HUE027140T2 - Eljárás bifenil-2-ilkarbaminsav elõállítására - Google Patents

Description

ÉLJÁRÁS 8IFENÍL~2~ILKARSÁlVílNSÁV ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Leírás

A TALÁLMÁNY HÁTTERE ÁTÁLÁtyÁNY TERÜLETE pö01| A Jelen találmány eljárásra vonatkozik bifenii-2-ilkarbaminsay~1 γ2-{[4-{4-kart5amoilpípersdln-H-slmet:ll)benzoillrnetilamíno}etll)pipeíidln-4''íl--észÍer előállítására, A találmány vonatkozik továbbá ezen észter kristályos szabad bázisának ető-ilítisl eljárásaira. A találmány vonatkozik olyan közbenső termek előállítási eljárására is, amely az észter és a kristályos szabad bázis szintézisében használható.

A TECHNIKA ÁLLÁSA A Mammen és munkatársai számára engedélyezett 7 228 657 számú Ámenkai Egyesült Államok-belí szabadalom leírásában új biíenil-vegyüleíeket ismertetnek, amelyektől azt várják, hogy pulmonálls rendellenességek, így például krónikus elzáródásos pulmonáíis betegség és asztma kezelésére használhatók lesznek. Különösen a bífeníl-2-Hkarbamlnsav-l -iZ-TiA-iA-karbamoslpIpersdln-l-ilmetil}benzoil]metiSamino}"etil)piperidin-4-il-eszterröl speciálisan azt írják ebben az alkalmazásban, hogy rmiszkarín receptor antagoniste vagy antikolinerg aktivitással rendelkezik, és az I képlettel jellemezhető;

Az I képlett vegyöteíet a 8 tóptetá ve®fiMböl szie«feal)ak, amelyről azt irfak, ihogy ^enzilmeilaminoíetaoolnak az: aldehid termékké térté* - -5 n η;ηρΓ!ί-|:ίΠ'4-Részié?rel történő reduktív oxidációjáváí. majd öjfenii'2aJ-kárDamineeV''pípGrsqi amínálássai és debenziíezéssel állítják elő.

Azonban, míg ez az eljárás kis léptékben jól megvalósítható, 31 aldehid közbenső termék cetében a íépíéknövells bbhyolui annak instabilitása következtében, és, jellemzően, aíaosony hozamokat figyeltek meg. |ÍÖÖ3] Ily módon fennáll az igény olyan hatékony eljárásra, amellyel a 8 képletö vegyütet tiszta anyagként, nagy kémiai tisztasággal és jó összhozaromai állítható élő a közbenső termékek elkülönítése nélkül, A jelen találmány ezen igények kielégítését tűzi ki célul.

[ÖÖÖ4J Azokat: a terápiás szereket, amelyek puímonális vagy légúti rendellenességek kezelésére használhatók, előnyösen közvetlenül a légúti traktusba adagolják inhalálás útján. Ebben a tekintetben a gyógyászati inhalácíos eszközök több típusát fejlesztették ki a terápiás szerek inhalálás útján történő adagolásira, ilyenek többek között a száraz por inhalátorok, mért-dózisú ínhalátörök és a porlasztásos inhalátorok. Amikor gyógyszerkészítményeket ilyen eszközökben váló alkalmazásra állítunk elő, igen kívánatos a terápiás szer olyan kristályos formája, amelyik sem nem hígroszkópos, sem nem folyósodik el, és âmèiynek aránylag magas az olvadáspontja, ezáltal lehetővé téve az anyag mikfoPizálásáf jelentős bomlás nélkül. pÜÖ&f Az I képletü vegyület kristályos difoszfátját az Axt és munkatársai számára engedélyezett ? 700 777 számú Amerikai Egyesült Államok-heíi szabadalom lerrásában ismertetik, és egy kristályos szabad bázist (aroeiyet IH formaként azonosítanak) Wooiham ír le a 2011/0015163 számon publikált Amerikai Egyesült Aliamöki-beii szabadalmi bejelentésben. POÜSJ Az I képlett vegyület előállításáról azt írják, hogy 8 képletü vegyületet reagáltatnak A^karPexibenzaldebiddet a 10 alciehidmag előállítására:

amelyet azután elkülönítenek, majd ízonipikotarníddal reagáltatnak redukálószer jelenlétében az 1 képletü vegyület előállítására. A kristályos d (foszfátot úgy állítják elő, hogy az elkülönített és tisztított I képletü vegyületet foszforsavval hozzák érintkezésbe. A kristályos szabad bázis (itt forrná) ezt követően előállítható a kristályos dlfbszfátbőf. pÚSyj Fennáll az Igény a kristályos szabad bázis (ifi forma) hatékony előállítási ëprisèra is. Kívánatos oíyan eljárás kifejlesztése, amelyhez nem szükségei először a kristályos difoszfátot előállítani A jeien találmány ezeknek az igényeknek kielégítését tűzi ki célúi.

A miALtóNT ÖSSZEFOGLALÁSA PÖ081 A felen találmány eprâsra vonatkozik a bifenil-24lkarbaminsav-1 -(2-(14-(4-karfeamoipiperidf n~ 1 Hlmetil)benzoilJmetilamÉno}etil)piperidin--4-1l~észter kristályos szabad bázisának (HI forma) előállítására, amelyet Woolharo írt le a 2011/0015183 számon publikált Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben. A Hí formát por-rönigendsrtrakiogrammai jellemzi, amely tartalmaz diffrakciós csúcsokat a következő 2Θ értékeknél; δ,6*0/1. 13.1+8,1, 18,8+0,! 19.7±0.1 :és 20,2+0,1; és amelyet jellemez továbbá meg öt vagy több, a következő 20 értékeknél jelentkezők közül választott diffrakciós csúcs: 8,8±0,1, 10,1*0,1, 11,4±0,1, 11,6+0,1, 14,8+0,! 18,2+0,1, 16,1+0,1, 16,4+0,1. 16,9+0,1, 17,5+0,1, 18,2+0.1, 19,3±0,1, 19,9+0.1, 20,8+0,1, 21,1 ±0,1, 21,7+0,1 és 22,3*0,1. £0009] A találmány egyik aspektusa az I képletö vegyidet

kristályos szabad bázisának (Ili forma) előállítási eljárására vonatkozik, amely tartalmazza a következő lépéseket: (a) 8 képlete vegyületef:

kapcsolónk kapcsoló reagens jelenlétében 9 képletö vegyülettel:

10 képletö vegyülő! előállítására:

(b) a 1:8 Äpletu vegyülétet reduktiven amináfjuk 11 kèpietü vegyütetíel:

ædukàiôsïer jiliniétéfeen az I képletü vegvüfet előállítására, ahol vizet azeotróp desztillálunk emelt hőmérsékleten a redukáloszer hozzáadása előtt, és a reduktiv arnínálást szobahőmérsékleten végezzük; (c) a (b) lépés termékét érintkezésbe hozzuk izopropil-aceíáttal, adott esetben hozzáadjuk a kristályos szabad bázis {Ili forma) oltókristályát, szilárd anyag előállítására, és a képződött sziíáFd anyagot elkülönítjük; és (d) a (c) lépés termékét érintkezésbe hozzuk tokjoltal, adott esetben hozzáadjuk a kristályos szabad bázis (Hl forma) oltókristályát szilárd anyag előállítására, és a képződött szilárd anyagot mint a kristályos szabad bázist (Hl forma) különítjük el; ahol az (a) lépést és a (b) lépést ugyanazon reakcióeiegyben végezzük az (a) lépés közbenső termékének elkülönítése nélkül. Ι001Θ1 A jelen találmány továbbá javított eljárásra vonatkozik olyan közbenső vegyylet előállítására, amely a kristályos szabad bázis (Hl forma) előállítására használható. Ennek megfelelően a találmány egy másik aspektusa S képletü vegyület előállítására vonatkozik:

az eljárás tartalmazza a következő tépéseket: (a) 3 képletü vegyitletet:

reduktívan animálunk 8 képletü vegyü lettel:

red u ká lőszer jelenlétébe n 7 képletü vegyü let előállítására:

és (b) a 7 képletü vegyületet ctebenzllezzük a 8 képletü vegyü let előállítására; ahol az (a) lépést és a (b) lépést ugyanazon reakdóeíegyhen végezzük az (a) lépés közbenső termékének elkülönítése nélkül.

