PL196116B1 - Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, sposób jego otrzymywania oraz sposób wytwarzania Salmeterolu - Google Patents
Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, sposób jego otrzymywania oraz sposób wytwarzania SalmeteroluInfo
- Publication number
- PL196116B1 PL196116B1 PL348572A PL34857299A PL196116B1 PL 196116 B1 PL196116 B1 PL 196116B1 PL 348572 A PL348572 A PL 348572A PL 34857299 A PL34857299 A PL 34857299A PL 196116 B1 PL196116 B1 PL 196116B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- benzyl
- reaction
- group
- hexylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 title claims description 19
- GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical class NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1OCCCO1 HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical group OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZLSVALLKHLKICA-UHFFFAOYSA-N hexan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCCCC[NH3+] ZLSVALLKHLKICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC=O)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)butylbenzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-diethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OCC)OCC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005530 1,2-dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- YZDHUMDUHIAGDG-UHFFFAOYSA-N N-(2,2-diethoxyethyl)-5-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CNCCCCC(C)OCCCCC1=CC=CC=C1 YZDHUMDUHIAGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OC)OC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
1. Zwiazek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I): w którym: - R 1 oznacza CHO lub CHOR 3 OR 4 , w której R 3 i R 4 oznaczaja niezaleznie grupe C 1 -C 6 alkilowa, aralkilowa lub tworza 5-cio lub 6-cioczlonowe cykliczne acetale; i - R 2 oznacza atom H, grupe benzylowa lub alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkilo- ksykarbonylowa lub acylowa. PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) 196116 (21) Numer zgłoszenia: 348572 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 20.09.1999 (51) Int.Cl.
C07C 217/44 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 213/08 (2006.01)
20.09.1999, PCT/ES99/00294 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.04.2000, WO00/18722 PCT Gazette nr 14/00
Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, sposób jego otrzymywania oraz sposób wytwarzania Salmeterolu
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | INKE, S.A.,Castellbisbal,ES |
| 28.09.1998,ES,P9802014 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.06.2002 BUP 12/02 | Jordi Bessa Bellmunt,Barcelona,ES Pere Dalmases Barjoan,Sant Feliu,ES Francisco Marquillas Olondriz,Barcelona,ES |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2007 WUP 12/07 | (74) Pełnomocnik: Zofia Lipska-Trych, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I):
w którym:
- R1 oznacza CHO lub CHOR3OR4, w której R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale; i
- R2 oznacza atom H, grupę benzylową lub alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
PL 196 116 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związku pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I), sposobu jego otrzymywania oraz sposobu wytwarzania Salmeterolu.
Nowe pochodne 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy przedstawia wzór ogólny (I):
w którym:
- R1 oznacza CHO lub CHOR3OR4, w której R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale; i
- R2 oznacza atom H, grupę benzylową lub alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
Wymienione pochodne są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie Salmeterolu.
Znane jest użycie Salmeterolu w dziedzinie lecznictwa, a szczególnie w leczeniu astmy z uwagi na jego właściwości jako leku rozszerzającego oskrzela. W literaturze można znaleźć szereg odnośników opisujących sposoby otrzymywania Salmeterolu.
I tak opis patentowy FR 2545482 ujawnia następujące procedury otrzymywania Salmeterolu: Przez alkilowanie aminy o wzorze ogólnym 1 przy pomocy środka alkilującego o wzorze ogólnym 2:
5 6 w których R3 *, R5 i R6 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlor, brom, jod, grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa; i dalsze usuwanie występujących ostatecznie grup zabezpieczających.
Alternatywnie, alkilowanie prowadzi się przez redukcyjne aminowanie aldehydu 3 przy pomocy aminy 1(R3 = H lub grupa przekształcalna w H w warunkach reakcji).
PL 196 116 B1
Przez redukcję związku o wzorze ogólnym 4:
w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą i co najmniej jeden z rodników X, X1, X2, X3 i X4 jest grupą ulegającą redukcji; i dalsze usuwanie występujących ostatecznie grup zabezpieczających.
Odpowiednimi grupami ulegającymi redukcji są:
X : COOH lub COOR7 (w której R7 oznacza atom H, grupę alkilową, arylową lub aralkilową) i CHO.
X1 : C=O.
X2 : CH2NY (w której Y jest przekształcalna w H przez uwodornienie), CH=N i CONH.
X3 : CO(CH2)5, CH=CH-(CH2)4, CH2CH=CH(CH2)3, itd.
X2 - X3 : CH2N=CH(CH2)5.
X4 : CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, itd.
W reakcji epoksydu 5 lub chlorowcohydryny 6 z aminą 7:
w których Y1oznacza atom H lub grupę przekształcalną w wodór przez uwodornienie; i dalsze usuwanie występujących ostatecznie grup zabezpieczających.
Z drugiej strony, opis patentowy WO 9824753 ujawnia asymetryczną syntezę aminy 10 i jej zastosowanie do syntezy optycznie czynnego Salmeterolu.
