CZ2001958A3 - Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu - Google Patents
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001958A3 CZ2001958A3 CZ2001958A CZ2001958A CZ2001958A3 CZ 2001958 A3 CZ2001958 A3 CZ 2001958A3 CZ 2001958 A CZ2001958 A CZ 2001958A CZ 2001958 A CZ2001958 A CZ 2001958A CZ 2001958 A3 CZ2001958 A3 CZ 2001958A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- phenylbutoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy
Salmeterolu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy. Vynález se také týká způsobu přípravy Salmeterolu z uvedených nových derivátů.
Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu mají vzorec I:
(I) kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a
- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Uvedené deriváty jsou vhodné jako meziprodukty syntézy Salmeterolu.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické použití Salmeterolu je známé zejména v oblasti léčení astmatu, protože je bronchodilatátorem. V literatuře je * popsáno několik odkazů, které popisují způsob přípravy
Salmeterolu.
• ·· ·· · ·· · • · · · · · ···· • · ···· · · · • · · · · «······ · · ·····(* ··· «· · · · · · ···
Patent FR 2545482 uvádí následující způsoby přípravy
Salmeterolu.
První způsob je alkylace aminu obecného vzorce 1
(1) alkylačním činidlem vzorce 2:
kde R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku nebo chránící skupiny a L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansufonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Alternativně lze alkylaci provést reduktivní aminací aldehydu vzorce 3
aminem vzorce 1 (R3 je atom vodíku nebo skupina, kterou lze za reakčních podmínek převést na atom vodíku).
Dalším způsobem je redukce sloučeniny obecného vzorce 4:
• · φ · · • · · · «
······· ·
χ.
R50' kde R5 je atom vodíku nebo chránící skupina a alespoň jeden ze zbytků X, X1, X2, X3 a X4 je redukovatelná skupina; a dále odstraněni případně přítomných chránících skupin.
Vhodné redukovatelné skupiny jsou:
X: skupina COOH nebo skupina COOR7 (kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina) a skupina CHO.
X1: skupina C=O
X2: skupina CH2NY (kde Y lze převést na atom vodíku hydrogenací), skupina CH=N a skupina CONH.
X3: skupina CO(CH2)5, skupina CH=CH-(CH2) 4, skupina
CH2CH=CH (CH2) 3, atd.
X2-X3: skupina CH2N=CH (CH2) 5.
X4: skupina CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, atd.
Dalším způsobem je reakce epoxidu 5 nebo halogenhydrinu 6 •O
OH s aminem vzorce 7 (7)
• · • · · • · · · · • · · kde Y'je atom vodíku nebo skupina, kterou lze převést na atom vodíku hydrogenací; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Na druhou stranu patent WO 9824753 uvádí asymetrickou syntézu aminu 10 a její aplikaci na syntézu opticky aktivního Salmeterolu.
Asymetrická adice nitromethanu na aldehyd 8 vede k opticky aktivnímu nitroderivátu 9, jehož redukce poskytne amin 10.
OH
OH kde Ri a R2 jsou vhodné chránící skupiny. .
Ale tyto popsané postupy vykazují určité nedostatky. Výchozí látky jsou vysoce funkcionalizované nízkomolekulární meziprodukty, přičemž jejich příprava představuje složitý reakční komplex zejména v průmyslovém měřítku zejména kvůli tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, které navíc snižují výtěžek reakce.
Tak například získání sloučeniny 1 (GB 1200886) zahrnuje řadu kroků mezi něž patří bromace a chlormethylace, které mohou vést k tvorbě dibromderivátů resp. isomerů.
Na druhou stranu je halogenhydrin 6 velmi nestabilní sloučenina, kterou je obtížné izolovat kvůli tendenci přecházet v bázických podmínkách na epoxid 5. Ani příprava epoxidů není jednoduchá a i použití epoxidu 5 znamená další komplikaci, protože získání Salmeterolu je ovlivněno otevřením epoxidu, což je nevhodná reakce, protože poskytuje řadu vedlejších produktů (Raal a další, Tetrahedron Letters 1986, 2451-2454).
