KR101742253B1 - 비페닐-2-일카르밤산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르의 합성에 유용한 중간체의 제조방법, 및 상기 에스테르의 결정성 유리염기의 제조방법을 제공한다.

Description

비페닐-2-일카르밤산의 제조방법{Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid}
본 발명은 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 에스테르의 결정성 유리염기를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 에스테르 및 상기 결정성 유리염기의 합성에 유용한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
Mammen 등의 미국 특허 7,288,657호는 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease) 및 천식과 같은 폐질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대되는 신규한 비페닐 화합물을 개시한다. 특히, 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르 화합물은 특히 무스카린 수용체 길항제 또는 항콜린 활성을 갖는 것으로 상기 출원에 구체적으로 기재되어 있으며, 하기 화학식 I로 표시된다:
Figure 112013012336632-pct00001
상기 화학식 I의 화합물은 화합물 8로부터 합성되며, 화합물 8은 2-(벤질메틸아미노)에탄올을 알데히드 중간체로 산화시킨 후 비페닐-2-일-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르의 환원적 아민화 및 탈벤질화로부터 제조되는 것으로 알려져 있다:
Figure 112013012336632-pct00002
그러나, 이 제법이 작은 규모로는 잘 수행되지만, 상기 알데히드 중간체의 불안정성으로 인해 규모를 확대하기 어렵고, 낮은 수율이 보통 관찰된다.
따라서, 중간체를 분리할 필요 없이 화학적 고순도 및 우수한 최종 수율을 갖는 화합물 8을 순수 물질로서 제조하는 효율적인 공정을 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이 문제들을 해결한다.
폐질환 또는 호흡기 질환을 치료하는데 유용한 치료제들은 흡입에 의해 기도 내에 직접적으로 투여되는 것이 바람직하다. 이 점에서, 약학적 흡입 장치의 다양한 형태들이 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler), 정량 흡입기(metered-dose inhaler) 및 네뷸라이저 흡입기를 포함하여 흡입에 의해 치료제를 투여하기 위해 개발되고 있다. 그와 같은 장치에서 사용하기 위한 약학적 조성물 및 제제를 제조할 때, 흡습성이 없고 조해성이 없으며, 비교적 높은 녹는점을 가져 현저한 분해 없이 물질이 미분화되도록 상기 치료제가 결정 형태를 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 결정성 디포스페이트는 Axt 등의 미국특허 7,700,777호에 개시되었으며, 결정성 유리염기 (III형으로 규명)는 Woollham의 미국특허 출원 공개 2011/0015163호에 기재되어 있다. 전술한 모든 개시내용은 인용에 의해 본 명세서에 통합된다.
상기 화학식 I의 화합물은 4-카르복시벤즈알데히드와 화합물 8을 반응시켜 알데히드 코어 10을 형성하고, 이것을 분리한 다음, 환원제의 존재하에서 이소니피코타미드와 결합하여 상기 화학식 I의 화합물을 형성하여 제조되는 것으로 기재되어 있다:
Figure 112013012336632-pct00003
상기 결정성 디포스페이트는 상기 분리되고 정제된 화학식 I의 화합물을 인산과 접촉시켜 제조된다. 이어서, 상기 결정성 유리염기 (III형)는 상기 결정성 디포스페이트로부터 제조될 수 있다.
상기 결정성 유리염기(III형)를 제조하는 효율적인 방법에 대한 필요성이 또한 존재한다. 우선 상기 결정성 디포스페이트를 제조할 필요가 없는 제조방법을 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명은 이들 문제를 해결한다.
본 발명은 Woollham의 미국특허 출원공개 2011/0015163호에 기재된 비페닐-2-일카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르의 결정성 유리염기(III형)의 제조방법에 관한 것이다. III형은 6.6±0.1, 13.1±0.1, 18.6±0.1, 19.7±0.1, 및 20.2±0.1의 2θ 값에서의 회절 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴인 것을 특징으로 하고; 및 8.8±0.1, 10.1±0.1, 11.4±0.1, 11.6±0.1, 14.8±0.1, 15.2±0.1, 16.1±0.1, 16.4±0.1, 16.9±0.1, 17.5±0.1, 18.2±0.1, 19.3±0.1, 19.9±0.1, 20.8±0.1, 21.1±0.1, 21.7±0.1, 및 22.3±0.1로부터 선택되는 2θ 값에서의 5개 이상의 추가적인 회절 피크들을 가지는 것을 또한 특징으로 한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 I의 화합물의 결정성 유리염기(III형)의 제조방법으로서, 이하의 단계를 포함한다:
Figure 112013012336632-pct00004
(a) 커플링제의 존재하에서 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 커플링시켜, 하기 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013012336632-pct00005
Figure 112013012336632-pct00006
Figure 112016039704453-pct00007
삭제
(b) 환원제의 존재하에서 화학식 상기 10의 화합물과 하기 화학식 11의 화합물을 환원적 아민화시켜 상기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계로서, 여기서 물의 공비성 증류가 고온에서 수행된 후 환원제가 첨가되고, 환원적 아민화는 실온에서 수행되는 단계:
Figure 112016039704453-pct00008
;
삭제
(c) 상기 (b) 단계의 생성물을 이소프로필 아세테이트와 접촉시켜 고형분을 형성하고(선택적으로 상기 결정성 유리염기(III형)의 씨드 결정을 첨가함), 상기 고형분 결과물을 분리하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계의 생성물을 톨루엔과 접촉시켜 고형분을 형성하고(선택적으로 상기 결정성 유리염기(III형)의 씨드 결정을 첨가함), 상기 고형분 결과물을 상기 결정성 유리염기(III형)로서 분리하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 (a) 단계 및 상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계의 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응 혼합물에서 수행된다.
본 발명은 또한 상기 결정성 유리염기(III형)를 제조하는데 유용한 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 8의 화합물의 제조방법으로서, 이하의 단계를 포함한다:
Figure 112013012336632-pct00009
(a) 환원제의 존재하에서 화학식 3의 화합물 및 화학식 6의 화합물을 환원적 아민화하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013012336632-pct00010
Figure 112013012336632-pct00011
삭제
Figure 112016039704453-pct00012
및
(b) 상기 화학식 7의 화합물을 탈벤질화하여 상기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계;를 포함하고,
여기서 상기 (a) 단계 및 상기 (b) 단계는 상기(a) 단계의 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응 혼합물에서 수행된다.