PL 196 116 B1
Asymetryczne dodawanie nitrometanu do aldehydu 8 prowadzi do powstania optycznie czynnej nitropochodnej 9, która po redukcji daje aminę 10.
w których R1 i R2 oznaczają odpowiednie grupy zabezpieczające.
Jednak te procedury opisane w dotychczasowym stanie techniki posiadają pewne wady. Związki wyjściowe są wysoko funkcjonalnymi związkami pośrednimi o małym ciężarze cząsteczkowym, a więc ich otrzymanie wymaga dość złożonych reakcji szczególnie na poziomie przemysłowym, głównie z powodu powstawania niepożądanych produktów ubocznych, które ponadto obniżają wydajność reakcji.
A więc, na przykład, otrzymanie wymienionego związku 1 (GB 1200886) obejmuje wiele etapów, wśród nich reakcję bromowania i chlorometylowania, z wynikającą możliwością tworzenia, odpowiednio, pochodnych dibromowanych i izomerów.
Z drugiej strony, chlorowcohydryna 6 jest związkiem o nieznacznej trwałości i trudnym do wydzielenia z uwagi na swą tendencję do przemiany w epoksyd 5 w środowisku zasadowym. Reakcje otrzymywania epoksydów też nie są proste, a użycie epoksydu 5 posiada też dodatkową wadę polegającą na tym, że otrzymanie Salmeterolu polega na otwarciu epoksydu, a ta reakcja nie jest zalecana z uwagi na otrzymywanie wielu produktów ubocznych (Randall i in., Tetrahedron Letters, (1986), 2451-2454).
Z kolei opis patentowy ES-2065269 dotyczy sposobu otrzymywania Salmeterolu. Opis ten dotyczy także związków pośrednich stosowanych do otrzymywania Salmeterolu, a także sposobów ich otrzymywania.
Jednakże opis patentowy ES-2065269 opisuje syntezę Salmeterolu wykorzystującą tworzenie się wiązania węgiel-azot pomiędzy aminą i pochodną bromoacetylu jednostki fenolowej (patrz przykład 3 wymienionego opisu, „C9O3 + C16NO). Grupę hydroksylową otrzymuje się przez redukcję obecnego ketonu.
Niniejszy wynalazek przedstawia nowe pochodne 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, użyteczne jako związki wyjściowe w nowej procedurze otrzymywania Salmeterolu. Wymienione nowe pochodne otrzymuje się łatwo z dostępnych przemysłowo związków poprzez proste reakcje, takie jak hydroliza lub alkilowanie alkoholi lub amin.
PL 196 116 B1
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I):
w którym:
-R1 oznacza CHO lub CHOR3OR4, w której R3i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale; i
-R2 oznacza atom H, grupę benzylową lub alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
Gdy R1 oznacza CHO, to R2 korzystnie oznacza grupę alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
Korzystnie R2 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową lub etoksykarbonylową, acetylową, benzoilową lub trifluoroacetylową; R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę metylową, etylową, benzylową lub tworzą 1,2-dioksolany lub 1,3-dioksany.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób otrzymywania wymienionych związków pochodnych 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy. Wymieniony sposób przedstawiono na poniższym schemacie I.
PL 196 116 B1
PL 196 116 B1 w którym:
- R3 i R4 mają takie samo znaczenie jak opisane powyżej;
- Z1 i Z2 są różne i takie same jak L lub NHR2, przy czym L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlor, brom, jod, grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, korzystnie brom; R2 oznacza atom H lub grupę benzylową.
Sposób otrzymywania wymienionych pochodnych 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I) przebiega według następujących etapów:
(i) Alkilowanie aminy w reakcji związku o wzorze (11) ze związkiem o wzorze (12) otrzymując związek o wzorze (I), w którym R1 = CHOR3OR4, R2 = atom H lub grupa benzylowa:
w których:
- R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale;
- Z1 i Z2 są różne i takie same jak L lub NHR2, przy czym L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlor, brom, jod, grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa; R2 oznacza atom H lub grupę benzylową;
w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, w temperaturze od 25°C do 110°C, korzystnie od 80°C do 100°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I):
w którym R1 = CHOR3OR4 i R3 = H lub grupa benzylowa.
Obojętnym rozpuszczalnikiem może być rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon lub dimetylosulfotlenek, chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu lub chloroform, eter taki jak tetrahydrofuran lub dioksan lub aromatyczny węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen.
Organiczną zasadą może być trzeciorzędowa amina, taka jak, na przykład, trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, aromatyczna amina, taka jak N,N-dimetyloanilina lub heterocykliczna amina, taka jak pirydyna. Nieorganiczną zasadą może być węglan lub wodorowęglan.