······ «4 · « « • · ♦ 9 9 9 (·*>
9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, které jsou vhodné jako výchozí látky v novém postupu přípravy Salmeterolu. Uvedené nové deriváty jsou snadno dostupné z průmyslově vyráběných sloučenin jednoduchou reakcí, jako je hydrolýza nebo alkylace alkoholu nebo aminu.
Konkrétně se předkládaný vynález týká nových derivátů 6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu obecného vzorce (I):
(I) kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny, nebo tvoří 5 nebo β-členné cyklické acetaly; a
- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Pokud je Ri skupina CHO, je R2 s výhodou alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Výhodně je R2 t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina; a R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, nebo tvoří 1,2-dioxolany nebo 1,3-dioxany.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy uvedených derivátů
6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu. Uvedený postup je popsán na schématu I níže.
(R1=CHOR3OR4, R2=H nebo benzylová skupina)
(Ri=CHOR3OR4, R2= alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina
(Ri=CHO, R2=alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina)
- R3 a R4 mají význam uvedený výše;
······ 9 9 9 «9 ♦ · · 9 9 9 9 · * • 99 · 9 9 ♦ 99
9 · 9 9 9999 99 9
-Ζχ a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako skupina L nebo
NHR2, L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansufonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina zejména atom bromu; a R2 ·· * · · · 9 99 · 9 9 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Způsob přípravy obecného vzorce uvedených derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
I se provádí následujícími kroky:
(i) alkylace aminu reakcí sloučeniny vzorce 11
Z2 '0' se sloučeninou vzorce 12 (za získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina)
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylové atomů uhlíku, arylalkylové skupiny, cyklické acetaly;
skupiny obsahující 1 až 6 nebo tvoří nebo 6-členné nebo NHR2, bromu, a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako L odstupující skupina jako atom chloru, p-toluensulfonyloxyskupina; skupina;
- Ζχ je odstupující skupina methansulfonyloxyskupina nebo je atom vodíku nebo benzylová kde L nebo v přítomnosti organické od 25 °C do 110 °C, vhodně od za získání sloučeniny obecného vzorce I:
v inertním rozpouštědle anorganické báze při teplotě 80 °C do 100 °C, • · · φ · · • φ φ
•Ν '0
kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Inertní rozpouštědlo může být vysokovroucí aprotické rozpouštědlo jako například N,N-dimethylformamid, N-methylpirrolidon nebo dimethylsulfoxid, halogenované rozpouštědlo jako methylenchlorid nebo chloroform, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen.
Organickou bází může být terciární amin jako například triethylamin nebo diisopropylethylamin, aromatický amin jako N,N-dimethylanilin nebo heterocyklický amin jako pyridin. Anorganickou bází může být uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
(ii) chránění aminoskupiny sloučeniny vzorce I získané v kroku (i) vhodným činidlem před hydrogenací, pokud R2 je benzylová skupina, což vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, nebo acylová skupina.
S ohledem na sloučeniny vzorce I (pokud Ri je skupina CHCOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina) musí být skupiny R2, R3 a R4 vybrány tak, aby existovala možnost odstranění skupin R3 a R4 bez ovlivnění skupiny R2.
Chránění aminoskupiny alkyloxykarbonylovou skupinou, aryloxykarbonylovou skupinou a arylalkyloxykarbonylovou skupinou se provádí reakcí sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, Ri je atom vodíku, s chlor formátem jako je například ethylchlorformát, t-butylchlorformát nebo benzylchlorformát; s dikarbonátem jako je di-t-butyldikarbonát nebo • · · · · · Φ
ΦΦΦ #·· · ·
ΦΦΦ · · · Φ Φ • · Φ · Φ ······« ·
Φ·Φ· · φ Φ φφ •Φ ΦΦ ·Φ * ΦΦ Φ dibenzyldikarbonátem; nebo se specifickými činidly jako je N(benzyloxykarbonyl)sukcinimid. Chráněni acylovou skupinou se provádí konvenčními činidly jako je chlorid nebo anhydrid kyseliny.