[0011] A jelen találmány vonatkozik 3 képletü vegyület:

javítóit előállítási eljárására is, az eljárás tartalmazza a következő lépéseket: (s) 1 képlett] vegyüiétei karbobenziioxicsoporttai védünk:

ahol mindegyik R jelentése egymástól függetlenül C^ealkiLesoport, vagy az R-ek együtt díoxán- vagy dioxoláncsoport kialakításában vesznek részt, 2 képletű vegyület előállítására:

és (it) a 2 képletű vegyüleiről az acetál védőc-soportot eltávolítjuk a 3 képletű vegyület előállításira.. Az egyik megvalósítási módban a 3 képletű végyüíetét használhattuk közvetlenül a 8 képletű vegyület szintézisében, anélkül hogy először elkitinilpnénk.

A TAytLMANY RÉSZLETES LEÍRÁSA PÔ12| A találmány új eljárásokra vonatkozik 8 képletű vegyület és az I képlete vegyület kristályos szabad bázisának (ill forma) az előállítására. A 8 képlete vegyület előállítási eprásának és a kristályos szabad bázis előállítási eljárásának előnye többek között az, hogy ezeket egyetlen reakcióedényben valósítjuk meg a közbenső reakciótermékek elkülönítése nélkül, ily módon kevesebb hulladékot képezünk és javítjuk az eljárás össx-hatékonyságát és hozamát más eljárásokhoz viszonyítva.

MEGHATÁROIÁSOK

[0013] Amikor a találmány szenníl vegyuleteket és eprásokat leírjuk, a következő kifejezések a következő jelentésekkel bírnak, amennyiben másra nem utalunk. Emellett, amint azt a jelen leírásban használjuk, az „egy” és „a" egyes számi fermik magukban foglalják a megfelelő többes számé formákat, amennyiben az alkalmazás szövegkörnyezete egyértelműen mást nem diktál. A „tartalmaz", „magában foglal” és az "amelynek van" kifejezések szándékaink szerint inkiuzívak, és azt jelentik, hogy lehetnek további elemek a felsorolt elemeken kívül. Minden szám, amely a komponensek, tulajdonságok, így például molekulatömeg, reakcmkorOIrnények sík mennyiségeit fejezi ki, úgy értendő, mint amely minden esetben a „körülbelül” |„kb.”} fogaiommai van módosítva, amennyiben másra nem utalunk, innék megfelelően, a megadott számok körülbelüli értékek:, amelyek változhatnak azöktól a tulajdonságoktól függően, amelyeket a jelen találmánnyal elérni kívánunk. Legalább, és nem az ekvivalencia elvének az igénypontok körére vonatkozó alkalmazását korlátozandó, minden számot legalább a megadött szignifikáns számjegyek fényében és a szokásos kerekítési technikák alkalmazásival kell értelmezni. iÖÖlAJ Amint azt a jelen leírásban használjuk, a "képleté” vagy „szerkezeté" kifejezések nem kívánnak korlátozöak lenni, és ezeket ugyanolyan módon használjuk,: mint a gyakran alkalmazott “tartalmaz (comprising)" fogalmat. Minden más, jelen leírásban használ kifejezés a szokásos jelentésével bír, amint azt azok az átlagos szakember ék értik, akikre tartozik.

ELJÁRÁSI KÖRÜLMÉNYEK IÖÖII3 Természetes, hogy míg speciális eljárási körülményeket (azaz kristályosítási hőmérsékleteket, időket, a reaktánsok mól-arányait oldószereket, nyomásokat stb.) adunk meg, más epriéi körülmények Is alkalmazhatók, amennyiben mást nem határozunk meg. A találmány szerinti ef Órásokban leírt mólarányok a szakemberek mndeikezésére álló különböző módszerekkel könnyen meghatározhatók. Ilyen móíarányok pl. könnyen meghatározhatók "Ή NMR segítségével. Más esetekben eleroanaíízts és HPLC e|irások használhatók a mőlarány meghatározásira. p©16| Megfelelő közömbös hígítószerek a találmány szerinti eljárásban való alkalmazáshoz többek között, szemléltető módén és nem korlátozásként, a szerves hígítószerek, így pí. az eeetsav, fetrahídrofurán (THF), 2~meti!teirahídío-furan (MeJHF), acetonitril (MeCN), Ns ATdímetilformamid (DMF), NM-dimetilacetamid, N-metiípirrolldínon, dímetil-szuifoxíd (DMSG), toluol, diklórmetan (PPM), acaton, etíl-acetát, izopropli-acelât, metil -fem-hutsbéter, kloroform (CHChj, széfvtetmklond (CCh), 1,4-dioxán, metanol etanoi, propanol ízopropanol butanol etiléngükol és a hasonló higltószorek. Vizes higi'tószerek is használhatók, és ilyen többek kozott a víz, valamint a házikói ás savas vizes higi'tószerek. Az előzőekben említett hígítószerek bármelyikének kombinációi is szóba jöhetnek. jÖÍ1f| Számos oíyan bázis van, amely megfelelő a találmány szerinti eprásbán való alkalmazásra. Szerves bázisok példái többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozó Jelleggel: az aminok, többek között a primer alkiiarninok (pl. a metiJamín, etanolamtn, a trisz pufferelöszer és a hasonló aminok), a szekunder alkiiarninok (pl, a dimetilamin, metiletanolaroín, N,N~aiizopropiletilamin (DiPEA) és a hasonló aminok), a tercier aminok (pl. a íhmetllamin, tneiiíarnín, íríetíféndiamin is a hasonló aminok); az amniónia-vegyületek, így pl. az ammóníum-hiöroxid és hiórazln; az alkálííérn-hidroxidok, így pl. a nátrium-hidroxíd, nátríum-metoxid, káiium-hidroxid, ká li um-terc-butoxid és a hasonló alkálifém-vegyületek; a fém-hídridek; és az aikálifém-karboxilát-sók, így pl. a nátrium-acélát és a hasonló sók). Szervetlen bázisok példái többek között, szemléltetésképpen és nem korlátozó jelleggel, az atkáíífém-karbonátok. így pl. a lítium-karbonát, kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-karbonát, nát ri u m - h id rog én - karbonát és a hasonló karbonátok; más karbonátok, így pl. a kalcium-karbonát és a hasonló karbonátok; és az alkálifém-foszfátok, így például a kálium-foszfát és a hasonló foszfátok). [0018] Minden reakciót jellemzően a kb. -78 °C - kb. 110 aC tartományban levő hőmérsékleten, pl. szobahőmérsékleten végzünk. Bizonyos esetekben a reakciót szobahőmérsékleten valósítjuk meg, és nem mérjük a tényleges hőmérsékletet. Természetes, hogy a szobahőmérsékletet úgy vehetjük, mint egy a laboratóriumi környezetben a környezeti hőmérséklettel általában térsiott tartományban levő hőmérsékletet, és jellemzően ez a kb. 25 "C - kb. 30 *G tartományban van. Más esetekben a reakciókat szobahőmérsékleten végeztük, és a hőmérsákietet ténylegesen: megmértük és feljegyeztük. A reakciókat követhetjük vékonyréteg-kromatográfía (TLC), nagyteljesítményű foíyadék-kromatográfia (BPLC) és/vagy 1CMS alkalmazásával a teljes végbemenetéiig. A reakciók telessé válhatnak néhány perc alatt, tarthatnák órákig, jellemzően 1-2 óra hosszától egészen 48 óra hosszáig, vagy napokig, így pl. egészen 3-á napig. Pü1f| Az eljárás befejezése után a: képződött terméket tovább kezelhetjük, hogy a kívánt terméket kapjuk. A terméket pl. alávethetjük egynek vagy többnek a kővetkező éprások közi!: bepáríás vagy megosztás (pl. E.tOAc és víz között vágy 5 % THE~et tartalmazó EtOAc és 1M foszforsav-oldat között); extrakció (pl. a következőkkel: Eíö&e, CHCI3; DCM, HCi); mosás (pi. a következőkkel: etanol, heptán. telített vizes NaCI-oldat, telített NaHCOs-oídot. NaaCOs-öídat (5 %-os), CHCb vagy 1M NaÖH-oídat); öesztiliáció: szárítás (például MgSCVem Na2S04-ap, nitrogén alatt vagy csökkentett nyomáson); kicsapás; szűrés; kristályosítás (pl. etanoibol heptánból vagy izopropü-acetáíból); és/vagy lepárlás (pl. vákuumban). tCözelehÄli, a kristályos itási epras befepzése után a kristályos vegyületet elkMlönlhefík a reakcióeíegyboi hagyományos eszközökkel; így pl. kscsapássat lepárlással eentriíugálássa! szántással (pl. szobahőmérsékleten) és hasonló eszközökkel.