(ii) Zabezpieczenie grupy aminowej związku (I) otrzymanego w etapie (i) przy pomocy odpowiedniego reagentu, przed uwodornieniem, gdy R2 oznacza grupę benzylową, otrzymując związki
PL 196 116 B1 o wzorze (I), w którym R1 = CHOR3OR4 i R2 = grupa alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkiloksykarbonylowa lub acylowa.
Odnośnie związków o wzorze (I), (w których R1 = CHCOR3OR4, R2 = grupa alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkiloksykarbonylowa lub acylowa), R2, R3 i R4 muszą być wybrane w taki sposób, aby istniała możliwość usunięcia R3 i R4 bez wpływu na R2.
Zabezpieczenie grupy aminowej przy pomocy reszty alkiloksykarbonylowej, aryloksykarbonylowej i aralkiloksykarbonylowej prowadzi się w reakcji związku o wzorze (I), w którym R1 = CHOR3OR4, R2 = H, z chloromrówczanem, takim jak, na przykład, chloromrówczan etylu, chloromrówczan tert-butylu lub chloromrówczan benzylu; diwęglanem, takim jak diwęglan di-tert-butylu lub diwęglan dibenzylu; lub specyficznymi reagentami, takimi jak N-(benzyloksykarbonylo)bursztynimid. Zabezpieczenie przy pomocy grup acylowych wykonuje się stosując typowe reagenty, takie jak chlorki lub bezwodniki kwasowe.
Reakcję zabezpieczenia prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w temperaturze od 0°C do 50°C.
Obojętnym rozpuszczalnikiem może być keton, na przykład aceton; pochodna chlorowcowana, taka jak chlorek metylenu lub chloroform; ester taki jak, na przykład, octan etylu; eter taki jak tetrahydrofuran lub dioksan; lub rozpuszczalnik, jak N,N-dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid.
Zasadami stosowanymi w tej reakcji mogą być takie same zasady jak wymienione powyżej w odniesieniu do etapu (i).
(iii) Przemiana związku o wzorze (I), otrzymanego w etapie (ii) w odpowiadający aldehyd przez hydrolizę, transacetalizację lub wodorolizę grupy acetalowej, biorąc pod uwagę, przy wyborze procedury, zgodność z grupą R2. Taka przemiana prowadzi do otrzymania związków o wzorze (I), w których R1 = CHO, R2 = grupa alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkiloksykarbonylowa lub acylowa.
Hydrolizę prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, w obecności co najmniej stechiometrycznej ilości wody i kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwas solny, siarkowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy, w temperaturze korzystnie od 15°C do 50°C.
Rozpuszczalnikiem może być keton, jak aceton, alkohol, jak metanol, etanol lub izopropanol, amid, jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid.
Transacetalizację prowadzi się w obecności ketonu, takiego jak, na przykład, aceton, który równocześnie działa jako rozpuszczalnik, i kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorowodór lub kwas siarkowy, w temperaturze korzystnie od 15°C do 50°C.
Wodorolizę prowadzi się w typowych warunkach odbenzylowania, w obecności katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od 10°C do 50°C. Korzystnym katalizatorem jest pallad zaadsorbowany na węglu.
Rozpuszczalnikiem może być alkohol alifatyczny C1 do C4, taki jak, na przykład, metanol, etanol, izopropanol lub butanol, ester, taki jak, na przykład, octan etylu lub eter, taki jak, na przykład, tetrahydrofuran.
Temperatura reakcji zawiera się korzystnie pomiędzy 15°C i 25°C.
Związki o wzorze (I) otrzymane zgodnie z powyższą procedurą są użyteczne jako związki pośrednie w syntezie Salmeterolu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również sposób otrzymywania Salmeterolu lub jego soli akceptowalnych farmaceutycznie, ze związku o wzorze ogólnym (I). Wymieniona procedura odznacza się tym, że reakcje związku metaloorganicznego o wzorze ogólnym 13 prowadzi się ze związkiem o wzorze ogólnym (I):
PL 196 116 B1
w których:
- R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą cykliczne acetale typu 1,3-dioksolanu;
- M oznacza grupę zawierającą metal, taki jak lit, magnez lub miedź, korzystnie M oznacza Li, MgBr lub MgCl; i
- R1 oznacza CHO, R2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
Korzystnie, R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę metylową, etylową lub benzylową lub tworzą cykliczne acetale, takie jak 2,2-dimetylo-1,3-dioksan lub 2-metylo-1,3-dioksan.
Korzystnie, R2 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, etoksykarbonylową, acetylową, benzoilową lub trifluoroacetylową.
Reakcję prowadzi się w eteropodobnym, obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze etylowym lub tetrahydrofuranie, w niskich temperaturach, korzystnie od -40°C do 40°C, a bardziej korzystnie od -40°C do 10°C.
Związek metaloorganiczny o wzorze 13 można otrzymać zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (Effenberger, F.; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873. Seebach, D., Neumann, H., Chem., Ber. (1974), 107, 874-853).