Chránění se provádí v inertním rozpouštědle, eventuálně v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 0 °C do 50 °c.
Inertním rozpouštědlem může být keton jako například aceton; halogenderivát jako methylenchlorid nebo chloroform; ester jako například ethylacetát; ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo vysokovroucí rozpouštědlo jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid.
Báze použitá pro tuto reakci může být stejná jako je uvedená výše u kroku (i).
(iii) konverze sloučeniny vzorce I získané v kroku (ii) na odpovídající aldehyd hydrolýzou, transacetalizací nebo hydrogenolýzou acetalové skupiny - při výběru postupu je třeba vzít v úvahu kompatibilitu se skupinou R2. tato konverze vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHO, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Hydrolýza se provádí organickém rozpouštědle v přítomnosti alespoň stechiometrického množství vody a organické nebo anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Rozpouštědlo může být keton jako aceton, alkohol jako methanol, ethanol nebo isopropanol, amid jako N,N-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid atd.
Transacetalizace se provádí v přítomnosti ketonu jako je například aceton, který zároveň působí jako rozpouštědlo, a φ · · · φ · φ « • · φ φ ·
organické nebo anorganické kyseliny jako je methansulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková nebo sírová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Hydrogenolýza se typicky provádí za debenzylačních podmínek v přítomnosti katalyzátoru v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 °C do 50 °C. Katalyzátor je výhodně palladium adsorbované na uhlí.
Rozpouštědlo může být alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako například methanol, ethanol, isopropanol nebo butanol, ester jako například ethylacetát nebo ether jako například tetrahydrofuran.
Reakční teplota vhodně od 15 °C do 25 °C.
Sloučeniny vzorce I získané výše uvedeným postupem jsou vhodné jako meziprodukty syntézy Salmeterolu.
Zároveň je předmětem předkládaného vynálezu způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí ze sloučenin obecného vzorce I. Uvedený postup je reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce 13 se sloučeninou obecného vzorce I:
kde '0'
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu;
- M je skupina obsahující kov jako lithium, hořčík nebo měď, M je vhodně Li, MgBr nebo MgCl; a
- Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly jako 2,2-dimethyl-1,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan.
R2 je výhodně t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Reakce se provádí v etherickém inertním rozpouštědle, vhodně ethyletheru nebo tetrahydrofuranu při nízkých teplotách vhodně od -40 °C do 40 °C a výhodněji od -40 °C do 10 °C.
Organokovovou sloučeninu vzorce 13 lze získat způsobem popsaným v literatuře (Effenberger F.; Jager J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873; Seebach D., Neumann H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853).
Jak ukazuje schéma II, poskytuje reakce sloučeniny I s organokovovým činidlem 13 po následné hydrolýze alkohol 14, ze kterého se odstraněním chránících skupin R2, R3 a R4 získá Salmeterol.
· · · « · ·e 9 9«
999 999 •9 «99 99999·««
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9
(Ri je skupina, aryloxykarbonylová nebo acylová skupina) alkyloxykarbonylová arylalkyloxykarbonylová
Salmeterol skupina, skupina, kde:
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxanového typu jako je 2,2-dimethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan; a
R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Izolace alkoholu ze surového produktu reakce 14 zahrnuje reakci s vodou v okyseleném prostředí ♦ · 9 · 9 • 9 9 9
9 9
9 9 4 • 9
9 • 9 9 ·· 9·
Odstranění výše uvedených chránících skupin R2, R3 a R4 ze sloučeniny vzorce 15 vede k Salmeterolu. Tento stupeň lze provést v jednom nebo několika krocích. Podmínky reakce závisí na povaze různých chránících skupin, a reakci lze provést kyselou nebo bázickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou známými postupy (viz. například Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991).