a KÈPLETÛ VEGYÜLET

^205 A 8 képieti yegplei e»M«UW <#**»*>két !éPé*« végezzek és egye*» ^»»edényben, a közbe»* reafcíótermékek elkülönítése nélM. Alfajában egy an többlépéses epras esetében, amelyet egyetlen reakdöetjiftyben végzünk, ° Közömbös bigitészwí úgy választjuk meg, hogy kompatlslis tegyen az egyes ^péSe»n »«ál anyagokkal. M egyik megvalósítási módban a közöm» bígitószer ugyanaz a 8 képletö vegyület előállításának mindkét lépésében; is egy speciális megvalósítási médian a közömbös hlgítószer metiltetrahídrofurán. p§21|; Az eljárás első lépése reduktív arninálási reakció, amelynek sorén 7 képletű vegyület képződik. Ez a lépés magában foglalja kb. egy ekvivalens 6 képletö vegyület és kb. egy ekvivalens 3 képletű vegyület, valamint egy vagy több reóukátószer reagáltatasát [0822] Jellemzően a mdükálőszert a β képletű vegyület és a 3 képletű vegyület keverékéhez közömbös higítőszerben, így például metiííefrahidrofuránban adjuk. Az egyik megvalösiási módban kb. 1,5-2,5 ekvivalens red ukà lőszert a I ka I m az u n k a β képletö vegyület tömegére és a 3 képletű vég y u let tömegére vonatkoztatva; egy másik megvalósítási módban kb. 2,0 ekvivalenst alkalmazunk. ΡΘ231 Megfelelő redukálészerek többek között a fém-hidríd reagensek és a borán redukáiószerek, A fénmhidrid reagensekre példa a nátri u m-inaeeícxi-bór-h időd, nátrium-bór-hidrid, nátrium-cíano-bor-hídrid és így tovább. Borán réduk|löszerek példái töfelék között a bo rán-d i méh kszu if id komplex, a 9-borabidklü[3.3.1 jnonán, borán-l ,2-őiszffem^ komplex, borán-ferc-butHamin komplex, borárv- differe-butíijfoszfin komplex, borán-tetrahidrofüran komplex és így tovább. Az egyik speciális megvalósítási módban a redukálószer nátrium-tríacetoxi-bór-hidrid. P024]: A 7 képletö vegyület előállítását jellemzően a kb. -6 X-tói kb. tö X-ig terjedő hőmérsékleten végezzük; és az egyik megvalósítási módban: kb. 0 X~on. A reakciót jellemzően hagyjak kb. 5 - kb. 60 percig, és az egyik megvalósítási módban kb. 10 - kb, 20 percig előrehaladni. |082S] A második lépés a 7 képlete vegyület debenziíezése 8 képletű vegyület előállítására. Jellemzően a debenzílezést hidrogén vagy ammónium-formsát alkalmazásival végezzük katalizátor, így például pa Iládíum k ata lizáter jelenlétében: Jellemző katalizátorok többek között, szemiiltetisképpen, a szénhordozós palladium, szén hordozás palíádiunvhidroxid és a hasonló katalizátorok. Ezt a reakciót jellemzően kb. 204ÔI kb. 40 X-ig terjedő hőmérsékleten, jellemzően kb. 25 X-on, kb. 2-8 órán át végezzük, vagy addig, amíg a reakció lényegében telesen végbe nem megy. Általában ezt a reakciót közömbös hígitőszerben, Így például metanolban, etanolban. Izopropanolban, metíltetráhídrofuránban és hasonlókban végezzük. A reakció befejeződése után a 8 képletű vegyüiéiet jellemzően elkülönítjük hagyományos eljárások, így például extrakció, átkristáiyosítás, kromaiográfia és hasonlók alkalmazásával. Az egyik megvalósítási módban a 8 képietü vegyül etet átkrísiályositássaí különítjük el, amihez metil-fero-butii-étert és izopropanolt |Bsenályíik.

3 KÉPLETŰ VeGVULET

lööai A 3 képietü vegyületeí az 1 képietü vegyüíet karbobenziloxiesoportial történő védésével állítjuk elő, ahol mindegyik R jelentése egymástól függetlenül Ci-ealkil-csoport, vagy az R-ek együtt dioxán- vagy dloxoláncsoport kialakításában vesznek reszt, így 2 képietü vegyületeí kapunk, majd a 2 képietü vegyületrőí az acetálcsoportot eltávolítjuk. Az 1 képietü vegyüíet a kereskedelemben kapható vagy könnyen szintetizálható olyan módszerekkel, amelyek a szakterületen jól ismertek. A C,.$aíkii-csoportök.ra példa többek között a mell!-- és etilcsoport, és a dioxán- és díoxoláncsoportra példa többek között az 1,3-dioxán- és az 1,3-dioxolán-esoport {08231 Jellemzően m 1 képietü acetál-vegyületet közömbös hígítószerben feloldjuk, majd bázishoz adjuk. Az egyik megvalósítási módban egy ekvivalens 1 képietü vegyületet egy vagy több ekvivalens bázissal reagáiiaiunk. Az ecetéit ezután benzIS-klór-forrníát bözzáadásával védjük. Általában az 1 képietü vegyületeí feleslegben alkalmazzuk a benzil-klór-formíát mennyiségére vonatkoztatva, jellemzően kb. 1 - kb. 2 ekvivalens 1 képietü acetál-vegyületet használunk, és egy másik megvalósítási módban kb. 1,7 - kb. 1,8 ekvivalenst alkalmazunk. Az egyik megvalósítási módban a bázis alkálifém-karbonát, és égy speeiáiíi megvalósítási módban kélium-karbóhát.