Jak przedstawiono na schemacie II, reakcja związku (I) z metaloorganicznym 13 prowadzi, po dalszej hydrolizie, do alkoholu 14, który, po kolejnym usunięciu grup zabezpieczających R2, R3 i R4, prowadzi do Salmeterolu.
PL 196 116 B1
w których:
- R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą cykliczne acetale typu 1,3-dioksanu, takie jak 2,2-dimetylo-1,3,-dioksan lub 2-metylo-1,3-dioksan; i
- R2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
Wydzielenie alkoholu 14 wymaga działania wodnego, w środowisku kwaśnym, na surowy produkt reakcji.
Usunięcie uprzednio określonych grup zabezpieczających R2, R3 i R4 ze związku o wzorze 14 prowadzi do Salmeterolu. To stadium można wykonać w jednym lub szeregu etapów. Warunki reakcji zależą od rodzaju różnych grup zabezpieczających, a reakcję można przeprowadzić jako kwaśną lub zasadową hydrolizę lub wodorolizę, sposobami tradycyjnymi (patrz, np: Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley and Sons Ed., Inc. 1991).
PL 196 116 B1
Salmeterol można przekształcić w jego akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne, takie jak chlorowodorek, fumaran, maleinian lub ksynafonian, według tradycyjnych procedur.
Część doświadczalna
P r z y k ł a d 1: 4-(6-bromoheksyloksy)butylobenzen.
Do mieszaniny 5 ml (32,75 mmola) 4-fenylobutanolu z 10,1 ml (65,66 mmola) 1,6-dibromoheksanu dodaje się 8 g (121,2 mmola) sproszkowanego KOH i 1,112 g (3,28 mmola) wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego. Po mieszaniu zawiesiny przez 20 godz. w temperaturze pokojowej, filtruje się ją, a przesącz rozpuszcza w 50 ml Et2O. Powstały roztwór przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym Na2SO4, odparowuje Et2O, a pozostałość destyluje pod próżnią (0,1 mm Hg), zbierając pierwszą frakcję, do temperatury 100°C, mieszaniny produktów wyjściowych i drugą frakcję w 150°C obejmującą 4-(6-bromoheksyloksy)butylobenzen o ciężarze 7,60 g (74,4%).
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CHb-CaHs), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2-+-CH2Br), 7,1-7,4 (m, 5H, -C6H5).
Przykład 2: Bromowodorek N-dimetoksyetyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy.
Do roztworu 8,7 mI (79,85 mmoIa) dimetyIoacetaIu aminoacetaIdehydu w 60 mI toIuenu, pod refIuksem, dodaje się kropIami roztwór 10 g (31,94 mmoIa) 4-(6-bromoheksyIoksy) butyIobenzenu w40 mI toIuenu. Po utrzymywaniu mieszaniny reakcyjnej pod refIuksem przez 4 godziny, odparowuje się toIuen pod obniżonym ciśnieniem i dodaje do mieszaniny 50 mI CH2CI2. Powstały roztwór miesza się przez 15 min razem z roztworem 20 mI 47% HBr rozcieńczonego 20 mI H2O. Mieszaninę reakcyjną dekantuje się, a surowy produkt otrzymany w wyniku odparowania do sucha fazy CH2CI2 uciera się zEt2O i fiItruje otrzymując 4,31 g (32,3%) bromowodorku N-dimetoksyetyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,3 (m, 4H), 1,6 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,0 (m, 4H, -CH2-NH-CH2-), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 3,45 (s, 6H, 2*CH3), 4,95 (t, 1H, -CH(OCH3)2), 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5).
Przykład 3: Bromowodorek N-benzyIo-6-(4-fenyIobutoksy)-heksyIoaminy.
Mieszaninę obejmującą 7,34 g (25,53 mmoIa) 4-(6-bromoheksyIoksy)butyIobenzenu i 10,3 mI (94,30 mmoIa) benzyIoaminy ogrzewa się w 125°C przez 8 godz. Nadmiar benzyIoaminy oddestyIowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 30 mI metyIoetyIoketonu. Do powstałego roztworu, ogrzanego do 50°C, dodaje się roztwór 7,43 mI 47% HBr w 50 mI H2O, następnie miesza się przez 15 min i dekantuje. Fazę organiczną odparowuje się do sucha, a otrzymaną pozostałość uciera się z Et2Oi fiItruje otrzymując 5,9 g (59,8%) bromowodorku N-benzyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,2-2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,8 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,35 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,05 (t, 2H, -NH-CH2-C6H5), 7,1-7,7 (m, 10H, 2*-C6H5), 9,35 (s, 2H).
IR (KBr, cm-1): 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690.
Przykład 4: 6-(4-fenylobutoksy)heksyloamina.
Roztwór 4,02 g (11,86 mmola) N-benzylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w 40 ml EtOH uwodornia się w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem atmosferycznym przy użyciu 0,4 g 5% Pd/C. Po zaabsorbowaniu 300 ml H2, mieszaninę filtruje się poprzez decalite, a przesącz zatęża otrzymując 2,89 g (97,9%) 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w postaci oleju.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (c, 4H, -CH2-C6H5+-CH2-NH2), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 7,1-7,4 (m, 5H, -C6H5).
