CZ2001958A3 - Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu - Google Patents
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001958A3 CZ2001958A3 CZ2001958A CZ2001958A CZ2001958A3 CZ 2001958 A3 CZ2001958 A3 CZ 2001958A3 CZ 2001958 A CZ2001958 A CZ 2001958A CZ 2001958 A CZ2001958 A CZ 2001958A CZ 2001958 A3 CZ2001958 A3 CZ 2001958A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- phenylbutoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical class NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1OCCCO1 HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)butylbenzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 HYRIAERKUPZOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC=O)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OC)OC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 NHZPWFUYBUSPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UTTFDCWJAKGSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRYAWKSPDXOGLM-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.COC(OC)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 RRYAWKSPDXOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,2-diethoxyethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(OCC)OCC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 SXDOZUBVNVZPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUAYLCUKLZVMPS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OUAYLCUKLZVMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005530 1,2-dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OCOCC2=C1 TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZDHUMDUHIAGDG-UHFFFAOYSA-N N-(2,2-diethoxyethyl)-5-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CNCCCCC(C)OCCCCC1=CC=CC=C1 YZDHUMDUHIAGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZURDIGGQEBJLQG-UHFFFAOYSA-M [Cl+].[O-]C=O Chemical compound [Cl+].[O-]C=O ZURDIGGQEBJLQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 JWLIKZBRVQRFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWCIOCPODWLKH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2,2-diethoxyethyl)-6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(OCC)OCC)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 LEWCIOCPODWLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy
Salmeterolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy. Vynález se také týká způsobu přípravy Salmeterolu z uvedených nových derivátů.
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu mají vzorec I:
(I) kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a
- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Uvedené deriváty jsou vhodné jako meziprodukty syntézy Salmeterolu.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické použití Salmeterolu je známé zejména v oblasti léčení astmatu, protože je bronchodilatátorem. V literatuře je * popsáno několik odkazů, které popisují způsob přípravy
Salmeterolu.
• ·· ·· · ·· · • · · · · · ···· • · ···· · · · • · · · · «······ · · ·····(* ··· «· · · · · · ···
Patent FR 2545482 uvádí následující způsoby přípravy
Salmeterolu.
První způsob je alkylace aminu obecného vzorce 1
(1) alkylačním činidlem vzorce 2:
kde R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku nebo chránící skupiny a L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansufonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Alternativně lze alkylaci provést reduktivní aminací aldehydu vzorce 3
aminem vzorce 1 (R3 je atom vodíku nebo skupina, kterou lze za reakčních podmínek převést na atom vodíku).
Dalším způsobem je redukce sloučeniny obecného vzorce 4:
• · φ · · • · · · «
······· ·
χ.
R50' kde R5 je atom vodíku nebo chránící skupina a alespoň jeden ze zbytků X, X1, X2, X3 a X4 je redukovatelná skupina; a dále odstraněni případně přítomných chránících skupin.
Vhodné redukovatelné skupiny jsou:
X: skupina COOH nebo skupina COOR7 (kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina) a skupina CHO.
X1: skupina C=O
X2: skupina CH2NY (kde Y lze převést na atom vodíku hydrogenací), skupina CH=N a skupina CONH.
X3: skupina CO(CH2)5, skupina CH=CH-(CH2) 4, skupina
CH2CH=CH (CH2) 3, atd.
X2-X3: skupina CH2N=CH (CH2) 5.
X4: skupina CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, atd.
Dalším způsobem je reakce epoxidu 5 nebo halogenhydrinu 6 •O
OH s aminem vzorce 7 (7)
• · • · · • · · · · • · · kde Y'je atom vodíku nebo skupina, kterou lze převést na atom vodíku hydrogenací; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Na druhou stranu patent WO 9824753 uvádí asymetrickou syntézu aminu 10 a její aplikaci na syntézu opticky aktivního Salmeterolu.
Asymetrická adice nitromethanu na aldehyd 8 vede k opticky aktivnímu nitroderivátu 9, jehož redukce poskytne amin 10.