[00283 Jellemzően ezt az eljárást egyetlen reakcióedényben végezzük a közbenső reakeióíermékek elküiörffíése nélkül Általában egy olyan többlépéses eljárás esetiben:, amelyet egyetlen reakdóeöényben végzünk, a közömbös h lg koszért úgy választjuk meg, hogy kompatibilis legyen az egyes lépésekben használt anyagokkal. Az egyik megvalósítási módban a közömbös hfgítószer ugyanaz mind a két lépésben, amelyet a 3 képlete vegyülef előállítására használunk; és egy speciális megvalósítási módban a közömbös hígítószer meíiítetrahidrofurán.

[Ö0|Ó] Ezután az acetál-bázis elegyet jellemzően hűtött hőmérsékleten tartjuk, mivel a benzil-kiőr-lermiát hozzáadásakor hő fejlődik. Az egyik megvalósítási módban az acetál-bázis keveréket kb. 0 °C - kő. 10 "C hőmérsékleten tartjuk; és az egyik megválösltásii módban kb. 0 X - kb. 5 °C hőmérsékleten, A benzii-klór-förmiát hozzáadása után a reakcióeiegyet jellemzően kb. szobahőmérsékleten tartjuk. |ÖÖ303 Az 1 képleíö vegyü leinek és a 2 képletű vegyületnek aæiâl-vèdobseperta van, amelyet "R!>~rel jelölünk, ez olyan csoport, amely kovalensen kapcsolódik az acélaihoz, amely megakadályozza, hogy nem-kívánt reakciókban vegyen részt, de megengedi;, hogy az acetál aldehiddé alakuljon át a vêdocsoport egy alkalmas reagenssel végzett kezelése some, jellemző acetál-védöcsoport főbbek között, de nem kizárólag, a Gi,$aíkih dioxin-, dioxoláncsoport és a hasonló csoportok. Az egyik speciális megvalósítási módban az acetâl-védocsoport metilcsoport.. Más jellemző acetáI-védöcsoportokat ir le például T. W. Greene és G. M Wuis a „Protecting Groups In Organic Synthesis'’ című könyvben, Harmadik kiadás, Wiley, Hew Yods, 1999. fÖÖ3il Az eljárás második tépése egy acetáí-eítávolítási lépés, amely magában fogtála az R acetáI-védőcsoport eltávolítását a 2 képletö vegyüleíroi a 3 képletö afdehid-vegyület előállítására. Standard vêdocsoport eltávolítás! módszereket és reagenseket, így például HCí-í és TFA-t alkalmazunk az acetál aldehiddé alakítására. Lásd még T. W. Greene fentebb idézett munkáját. A könnyen hozzáférhető vegyüfet védését, majd savas körülmények között a védőcsoportjának eítávoiítását Martin és munkatársai is leírták [1901' J. Org, Ghern. 52:1962-1972). |0Ö32]; Jellemzően a 2 képletö vegyülétet és a védőcsoport-eítávolító reagenst közömbös Mgiószérhen reagáltatjuk. Ezt a védőcsoport-eltávolitási lépést jellemzően kb. 10 °Q - kb. 3D eC hőmérsékleten végezzük; és az egyik megvalósítási módban kb. 15 °C kb. 25 CC hőmérsékleten kb. 20 - kb. 28 Órán át, és az egyik megvalósítási módban kb. 18 órán át vagy addig, amíg a reakció lényegében teljesen végbe nem megy. Az egyik megvalósítási módban a védócsopoil-elíávolító reagens HCt így például 3N HCi-oldat, és a közömbös hígitószer mehltetrahidrofurán.

[0033] Az egyik megvalósiiáss módban a 3 képletei vegyüietet alkalmazhatjuk közvetlenül a 8 képletö vegyüiet szintézisében, anélkül, hogy elkülönítenénk.

8 KELLETŐ VEGYULET

P©34§ A 8 képletö karbamáí-vegyüleiet ágy állítjuk elő, hogy a 4 képletö izocíanát-vegytlieíet az 5 képletö fenol-vegyüietteí reagáltatjuk, majd eltávolítjuk az amíno-védőcsop altot. Az ízocianát- és fenoí-vegyületek megközelítőleg ekvirheíiris menilyíségei riagálatjuk egy MMőm~C*ékmé addiciös reakcióban a karbamát előállítására. A benzsl-védőcsoportot eltávolíthatjuk redukcióvá!, például ammonium-tóim iáiéi és egy Vili csoportba tartozó fém katalizátorral, így például palládiummal végzett reakcióban. AZ I KÉPiETCI VEGYULET KRISTÁLYOS SZABAD BÁZISA (III FORMA)