Przykład 5: N-benzylo-6-N-dietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloamina.
Do25 ml DMF dodaje się 5 g (11,90 mmola) N-benzylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, 1,85 ml (11,93 mmola) dietyloacetalu bromoacetaldehydu i 3,29 g (23,84 mmola) K2CO3. Zawiesinę ogrzewa się w 80°C przez 22 godziny, po czym oddestylowuje się DMF pod obniżonym ciśnieniem. Do surowego produktu dodaje się 30 ml CH2Cl2 i przemywa mieszaninę 30 ml H2O. Po zdekantowaniu CH2Cl2, suszeniu nad bezwodnym Na2SO4, zatężeniu do sucha i oczyszczeniu przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient CH2Cl2 do CH2Cl2/AcOEt 9:1) otrzymuje się 2,25 g(51%) N-benzylo-N-dietyloksyetylo-6-(4-fenylobutyloksy)heksyloaminy w postaci oleju.
RMN 1H (CDCla), d (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH3), 1,2-1,8 (m, 12H), 2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3,3-3,7 (m, 8H, -CHa-O-CHa^^CHa-CHs), 4,55 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Przykład 6: N-dietoksyetylo-5-(4-fenylobutoksy)heksyloamina.
Do roztworu 2,77 g (11,12 mmola) 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w 20 ml DMF dodaje się 1,54 g (11,16 mmola) K2CO3i 1,68 g (11,17 mmola) dietyloacetalu bromoacetaldehydu. Po pozosta12
PL 196 116 B1 wieniu mieszaniny na 20 godz. w 80°C, oddestylowuje się DMF pod obniżonym ciśnieniem, a powstały surowy produkt w 30 ml CH2Cl2 przemywa się 30 ml H2O. Fazę CH2Cl2 suszy się nad bezwodnym Na2SO4, zatęża do sucha i oczyszcza pozostałość przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient CH2Cl2/AcOEt 1:1 do AcOEt), otrzymując 1,73 g (42,6%) N-dietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w postaci oleju.
Alternatywnie, otrzymano także 2,39 g (90,3%) N-dietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy przez uwodornienie z mieszaniny 3,24 g (7,53 mmola) N-benzylodietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy i 0,32 g 5% Pd/C w 35 ml EtOH, w temperaturze pokojowej ipod ciśnieniem atmosferycznym.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH3), 1,25-1,8 (m, 12H), 2,6 (c, 2H, -CH2-C6H5), 2,7 (d, 1H,-NH-), 3,4 (c, 4H, 2*-OCH2CH3), 3,5-3,8 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,6 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 7,17,3 (m, 5H, -C6H5).
Przykład 7: N-benzyIoksykarbonyIo-N-dimetoksyetyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoamina.
Do roztworu 4,15 g (9,93 mmoIa) bromowodorku N-dimetoksyetyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy w 40 mI acetonu dodaje się 1,4 mI trietyIoaminy i 2,41 g (10,71 mmoIa) N-(benzyIoksykarbonyIoksy)bursztynimidu. Po mieszaniu mieszaniny przez 2 godz. w temperaturze pokojowej, odparowuje się aceton i dodaje do mieszaniny 40 mI Et2O. Powstałą mieszaninę przemywa się trzykrotnie 40 mI H2O. Po rozdzieIeniu, fazę eterową suszy się nad bezwodnym Na2SO4 i odparowuje do sucha otrzymując 4,46 g (95,3%) N-benzyIoksykarbonyIo-N-dimetoksyetyIo-6-(4-fenyIobutoksy)-heksyIoaminy wpostaci oIeju.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,2-3,5 (m, 14H, 2*CH3+CH2-N-CH2-+-CH2-O-CH2-), 4,3-4,6 (dt, 1H, -CH(OCHs)2), 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5).
Przykła d 8: N-benzyloksykarbonylo-N-dietoksyetylo-6-(fenylobutoksy)heksyloamina.
Do roztworu 2,39 g (6,55 mmola) N-dietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w 25 ml acetonu dodaje się 1,59 g (7,07 mmola) N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynimidu. Po mieszaniu mieszaniny przez 2 godz. w temperaturze pokojowej, usuwa się aceton przez odparowanie i dodaje do mieszaniny 30 ml AcOEt. Powstałą mieszaninę przemywa się trzykrotnie 30 ml H2O. Po rozdzieleniu, fazę AcOEt suszy się nad bezwodnym Na2SO4 i odparowuje do sucha, otrzymując 3,28 g (99%) N-benzyloksykarbonylo-N-dietoksyetylo-6-(fenylobutoksy)heksyloaminy w postaci oleju.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,1-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,3-3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3+ -CH2-N-CH2-+-CH2-O-CH2-), 4,4-4,7 (dt, 1H, -CH(OCH2CHs)2), 5,15 (s, 2H, -O-CHb-CeH), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Przykła d 9: N-benzyloksykarbonylo-N-(2-ketoetylo)-6-(4-fenylobutoksy)heksyloamina.