OH
OH kde Ri a R2 jsou vhodné chránící skupiny. .
Ale tyto popsané postupy vykazují určité nedostatky. Výchozí látky jsou vysoce funkcionalizované nízkomolekulární meziprodukty, přičemž jejich příprava představuje složitý reakční komplex zejména v průmyslovém měřítku zejména kvůli tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, které navíc snižují výtěžek reakce.
Tak například získání sloučeniny 1 (GB 1200886) zahrnuje řadu kroků mezi něž patří bromace a chlormethylace, které mohou vést k tvorbě dibromderivátů resp. isomerů.
Na druhou stranu je halogenhydrin 6 velmi nestabilní sloučenina, kterou je obtížné izolovat kvůli tendenci přecházet v bázických podmínkách na epoxid 5. Ani příprava epoxidů není jednoduchá a i použití epoxidu 5 znamená další komplikaci, protože získání Salmeterolu je ovlivněno otevřením epoxidu, což je nevhodná reakce, protože poskytuje řadu vedlejších produktů (Raal a další, Tetrahedron Letters 1986, 2451-2454).
······ «4 · « « • · ♦ 9 9 9 (·*>
9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, které jsou vhodné jako výchozí látky v novém postupu přípravy Salmeterolu. Uvedené nové deriváty jsou snadno dostupné z průmyslově vyráběných sloučenin jednoduchou reakcí, jako je hydrolýza nebo alkylace alkoholu nebo aminu.
Konkrétně se předkládaný vynález týká nových derivátů 6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu obecného vzorce (I):
(I) kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny, nebo tvoří 5 nebo β-členné cyklické acetaly; a
- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Pokud je Ri skupina CHO, je R2 s výhodou alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Výhodně je R2 t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina; a R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, nebo tvoří 1,2-dioxolany nebo 1,3-dioxany.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy uvedených derivátů
6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu. Uvedený postup je popsán na schématu I níže.
(R1=CHOR3OR4, R2=H nebo benzylová skupina)
(Ri=CHOR3OR4, R2= alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina
(Ri=CHO, R2=alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina)
- R3 a R4 mají význam uvedený výše;
······ 9 9 9 «9 ♦ · · 9 9 9 9 · * • 99 · 9 9 ♦ 99
9 · 9 9 9999 99 9
-Ζχ a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako skupina L nebo
NHR2, L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansufonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina zejména atom bromu; a R2 ·· * · · · 9 99 · 9 9 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Způsob přípravy obecného vzorce uvedených derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
I se provádí následujícími kroky:
(i) alkylace aminu reakcí sloučeniny vzorce 11
Z2 '0' se sloučeninou vzorce 12 (za získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina)
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylové atomů uhlíku, arylalkylové skupiny, cyklické acetaly;
skupiny obsahující 1 až 6 nebo tvoří nebo 6-členné nebo NHR2, bromu, a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako L odstupující skupina jako atom chloru, p-toluensulfonyloxyskupina; skupina;
- Ζχ je odstupující skupina methansulfonyloxyskupina nebo je atom vodíku nebo benzylová kde L nebo v přítomnosti organické od 25 °C do 110 °C, vhodně od za získání sloučeniny obecného vzorce I:
v inertním rozpouštědle anorganické báze při teplotě 80 °C do 100 °C, • · · φ · · • φ φ
•Ν '0
kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Inertní rozpouštědlo může být vysokovroucí aprotické rozpouštědlo jako například N,N-dimethylformamid, N-methylpirrolidon nebo dimethylsulfoxid, halogenované rozpouštědlo jako methylenchlorid nebo chloroform, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen.
Organickou bází může být terciární amin jako například triethylamin nebo diisopropylethylamin, aromatický amin jako N,N-dimethylanilin nebo heterocyklický amin jako pyridin. Anorganickou bází může být uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
(ii) chránění aminoskupiny sloučeniny vzorce I získané v kroku (i) vhodným činidlem před hydrogenací, pokud R2 je benzylová skupina, což vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, nebo acylová skupina.