[Ô035J Az 1 képfetű vegyidet előállítását négy lépésben végezzük, és az első két lépést egyetlen reakciéeclényben, a közbenső reakciótermékek elkülönítése nélkül Általában egy olyan többlépéses eljárás esetében, amelyet egyetlen reakcióedényben végzünk, a közömbös hígitószer! úgy választjuk még, hogy kompatibilis legyen az egyes lépésekben használt anyagokkal Az egyik megvalósítási módban a hígitószer az I képleté vegyít let előállításának első bárom lépésében azonos, és egy speciális megvalósítási módban a közömbös hígitószer metiltetrahldroturán, |Ö036] Az eljárás első lépése egy kapcsolási reakció, amelyben 10 képlete vegyülni képződik, Ez a lépés magában foglalja a 8 képlett! amin-vegyüíet kb. egy ekvivalensének és a 9 képletű karbonsav-vegyület egy vagy több ekvivalensének reagaííatásái egy vagy több ekvivalens amin-karbonsav kapcsoloreagens jelenlétében, 10 képletö vegyület előállítására. A 9 képletű vegyület a kereskedelemben kapható, és szokásos módszerekkel kereskedelemben kapható kiindulási anyagokkal: és szokásos reagensekkel is előállítható. (Ö037J Jellemzően az amint és a karbonsavat közömbös hígífószerben kombináljuk kapcsolóreagens jelenlétében reakaóelegy előállítására, Az egyik megváiésttást módban: kb. 1 - kb. 2 ekvivalens karbonsavat alkalmazunk az armn mennyiségété vonatkoztatva:; és egy másik megvalósítási módban kb. 1.0 ekvivalenst haszhllűnk, Az egyik megvalósítási módban kb. 1 - kb. 2 ekvivalens kapcsolóreagenst alkalmazunk az amin mennyiségére vonatkoztatva; és egy másik megvalósítási módban kb. 1,1 ekvivalenst használunk. pi3i| Megfelelő amin-karbonsav kapcsolóreagensek többek között a következői; 4-|4J~dimeíOkb1fől54riazin-2-ilH>>meÍilmorfőlínium-'klöhd (DMTMfvl Cl), -tetrafíuorborái (DMTMM 8F4) és -hexafluorfoszfát (DMTbtM PF3); C2-(6-klör-|N-benzotnazoí-1-11)-1,1 .S.Sdelrametilaminiurmhexaííuodoszfát (HCTÜ), benzctnazol-14!öXitrisz{dimetiíamino)föSzfónium-hexaí!uorföszfát (BOR), benzolriazoM -iloxltripirrolidinofoszfónlum-hexatluorfoszfát (PyBÖP) és 0-{7-azabenzotnazoM ~ií~ Av,N,íV'!iV:4etrametllurónlum-'hexafluoríoszfát (HAJÚ); dícikiohexsíkarbodilmid (DCC), N-{3-dimeíílamInopropH)-N’-efilkarbodtimid fiPCl és karbonsldismidazol {CPí|; és a hasonló reagensek. Az egyik megvalósítási módban a kapcsolöreagens 4-(4íf*dtmetoxl-1)3;iAnazln-2d|~4~meilmorfölfnlum-vegy{íiet! közelebbről Cl. |0Ö39J A kapcsolási reakciót jellemzően szobahőmérsékleten végezzük; és az egyik megvalósítási módban szobahomérsékleten kb. 8 * kb. 24 órán It, vagyadéig, amíg 3 10 képletű vegyület képződése lényegében teljesen végbe nem megy. Amikor a 10 képletö vegyület képződése lényegében végbement, a szilárd anyagokat kiszűrhetjük, és a szűrleiet tovább kezelhetjük, mielőtt a következő lépésben felhasználnánk. Az ilyen kezelés magában foglalhatja többek között a szűrlet mosását NaHCÍVoidattai, a rétegek elkülönítés#, a szerves réteg mosását NaCI-oidattaí, a rétegek elkülönítését és a vizes réteg elöntés#. A képződött oldatot be is párolhatjuk {például csökkentett nyomáson is szobahőmérsékleten), mielőtt a következő lépésben felhasználnánk, |0ö40| Az eljárás második lépése reduktív aminájási reakció, amelynek során I képletű vegyület képződik (nem-lízoíált formában). Íz a lépés magában foglalja kb. egy ekvlyafens 10 képletű vegyület, egy vagy több ekvivalens 11 képletű vegyület és egy vagy több redukálószer reagálását A 11 képletö vegyület a kereskedelemben kapható és hagyományos eljárásokkal, kereskedelemben: kapható kiindulási anyagok és szokásos reagensek alkalmazásával iá előállítható. [0Ő41J Ezt a reduktiv aminálási lépést emelt hőmérsékleten végezzük, és a redukálószer hozzáadása előtt a vizet azeotróp desztilláljuk. Jellemzően, az emelt hőmérséklet a kb. 40 - 70 X tartományban, és az egyik megvalósítási módban a kb. 55 - 55 X tartományban van. Az azeotróp desztíilácíót általában kis molekulatömeg ü alkohollal, így például metanollal, etanollal vagy izopropanollal végezzük. Az azeotróp desztiliáció alkalmazása elkerüli az aldehid-redukciót mint mellékreakciót, valamint minimálisra csökkenti a meliékiermék· képződést. (0542] Jellemzően a redukálészert a 15 képletö vegyület és a 11 képletö vegyület keverékéhez adjuk közömbös hígítószerben, így például izopropanolban. Az. egyik megvalósítást módban kb. 2,0 - 4,0 ekvivalens redukálószert alkalmazunk, és kb. 1,0 ~ 3,0 ekvivalens 11 képletö vegyületet használunk a 10 képletö vegyület mennyiségére vonatkoztatva; és egy másik megvalósítási módban kb, 3,0 ekvivalens redukáíószert és kb. 2,0 ekvivalens 11 képletö vegyületet alkalmazunk a 10 képlett! vegyület 1,G ekvivalensére vonatkoztatva. Megfelelő redukálószerek többek között a fém~bidfid reagensek és a borán redukálószerek, amint azt a jelen leírásban ismertetjük. Az egyik speciális megvalósítási módban a redukálószer nátrium-trlacetoxí-bór-hidrid. A reduktiv aminálási lépést jellemzőn kb. a 0 X-tói kb. 85 Xdg terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük: az egyik megvalósítási módban egy kezdeti emelt hőmérséklet után, amely kb, 55 X - kb. 65 X, kb. szobahőmérsékletre történő hűtés következik, majd további hűtés kb. 15 X ~ kb. 20 X hőmérsékletre a redukálószer hozzáadása közben, és végül hagyjuk a reakdéelegyet szobahőmérsékletre melegedni [0043] Az eljárás harmadik lépése magában foglalja az I képletö vegyület (nem elkülönített formában) izopropií-acetátfal történő érintkeztetését, és az egyik mégvalósítási módban ezt követően kristályos szabad bázissal (Hl forma) történő beoltását. Jellemzően, az öítóknstátyt előállíthatjuk VVoolham 2011/0015163 számon publikált Amerikai Egpsüit Államok-beii szabadáími bejelentésében leírt módon. Az egyik megvaiőstisi módban az oitókristüy mikronízalt Ezt á lépést jellemzően kezdetben kb. szobahőmérsékletén végezzük. A zagy képződése után a hőmé rsékletet csokkenthetfuk a esapadékképzőbés előseg ítésére, Illa Iáb an a hitést kb. 0 X - kb. 10 X hőmérsékleten végezzük A szilárd anyagot ezután kiszűrjük (I képietu vegyüiet, elkülönített szilárd anyag), és a következő lépésben felhasználjuk, általában izopropil-acetátlaí végzett mosás és szárítás után. p044] Az eljárás negyedik lépése magában föglá|a az ! képtetű vegyüiet (elkülönített szilárd anyagok) és toluol érintkezteléséi és az egyik megvalósítási módban ezt követően kristályos szabad bázissal (Ili forma) történő beoltását. Az egyik megvalósítási módban az oítokrístály mikronízáll Ezt a lépést jellemzően kezdetben emelt hőmérsékleten, például kh. 75 :>C - kb. 90 *€- hőmérsékleten Végezzük, A hőmérsékletet ezt követően osökfcenthetíük a csapadékképzöőés elősegítésére, áltálában kezdetben kb, 45 X - kb. 65 °C hőmérsékletre hőtunk, majd kb, szöbáhőmérsékletíé. A szilárd terméket ezután kiszűrjük és megszárítjuk. pö4Éji Amint az jót Ismert a por rőntgendíflrakciö (powder X-ray drffractiomPXRD) területén, a por-rőnige ndiffraktogram relatív csúcsmagasságai számos tényezőtől függenek, arriélyék a minta elkészítésével és a készülék geometriájával kapcsolatosak, míg a csúcsok Helyzete viszonylag érzékeién a kísérleti részletekre. A szilárd termék pör~röht|endiffraktogramját értékeltük, és a terméket a kristályos szabad bázis III formaként határoztuk meg a Woolham 2011/0015103 számon publikált Amerikai Egyesült Álfamok-beli szabadalmi bejelentésében leírt kristályos szabad bázis Ili forma por- röntgendiffraklögranijával való összehasonlítás alapján. pö46| A speciális reakciókörülményekre és a találmány szerinti jellemző vegy öletekre Vagy azok közbenső termékeire vonatkozóan további részleteket az alábbiakban ismereted; Példákban írunk le.