삭제
삭제
본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물의 개선된 제조방법으로서, 이하의 단계를 포함한다:
Figure 112013012336632-pct00013
(i) 하기 화학식 1의 화합물을 카르보벤질옥시 보호하여 하기 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112013012336632-pct00014
여기서, 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬이며, 또는 함께 결합하여 디옥산 또는 디옥솔란을 형성하고,
Figure 112016039704453-pct00015
및
삭제
삭제
(ii) 상기 화학식 2의 화합물을 아세탈 탈보호시켜 상기 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계. 일 구현예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 우선적인 분리 공정 없이 상기 화학식 8의 화합물 합성에 직접 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 8의 화합물들 및 상기 화학식 I의 화합물의 결정성 유리염기 (III형)를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 다른 이점들 중에서, 상기 화학식 8의 화합물들의 제법 및 상기 결정성 유리염기의 제법은 중간 반응 생성물의 분리 없이 단일 반응 용기에서 수행되며, 그 결과 다른 공정들에 비해 폐기물이 감소하며 전체적인 효율 및 공정 수율이 개선된다.
정의
본 발명의 화합물 및 공정을 기술함에 있어서, 달리 기재되지 않는 한 하기의 용어는 하기 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 달리 명백하게 기재하지 않는 한, 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 성분의 양을 표현하는 모든 숫자들, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등은 달리 기재되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 조정될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재하는 숫자들은 본 발명에 의하여 얻어지기 위하여 찾아진 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구항의 범위에 균등론의 적용을 한정하려는 의도가 아니고, 각 숫자는 적어도 보고된 유효 자릿수를 고려하고 통상의 근사치 구하는 방법을 적용함에 의하여 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"의 구절은 한정되는 것으로 의도되지 않고 용어 "포함하는(comprising)"이 보편적으로 사용되는 것과 같은 방식으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 다른 모든 용어들은 이들이 적용되는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 그의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도된다.
공정 조건(process condition)
특정 공정 조건(즉 결정화 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되지만, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건들이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 발명의 방법에 기재된 몰 비는 당업자에게 이용가능한 다양한 방법들에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 그와 같은 몰 비는 1H NMR에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안적으로, 원소 분석 및 HPLC 방법이 몰 비를 결정하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 불활성 희석제는, 제한이 아닌 예시로서, 아세트산, 테트라히드로퓨란(THF), 2-메틸테트라히드로퓨란(MeTHF), 아세토니트릴 (MeCN), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드(DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로포름 (CHCl3), 사염화탄소 (CCl4), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 유기 희석제를 포함한다. 수성 희석제가 또한 사용될 수 있으며, 물 및 염기성 및 산성 수성 희석제를 포함한다. 전술한 희석제들의 임의의 조합이 또한 고려된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 다수의 염기가 존재한다. 유기 염기의 예는, 제한이 아닌 예시로서:1차 알킬아민 (예를 들면, 메틸아민, 에탄올아민, 완충제 트리스(tris) 등), 2차 알킬아민 (예를 들면, 디메틸아민, 메틸에탄올아민, N,N-디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine, DIPEA) 등), 3차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민 등)을 포함하는, 아민류; 암모늄 히드록시드 및 히드라진과 같은, 암모니아 화합물; 소듐 히드록시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드 등과 같은, 알칼리 금속 히드록시드; 금속 하이드라이드(metal hydride); 및 소듐 아세테이트 등과 같은 알칼리 금속 카르복실레이트를 포함한다. 무기 염기의 예는, 제한이 아닌 예시로서: 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트(bicarbonate) 등과 같은, 알칼리 금속 카르보네이트; 칼슘 카르보네이트 등과 같은 기타 카르보네이트; 및 포타슘 포스페이트 등과 같은, 알칼리 금속 포스페이트를 포함한다.
모든 반응들은 일반적으로 약 -78 ℃ 내지 약 110 ℃ 범위 내의 온도, 예를 들면 실온에서 수행된다. 일부 경우에, 반응은 실온에서 수행되고 실질적인 온도 측정은 이루어지지 않았다. 상온은 실험실 환경에서 주변 온도와 일반적으로 관련된 범위 내의 온도를 의미하는 것이라고 받아들여지고, 일반적으로 약 25 ℃ 내지 약 30 ℃의 범위 내일 것이라는 것이 이해된다. 다른 경우에, 반응은 실온에서 수행되었고, 온도는 실제로 측정 및 기록되었다. 반응은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC), 및/또는 LCMS를 사용하여 종료시까지 모니터링될 수 있다. 반응은 수 분 내에 종료될 수도 있고, 수 시간, 통상적으로는 1-2 시간 내지 최대 48 시간, 또는 최대 3-4일과 같이 수 일이 소요될 수 있다.
공정 종료시, 얻어진 생성물은 원하는 생성물을 얻기 위해 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 상기 생성물에 대해 다음 공정을 하나 이상 수행할 수 있다: 농축 (concentrating) 또는 분할 공정 (예를 들어, 에틸아세테이트 및 물 사이, 또는 에틸아세테이트 내의 5% THF 및 1M 인산 사이); 추출 공정 (예를 들어, 에틸 아세테이트, CHCl3, DCM, HCl 사용); 세척 공정 (예를 들어, 에탄올, 헵탄, 포화 NaCl 수용액, 포화 NaHCO3, Na2CO3 (5%), CHCl3, 또는 1M NaOH 사용); 증류 공정; 건조 공정(예를 들어, 질소대기 또는 감압하에 MgSO4 또는 NaSO4 상에서); 침전 공정; 여과 공정; 결정화 공정 (예를 들어, 에탄올, 헵탄 또는 이소프로필 아세테이트로부터); 및/또는 농축되는 공정 (being concentrated) (예를 들어, 진공에서) 보다 구체적으로, 결정화 공정이 종결되면, 상기 결정성 화합물은 침전 공정, 농축 공정, 원심분리 공정, 건조 공정 (예를 들어 실온에서) 등과 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
화학식 8의 화합물
Figure 112013012336632-pct00016
화학식 8의 화합물을 제조하는 방법은 2단계로 수행되며, 중간 반응 생성물의 분리 없이 단일 반응 용기에서 수행된다. 일반적으로, 단일 반응 용기에서 수행되는 다단계 공정에 대해, 각 단계에서 사용되는 물질과 적합성을 갖도록 불활성 희석제가 선택된다. 일 구현예에서, 상기 불활성 희석제는 화학식 8의 화합물 제조시 사용되는 두 단계 중 각각에서 동일하며; 그리고 구체적인 구현예에서, 상기 불활성 희석제는 메틸테트라히드로퓨란이다.