S ohledem na sloučeniny vzorce I (pokud Ri je skupina CHCOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina) musí být skupiny R2, R3 a R4 vybrány tak, aby existovala možnost odstranění skupin R3 a R4 bez ovlivnění skupiny R2.
Chránění aminoskupiny alkyloxykarbonylovou skupinou, aryloxykarbonylovou skupinou a arylalkyloxykarbonylovou skupinou se provádí reakcí sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, Ri je atom vodíku, s chlor formátem jako je například ethylchlorformát, t-butylchlorformát nebo benzylchlorformát; s dikarbonátem jako je di-t-butyldikarbonát nebo • · · · · · Φ
ΦΦΦ #·· · ·
ΦΦΦ · · · Φ Φ • · Φ · Φ ······« ·
Φ·Φ· · φ Φ φφ •Φ ΦΦ ·Φ * ΦΦ Φ dibenzyldikarbonátem; nebo se specifickými činidly jako je N(benzyloxykarbonyl)sukcinimid. Chráněni acylovou skupinou se provádí konvenčními činidly jako je chlorid nebo anhydrid kyseliny.
Chránění se provádí v inertním rozpouštědle, eventuálně v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 0 °C do 50 °c.
Inertním rozpouštědlem může být keton jako například aceton; halogenderivát jako methylenchlorid nebo chloroform; ester jako například ethylacetát; ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo vysokovroucí rozpouštědlo jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid.
Báze použitá pro tuto reakci může být stejná jako je uvedená výše u kroku (i).
(iii) konverze sloučeniny vzorce I získané v kroku (ii) na odpovídající aldehyd hydrolýzou, transacetalizací nebo hydrogenolýzou acetalové skupiny - při výběru postupu je třeba vzít v úvahu kompatibilitu se skupinou R2. tato konverze vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHO, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Hydrolýza se provádí organickém rozpouštědle v přítomnosti alespoň stechiometrického množství vody a organické nebo anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Rozpouštědlo může být keton jako aceton, alkohol jako methanol, ethanol nebo isopropanol, amid jako N,N-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid atd.
Transacetalizace se provádí v přítomnosti ketonu jako je například aceton, který zároveň působí jako rozpouštědlo, a φ · · · φ · φ « • · φ φ ·
organické nebo anorganické kyseliny jako je methansulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková nebo sírová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Hydrogenolýza se typicky provádí za debenzylačních podmínek v přítomnosti katalyzátoru v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 °C do 50 °C. Katalyzátor je výhodně palladium adsorbované na uhlí.
Rozpouštědlo může být alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako například methanol, ethanol, isopropanol nebo butanol, ester jako například ethylacetát nebo ether jako například tetrahydrofuran.
Reakční teplota vhodně od 15 °C do 25 °C.
Sloučeniny vzorce I získané výše uvedeným postupem jsou vhodné jako meziprodukty syntézy Salmeterolu.
Zároveň je předmětem předkládaného vynálezu způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí ze sloučenin obecného vzorce I. Uvedený postup je reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce 13 se sloučeninou obecného vzorce I:
kde '0'
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu;
- M je skupina obsahující kov jako lithium, hořčík nebo měď, M je vhodně Li, MgBr nebo MgCl; a
- Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly jako 2,2-dimethyl-1,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan.
R2 je výhodně t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Reakce se provádí v etherickém inertním rozpouštědle, vhodně ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při nízkých teplotách vhodně od -40 °C do 40 °C a výhodněji od -40 °C do 10 °C.
Organokovovou sloučeninu vzorce 13 lze získat způsobem popsaným v literatuře (Effenberger F.; Jager J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873; Seebach D., Neumann H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853).
Jak ukazuje schéma II, poskytuje reakce sloučeniny I s organokovovým činidlem 13 po následné hydrolýze alkohol 14, ze kterého se odstraněním chránících skupin R2, R3 a R4 získá Salmeterol.