PÉLDAX

[0047] A következő iiőállitásokat és Példákat a találmány speciális megvalósítási módjainak szemléltetésére bocsátjuk rendelkezésre. Ezek a speciális megvalósítási módok azonban nem szándékozzák semmlÿén módon korlátozni a találmány körét, kivéve, ha erre speciálisan utalunk. A kővetkező rövidítések a kivetkezőkben megadott jelentésuek, amennyiben másra nem utalunk, és minden más rövidítés, amelyet a jelen leírásban használunk, és nem határozunk meg, á standard jelentésével bír:

AcOH ecetsav

EtQAc etil-aceiát

EtOH eianol íPrÖAc ízoproplí-acetát

MeCN aeetonítril

MeOH metanol MIBE metii-ferc-butíl-éter

MeTHF 2-nieísítetri^hsdrotorán

NaNBÍOAeb nátríum-triacetoxi-t>ór~hiclrsd [0048] Bármely más rövidítés, amelyet a jelen leírásban használunk, és nem határozunk mai, a standard, általánosan elfogadott jelentésével bír, Amennyiben másképpen nem utalunk rá, a reagenseket, kiindulási anyagokat és oldószereket kereskedelmi szátifóktó! (így például a Sigma-Aldricb, Fluka cégtől és hasonlóktól) vásároltuk, és használtuk fel további tisztítás nélkül. 1. előállítás Bífeníl-2-ikkarbaminsav-pipersdín-4"il-és2ter

PÖSO] Bsfenii-'2'-izocianátot (97,5 g, 521 romol) és 1 -benzílpipendin-4~olt (105 g, 549 romol együtt melegítettünk 70 °G~on 12 óra hosszai Az elegye! ezután 50 *C-ra hütöttük, és EtOH-t (1 liter] adtunk hozzá, majd ezt követően ΘΜ HCI -oldatot (191 ml) adagoltunk lassan. A képződött elegye! ezután környezeti hőmérsékletre hötöttük, Animénium-formiátot (98,5 g, 1,6 mól) adtunk hozzá, és utána nitrogéngázt buhorékelattunk át az oldaton élénken, 20 percig. Aktívszén hordozás palládiumot (20 g, 10 tomeg'% száraz alapon) adtunk hozzá, és az elegyei 40 c‘C-on melegítettük 12 óra hosszat, és utána leszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávoíítottuk, és HCI-oldatot (40 ml) adtunk a nyers marädekheE Az elegy pH-ját 10 N NaOH-oldattal pH 12-re állítottuk be A vizes réteget EtOAc-eai (2x150 ml) extraháltuk, és a szerves réteget MgSO,-on szárítottuk, majd leszűrtök, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottak, így a cim szerinti vegyületet kaptuk (155 g) HPI.C (1Ö-7Ö) Rt - 2,52; miz: j%1 + H4] a G18H20N2Ö2 összegképletre: számított: 297,15; talált: 297,3. 1, példa ié0s:

[«52] S%COi=at (13,8 g, 10P mn»1· 1 >76 ekv-i és Η2°-* (46 Kevertünk össze homogén oldat etéilitására- °»a*°* 20 C-ra hűtottuk. H-

MetíaminoeBetaWehM^mettaoetált («,« ml. «0 mmoi, 1,8 ekv.) és MeTHF-et m m mm az o»«, A tóp^ött ete»et 2 '«Na hűtöttük. Ben* kISrförmlätat [8,1 ml. SS,7 mmöt, 1.0 ekvl adtunk hozzá feesten* ségtfelgével 10 pere alatt [az adagok* » ** *·»« mMtmtnmm, tartottuk addig, amíg a mate» ·**··" <·*· ®m ^ A <**»** elválasztottuk, és a szerves rétes®*1N ******** <so ™0 «“·**·és ^wetfenil használtuk fel a következő lépésb@n B) lépés; M&amp;tMA2~öxöeßi}katä^ >! é$""e! poi3|:

a elegyhez 3N HCÍ-oldatot (70 mi) adtunk, és a PÖ$41 Az előző lépésben kapöu ß óra hosszat 22 cC-on, áttetsző, homogén, képződött elegye! kevertük halványsárga színű oldatot kaptunk. Szilárd NaHC03-ai adtunk az oldathoz, hogy a pH-t semlegesre állítsuk be. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget ylsszaesrtrabálok MeTHF-fet (20 ml). A szerves rétegeket egyesítettük, is telteit NaHCOa-oídaítal (50 ml) mostuk. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget NagSö^en szárítottuk, leszűrtük és szárazra pároltuk.. így a cím szerinti vegyületet kaptuk (11,9 g) halványsárga színű olaj alá Igában. C) íápés: 8ifeml-24l~karbaminsav-1~{2-{benziloxikarbQnil metíiammojetiljplperídín·· 4~ií~észt&amp;r 100SS]

[OÖSSf B:itenil“2űt4arhaminsav~pfperídf:n^rtkésztert (31,1 g, 105 rnrooí, 1,0 ekv.) és MeTHF-et (150 mi) elegyítettünk. yetil-(2-oxoetii)karbaminsav-benzH~észteft)őí (23 g, 113,4 mmol, 1,05 ekv.) yeTFIF-ben (150 ml) oldatot készítettünk, és hozzáadtuk az észter elegyhez. A képződött elegye! 30 "C-on melegítettük néhány percig, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre h ütöttük. Az elegyet ezután 3 °C-ra hűtőiül, és a hőmérsékletet ezen az értéken tartóiul 1 éra hosszat. NaH8(OAc)3-at (35,1 g, 170 mmol, 2,0 ekv.) adagoltunk részletekben, miközben a belső hőmérsékletet 7±1 ft€-on tartottuk. Az adagolás befejezése után az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, amíg a reakció teljesen végbe nemi ment. Téliéi NaHCÖ2-o!daiot (3000 mi) adtunk hozzá, 20 percig kevertük, és a rétegeket elválasztottuk. Ezt megismételtük, utána a szerves rétegét Ma^SÍVen szárítottuk. Az anyagót leszűrtük, ibepéroltuk, és nagy vákuumban szárítottuk, így a cím szerinti vegyűíetet kaptuk (43 g) sűrű, színtelen-halványsárga színű olaj alakjában, amelyet közvetlenül, további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. £>,) lépés: BifeoA2~//-ka/öan?/nsav^7-(2-'meb7am/noeü7jp/pebdí>í~4-//"és2ter Θ0δ?1