상기 제법의 제1 단계는 화합물 7을 형성하는 환원적 아민화 반응이다. 이 단계는 약 1당량의 화합물 6을 약 1당량의 화합물 3 및 1당량 이상의 환원제와 배합시키는 단계를 포함한다.
통상적으로, 상기 환원제는 메틸테트라히드로퓨란과 같은 불활성 희석제에서 화합물 6 및 화합물 3의 혼합물에 첨가된다. 일 구현예에서, 화합물 6 및 화합물 3의 함량을 기준으로, 약 1.5 내지 2.5 당량의 환원제가 사용되며; 다른 구현예에서, 약 2.0 당량이 사용된다.
적절한 환원제는 금속 하이드라이드 시약 및 보란 환원제를 포함한다. 예시적인 금속 하이드라이드 시약은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등을 포함한다. 예시적인 보란 환원제는 보란 디메틸 술피드 복합체, 9-보라비시클로[3.3.1]노난, 보란 1,2-비스(t-부틸티오)에탄 복합체 , 보란 t-부틸아민 복합체, 보란 디(t-부틸)포스핀 복합체, 보란-테트라히드로퓨란 복합체 등을 포함한다. 구체적인 일 구현예에서, 상기 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다.
화합물 7의 형성은, 약 -5℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 보통 수행되며; 그리고 일 구현예에서는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 상기 반응은 보통 약 5 내지 약 60분간 진행되며, 일 구현예에서는 약 10 내지 약 20분간 진행된다.
상기 제2 단계는 화합물 7을 탈벤질화하여 화합물 8을 생성하는 것이다. 일반적으로, 탈벤질화 공정은 팔라듐 촉매와 같은 촉매의 존재 하에, 수소 또는 암모늄 포르메이트를 사용하여 수행될 수 있다. 대표적인 촉매는 예를 들면, 탄소상 팔라듐(palladium on carbon), 탄소상 팔라듐 하이드라이드 등을 포함한다. 이 반응은 통상적으로 약 20-40℃ 범위의 온도, 보통 약 25℃에서, 약 2-6 시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 종결될 때까지 수행된다. 통상적으로, 이 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 메틸테트라히드로퓨란 등과 같은 불활성 희석제 중에서 수행된다. 반응 종결시, 화합물 8은 일반적으로 추출 공정, 재결정 공정, 크로마토그래피 공정 등과 같은 통상의 방법을 사용하여 분리된다. 일 구현예에서, 상기 화학식 8의 화합물은 메틸 t-부틸 에테르 및 이소프로판올을 사용하는 재결정 공정에 의해 분리된다.
화학식 3의 화합물
Figure 112013012336632-pct00017
상기 화학식 3의 화합물은 화합물 1의 카르보벤질 옥시 보호 공정으로 화합물 2를 제조한 후, 이 화합물 2의 아세탈 탈보호 공정에 의해 제조되며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬이거나 함께 결합하여 디옥산 또는 디옥솔란을 형성한다. 화합물 1은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당해 기술분야에서 잘 알려진 기법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예시적인 C1-6 알킬기는 메틸 및 에틸을 포함하며, 예시적인 디옥산 및 디옥솔란기는 1,3-디옥산 및 1,3-디옥솔란을 포함한다.
통상적으로, 상기 아세탈 화합물 1은 불활성 희석제에 용해된 후에, 염기에 첨가된다. 일 구현예에서, 1당량의 화합물 1은 1당량 이상의 염기와 배합한다. 다음으로, 벤질 클로로포르메이트를 첨가하여 상기 아세탈 보호 공정이 수행된다. 일반적으로, 벤질 클로로포메이트의 함량을 기준으로 과량의 화합물 1이 사용되며, 보통 약 1 내지 약 2 당량의 아세탈 화합물 1이 사용되며, 및 다른 구현예에서, 약 1.7 내지 1.8 당량이 사용된다. 일 구현예에서, 상기 염기는 알칼리 금속 카르보네이트이고, 하나의 특별한 구체예서는 포타슘 카르보네이트이다.
일반적으로, 이와 같은 공정은 중간 반응 생성물의 분리 없이 단일 반응 용기에서 수행된다. 일반적으로, 단일 반응 용기에서 수행되는 다단계 공정에 대해, 각 단계에서 사용되는 물질과 적합성을 갖도록 불활성 희석제가 선택된다. 일 구현예에서, 상기 불활성 희석제는 화합물 3을 제조시 사용되는 2단계 중 각각에서 동일하며; 그리고 구체적인 구현예에서, 상기 불활성 희석제는 메틸테트라히드로퓨란이다.
이어서, 아세탈-염기 혼합물은, 상기 벤질 클로로포르메이트의 첨가 공정이 발열반응이므로 냉각된 온도에서 보통 유지된다. 일 구현예에서,상기 아세탈-염기 혼합물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 유지되며; 그리고 일 구현예에서 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도범위에서 유지된다. 상기 벤질 클로로포르메이트의 첨가 이후, 상기 반응 혼합물은 약 실온에서 보통 유지된다.
화합물 1 및 화합물 2는 "R"로서 표시되는 아세탈-보호기를 가지며, 상기 아세탈-보호기는 원하지 않는 반응을 수행하는 것을 억제하며 적절한 시약으로 상기 보호기를 처리시 상기 아세탈이 알데히드로 변환되도록 하는, 상기 아세탈에 공유 결합된 작용기이다. 대표적인 아세탈 보호기는 C1-6 알킬, 디옥산, 디옥솔란 등이지만 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 아세탈 보호기는 메틸이다. 대표적인 기타 아세탈-보호기는 예를 들면, T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999에 기술되어 었다.