· · · « · ·e 9 9«
999 999 •9 «99 99999·««
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9
(Ri je skupina, aryloxykarbonylová nebo acylová skupina) alkyloxykarbonylová arylalkyloxykarbonylová
Salmeterol skupina, skupina, kde:
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxanového typu jako je 2,2-dimethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan; a
R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Izolace alkoholu ze surového produktu reakce 14 zahrnuje reakci s vodou v okyseleném prostředí ♦ · 9 · 9 • 9 9 9
9 9
9 9 4 • 9
9 • 9 9 ·· 9·
Odstranění výše uvedených chránících skupin R2, R3 a R4 ze sloučeniny vzorce 15 vede k Salmeterolu. Tento stupeň lze provést v jednom nebo několika krocích. Podmínky reakce závisí na povaze různých chránících skupin, a reakci lze provést kyselou nebo bázickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou známými postupy (viz. například Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991).
Salmeterol lze běžnými postupy převést na jeho farmakologicky upotřebitelné adiční soli jako je hydrochlorid, fumarát, maleát nebo xynafoát.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4- (6-Bromhexyloxy)butylbenzen
Ke směsi 5 ml (32,75 mmol) 4-fenylbutanolu a 10,1 ml (65,66 mmol) 1,6-dibromhexanu se přidá 8 g (121,2 mmol) práškového hydroxidu draselného a 1,112 g (3,28 mmol) hydrogensíranu tetrabutylamonného. Suspenze se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se filtruje a filtrát se rozpustí v 50 ml diethyletheru. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, ether se odpaří a zbytek destiluje ve vakuu (při tlaku 13,3 Pa; 0,1 mm sloupce rtuti). První frakce s teplotou varu do 100 °C obsahuje směs výchozích látek, druhá frakce s teplotou varu 150 °C obsahuje 7,60 g 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu (74,4 %).
4H NMR (CDC13) , δ (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H) , 2,6 (t, 2H,
-CHz-CgHs), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + -CH2Br) , 7,1-7,4 (m, 5H,
-C6H5) .
Příklad 2
Hydrobromid N-dímethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
K roztoku 8,7 ml (79,85 mmol) dimethylacetalu aminoacetaldehydu v 60 ml toluenu se za varu přidá po kapkách roztok 10 g
| • 99 9 9 | 99 9 | 9 9 9 9 | 9 9 | 99 9 9 | 9 9 9 | ||
| 9 | • | 9 | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 |
| 9 | • | 9 | 9 9 9 | 99 9 9 | 9 9 | 9 | 9 |
| • 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 99 | 99 | 9 9 | 9 | 9 9 | 999 |
(31,94 mmol)
Reakční směs za sníženého
4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu ve 40 ml toluenu, se 4 hodiny zahřívá k varu, pak se toluen odpaří tlaku a ke zbytku
Výsledný roztok se míchá 15 bromovodíkové kyseliny zředěné dekantuje, dichlormethan se převrství etherem a filtruje, hydrobromidu N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
se přidá 50 ml dichlormethanu.
min s roztokem 20 ml
47% ml odpaří
Tím se vody. Reakční směs do sucha, zbytek získá 4,31 g (32,3 se se
%)
| :H NMR (CDC13) , δ (ppm) : | 1,3 | (m, 4H), | 1,6 | (m, 6H), | 1, 9 | (m, 2H), |
| 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , | 3, 0 | (m, 4H, | -CH2- | •NH-CH2-) , | 3,4 | (c, 4H, |
| -CH2-O-CH2-) , 3,45 (s, | 6H, | 2*CH3) , | 4,95 | (t, 1H, | -CH | (OCH3)2) , |
| 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5) . |
Příklad 3
Hydrobromid N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
Směs obsahující 7,34 g (25,53 mmol) 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu a 10,3 ml (94,30 mmol) benzylaminu se zahřívá 8 hodin na teplotu 125 °C. Přebytek benzylaminu se odstraní destilací a zbytek se rozpustí ve 30 ml methylethylketonu. K výslednému roztoku se při teplotě 50 °C přidá roztok 7,43 ml 47% kyseliny bromovodíkové v 50 ml vody. Směs se pak 15 minut míchá a pak dekantuje. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se rozmíchá v etheru a filtruje za získání 5,9 g (59,8 %) hydrobromidu N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
| TH NMR (CDCI3) , δ | (ppm): 1,2-2,0 (m, 12H) , 2,6 | (t, | 2H, |
| -CH2-C6H5) , 2,8 | (m, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 3,35 | (m, | 4H, |
| -CH2-O-CH2-) , 4,05 | (t, 2H, -NH-CH2-C6H5) , 7,1-7,7 | (m, | 10H, |
2*-C6H5) , 9,35 (s, 2H) .