Do roztworu 3,89 g (8,26 mmola) N-benzyloksykarbonylo-N-dimetoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w 50 ml acetonu dodaje się jednowodny kwas p-toluenosulfonowy (0,786 g, 4,13 mmola). Po odstawieniu roztworu w temperaturze pokojowej na 4 godz., aceton odparowuje się, a surowy produkt rozpuszcza w 50 ml Et2O i przemywa jednokrotnie 50 ml H2O. Fazę Et2O oddziela się, suszy nad bezwodnym Na2SO4, odparowuje do sucha i tak otrzymaną pozostałość oczyszcza przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient CH2Cl2 do CH2Cl2/AcOEt 4:1) otrzymując 2,66 g (75,7%) N-benzyloksykarbonylo-N-(2-ketoetylo)-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w postaci oleju.
Alternatywnie, można również otrzymać 1,66 g (72,3%) N-benzyloksykarbonylo-N-(2-ketoetylo)-6-(4-fenylobutoksy)-heksyloaminy z 2,70 g (5,41 mmola) N-benzyloksykarbonylo-N-dietoksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy zgodnie zopisanym powyżej sposobem.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, -CH^Hs), 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-), 4,0 (d, 2H, -O-CH2-C6H5), 5,15 (d, 2H, -CHICHO), 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) 9,6(d, 1H, -CHO).
Przykła d 10: 2,2-dimetylo-6-bromobenzo-1,3-dioksan.
Do roztworu 5,0 g (24,63 mmola) alkoholu 3-bromo-6-hydroksybenzylowego w 30 ml acetonu ochłodzonego do 0°C dodaje się kroplami roztwór 1,15 g (8,62 mmola) AlCl3 w 20 ml Et2O. Powstałą mieszaninę odstawia się w temperaturze pokojowej na 1godz., po czym oziębia się ją do 0°C i dodaje do niej 50 ml 10% wodnego roztworu NaOH uprzednio ochłodzonego do 5°C. Oddzieloną fazę Et2O
PL 196 116 B1 przemywa się dwukrotnie 20 ml H2O, suszy nad bezwodnym Na2SO4, odparowuje do sucha i destyluje pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 4,85 g (81%) 2,2-dimetylo-6-bromobenzo-1,3-dioksanu w postaci oleju.
RMN 1H (CDCl3), d (ppm): 1,5 (s, 6H, 2*CH3), 4,8 (s, 2H, -O-CH2-), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 11: N-[2-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylo]-N-benzyloksykarbonylo-6-(4-fenylobutoksy) heksyloamina.
Do 0,166 g (6,83 mmola) Mg w 1w THF dodaje się kroplami parę kropli roztworu zawierającego 1,51 g (6,21 mmola) 2,2-dimetylo-6-bromobenzo-1,3-dioksanu w 20 ml THF i katalityczną ilość 1,2-dibromoetanu. Po rozpoczęciu reakcji dodaje się pozostały roztwór 2,2-dimetylo-6-bromobenzo-1,3-dioksanu utrzymując temperaturę 40°C. Po zakończeniu dodawania (15 min), mieszaninę reakcyjną pozostawia się na dalsze 30 min w 40°C. Następnie mieszaninę chłodzi się do -7°C i dodaje do niej roztwór 2,64 g (6,21 mmola) N-benzyloksykarbonylo-N-2-ketoetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w5 ml THF. Po pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej w 0°C przez 1 godz., doprowadza się do wzrostu temperatury do pokojowej, dodaje 30 ml nasyconego roztworu NH4Cl i miesza mieszaninę przez 15 min. Na koniec dodaje się 30 ml AcOEt, oddziela fazę EtOAc, przemywa 30 ml H2O, suszy nad bezwodnym Na2SO4, zatęża do sucha i oczyszcza pozostałość przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient CH2Cl2 do CH2Cl2/EtOAc 4:1), otrzymując 1,50 g (40,9%) N-[2-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylo]-N-benzyloksykarbonylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy.
RMN 1H (CDCI3), d (ppm): 1,4-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,1-3,6 (m, 9H), 4,8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-O-), 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 12H).
IR (KBr, cm-1): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
P rz y k ł a d 12: N-[2-(2,2-DimetyIo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-yIo)-2-hydroksyetyIo]-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoamina.
0,9 g (1,53 mmoIa) N-[2-(2,2-dimetyIo-4H-benzo[1,3]-dioksyn-6-yIo)-2-hydroksyetyIo]-N-benzyIoksykarbonyIo-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy uwodornia się przy pomocy 0,1 g 5% Pd/C w 30 mI MeOH, pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej. Po zaabsorbowaniu 50 mI H2, odsącza się kataIizator na decaIite i zatęża przesącz do sucha otrzymując 0,69 g (99%) N-[2-(2,2-dimetyIo-4H-benzo[1,3]-dioksyn-6-yIo)-2-hydroksyetyIo]-6-(4-fenyIobutoksy)heksyIoaminy.