상기 제법의 제2 단계는 아세탈 탈보호 단계이며, 화합물 2로부터 상기 아세탈 보호기 R을 제거하여 알데히드 화합물 3을 생성하는 단계를 포함한다. 표준적인 탈보호 방법 및 시약 (예를 들어 HCl 및 TFA)을 사용하여 상기 아세탈을 알데히드로 변환한다. 상기 T. W. Greene 참조. 쉽게 이용가능한 화합물의 보호 공정, 산성 조건 하의 이어지는 탈보호 공정은 또한 문헌 (Martin et al. 1987 J. Org. Chem. 52:1962-1972)에 기재되어 있다.
통상적으로, 화합물 2 및 탈보호 시약은 불활성 희석제 중에서 배합된다. 상기 탈보호 단계는 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도; 일 구현예에서, 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 약 20 내지 약 28시간, 및 일 구현예에서 약 18시간 또는 반응이 실질적으로 종결될 때까지 수행된다. 일 구현예에서, 상기 탈보호 시약은 3N HCl과 같은 HCl이고, 상기 불활성 희석제는 메틸테트라퓨란이다.
일 구현예에서, 화합물 3은 분리 공정 없이 화합물 8의 합성에 직접 사용될 수 있다.
화학식 6의 화합물
Figure 112013012336632-pct00018
상기 화학식 6의 카르바메이트 화합물은 이소시아네이트 화합물 4를 페놀 화합물 5로 처리한 후 아미노-보호기를 제거하는 단계에 의해 제조된다. N-히드로-C-알콕시 첨가 반응에서 대략 동일 몰 함량의 상기 이소시아네이트 및 페놀 화합물이 결합하여 상기 카르바메이트를 형성한다. 상기 벤질 보호기는 환원 반응, 예를 들어 암모늄 포르메이트 및 VIII족 금속 촉매 (예를 들어 팔라듐)과의 반응에 의해 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 결정성 유리염기 (III형)
Figure 112013012336632-pct00019
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 4단계로 수행되며, 제1 및 제2 단계는 중간 반응 생성물의 분리 없이 단일 반응 용기에서 수행된다. 일반적으로, 단일 반응 용기에서 수행되는 다단계 공정에 대해, 각 단계에서 사용되는 물질과 적합성을 갖도록 불활성 희석제가 선택된다. 일 구현예에서, 상기 불활성 희석제는 화학식 I의 화합물 제조시 사용되는 제1, 제2 및 제3 단계 중 각각에서 동일하며; 구체예에서, 상기 불활성 희석제는 메틸테트라히드로퓨란이다.
상기 제법의 제1 단계는 화합물 10을 형성하는 커플링 반응이다. 이 단계는 1 당량 이상의 아민-카르복실산 커플링제의 존재하에서, 약 1당량의 아민 화합물 8과 1당량 이상의 카르복실산 화합물 9를 결합시켜 화합물 10을 형성하는 단계를 포함한다. 화합물 9는 상업적으로 입수 가능하고, 또한 상업적으로 입수가능한 출발물질 및 통상의 시약을 사용하는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
통상, 상기 아민 및 상기 카르복실산은 커플링제의 존재하에서 불활성 희석제 중에서 배합되어 반응 혼합물을 형성한다. 일 구현예에서, 아민의 함량을 기준으로, 약 1 내지 약 2 당량의 카르복실산이 사용되며; 다른 구현예에서, 약 1.0 당량이 사용된다. 일 구현예에서, 아민의 함량을 기준으로, 약 1 내지 2 당량의 커플링제가 사용되며; 다른 구현예에서, 약 1.1 당량이 사용된다.
적절한 아민-카르복실산 커플링제는 다음을 포함한다: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM Cl), 테트라플루오로보레이트 (DMTMM BF4) 및 헥사플루오로포스페이트 (DMTMM PF6); (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 및 카르보닐디이미다졸 (CDI); 등. 일 구현예에서, 상기 커플링제는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 화합물, 특히 DMTMM Cl 이다.
상기 커플링 반응은 통상 실온에서 수행되고; 일 구현예에서 실온에서, 약 8 내지 약 24 시간 동안, 또는 화합물 10의 형성이 실질적으로 종결될 때까지 수행된다. 화합물 10의 형성이 실질적으로 종결되면, 모든 고형 성분을 여과에 의해 제거하고 여과액은 더 처리하여 다음 단계에서 사용한다. 상기 처리 공정은 상기 여과액을 NaHCO3 용액으로 세척하는 단계, 층들을 분리하는 단계, NaCl 용액으로 유기층을 세척하는 단계, 층들을 분리하는 단계 및 수계 층을 폐기하는 단계를 포함한다. 얻어진 용액은 다음 단계에 사용하기 전에 농축할 수도 있다(예를 들어, 실온에서 감압하에).
상기 제법의 제2 단계는 상기 화학식 I의 화합물 (비분리 형태)을 형성하는 환원적 아민화 반응이다. 이 단계는 약 1당량의 화합물 10을 1당량 이상의 화합물 11 및 1당량 이상의 환원제와 배합하는 단계를 포함한다. 화합물 11은 상업적으로 입수 가능하고, 또한 상업적으로 입수가능한 출발물질 및 통상의 시약을 사용하는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
이와 같은 환원적 아민화 단계는 고온에서 수행되며, 물의 공비 증류는 상기 환원제의 첨가 이전에 수행된다. 통상, 상기 고온은 약 40 - 70℃ 이내이고, 일 구현예에서 약 55 - 65℃ 이내의 범위이다. 상기 공비 증류는 일반적으로 저분자량 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 함께 수행된다. 공비 증류를 사용함으로써 부산물 형성을 최소화시키고 부반응으로서 알데히드 환원 반응을 피하게 된다.