IČ spektrum (KBr, cm-1) : 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750,
690.
*··· ♦ · ·· · φφφ • · · φφφ ΦΦΦΦ • · · 9 · ♦ ♦ · » 9 • · · · · Φ ΦΦΦΦ ··« φ • Φ Φ · · Φ · ΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφ Φ ΦΦ φφφ
Příklad 4
6- (4-Fenylbutoxy)hexylamin
Roztok 4,02 g (11,86 mmol) N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu se ve 40 ml ethanolu hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za pomoci 0,4 g 5% palladia na uhlí. Po spotřebování 300 ml vodíku se směs filtruje na křemelině a filtrát se zahustí za získání 2,89 g (97, 9 %) 6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu ve formě oleje.
JH NMR (CDCla), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (c, 4H, -CH2-C6H5) + -CH2-NH2) , 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-) , 7,1-7,4 (m, 5H,
-C6H5) .
Příklad 5
N-Benzyl -6-N-diethoxyethyl -6- (4-f enylbutoxy)hexylamin
K 25 ml dimethylformamidu se přidá 5 g (11,90 mmol) N-benzyl-
6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, 1,85 ml (11,93 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu a 3,29 g (23,84 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se 22 hodin zahřívá na teplotu 80 °C, pak se dimethylformamid odstraní filtrací za sníženého tlaku. K surovému produktu se přidá 30 ml methylenchloridu a směs se promyje 30 ml vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (gradient methylenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 9:1). Získá se 2,25 g (51 %) N-benzyl-N-diethyloxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě olej e.
4H NMR (CDCI3) , δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH3) , 1,2-1,8 (m, 12H) ,
2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,3-3,7 (m,
8H, -CH2-O-CH2- + 2*-CH2-CH3) , 4,55 (t, 1H, -CH (OCH2-CH3) ,
7, 1-7, 4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
• · · ·♦·· · ·
Příklad 6
N-Diethoxyethyl-5-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 2,77 g (11,12 mmol) 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,54 g (11,16 mmol) uhličitanu draselného a 1,68 g (11,17 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu. Směs se nechá míchat 20 hodin při teplotě 80 °C, dimethylformamid se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, promyje se 30 ml vody, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid/ethylacetát 1:1 až ethylacetát) . Tím se získá 1,73 g (42,6 %)
N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 2,39 g (90,3 %) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu získá hydrogenací směsi 3,24 g (7,53 mmol) N-benzyldiethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a 0, 32 g 5% palladia na uhlí v 35 ml ethanolu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku.
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*CH3) , 1,25-1,8 (m, 12H) ,
2,6 (c, 2H, -CH2-CH,), 2,7 (d, 1H, -NH-) , 3,4 (c, 4H,
2*-OCH2CH3) , 3,5-3,8 (m, 4H, -CH2-O-CH2-) , 4,6 (t, 1H,
-CH(OCH2CH3) 2) , 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5) .
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl -N-dimethoxyethyl - 6 - (4-fenylbutoxy) hexylamin
K roztoku 4,15 g (9,93 mmol) hydrobromidu N-dimethoxyethyl6(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 40 ml acetonu se přidá 1,4 ml triethylaminu a 2,41 g (10,71 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a ke zbytku se přidá 40 ml etheru. Výsledná směs se třikrát promyje 40 ml vody. Po oddělení se etherová fáze vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se
4,46 g (95,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
XH NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t, 2H,
CHg-CgHs), 3,2-3,5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2~ + -CH2-O-CH2-) ,
4,3-4,6 (dt, 1H, -CH(OCH3)2), 5,15 (s, 2H, -O-CHg-CgHs) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) .