(Ö058J 8ifeni^2-íl-karbarnínsaV'-1-'[2~(bfönz!bxíkarbonilnietslamíno)etíl]-piperidin-4~P~ észtert fSÍ g, 105 mmol, 1 ekv.}, yeÖH-t (250 ml) és yeTHF-et (50 ml) kevertünk össze nitrogén alatt. 1 ö %-os szénhordozós palládiumot (Û.8 g) adtunk hozzá, és hidrogént buborékoliaítunk az elegybe 1 percig. A reakdóedényt lezártuk, és az elegyet hidrogén alatt, atmosztetos nyomáson kevertük, három óra hosszat. Az elegyet ezután leszűrtük, és a szilárd anyagot MeTHF-fel (10 mi) mostuk. (0859] A szüfleíet és mosöfoíyadékokat egyesítettük és csökkentett nyomáson hepároltuk (250 ml-ttávoiitottunk el). IViTBE-í (100 ml) adtunk hozzá, és az oldatot ismét bepáróttuk csökkentett nyomáson (100 mi-t távolítottunk el). MTBE-t (200 ml) adtunk hozzl, és az oldatot néhány milligramm bríeni 1-2 í I-karbamlnsav-1 -(2-mets1aminoetil)plperidin-4-il~észterrel beoltottuk, és az elegyet 3 óra hosszat állni hagytuk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, és az edényt és a szüfőpogáosát WBE^vel (2x15 ml) mostuk. Az anyagot megszárifottuk. így 13,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk (89,5 %~os tisztaságban). Ezt az eljárási megismételtük, ekkor a cím szerinti vegyületet kaptuk (12,5 g, 98.6 %~os tisztaságban). A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson hepároltuk. IVtTBE-t (150 mi) adtunk hozzá, és az oldatot beoltottuk néhány milligramm bifenií-2-il~ karfoaniinsaV''1*(2-metilaminoetil)piperldín-4-iS-észterrel, és az elegyet 20 óra hosszat állni hagytuk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, és az edényt és a szürőpogáosat y^BE^vel (2x15 ml) mostuk. Az: anyagot megszárifottuk, így a cím szerinti vegyületet káptuk (5 g, fi %-os tisztaságban). P08O3 A három termék (13 g, 12 g, illetve 4,5 g) egy részletét egyesítettük és IPA-ban (95 ml) felvertük. A képződött zagyot 45 °C-ra melegítettük, majd szobahőmérséklete hűtötlük 1 éra alatt. A zagyot 5 óra hosszat kevertük 25 °C-on A szilárd anyagot összegyiítöiDk és fPA-vaí (2x15 mi) mostuk. A szilárd anyagot 1 éra hosszat szárítottak, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (25 g, >99 %-os tisztaságban). 2. példa pOilf Az összes térfogatot és mólekvivalenst a h\fmti~2éí~karhamlmay-p\peúú'm-4-íl-észterre vonatkoztatva adjuk meg. À) lépés: (212-Οίω&amp;Η)χ^ίίΐ)ηΐΘΐΜΗ&amp;φΒηΊΐη$θνΦθηζίί~Θ$ζΪΘΓ [ÔÛS2] KgCOa-at (8:4 kg, 60 mól, 1,8 ekv.) és H20-t (40,3 kg, 2,6 térfogat) helyeztünk a reakcióedénybe, és kevertük. N-Metíiamsnoacetaldehid-dímetiíacetált (6,5 kg, 54 mól, 1,6 ekv.) és yeWF-ef (20,2 kg, 2,9 térfogat) adtunk hozzá, A képződött eíegyét 5 *€~ra hütöttük. Benzít-kíödormiátot (6,8 kg, 37,6 moi, 1,1 ekv.) adagoltunk hozzá kb. 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk, A bevezető csövet fViéTHF-fel (4,3 kg) öblítettük. Az eíegyet ezután 5 :>C~on tartottuk és 1 óra hosszat kevertük. A rétegekét elválasztottuk, és a szerves réteget 114 HCl-oldattal (14,3 kg, 11,7 mól, 1,4 térfogat) mostuk, és közvetlenül használtuk tel a következő tépésben. 8} lépés: MeMí~(2-Oxo&amp;úl}karbamírtsav~benzíi~észter (0063) Az előző lépésben kapói elegyhez vizet (23.4 kg, 2.9 térfogat) és 30 %-os hldrogén-kípríd^öidatöt (13,1 kg, 107,7 mól, 1,1 térfogat) adtunk. Vizet (5,1 kg) használtunk a bevezetőcső öblítésére A hőmérsékletei 25-30 "C-ra álliottuk be, és á reakciót 16-24 öra hosszat futtattuk 25 %~os NaÖH-oldaföt (11.8 kg, 71,1 mól, 2,2 ekv.) adtunk az oldathoz a pH belfiításáfá, és a fázisok szétválásának elérésére. PÖÍ#1 A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget bfeTBF-fei (10,0 kg, 1,1 térfogat) vísszaextraháltuk. A vizes réteget elöntöttük, és á szerves rétegeket egyesítettük. IVIeTHF-et (4,4 kg) használtunk a bevezettesd öblítésére. A szerves réteget telített NaHCCVoldafíaj (14.6 kg, 15,6 mól, 1,1 térfogat) mostuk, Ä rétegeket elválasztottuk, és a szerves rétégét Na^SCh-en (2,5 kg, 17,8 mól) szárítottuk 8CF9Q percig. A szárítószert kiszűrtük, és a megmaradó szilárd anyagot MeíHF-féí (8,8 kg, 1 térfogat) mostuk. A reakqlóedényt vízzel és MeOH-val mostuk, mielőtt az sfárást folytattuk volna a következő lépéssel. C) lépés: 4~íí~észier [ÖÖ85J Az előző lépés termékét (fVleTHF-ben) és bifenlé2él--karbaminsav-piperidín-4~il~észtert (10,0 kg, 32,8 mól, 1,0 ekv.) MeTHF-ben (28,5 kg) a reakcióedénybe helyeztünk, és 3ö ’'C-on melegítettünk egy óra hosszat. Az elegye! ezután 5 eC-ra hütöftük. NaHB(OAc}3-at (10,0 kg, 45,8 mól, 1,4 ekv.) adtunk hozzá részletekben 40 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 20 CC alatt tartottuk. Az elegye! ezután 30 percig kevertük. További NaHBÇOAcT-af (0,5 kg) adagoltunk, és hagytuk, hogy a reakció telesén végbementen. Telített MaHGÖs-oldatot (14,3 kg, 15,3 moi, 1,1 térfogat) adtunk az eiegyhez, és kevertük 10 percig. A vizes fázist elválasztottuk és elöntöttük. 33 %~os NaOH-otdatot (15,8 kg, 129,9 mól. 4,0 ekv.) adtunk a reakcióelegyhez, hogy a pH~î a 8 - 12 tartományba állítsuk be. Vizet (40 kg) adagoltok két részletben, ezután a fázisok szétváltak. Telített NaHCOs-oldatot (TI kg, 7,6 mól, 0,7 térfogat) adtunk a reakcióelegyhez, és kevertük 10 pereli. A vizes fázist elválasztottuk és elöntöttük. További vizet (4,9 kg) adagoltunk, hogy az esetlég megmaradó sőt felölniük, és vákuumdesztíllácíót végeztünk 45 *C maximális hőmérsékleten az oldószer eltávolítására (7,2 térfogat), hfeOHrt (56,1 kg, 7,2 térfogat) adtunk a reakcióelegyhez, mielőtt az eljárást a kővetkező lépéssel folytattuk volna. D) lépés: BIMnii~2^k&amp;rbaminW¥~iß%~meifj®mmm&amp;l&amp;iperid [0086] 10 %-öS szénhordozós palládiumot (0,4 kg, 0,03 tömeg%, Degussa típus 101 MFÄ) adtunk a reakcióelegyhez. Hidrogénezésl reakciót végeztünk a henzíloxikarbonsi-védőcsop ort eltávolítására, a reakciókörülmények 3ö±5 °C és 4 bar nyomás voltak. A reakciót a teljes végbemeneteléig futtattuk. Az elegye! ezután szűrtük, és a szűrőpogácsát y©OH~val (8,0 kg, 1,0 térfogat) mostuk. A reakciót tiszta edényben folytattuk, amelybe betápláltuk a termék hidrogénezèsi reakcióból kapói oldatát (MeTHF/yeOH elegyben), 3-yerkaptopropiI-szíliciunv dioxídot (0,6 kg, 0,07 tömeg%, Siíicycle) adtunk hozzá. A bevezetőcső mosására MeOH-t (4.8 kg) használtunk. A reakcsóetegyei 14-72 óra hosszat kevertük 25±5 °C hőmérsékleten. Aktív szenet (0,7 kg, 0,07 tömeg%) adtok hozzá, és az elegye! 30 percig kevertük. Az elegye! leszűrtük, és a szűrőpogáesát MeOH-val (1,0 térfogat) mostuk. A reakciót tiszta edényben folytattuk,: amelybe betápláltuk a termék-oldatot (MeTHF/MeQH elegyben). és MeOH-t (4,2 kg) használtunk á: bevezetőcső öblítésére. Az elegyel; 40-45 °G-ra melegítettük, és vákoumdesztiiiieiot végeztünk a végső* 5,6 térfogat eléréséig (a metanol eltávolításéra},