RMN 1H (CDCls), d (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H), 1,55 (s, 6H, 2*CH3), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,9-3,2 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3,35 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,8 (s, 2H, -CH2-O-), 5,25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H).
IR (KBr, cm-1): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
P r z y k ł a d 13: 4-Hydroksy-a1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanol.
Do roztworu 0,6 g (1,32 mmola) [2-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyn-6-ylo)-2-hydroksyetylo-6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy w 20 ml mieszaniny H2O/MeOH 1:1 dodaje się 0,15 ml (1,75 mmola) 35% HCl. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 48 godz. w temperaturze pokojowej, odparowuje się MeOH pod obniżonym ciśnieniem. Powstałą wodną mieszaninę ekstrahuje się 20 ml CH2Cl2. Fazę organiczną przemywa się kolejno 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a następnie 20 ml H2O, suszy nad bezwodnym Na2SO4 i odparowuje do sucha otrzymując 0,24 g (43,9%) 2-hydroksymetylo-4-{1-hydroksy-2-[6-(4-fenylobutoksy)heksyloamino]etylo}fenolu.
RMN 1H (CDCla), d (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,4-2,7 (m, 6H, -CH2-N-CH2-+-CH2-C6H5), 3,3-3,5 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,4-4,6 (m, 3H, -CH2OH)+-CH(OH)-), 5,1 (s, 4H, 3*OH+NH), 6,7 (d, 1H), 6,87,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5).
PL 196 116 B1
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe w którym:- R1 oznacza CHO lub CHOR3OR4, w której R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę C1-C6 alkilową, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale; i- R2 oznacza atom H, grupę benzylową lub alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę CHO, R2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę metylową, etylową, benzylową lub tworzą bądź 1,3-dioksolany bądź też 1,3-dioksany.
- 4. Związek według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że R2 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, etoksykarbonylową, acetylową, benzoilową lub trifluoroacetylową.
- 5. Sposób wytwarzania Salmeterolu lub jego akceptowalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że reakcję związku metaloorganicznego o wzorze ogólnym (13) przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -40°C do 40°C, z syntetycznym związkiem pośrednim o wzorze w których:- R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-C6, aralkilową lub tworzą cykliczne acetale typu 1,3-dioksolanu;-M oznacza grupę zawierającą metal wybrany spośród litu, magnezu lub miedzi; i- R1 oznacza CHO, R2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, aryloksykarbonylową, aralkiloksykarbonylową lub acylową;a następnie przeprowadza się hydrolizę i usunięcie grup zabezpieczających.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wymienionym obojętnym rozpuszczalnikiem jest eter, taki jak eter etylowy lub tetrahydrofuran.PL 196 116 B1
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wymienioną reakcję przeprowadza się w temperaturze od -40°C do 10°C.
- 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę metylową, etylową, benzylową, 2,2-dimetylo-1,3-dioksan lub 2-metylo-1,3-dioksan.
- 9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że M oznacza Li, MgBr lub MgCl.
- 10. Sposób otrzymywania związku pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy o wzorze ogólnym (I), określonego w zastrzeżeniu od 12 do 4, znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:(i) alkilowanie aminy w reakcji związku o wzorze (11) ze związkiem o wzorze (12)- R3 i R4 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-C6, aralkilową lub tworzą 5-cio lub 6-cioczłonowe cykliczne acetale; i- Z1 i Z2 są różne i takie same jak L lub grupa NHR2, przy czym L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlor, brom, jod, grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, R2 oznacza atom H lub grupę benzylową;w obojętnym rozpuszczalniku w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w temperaturze od 25°C do 110°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I):w którym R1 oznacza grupę CHOR3OR4, R3 oznacza atom H lub grupę benzylową;(ii) zabezpieczenie grupy aminowej w związku otrzymanym w etapie (i) przy pomocy odpowiedniego reagentu, z uprzednim uwodornieniem, gdy R2 oznacza grupę benzylową, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w temperaturze od 0°C do 50°C, otrzymując związek o wzorze (I), w którym R1 = CHOR3OR4 i R2 = grupa alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkiloksykarbonylowa lub acylowa.(iii) przemianę związku otrzymanego w etapie (ii) w odpowiadający aldehyd, poprzez hydrolizę, transacetalizację lub wodorolizę grupy acetalowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 = CHO i R2 = grupa alkiloksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa, aralkiloksykarbonylowa lub acylowa.PL 196 116 B1
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (i) obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród aprotonowych rozpuszczalników, takich jak N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon lub dimetylosulfotlenek lub spośród chlorowanych rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu lub chloroform lub spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran lub dioksan lub spośród aromatycznych węglowodorów, takich jak benzen, toluen lub ksylen.