Příklad 8
N-Benzyl oxykarbonyl -N-di e thoxye thyl -6- (f enylbutoxy) hexyl amin
K roztoku 2,39 g (6,55 mmol) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu v 25 ml acetonu se přidá 1,59 g (7,07 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se odstraní odpařením a přidá se 30 ml ethylacetátu. Výsledná směs se třikrát promyje 30 ml vody. Organická fáze se po oddělení vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 3,28 g (99 %) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
‘H NMR (CDCI3) , ó(ppm): 1,1-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5) ,
3.3- 3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-) ,
4.4- 4,7 (dt, 1H, -CH (OCH2CH3) 2) , 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) ,
7, 1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
Přiklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-N- (2-oxoethyl)-6- (4- fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 3,89 g (8,26 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 50 ml acetonu se přidá 0,786 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,13 mmol). Směs se nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a surový produkt se rozpustí v 50 ml etheru a promyje 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří do sucha a zbytek se chromatografíčky ···· ·· • · · · · · ···· • · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ······· ··· ·· ·· ·· ♦ ·· ··· čisti na silikagelu (gradient methylenchlorid až směs methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 2,66 g (75,7 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 1,66 g (72, 3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl ) -6- ( 4-fenylbutoxy) hexylaminu získá z 2,70 g (5,41 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu postupem popsaným výše.
’H NMR (CDC13), 5(ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5) , 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-) , 4,0 (d, 2H, -O-CH2-CeH5) , 5,15 (d, 2H, -CHg-CHO) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) , 9,6 (d, 1H, -CHO) .
Příklad 10
2,2-Dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxan
K roztoku 5,0 g (24,63 mmol) 3-brom-6-hydroxybenzylalkoholu v 30 ml acetonu chlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 1,15 g (8,62 mmol) chloridu hlinitého ve 20 ml etheru. Výsledná směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného předem ochlazeného na teplotu 5 °C. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje 20 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se destiluje za
| sníženého tlaku za získání 4,85 g benzo-1,3-dioxanu ve formě oleje. | (81 %: | ) 2,2-dimethyl-6-brom- | |
| XH NMR (CDCI3) δ (ppm) : | 1,5 (s, | 6H, | 2*CH3), 4,8 (s, 2H, |
| -O-CH2-), 6,7 (d, 1H), 7,1 | (d, 2H), | 7,25 | (dd, 1H). |
Příklad 11
N-[2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethylN-benzyl oxyk arbo nyl-6-(4-fenylbut oxy) h exyl amin
Ke směsi 0,166 g (6,83 mmol) hořčíku a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá několik kapek roztoku obsahujícího 1,51 g (6,21 mmol)
2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu a katalytické množství 1,2-dibromethanu. Po nastartování reakce se přidává roztok 2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu, čímž se udržuje teplota 40 °C. Po dokončení přidávání (15 min) se reakční směs nechá míchat dalších 30 minut při teplotě 40 °C.
Směs se pak ochladí na teplotu -7 °C a přidá se roztok 2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-2-oxoethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá 15 minut. Nakonec se přidá 30 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje 30 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 1,50 g (40, 9 %)
N- [2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
XH NMR (CDC13), 6(ppm): 1,4-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H,
-CH2-C6H5) , 3,1-3,6 (m, 9H) , 4,8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-O-) ,
5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) , 6,8 (d, 1H) , 7,0-7,4 (m, 12H) .
IČ spektrum (KBr, cm’1) : 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Přiklad 12
N- [2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl 6- (4-fenylbutoxy)hexylamin
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)2-hydroxyethyl-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu se hydrogenuje za přídavku 0,1 g 5% palladia na uhlí v 30 ml φ · ·ΦΦ· methanolu za atmosférického tlaku a teploty místnosti. Když se spotřebuje 50 ml vodíku, katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí do sucha za získání 0,69 g (99 %)
N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
XH NMR (CDC13) , δ (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H) , 1,55 (s, 6H, 2*CH3) ,
2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 2,9-3,2 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,35 (c,
4H, -CH2-O-CH2-) , 4,8 (s, 2H, -CH2-O-) , 5,25 (dd, IH, -CH(OH)-),
6,75 (d, IH) , 7,05(d, IH) , 7,1-7,3 (m, 6H) .