Salmeterol lze běžnými postupy převést na jeho farmakologicky upotřebitelné adiční soli jako je hydrochlorid, fumarát, maleát nebo xynafoát.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4- (6-Bromhexyloxy)butylbenzen
Ke směsi 5 ml (32,75 mmol) 4-fenylbutanolu a 10,1 ml (65,66 mmol) 1,6-dibromhexanu se přidá 8 g (121,2 mmol) práškového hydroxidu draselného a 1,112 g (3,28 mmol) hydrogensíranu tetrabutylamonného. Suspenze se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se filtruje a filtrát se rozpustí v 50 ml diethyletheru. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, ether se odpaří a zbytek destiluje ve vakuu (při tlaku 13,3 Pa; 0,1 mm sloupce rtuti). První frakce s teplotou varu do 100 °C obsahuje směs výchozích látek, druhá frakce s teplotou varu 150 °C obsahuje 7,60 g 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu (74,4 %).
4H NMR (CDC13) , δ (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H) , 2,6 (t, 2H,
-CHz-CgHs), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + -CH2Br) , 7,1-7,4 (m, 5H,
-C6H5) .
Příklad 2
Hydrobromid N-dímethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
K roztoku 8,7 ml (79,85 mmol) dimethylacetalu aminoacetaldehydu v 60 ml toluenu se za varu přidá po kapkách roztok 10 g
| • 99 9 9 | 99 9 | 9 9 9 9 | 9 9 | 99 9 9 | 9 9 9 | ||
| 9 | • | 9 | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 |
| 9 | • | 9 | 9 9 9 | 99 9 9 | 9 9 | 9 | 9 |
| • 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 99 | 99 | 9 9 | 9 | 9 9 | 999 |
(31,94 mmol)
Reakční směs za sníženého
4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu ve 40 ml toluenu, se 4 hodiny zahřívá k varu, pak se toluen odpaří tlaku a ke zbytku
Výsledný roztok se míchá 15 bromovodíkové kyseliny zředěné dekantuje, dichlormethan se převrství etherem a filtruje, hydrobromidu N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
se přidá 50 ml dichlormethanu.
min s roztokem 20 ml
47% ml odpaří
Tím se vody. Reakční směs do sucha, zbytek získá 4,31 g (32,3 se se
%)
| :H NMR (CDC13) , δ (ppm) : | 1,3 | (m, 4H), | 1,6 | (m, 6H), | 1, 9 | (m, 2H), |
| 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , | 3, 0 | (m, 4H, | -CH2- | •NH-CH2-) , | 3,4 | (c, 4H, |
| -CH2-O-CH2-) , 3,45 (s, | 6H, | 2*CH3) , | 4,95 | (t, 1H, | -CH | (OCH3)2) , |
| 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5) . |
Příklad 3
Hydrobromid N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
Směs obsahující 7,34 g (25,53 mmol) 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu a 10,3 ml (94,30 mmol) benzylaminu se zahřívá 8 hodin na teplotu 125 °C. Přebytek benzylaminu se odstraní destilací a zbytek se rozpustí ve 30 ml methylethylketonu. K výslednému roztoku se při teplotě 50 °C přidá roztok 7,43 ml 47% kyseliny bromovodíkové v 50 ml vody. Směs se pak 15 minut míchá a pak dekantuje. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se rozmíchá v etheru a filtruje za získání 5,9 g (59,8 %) hydrobromidu N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
| TH NMR (CDCI3) , δ | (ppm): 1,2-2,0 (m, 12H) , 2,6 | (t, | 2H, |
| -CH2-C6H5) , 2,8 | (m, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 3,35 | (m, | 4H, |
| -CH2-O-CH2-) , 4,05 | (t, 2H, -NH-CH2-C6H5) , 7,1-7,7 | (m, | 10H, |
2*-C6H5) , 9,35 (s, 2H) .
IČ spektrum (KBr, cm-1) : 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750,
690.
