸 클로로포르메이트, 3급-부틸 클로로포르메이트 또는 벤질 클로로포르메이트를 포함하는 클로로포르메이트; 디-3급-부틸 디카보네이트 또는 디벤질 디카보네이트를 포함하는 디카보네이트; N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드, 산 클로라이드 또는 산 무수물로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(ii)에서, 불활성 용매가 아세톤을 포함하는 케톤; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름을 포함하는 할로겐화 유도체; 에틸 아세테이트를 포함하는 에스테르; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 포함하는 에테르; 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 비양성자성 용매로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(iii)에서, 가수분해 반응이 유기 용매 속에서 적어도 화학량론적 양의 물, 및 유기 산 또는 무기 산의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(iii)에서, 아세탈 교환반응이 케톤 및 유기 산 또는 무기 산의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 반응이 염산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에 15 내지 50℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계(iii)에서, 가수소분해 반응이 불활성 용매 속에서 촉매의 존재하에 10 내지 50℃의 온도 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 촉매가 팔라듐인 방법.
- 제18항에 있어서, 불활성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올을 포함하는 C1 내지 C4 지방족 알콜; 에틸 아세테이트를 포함하는 에스테르 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 에테르로부터 선택되는 방법.
- 제10항에 있어서, R2가 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐, 아세틸, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸인 화학식 I의 화합물이 수득됨을 특징으로 하는 방법.
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