통상적으로, 상기 환원제는 이소프로판올과 같은 불활성 희석제에서 화합물 10 및 화합물 11의 혼합물에 첨가된다. 일 구현예에서, 화합물 10의 함량을 기준으로 약 2.0 내지 4.0 당량의 환원제가 사용되며 약 1.0 내지 3.0당량의 화합물 11이 사용되고; 다른 구현예에서, 약 3.0 당량의 환원제 및 약 2.0당량의 화합물 11이 화합물 10의 1.0당량 기준으로 사용된다. 적절한 환원제는 금속 하이드라이드 시약 및 보란 환원제를 포함하며, 이는 상술한 바와 같다. 구체적인 일 구현예에서, 상기 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 상기 환원적 아민화 단계는 약 0℃ 내지 약 65℃의 온도 범위에서 보통 수행되고; 일 구현예에서, 약 55℃ 내지 약 65℃의 초기 고온 범위에 이어 약 실온까지 냉각되며, 상기 환원제 첨가 공정에서 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도범위까지 더 냉각되고, 최종적으로 상기 반응 혼합물은 실온까지 가온된다.
상기 제법의 제3 단계는 화학식 I의 화합물(비분리 형태)과 이소프로필 아세테이트를 접촉시키는 단계를 포함하며, 일 구현예에서 결정성 유리염기(III형)로 씨딩하는 단계를 속행한다. 통상, 상기 씨드 결정은 Woollham의 미국특허 출원공개 2011/0015163호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 씨드 결정은 미세 분말화된다. 통상적으로, 이 단계는 초기에 대략 실온에서 수행된다. 슬러리가 형성된 후, 침전을 촉진시키기 위해 온도를 낮출 수 있으며, 보통 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도범위까지 냉각한다. 이어서 고형분을 여과하여(화학식 I의 화합물, 분리된 고형분), 다음 단계에서 사용하며, 통상 이소프로필 아세테이트로 세척한 후 건조하여 사용한다.
상기 제법의 제4 단계는 화학식 I의 화합물(분리한 고형분)을 톨루엔과 접촉시키는 단계를 포함하며, 일 구현예에서 결정성 유리염기(III형)로 씨딩하는 단계를 속행한다. 일 구체예에서, 상기 씨드 결정은 미세 분말화된다. 초기에 이 단계는 통상 고온, 예를 들어 약 75℃ 내지 약 90℃의 온도범위에서 수행된다. 다음으로, 침전을 촉진시키기 위해 온도를 낮출 수 있으며, 초기에는 보통 약 45℃ 내지 약 65℃까지 냉각한 후 대략 실온까지 냉각한다. 이어서, 상기 고형분 생성물을 여과하고, 건조한다.
분말 x-선 회절의 분야에서 잘 알려진 것과 같이, 피크 위치들은 실험적 세부사항에 비교적 민감하지 않은 반면에, 분말 x-선 회절 (PXRD) 스펙트럼의 상대적인 피크 높이는 시료 준비 및 장치 기하에 관련된 수많은 인자들에 의존한다. 상기 고형분 생성물에 대한 PXRD 패턴을 평가한 결과 결정성 유리염기 III형으로 밝혀졌으며, 이는 Woollham 의 미국 특허 출원공개 2011/0015163호에 개시된 결정성 유리염기 III형에 대한 PXRD와의 비교결과를 기초로 한다.
본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하기 위한 특정한 반응 조건 및 다른 과정에 관한 추가적인 세부사항들이 하기 개시되는 실시예에서 기술된다.
실시예
본 발명의 특정 구체예들을 예시하기 위하여 하기의 제조예 및 실시예를 제공한다. 그러나, 이러한 특정 구체예들은 특별히 기재되지 않는 한 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 기재되지 않는 한 하기 약어들은 하기의 의미를 가지고 본 명세서에서 사용되고 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그들의 표준 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
IPA 이소프로판올
IPrOAc 이소프로필 아세테이트
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
MeTHF 2-메틸테트라히드로퓨란
NaHB(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
본 명세서에서 사용되었으나 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그들의 표준이고 보편적으로 받아들여지는 의미를 갖는다. 달리 기재되지 않는 한, 시약, 개시 물질 및 용매는 상업적인 공급자들(예를 들어, Sigam-Aldrich, Fluka, 등)로부터 구매하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예 1
비페닐-2-일- 카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112013012336632-pct00020
비페닐-2-이소시아네이트(97.5 g, 521 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-올(105 g, 549 mmol)을 70℃에서 12 시간 동안 함께 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 50℃까지 냉각하고 에탄올 (1 L)을 첨가한 후, 6M HCl (191 mL)을 서서히 첨가하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시켰다. 암모늄 포르메이트(98.5 g, 1.6 mol)를 부가한 다음, 이 용액을 통해 질소 기체를 20 분 동안 격렬하게 버블링하였다. 활성탄소상 팔라듐 (20 g, 10 중량% 건조물 기준)을 부가하고, 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 1M HCl (40 mL)를 조 잔사(crude residue)에 부가하였다. 상기 혼합물의 pH를 10 N NaOH를 이용하여 pH 12로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 수득하였다 (155 g). HPLC(1070) Rt = 2.52; m/z: [M+H+] C18H20N2O2 계산값 297.15; 측정값 297.3.
실시예 1
A 단계: (2,2-디메톡시에틸)메틸카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112013012336632-pct00021
K2CO3 (13.8 g, 100 mmol, 1.76 eq.) 및 H2O (46 mL)를 혼합하여 균질한 용액을 형성하였다. 상기 용액을 20℃까지 냉각하였다. N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(12.8 mL, 100 mmol, 1.8 eq) 및 MeTHF (50 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2℃까지 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(8.1 mL, 56.7 mmol, 1.0 eq.)를 10분에 걸쳐 주사기로 첨가하였다(첨가는 발열 반응). 반응 종결시까지 상기 혼합물을 실온에 방치하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N HCl (50 mL)로 세척한 후, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
B 단계: 메틸-(2-옥소에틸)카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112013012336632-pct00022
이전 단계에서 얻어진 혼합물을 3N HCl 용액 (70 mL)과 배합하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하여 옅은 노란색의 맑은 균질성 용액을 수득하였다. 고상 NaHCO3를 상기 용액에 첨가하여 pH를 중성으로 하였다. 상기 층을 분리하고, 상기 수용성 층을 MeTHF (20 mL)로 역-추출하였다. 유기층을 수집하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 상기 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 이어서 여과하고, 건조 상태까지 농축하여, 옅은 노란색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (11.9 g).