*··· ♦ · ·· · φφφ • · · φφφ ΦΦΦΦ • · · 9 · ♦ ♦ · » 9 • · · · · Φ ΦΦΦΦ ··« φ • Φ Φ · · Φ · ΦΦΦ
ΦΦΦΦ φφ Φ ΦΦ φφφ
Příklad 4
6- (4-Fenylbutoxy)hexylamin
Roztok 4,02 g (11,86 mmol) N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu se ve 40 ml ethanolu hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za pomoci 0,4 g 5% palladia na uhlí. Po spotřebování 300 ml vodíku se směs filtruje na křemelině a filtrát se zahustí za získání 2,89 g (97, 9 %) 6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu ve formě oleje.
JH NMR (CDCla), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (c, 4H, -CH2-C6H5) + -CH2-NH2) , 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-) , 7,1-7,4 (m, 5H,
-C6H5) .
Příklad 5
N-Benzyl -6-N-diethoxyethyl -6- (4-f enylbutoxy)hexylamin
K 25 ml dimethylformamidu se přidá 5 g (11,90 mmol) N-benzyl-
6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, 1,85 ml (11,93 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu a 3,29 g (23,84 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se 22 hodin zahřívá na teplotu 80 °C, pak se dimethylformamid odstraní filtrací za sníženého tlaku. K surovému produktu se přidá 30 ml methylenchloridu a směs se promyje 30 ml vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a čistí kolonovou chromatografií na silikagelu (gradient methylenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 9:1). Získá se 2,25 g (51 %) N-benzyl-N-diethyloxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě olej e.
4H NMR (CDCI3) , δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH3) , 1,2-1,8 (m, 12H) ,
2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,3-3,7 (m,
8H, -CH2-O-CH2- + 2*-CH2-CH3) , 4,55 (t, 1H, -CH (OCH2-CH3) ,
7, 1-7, 4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
• · · ·♦·· · ·
Příklad 6
N-Diethoxyethyl-5-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 2,77 g (11,12 mmol) 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,54 g (11,16 mmol) uhličitanu draselného a 1,68 g (11,17 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu. Směs se nechá míchat 20 hodin při teplotě 80 °C, dimethylformamid se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, promyje se 30 ml vody, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid/ethylacetát 1:1 až ethylacetát) . Tím se získá 1,73 g (42,6 %)
N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 2,39 g (90,3 %) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu získá hydrogenací směsi 3,24 g (7,53 mmol) N-benzyldiethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a 0, 32 g 5% palladia na uhlí v 35 ml ethanolu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku.
XH NMR (CDC13) δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*CH3) , 1,25-1,8 (m, 12H) ,
2,6 (c, 2H, -CH2-CH,), 2,7 (d, 1H, -NH-) , 3,4 (c, 4H,
2*-OCH2CH3) , 3,5-3,8 (m, 4H, -CH2-O-CH2-) , 4,6 (t, 1H,
-CH(OCH2CH3) 2) , 7,1-7,3 (m, 5H, -C6H5) .
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl -N-dimethoxyethyl - 6 - (4-fenylbutoxy) hexylamin
K roztoku 4,15 g (9,93 mmol) hydrobromidu N-dimethoxyethyl6(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 40 ml acetonu se přidá 1,4 ml triethylaminu a 2,41 g (10,71 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a ke zbytku se přidá 40 ml etheru. Výsledná směs se třikrát promyje 40 ml vody. Po oddělení se etherová fáze vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se
4,46 g (95,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
XH NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t, 2H,
CHg-CgHs), 3,2-3,5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2~ + -CH2-O-CH2-) ,
4,3-4,6 (dt, 1H, -CH(OCH3)2), 5,15 (s, 2H, -O-CHg-CgHs) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) .