IČ spektrum (KBr, cm'1) : 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490,
1260, 1120.
Příklad 13
4-Hydroxy-al - [ [ [6- (4-fenylbutoxy)hexyl ] amino]methyl ] -1,3-benzendímethanol
K roztoku 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-6-[4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml směsi methanolu a vody 1:1 se přidá 0,15 ml (1,75 mmol) 35% kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se methanol odpaří za sníženého tlaku. Výsledná vodná směs se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje postupně 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpaření směsi do sucha poskytne 0,24 g (43,9 %) 2-hydroxymethyl-4-{l-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexylamino]ethyl}fenolu.
| NMR (CDCI3) , δ (ppm): 1,2-1,8 | (m, | 12H), 2,4-2,7 | (m, 6H, |
| -CH2-N-CH2- + -CH2-C6H5), 3,3-3,5 | (m, | 4H, -CH2-O-CH2~) , | 4,4-4,6 |
| (m, 3H, -CHg-OH + -CH(OH)-), 5,1 | (s, | 4H, 3*0H + NH) , | 6,7 (d, |
| IH) , 6,8-7,0 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, | 5H, | -C6H5) . |
PATENTOVÉ NÁROKY
| ···· • | ·· | 9 | ·· • | • • | • | ·· • | ·· | |
| • | • | |||||||
| • | « | • · | • | • | ···· | • | ||
| • · | • | • | • | • | • | |||
| ·> | ·· | • | ·· | ·· |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY
···· • ·· 9 ·· • • • • ·· • ·· • • • « • · • • ···· • • · • • • • • ·> ·· • ·· ·· 1. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I:kde- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R.s a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina. - 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, nebo tvoří buď 1,3-dioxolany nebo 1,3-dioxany.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 a 2, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
- 5. Způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí vyznačující se tím, že se provede v inertním rozpouštědle za nízké teploty reakce organokovové sloučeniny obecného vzorce 13 • · • · · ♦ · · · · · se syntetickým meziproduktem vzorce I:kde- Ri a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly1,3-dioxolanového typu;- M je skupina obsahující kov ze skupiny, kterou tvoří lithium, hořčík nebo měď; a- Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina;a pak se provede hydrolýza a odstranění chránících skupin.
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že uvedené inertní rozpouštědlo je ether jako ethylether nebo tetrahydrofuran.
7. Způsob podle nároku 5 v y z n a č u j i c i s e t i m , že se uvedená reakce provádí při teplotě od -40 °C do 40 °C, vhodně od -40 °C do 10 °C. 8. Způsob podle nároku 5 v y z n a č u j i c i s e t i m , že skupiny R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina , ethylová skupina, benzylová skupina, 2,2-dímethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan.• · • · - 9. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že M je atom lithia, skupina MgBr nebo skupina MgCl.
- 10. Způsob přípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že se provedou následující kroky:(i) alkylace aminu reakcí sloučeniny vzorce 11 kde:- R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupiny, nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a- Zi a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako L nebo NHR2, kde L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina; v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 25 °C do 110 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce I:'0' (I) • · · 9 9 9 9 · · • · · · 9 9999999 9 • · · · ··· · · ·* · · 99 9 99 kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atom vodíku nebo benzylová skupina;(ii) chránění aminoskupiny sloučeniny vzorce I získané v kroku (i) vhodným činidlem (a předchozí hydrogenace, pokud R2 je benzylová skupina) v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 0 °C do 50 °C, za získání sloučeniny vzorce I, kde Rl je skupina CHOR3OR4 a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina;(iii) konverze sloučeniny získané v kroku (ii) na odpovídající aldehyd hydrolýzou, transacetalizací nebo hydrogenolýzou acetalové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (i) se inertní rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoří vysokovroucí aprotická rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N-methylpirrolidon nebo dimethylsulfoxid, nebo halogenovaná rozpouštědla jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen.