C 단계: 비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-(벤질옥시카르보닐 메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112013012336632-pct00023
비페닐-2-일-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르(31.1 g, 105 mmol, 1.0 당량) 및 MeTHF (150 mL)을 혼합하였다. MeTHF (150 mL)에 용해한 메틸-(2-옥소에틸)카르밤산 벤질 에스테르(23 g, 113.4 mmol, 1.05 당량)의 용액을 준비한 후 상기 에스테르 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수 분 동안 30℃까지 가열한 다음, 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 이 온도를 유지하였다. 7±1℃의 내부 온도를 유지하면서, NaHB(OAc)3 (35.1 g, 170 mmol, 2.0 당량)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응이 종결될 때까지 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. NaHCO3 (3000 mL) 의 포화 용액을 가하고 20분간 교반한 후, 층들을 분리하였다. 이를 반복한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 상기 물질을 여과하고, 고진공하에 농축 및 건조하여 무색 내지 옅은 노란색의 농후한 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며 (43 g), 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D 단계: 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-메틸아미노에틸)피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112013012336632-pct00024
비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-(벤질옥시카르보닐 메틸아미노)에틸] 피페리딘-4-일 에스테르(53 g, 105 mmol, 1 당량), MeOH (250 mL), 및 MeTHF (50 mL) 을 질소 대기 하에 배합하였다. 10% 탄소상 팔라듐 (0.8 g)을 첨가하고, 1분 동안 상기 혼합물에 수소기체를 버블링하였다. 상기 반응 용기를 밀폐시키고, 3시간 동안 대기압의 수소 대기 하에 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고, 고형분을 MeTHF (10 mL)로 세척하였다.
상기 여과물 및 세척액을 수집한 후, 감압 하에 농축하였다 (250 mL 제거). MTBE (100 mL)을 첨가하여 얻어진 용액을 감압 하에 다시 농축하였다 (100 mL 제거) MTBE (200 mL)을 첨가하여 얻어진 용액을 수 밀리그램의 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-메틸아미노에틸) 피페리딘-4-일 에스테르로 씨딩하고, 이 혼합물을 3시간 동안 방치하였다. 고형분을 수집하고, 반응 용기 및 필터 케이크를 MTBE (2 x 15 mL)로 세척하였다. 이 물질을 건조하여 표제 화합물 13.2 g을 수득하였다 (순도 99.5%). 이 공정을 반복하여 표제 화합물을 수득하였다 (12.5g, 순도 98.6%). 상기 여과물 및 세척액을 수집하고, 감압하에 농축하였다. MTBE (150 mL)을 첨가하여 얻어진 용액을 수 밀리그램의 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-메틸아미노에틸) 피페리딘-4-일 에스테르로 씨딩하고, 이 혼합물을 20시간 동안 방치하였다. 고형분을 수집하고, 반응 용기 및 필터 케이크를 MTBE (2 x 15 mL)로 세척하였다. 상기 물질을 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (5 g, 순도 90%).
3가지 산물 중 일부(각각 13 g , 12 g, 4.5 g) 를 배합하고 IPA (90 mL)에 가하였다. 얻어진 슬러리를 45℃로 가열한 다음, 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각하였다. 상기 슬러리를 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고형분을 수집하고, IPA (2 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 상기 고형분을 1 시간 동안 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(25 g, >99% 순도).
실시예 2
모든 볼륨 및 몰 당량은 비페닐-2-일-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르에 상대적인 양으로 주어진다.
A 단계: (2,2-디메톡시에틸)메틸카르밤산 벤질 에스테르
K2CO3 (8.4 kg, 60 mol, 1.8 당량) 및 H2O (49.3 kg, 2.6 볼륨)를 상기 반응 용기에 가하고 교반하였다. N-메틸아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(6.5 kg, 54 mol, 1.6 당량) 및 MeTHF (20.2 kg, 2.9 볼륨)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5℃까지 냉각하였다. 10℃ 이하의 온도를 유지하면서, 벤질 클로로포르메이트 (6.8 kg, 37.6 mol, 1.1 당량)을 약 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 공급 라인을 MeTHF (4.3kg) 로 린스하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5℃에서 유지하고, 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N HCl (14.3 kg, 11.7 mol, 1.4 볼륨)로 세척한 후, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
B 단계: 메틸-(2-옥소에틸)카르밤산 벤질 에스테르
이전 단계에서 얻어진 혼합물을 물 (23.4 kg, 2.9 볼륨) 및 30% 염산 (13.1 kg, 107.7 mol, 1.1 볼륨)과 배합하였다. 물 (5.1 kg)을 사용하여 공급 라인을 린스하였다. 상기 온도를 25-30℃로 조절하고, 16-24시간 동안 상기 반응을 진행하였다. 25% NaOH 용액 (11.8 kg, 71.1 mol, 2.2 당량)을 상기 용액에 첨가하여 pH를 조절하여 상 분리를 수행하였다.
상기 층을 분리하여 얻어진 수성 층을 MeTHF (10.0 kg,1.1 볼륨)로 역-추출하였다. 상기 수성 층을 버리고, 유기층을 수집하였다. MeTHF (4.4 kg) 를 사용하여 상기 공급 라인을 린스하였다. 상기 유기물을 포화 NaHCO3 용액(14.6 kg, 15.6 mol, 1.1 볼륨)으로 세척하였다. 상기 층을 분리하여 얻어진 유기층을 Na2SO4 (2.5 kg, 17.6 mol) 상에서 60-90분간 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 잔류 고형분을 MeTHF (8.8 kg, 1 볼륨)로 세척하였다. 다음 단계로 진행하기 전에 상기 반응 용기를 물 및 MeOH로 세척하였다.