Příklad 8
N-Benzyl oxykarbonyl -N-di e thoxye thyl -6- (f enylbutoxy) hexyl amin
K roztoku 2,39 g (6,55 mmol) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy) hexylaminu v 25 ml acetonu se přidá 1,59 g (7,07 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se odstraní odpařením a přidá se 30 ml ethylacetátu. Výsledná směs se třikrát promyje 30 ml vody. Organická fáze se po oddělení vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 3,28 g (99 %) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
‘H NMR (CDCI3) , ó(ppm): 1,1-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5) ,
3.3- 3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-) ,
4.4- 4,7 (dt, 1H, -CH (OCH2CH3) 2) , 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) ,
7, 1-7,4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
Přiklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-N- (2-oxoethyl)-6- (4- fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 3,89 g (8,26 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 50 ml acetonu se přidá 0,786 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,13 mmol). Směs se nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a surový produkt se rozpustí v 50 ml etheru a promyje 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří do sucha a zbytek se chromatografíčky ···· ·· • · · · · · ···· • · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ······· ··· ·· ·· ·· ♦ ·· ··· čisti na silikagelu (gradient methylenchlorid až směs methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 2,66 g (75,7 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 1,66 g (72, 3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl ) -6- ( 4-fenylbutoxy) hexylaminu získá z 2,70 g (5,41 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu postupem popsaným výše.
’H NMR (CDC13), 5(ppm): 1,2-1,8 (m, 12H) , 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5) , 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-) , 4,0 (d, 2H, -O-CH2-CeH5) , 5,15 (d, 2H, -CHg-CHO) , 7,1-7,4 (m, 10H, 2*C6H5) , 9,6 (d, 1H, -CHO) .
Příklad 10
2,2-Dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxan
K roztoku 5,0 g (24,63 mmol) 3-brom-6-hydroxybenzylalkoholu v 30 ml acetonu chlazenému na teplotu 0 °C se po kapkách přidá roztok 1,15 g (8,62 mmol) chloridu hlinitého ve 20 ml etheru. Výsledná směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného předem ochlazeného na teplotu 5 °C. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje 20 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se destiluje za
| sníženého tlaku za získání 4,85 g benzo-1,3-dioxanu ve formě oleje. | (81 %: | ) 2,2-dimethyl-6-brom- | |
| XH NMR (CDCI3) δ (ppm) : | 1,5 (s, | 6H, | 2*CH3), 4,8 (s, 2H, |
| -O-CH2-), 6,7 (d, 1H), 7,1 | (d, 2H), | 7,25 | (dd, 1H). |
Příklad 11
N-[2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethylN-benzyl oxyk arbo nyl-6-(4-fenylbut oxy) h exyl amin
Ke směsi 0,166 g (6,83 mmol) hořčíku a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá několik kapek roztoku obsahujícího 1,51 g (6,21 mmol)
2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu a katalytické množství 1,2-dibromethanu. Po nastartování reakce se přidává roztok 2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu, čímž se udržuje teplota 40 °C. Po dokončení přidávání (15 min) se reakční směs nechá míchat dalších 30 minut při teplotě 40 °C.
Směs se pak ochladí na teplotu -7 °C a přidá se roztok 2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-2-oxoethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá 15 minut. Nakonec se přidá 30 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje 30 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 1,50 g (40, 9 %)
N- [2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
XH NMR (CDC13), 6(ppm): 1,4-1,8 (m, 18H) , 2,65 (t, 2H,
-CH2-C6H5) , 3,1-3,6 (m, 9H) , 4,8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-O-) ,
5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5) , 6,8 (d, 1H) , 7,0-7,4 (m, 12H) .
IČ spektrum (KBr, cm’1) : 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Přiklad 12
N- [2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl 6- (4-fenylbutoxy)hexylamin
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)2-hydroxyethyl-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu se hydrogenuje za přídavku 0,1 g 5% palladia na uhlí v 30 ml φ · ·ΦΦ· methanolu za atmosférického tlaku a teploty místnosti. Když se spotřebuje 50 ml vodíku, katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí do sucha za získání 0,69 g (99 %)
N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
XH NMR (CDC13) , δ (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H) , 1,55 (s, 6H, 2*CH3) ,
2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 2,9-3,2 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,35 (c,
4H, -CH2-O-CH2-) , 4,8 (s, 2H, -CH2-O-) , 5,25 (dd, IH, -CH(OH)-),
6,75 (d, IH) , 7,05(d, IH) , 7,1-7,3 (m, 6H) .