- 12. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že organická báze v kroku (i) a (ii) se vybere ze skupiny, kterou tvoří terciární aminy jako triethylamin nebo diisopropylamin, aromatické aminy jako N,N-dimethylanilin, nebo heterocyklické aminy jako pyridin, nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
- 13. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (ii) se uvedené činidlo vybere ze skupiny, kterou tvoří chlorformáty jako ethylchlorformát, t-butylchlorformát nebo benzylchlorformát; dikarbonáty jako di-t-butyldikarbonát nebo dibenzyldikarbonát; nebo specifická činidla jakoN-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid; nebo chlorid kyseliny nebo anhydrid.
- 14. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (ii) se inertní rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoři ketony jako aceton, halogenované deriváty jako methylenchlorid nebo chloroform, estery jako ethylacetát, ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo vysokovrouci rozpouštědla jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid.
- 15. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (iii) se hydrolýza provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti alespoň stechiometrického množství vody a organické nebo anorganické kyseliny.
- 16. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (iii) se transacetalizace provádí v přítomnosti ketonu a organické nebo anorganické kyseliny.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv nároku 15 nebo 16 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti chlorovodíkové, sírové, methansulfonové,
p-toluensulfonové nebo trifluoroctové kyseliny při teplotě od 15 °C do 50 °C. 18 . Způsob podle nároku 10 vyznač u j i c i se tím, že v kroku (iii) se hydrolýza provádí v přítomnosti katalyzátoru a v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 °C do 50 °C. - 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že katalyzátor je palladium.
- 20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že se rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoří alifatické •44444 4 · 4 4 4 • · · ··· 4 4 4 •· · · · 444444· 4 •4 44 4> 4 ·· 4 alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, isopropanol nebo butanol, estery jako ethylacetát nebo ethery jako tetrahydrofuran.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001958A3 true CZ2001958A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ296901B6 CZ296901B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=8305274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
| CZ20010958A CZ296901B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (cs) |
| EP (1) | EP1132373B1 (cs) |
| JP (1) | JP3786834B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479256B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189446C (cs) |
| AT (1) | ATE254596T1 (cs) |
| AU (1) | AU756042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9913989A (cs) |
| CA (1) | CA2344647C (cs) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912984D1 (cs) |
| EA (1) | EA003397B1 (cs) |
| ES (2) | ES2142771B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (cs) |
| IL (1) | IL141991A (cs) |
| IS (1) | IS2016B (cs) |
| NO (2) | NO327780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511157A (cs) |
| OA (1) | OA11660A (cs) |
| PL (1) | PL196116B1 (cs) |
| PT (1) | PT1132373E (cs) |
| SK (1) | SK284366B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100862T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| AU2006303124B2 (en) | 2005-10-17 | 2013-03-28 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2200983B1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| US5780650A (en) | Process for preparation of 1,4-benzodioxane derivative | |
| CZ2001958A3 (cs) | Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| EP2666771A1 (en) | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives | |
| US20100137592A1 (en) | Process for preparing purine derivative | |
| JP5123178B2 (ja) | 新規ピロカテキン誘導体 | |
| US6124479A (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxolane-4-methanols | |
| EP0786459B1 (en) | Process for the preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| KR101758941B1 (ko) | （1ｓ,4ｒ） - 2 - 옥사 - 3 - 아자비시클로 ［2.2.1］ 헵트 - 5 - 엔의 제조 방법 | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| KR900000967B1 (ko) | 벤질아민 유도체 및 그 제법 | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| SK4732000A3 (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate | |
| JPH08268974A (ja) | ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類及びそれらの製造方法 | |
| KR20030073438A (ko) | 광학적으로 순수한 3-할로-2-아세톡시-아미노프로판아미드유도체의 제조방법 | |
| JP2003327582A (ja) | ４−エピヒンバシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100920 |