C 단계: 비페닐-2-일-카르밤산 1-[2-(벤질옥시카르보닐 메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일 에스테르
이전 단계에서 얻어진 생성물 (MeTHF에 용해) 및 MeTHF (28.5 kg)에 용해한 비페닐-2-일-카르밤산 피페리딘-4-일 에스테르 (10.0 kg, 32.6 mol, 1.0 당량) 을 반응 용기에 가한 후, 1시간 동안 30℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 20℃ 이하의 온도를 유지하면서, NaHB(OAc)3 (10.0 kg, 45.8 mol, 1.4 당량) 을 40분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 부가적인 NaHB(OAc)3 (0.5 kg)을 첨가하고, 상기 반응이 종결되도록 진행시켰다. NaHCO3 (14.3 kg, 15.3 mol, 1.1 볼륨) 의 포화 용액을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리한 후 폐기하였다. 33% NaOH 용액 (15.8 kg, 129.9 mol, 4.0 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 8-12의 범위로 조절하였다. 물 (40kg)을 두번에 걸쳐 첨가한 이후, 상분리가 발생하였다. 포화 NaHCO3 (7.1 kg, 7.6 mol, 0.7 볼륨)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리한 후 폐기하였다. 물 (4.9kg)을 더 첨가하여 남은 염을 모두 용해시킨 후, 45℃의 최대 온도에서 진공 증류를 수행하여 용매의 일부 (7.2 볼륨)를 제거하였다. MeOH (56.1 kg. 7.2 볼륨)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후 다음 단계를 진행하였다.
D 단계: 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-메틸아미노에틸)피페리딘-4-일 에스테르
10% 탄소상 팔라듐 (0.4 kg, 0.03중량%, 데구사 타입 101 NE/W)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 30±5℃ 및 4 bar 압력의 반응조건으로 수소화 반응을 수행하여 벤질옥시카르보닐 보호기를 제거하였다. 종결 시점까지 상기 반응을 진행하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MeOH (8.0 kg, 1.0 volume)로 세척하였다. 상기 수소화 반응에서 얻어진 생성물 용액 (MeTHF/MeOH에서 용해)으로 채운 깨끗한 용기에서 상기 반응을 속행하였다. 3-메르캅토프로필 실리카 (0.6 kg, 0.07중량%, 실리사이클) 을 첨가하였다. MeOH (4.8 kg)을 사용하여 공급 라인을 린스하였다. 상기 반응 혼합물을 25±5℃에서 14-72시간 동안 교반하였다. 활성 탄소 (0.7 kg, 0.07중량%)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 얻어진 여과 케이크를 MeOH (1.0 볼륨)으로 세척하였다. 상기 생성물 용액 (MeTHF/MeOH에 용해)으로 채운 깨끗한 용기에서 상기 반응을 속행하고, MeOH (4.2 kg)을 사용하여 상기 공급 라인을 린스하였다. 상기 혼합물을 40-45℃로 가열하고, 진공 증류를 수행하여 최종 부피를 5.6 볼륨으로 하였다 (메탄올을 제거).
2-프로판올 (40.2 kg, 5.0 볼륨) 을 첨가하고, 상기 부피가 2.5 볼륨으로 감소할 때까지 계속 증류하였다. 이어서, 여과에 의해 고형분을 분리한 후 MTBE (1.5 볼륨)로 세척하여 젖은 케익 형태로 생성물을 수득하였다 (8.6 kg, 순도 96.8%). 상기 케익을 반응 용기에 채우고, 2-프로판올 (1.9 볼륨)을 더 가하였다. 상기 혼합물을 40±5℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 방치하였다. 이어서, 상기 혼합물을 최소 4시간에 걸쳐 20℃로 서서히 냉각한 후, 5-10℃로 급격히 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 이 생성물을 여과하여 얻어진 케익을 MTBE (1.0 볼륨)로 세척하였다. 이어서, 상기 고형분을 대기압하에 건조하여 표제 화합물 (6.6 kg, 순도 98.5%)을 수득하였다.
실시예 3
비페닐-2-일카르밤산 1-{2-[(4-카르바모일벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르의 결정성 유리염기 (III형)
A 단계: 비페닐-2-일카르밤산 1-{2-[(4-포르밀벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112013012336632-pct00025
4-카르복시벤즈알데히드 (9 g, 60 mmol, 1.0 당량) 및 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-메틸아미노에틸)피페리딘-4-일 에스테르 (21.2 g, 60 mmol, 1.0 당량)을 MeTHF (115 mL)에서 배합하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하여 농후한 슬러리를 형성하였다. MeTHF (50 mL)를 더 첨가하여 자유 유동성 슬러리(free-flowing slurry)를 형성하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (18 g, 63 mmol, 1.1 당량, 순도 97%)을 두번에 걸쳐 첨가하고, 깔때기를 부가적인 MeTHF (50 mL)로 린스하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeCN (50 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 여과하였다. 고형분을 MeTHF (30 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척액을 수집한 후, 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 부가하여 10분간 교반하였다. 층들을 분리하고, 포화 NaCl 용액 (100 mL)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 폐기하였다. 얻어진 용액을 감압하에 농축하고 3일간 실온에서 방치한 후, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
B 단계: 비페닐-2-일카르밤산 1-{2-[(4-카르바모일벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르 (비분리 형태)
Figure 112013012336632-pct00026
이소니페코타미드 (15.4, 120 mmol, 2.0 당량) 및 IPA (200 mL)를 이전 단계에서 얻어진 비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[(4-포르밀벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르 용액에 첨가하였다. 액상분 (200 mL)을 증류 제거하고, IPA (400 mL)를 60℃에서 감압하에 첨가하였다. 액상분 (400 mL)을 1.5시간 간격에 걸쳐 증류 제거하고, IPA (600 mL)을 더 첨가하였다. 액상분 (100 mL)을 증류 제거하고 남은 용액을 30℃까지 냉각하여 탁한 백색 혼합물을 얻었으며, 이어서 Na2SO4 (18g)에 첨가하였다. 상기 플라스크를 IPA (100 mL)로 린스하고 상기 용액에 가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온까지 냉각시키고, AcOH (20 mL, 360 mmol, 6.0 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 얼음 중탕으로 18℃까지 냉각하고, NaHB(OAc)3 (38.2 g, 180 mmol, 3.0 당량) 를 5분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 25℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 방치하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
C 단계: 비페닐-2-일- 카르밤산 1-{2-[(4- 카르바모일벤조일 ) 메틸아미노 ]에틸}피페리딘-4-일 에스테르 (분리된 고형분)
iPrOAc (300 mL)을 상기 물질에 가하고, 이어서 물 (200 mL)을 가하였다. 이 용액의 pH를 3N HCl (~150 mL)을 사용하여 pH 1로 조절하였다. 상기 층들을 분리하여 얻어진 유기층을 제거하였다. 수성층을 수집하고, IPrOAc (300 mL)를 첨가하였다. 이 용액의 pH를 50중량% NaOH (~100 mL)를 사용하여 염기성 pH로 조절하였다. 상기 생성 혼합물을 15분간 교반하였고, 층을 분리하였다. 상기 유기층을 여과하고, 미세 분말화된 비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[(4-카르바모일벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르의 결정성 유리 염기 (III형; Woollham의 미국 특허출원 공개 2011/0015163호에 개시된 바와 같이 제조)로 씨딩한 후, 실온에서 밤새 교반하여 백색 슬러리를 수득하였다. 실온에서 8시간 및 5℃ (차가운 방)에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 가압 하에 서서히 여과하였다. 케익을 차가운 IPrOAc (2x20 mL)으로 세척한 후 질소 대기 하에 건조하여 백색 고형분 (27.5g)을 수득하였다. 이 물질을 24시간 동안 30℃의 진공 오븐에서 더 건조하여 25.9 g을 수득하였다.