IČ spektrum (KBr, cm'1) : 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490,
1260, 1120.
Příklad 13
4-Hydroxy-al - [ [ [6- (4-fenylbutoxy)hexyl ] amino]methyl ] -1,3-benzendímethanol
K roztoku 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-6-[4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml směsi methanolu a vody 1:1 se přidá 0,15 ml (1,75 mmol) 35% kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se methanol odpaří za sníženého tlaku. Výsledná vodná směs se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje postupně 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpaření směsi do sucha poskytne 0,24 g (43,9 %) 2-hydroxymethyl-4-{l-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexylamino]ethyl}fenolu.
| NMR (CDCI3) , δ (ppm): 1,2-1,8 | (m, | 12H), 2,4-2,7 | (m, 6H, |
| -CH2-N-CH2- + -CH2-C6H5), 3,3-3,5 | (m, | 4H, -CH2-O-CH2~) , | 4,4-4,6 |
| (m, 3H, -CHg-OH + -CH(OH)-), 5,1 | (s, | 4H, 3*0H + NH) , | 6,7 (d, |
| IH) , 6,8-7,0 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, | 5H, | -C6H5) . |
PATENTOVÉ NÁROKY
| ···· • | ·· | 9 | ·· • | • • | • | ·· • | ·· | |
| • | • | |||||||
| • | « | • · | • | • | ···· | • | ||
| • · | • | • | • | • | • | |||
| ·> | ·· | • | ·· | ·· |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY
···· • ·· 9 ·· • • • • ·· • ·· • • • « • · • • ···· • • · • • • • • ·> ·· • ·· ·· 1. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I:kde- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R.s a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina. - 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, nebo tvoří buď 1,3-dioxolany nebo 1,3-dioxany.
- 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 a 2, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
- 5. Způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí vyznačující se tím, že se provede v inertním rozpouštědle za nízké teploty reakce organokovové sloučeniny obecného vzorce 13 • · • · · ♦ · · · · · se syntetickým meziproduktem vzorce I:kde- Ri a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly1,3-dioxolanového typu;- M je skupina obsahující kov ze skupiny, kterou tvoří lithium, hořčík nebo měď; a- Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina;a pak se provede hydrolýza a odstranění chránících skupin.
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že uvedené inertní rozpouštědlo je ether jako ethylether nebo tetrahydrofuran.
7. Způsob podle nároku 5 v y z n a č u j i c i s e t i m , že se uvedená reakce provádí při teplotě od -40 °C do 40 °C, vhodně od -40 °C do 10 °C. 8. Způsob podle nároku 5 v y z n a č u j i c i s e t i m , že skupiny R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina , ethylová skupina, benzylová skupina, 2,2-dímethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan.• · • · - 9. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že M je atom lithia, skupina MgBr nebo skupina MgCl.
- 10. Způsob přípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že se provedou následující kroky:(i) alkylace aminu reakcí sloučeniny vzorce 11 kde:- R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupiny, nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a- Zi a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako L nebo NHR2, kde L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina; v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 25 °C do 110 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce I:'0' (I) • · · 9 9 9 9 · · • · · · 9 9999999 9 • · · · ··· · · ·* · · 99 9 99 kde Ri je skupina CHOR3OR4 a R3 je atom vodíku nebo benzylová skupina;(ii) chránění aminoskupiny sloučeniny vzorce I získané v kroku (i) vhodným činidlem (a předchozí hydrogenace, pokud R2 je benzylová skupina) v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 0 °C do 50 °C, za získání sloučeniny vzorce I, kde Rl je skupina CHOR3OR4 a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina;(iii) konverze sloučeniny získané v kroku (ii) na odpovídající aldehyd hydrolýzou, transacetalizací nebo hydrogenolýzou acetalové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (i) se inertní rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoří vysokovroucí aprotická rozpouštědla jako N,N-dimethylformamid, N-methylpirrolidon nebo dimethylsulfoxid, nebo halogenovaná rozpouštědla jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen.