- 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (i) i (ii) organiczną zasadę wybiera się spośród trzeciorzędowych amin, takich jak trietyloamina lub diizopropyloamina, spośród aromatycznych amin, takich jak N,N-dimetyloanilina lub spośród heterocyklicznych amin, takich jak pirydyna lub spośród węglanów lub wodorowęglanów,
- 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (ii) wymieniony reagent wybiera się spośród chloromrówczanów, takich jak chloromrówczan etylu, chloromrówczan tert-butylu lub chloromrówczan benzylu; spośród diwęglanów, takich jak diwęglan di-tert-butylu lub diwęglan dibenzylu; lub spośród specyficznych reagentów, takich jak N-(benzyloksykarbonyloksy)bursztynimid; lub spośród chlorków lub bezwodników kwasowych.
- 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (ii) obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród ketonów, takich jak aceton, chlorowcowanych pochodnych, takich jak chlorek metylenu lub chloroform lub estrów, takich jak octan etylu, eterów, takich jak tetrahydrofuran lub dioksan lub aprotycznych rozpuszczalników, takich jak N,N-dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid.
- 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (iii) reakcję hydrolizy przeprowadza się w organicznym rozpuszczalniku, w obecności co najmniej stechiometrycznej ilości wody i kwasu organicznego lub nieorganicznego.
- 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (iii) reakcję transacetalizacji przeprowadza się w obecności ketonu i kwasu organicznego lub nieorganicznego.
- 17. Sposób według zastrz. 15 lub 16, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności kwasu solnego, siarkowego, metanosulfonowego, p-toluenosulfonowego lub trifluorooctowego, w temperaturze od 15°C do 50°C.
- 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie (iii) reakcję wodorolizy przeprowadza się w obecności katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 10°C do 50°C.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że katalizatorem jest pallad.
- 20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród alkoholi alifatycznych C1 do C4, takich jak metanol, etanol, izopropanol lub estrów, takich jak octan etylu lub eterów, takich jak tetrahydrofuran.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
| PCT/ES1999/000294 WO2000018722A2 (es) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348572A1 PL348572A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL196116B1 true PL196116B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=8305274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348572A PL196116B1 (pl) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, sposób jego otrzymywania oraz sposób wytwarzania Salmeterolu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (pl) |
| EP (1) | EP1132373B1 (pl) |
| JP (1) | JP3786834B2 (pl) |
| KR (1) | KR100479256B1 (pl) |
| CN (1) | CN1189446C (pl) |
| AT (1) | ATE254596T1 (pl) |
| AU (1) | AU756042B2 (pl) |
| BR (1) | BR9913989A (pl) |
| CA (1) | CA2344647C (pl) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (pl) |
| DE (1) | DE69912984D1 (pl) |
| EA (1) | EA003397B1 (pl) |
| ES (2) | ES2142771B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (pl) |
| IL (1) | IL141991A (pl) |
| IS (1) | IS2016B (pl) |
| NO (2) | NO327780B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511157A (pl) |
| OA (1) | OA11660A (pl) |
| PL (1) | PL196116B1 (pl) |
| PT (1) | PT1132373E (pl) |
| SK (1) | SK284366B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100862T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| PL1937626T3 (pl) * | 2005-10-17 | 2016-08-31 | Generics Uk Ltd | Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5661773B2 (ja) | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 | |
| AU645935B2 (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| KR100383300B1 (ko) | 1,4-벤조디옥산유도체의제조방법 | |
| EP2794575B1 (en) | Synthesis of triazolopyrimidine compounds | |
| KR20060126965A (ko) | 활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법 | |
| Wang et al. | L-Pipecolinic acid derived Lewis base organocatalyst for asymmetric reduction of N-aryl imines by trichlorosilane: Effects of the side amide group on catalytic performances | |
| JP2013532631A (ja) | ビフェニル−２−イルカルバミン酸を調製するためのプロセス | |
| PL196116B1 (pl) | Związek pochodnej 6-(4-fenylobutoksy)heksyloaminy, sposób jego otrzymywania oraz sposób wytwarzania Salmeterolu | |
| ES2374096T3 (es) | Nuevos derivados de pirocatequina. | |
| WO1999052855A1 (en) | A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives | |
| FI92054B (fi) | Menetelmä 3-(o-metoksifenoksi)-1,2-propaanidioli-1-karbamaatin valmistamiseksi | |
| KR20210154213A (ko) | 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체를 제조하는 방법 | |
| MXPA02006255A (es) | Sintesis de compuestos de 2-azetidinametanol. | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| JP2001519335A (ja) | モノアシル化ジアミン中間体を介する不斉環式尿素の調製 | |
| JPH09249622A (ja) | 光学活性１，３−ジ（ｎ−置換アミノ）−４−フェニルブタン−２−オール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100920 |