D 단계: 비페닐-2-일- 카르밤산 1-{2-[(4- 카르바모일벤조일 ) 메틸아미노 ]에틸}피페리딘-4-일 에스테르의 결정성 유리염기 ( III 형)
상기 백색 고형분 (5 g, 60 mmol, 1.0 당량)을 톨루엔 (75 mL)에 용해시켜 얻어진 혼합물을 82 ℃까지 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 여과하였다. 이 고형분을 톨루엔 (2 x 5 mL)으로 세척한 후, 여과물 및 세척액을 수거하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 냉각하고, 미세 분말화된 비페닐-2-일-카르밤산 1-{2-[(4-카르바모일벤조일)메틸아미노]에틸}피페리딘-4-일 에스테르의 결정성 유리 염기 (III형; Woollham의 미국 특허출원 공개 2011/0015163호에 개시된 바와 같이 제조)로 씨딩하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 방치한 다음, 오일 중탕에서 밤새 (~16시간) 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 3시간 동안 건조하여 고상 백색 물질(4.6 g)을 수득하였다. 이 물질을 24시간 동안 30℃의 진공 오븐에서 더 건조하여 (추가적인 중량 손실을 보이지 않음) 표제 화합물 (4.6 g)을 수득하였다.
이 생성물을 분말 X-선 회절법, 시차 주사 열량계 및 열중량 분석법으로 분석한 바, Woollham의 미국특허 출원공개 2011/0015163호에 기재된 비페닐-2-일-카르밤산 1-(2-{[4-(4-카르바모일피페리딘-1-일메틸)벤조일]메틸아미노}에틸)피페리딘-4-일 에스테르인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 그의 구체적 양상 또는 구체예들을 참조하여 기재되었으나, 해당 기술분야의 당업자들은 본 발명의 진정한 정신 및 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형들이 이루어지거나 균등물들이 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 추가적으로, 적용가능한 특허 조문 및 규칙에 의하여 허용되는 범위에서, 본 명세서에서 인용된 모든 문헌들, 특허들 및 특허 출원들은 각 문헌이 본 명세서에 참조로서 개별적으로 통합된 바와 동일한 범위에서, 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 결정성 유리염기(III형)의 제조방법으로서:
    Figure 112017021168336-pct00038

    상기 제조방법은:
    (a) 커플링제의 존재하에서 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 커플링시켜, 하기 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112017021168336-pct00027

    Figure 112017021168336-pct00028

    Figure 112017021168336-pct00029

    (b) 환원제의 존재하에서 상기 화학식 10의 화합물과 하기 화학식 11의 화합물을 환원적 아민화시켜 상기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계로서, 여기서 물의 공비성 증류가 40℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된 후 환원제가 첨가되고, 환원적 아민화는 실온에서 수행되는 단계:
    Figure 112017021168336-pct00030
    ;
    (c) 상기 (b) 단계의 생성물을 이소프로필 아세테이트와 접촉시켜 고형분을 형성하고, 상기 고형분 결과물을 분리하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계의 생성물을 톨루엔으로 결정화하여 고형분을 형성하고, 상기 고형분 결과물을 상기 결정성 유리염기(III형)로서 분리하는 단계;를 포함하고,
    여기서 상기 (a) 단계 및 상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계의 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응 혼합물에서 수행되고,
    상기 결정성 유리염기(III형)가 6.6±0.1, 13.1±0.1, 18.6±0.1, 19.7±0.1, 및 20.2±0.1의 2θ 값에서의 회절 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 결정성 유리염기(III형)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계가 메틸테트라히드로퓨란에서 수행되는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계의 커플링제가 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 화합물인 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b) 단계의 환원제가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드인 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 8의 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 제조방법:
    (e) 환원제의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 6의 화합물을 환원적 아민화하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112017021168336-pct00032

    Figure 112017021168336-pct00033

    Figure 112017021168336-pct00034
    및
    (f) 상기 화학식 7의 화합물을 탈벤질화하여 상기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계;
    이때, 상기 (e) 단계 및 상기 (f) 단계는 상기 (e) 단계의 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응 혼합물에서 수행된다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (e) 및 (f) 단계가 메틸테트라히드로퓨란에서 수행되는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 (e) 단계의 환원제가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드인 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 제조방법:
    (i) 하기 화학식 1의 화합물을 카르보벤질옥시 보호하여 하기 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112017021168336-pct00036

    여기서, 각각의 R은 독립적으로 C1-6 알킬이며, 또는 함께 결합하여 디옥산 또는 디옥솔란을 형성하고,
    Figure 112017021168336-pct00040
    및
    (ii) 상기 화학식 2의 화합물을 아세탈 탈보호시켜 상기 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 상기 (ii) 단계 및 상기 (e) 단계는 상기 (ii) 단계에서 얻어진 중간체를 분리하지 않고 동일한 반응 혼합물에서 수행되는 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 메틸테트라히드로퓨란에서 수행되는 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 (i) 단계는 상기 화학식 1의 화합물 및 벤질 클로로포르메이트를 결합시키는 단계를 포함하는 제조방법.

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