- 12. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že organická báze v kroku (i) a (ii) se vybere ze skupiny, kterou tvoří terciární aminy jako triethylamin nebo diisopropylamin, aromatické aminy jako N,N-dimethylanilin, nebo heterocyklické aminy jako pyridin, nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
- 13. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (ii) se uvedené činidlo vybere ze skupiny, kterou tvoří chlorformáty jako ethylchlorformát, t-butylchlorformát nebo benzylchlorformát; dikarbonáty jako di-t-butyldikarbonát nebo dibenzyldikarbonát; nebo specifická činidla jakoN-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid; nebo chlorid kyseliny nebo anhydrid.
- 14. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (ii) se inertní rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoři ketony jako aceton, halogenované deriváty jako methylenchlorid nebo chloroform, estery jako ethylacetát, ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo vysokovrouci rozpouštědla jako N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid.
- 15. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (iii) se hydrolýza provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti alespoň stechiometrického množství vody a organické nebo anorganické kyseliny.
- 16. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že v kroku (iii) se transacetalizace provádí v přítomnosti ketonu a organické nebo anorganické kyseliny.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv nároku 15 nebo 16 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti chlorovodíkové, sírové, methansulfonové,
p-toluensulfonové nebo trifluoroctové kyseliny při teplotě od 15 °C do 50 °C. 18 . Způsob podle nároku 10 vyznač u j i c i se tím, že v kroku (iii) se hydrolýza provádí v přítomnosti katalyzátoru a v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 °C do 50 °C. - 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že katalyzátor je palladium.
- 20. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že se rozpouštědlo vybere ze skupiny, kterou tvoří alifatické •44444 4 · 4 4 4 • · · ··· 4 4 4 •· · · · 444444· 4 •4 44 4> 4 ·· 4 alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, isopropanol nebo butanol, estery jako ethylacetát nebo ethery jako tetrahydrofuran.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001958A3 true CZ2001958A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ296901B6 CZ296901B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=8305274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
| CZ20010958A CZ296901B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (cs) |
| EP (1) | EP1132373B1 (cs) |
| JP (1) | JP3786834B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479256B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189446C (cs) |
| AT (1) | ATE254596T1 (cs) |
| AU (1) | AU756042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9913989A (cs) |
| CA (1) | CA2344647C (cs) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912984D1 (cs) |
| EA (1) | EA003397B1 (cs) |
| ES (2) | ES2142771B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (cs) |
| IL (1) | IL141991A (cs) |
| IS (1) | IS2016B (cs) |
| NO (2) | NO327780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511157A (cs) |
| OA (1) | OA11660A (cs) |
| PL (1) | PL196116B1 (cs) |
| PT (1) | PT1132373E (cs) |
| SK (1) | SK284366B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100862T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| AU2006303124B2 (en) * | 2005-10-17 | 2013-03-28 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2200983B1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| KR100383300B1 (ko) | 1,4-벤조디옥산유도체의제조방법 | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| HUP0000068A2 (hu) | Eljárás ekteinaszcidinszármazékok előállítására, a vegyületek alkalmazása és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ2001958A3 (cs) | Nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a způsob přípravy Salmeterolu | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| US20100137592A1 (en) | Process for preparing purine derivative | |
| JP6121492B2 (ja) | （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法 | |
| EP0786459B1 (en) | Process for the preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| HK1000698B (en) | Process for the preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| Pujol et al. | Novel tricyclic spiropiperidines. Synthesis and adrenergic activity of spiro [1, 3-benzodioxolopiperidines] and spiro [1, 3-benzodioxanepiperidines] | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| SK4732000A3 (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate | |
| JP2003327582A (ja) | ４−エピヒンバシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100920 |