Pi@7] 2-Propanolt (40,2 kg, 5,0 térfogat) adagoltunk, és a desztillációt folytattuk a térfogat csökkentésére, 2,5 térfogat eléréséig, A szilárd anyagét ezután szűréssel elkölőnítéiük* és MTBE-vel (1,5 térfogat) mostuk, így a terméket nedves pogácsaként kaptuk (8,8 kg, 96,8 %-os tisztaságban). A pogácsát a reakcióedénybe helyeztük, és további 2-propanolt (1,9 térfogat} adtunk hozzá. Az elegyet 4ö±5 *C~ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat. Az elegye! ezután lassan, minimálisan 4 óra alatt lehűtettük 20 X~ra, majd aktívan hutőttük 5-10 X-ra, ezt kővetőén 2 óra hosszat kevertük. A terméket kiszórtuk, és a képződött pogácsát MTBE-veí (1,0 térfogat) mostuk, A szilárd anyagot ezután atmoszferikus körülmények között szántottuk, így a dim; széfíni vegyiíletet kaptuk 3. példa Bí:fenil-24l-karbaminsav-1-{24(4~karbamoHbenzoil)metsiamino]etíl}piperldín~4-ib észter kisfllyos szabad bázisa (111 forma) A) lépés: Blfmll^^mibammsav^B-ii^förmilbrnzü^metilamin IMszter P0S8]

pÖf$| 4-Karboxibenzaldehidet (9 g, 60 mmöl, 1,0 ekv.} és bifenil-2-íi~ karbamínsav~1--(2--metiíaminoetl|piperidin-4-)l·észted (21,2 g, 60 mmol, 1,0 ekv.) helyeztünk MeTHF-he (115 ml). Az elegyet Bß óra hosszat kevertük, ekkor sűrű zagy keletkezett. További MeTHF-et (50 mi) adagolunk, hogy szabadon folyó zagyot kapjunk, 4-(4,6--Dimetoxí--1,3,5~triazin-2-il)-4-metilmorfoiíniumAiondot (18 g, 63 mmol, 1,1 ekv., 97 %~os tisztaság) adagoltunk két részletben, és a töícsért további lleFHF-feS (50 ml) öblítésük. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, MeCN4 (50 m!) adtunk hozzá, és az elegyet szűrtük, A szilárd anyagot yeTHF-fel (30 m!) mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, telített NaHCö3-oldatot (100 ml) adtunk hozzá, és 10 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk, telített NaCS-oSdatot (100 ml) adtunk hozzá, és 10 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget elöntöttük. A képződött oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és szobahőmérsékleten tartottuk három napon át, majd közvetlenül használtuk fel a következő lépésben, 8} lépés: Bifenll·2el~karhanvnsav-1-{2~[(4~karbamollbenzoií)mθtilamlnö]~ Plï§pfpertâip-4~ïÎ~ê$Mer (nem elkülönített forma)

fÖÖTi) Izonipekotamidot (15,4. 120 mmol, 2,0 ekv.) és 1PA4 (200 ml) adtunk a bifenü-2"ilkarbaminsav-'1~|2-[(4-förmilbenzoll)metllamino)etíl}plpendin-4~il-észter előző lépésben kapott oldatához. Folyadékot (200 ml) desztilláltunk ki az elegybot, és további JPA4 (400 ml) adtunk hozzá csökkentett nyomáson, 60 X~on. Folyadékot (400 ml) desztilláltunk ki az eiegyböf 1,5 óra alatt, és további tPAtt (600 ml) adtunk hozzá. Folyadékot desztilláltunk ki (100 ml) az eíegyből, és a mégmiradi oldatot 30 X-ra hűtöttük, így zavaros fehér elegyet kaptunk, amelyét azután NágSCVhez (18 g) adtunk. A lombikot IPA-val (100 ml) átőbiteiük, és a folyadékot az oldathoz adtuk. A képződött elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és AcOH4 (20 ml, 360 mmol, 6,0 ekv.) adtunk hozzá. Az elegyet 18 X-ra hütöttük légfürdőben, és NaH8(ÖAc)3~at (38,2 g, 180 mmol, 3,0 ekv.) adtunk hozzá 5 perc alatt. Az elegyet hagytuk 25 X-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 2 éra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson elávolltottuk, és a megmaradó anyagot közvetlenül használtuk fél a kővetkező lépésben. Ç;lépés: etil}piperkiin~4~ihészter (elkülöníteti szilárd anyag) P®72J iPrOAc ot (300 ml), majd vizet (200 ml) vádiunk az anyaghoz. Az oldat pH-pt: pH 1-re állítottuk be 3N HCí-oldattaí (-150 mi), Â rétegeket elválasztottuk, és á szerves réteget elöntöttük A vizes réteget összegyűjtöttük, és iPrOAc-ot (300 ml) adtunk hozzá. Az oldat pB-jit bázíkusra állítottuk be 50 tömeg % -os N aO H -o Idatta I (~100 ml). A képződéi elegye! 15 percig kevertük, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget leszűrtük, és beoltottuk a bifenii-2~ii~karbaminsav~ 1 -(2-1(4-karbamöilbenzoíí}metilaminojetil}p!pend!n-4-il~észter roikrooízáít kristályos szabad bázisával fitt forrna; amelyet úgy állítottunk elő, amint azt Woolham a 2011/0015103 számod publikált Amerikai Egyesült Áliamok-beíi szabadalmi bejelentésben leírta), és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, így fehér színű zagyot kaptunk. A keverést szobahőmérsékleten folytattuk 8 óra hosszat, és δ °C~on (hideg teremben) 18 óra hosszal Az elegye! lassan, csökkentett nyomáson leszűrtük. A szürőpogácsái hideg iPrGAe-ca! (2x20 ml) mostuk; és nitrogén alatt szántottuk, így fehér színű, szilárd anyagot (27,5 g) kaptunk. Az anyagét tovább szántottuk vákuum-szárítószekrényben 30 *C~on, 24 óra hosszat, így 25,9 g anyagot kaptunk. D) lépés: Bkenil~2dl·karbamíßsav~1~i2^(4d<aώamoiíbmzùff)moMlanm9}· idiÍ}piperidin-4di-é$iter kristályos szabad bázisa (Hl forma) P073| A fehér színű, szilárd anyagot (5 g, 60 mmol, 1,0 ekv.) toluoíban (75 ml) feloldottuk, és a képződött elegyet 82 '"Óra melegítettük, így tiszta oldatot kaptunk. Az oldatot leszűrtük. A szilárd anyagot toluoiíal (2 x 5 ml) mostuk, és a szöríetet és a mosófotyadékokat egyesítettük. Az elegyet 60 0C~ra hűtöttük, és beoltottuk hifenii-2-äi-'karbaminsav-1-{2-[(4-karbamoilbenzoil)metilamlno]-etil- píperidin-4-íkészter mikronizált kristályos szabad bázisával (Ili forma; amelyet ügy áííiütíuhk elé, amint azt Woolham a 2Ö11/ÖÖ1S183 számon publikált Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés 3. példájában leírta). Az elegyet ezután 55 °C-on tartottuk 2 óra hosszat, majd olajfürdőben szobahőmérsékletre hűtöiek egy éjszaka f~1i ora) alatt. A képződött zagyot ezt követően leszűrtük, és a szerőpogáoaáf 3 óra hosszat szárítottuk, így szilárd, fehér színű anyagot (4,6 g) kaptunk. Az anyagot vákuum-száriószekrényben tovább szárítottuk 30 *Oon, 24 őrá hosszai (már nem mutatott további iömegcsökkenest), így a cím szerinti végyületel kaptok (4,8 g). föÖ?4] A terméket analizáltuk por-röntgendiffraRció, difTerendálkaiorimetna (DSC) és termikus gravimetriás analízis segítségévet, és megállapítottuk, hogy a bifenik 24!karbamsnsav-l-{2'{i4-(4-kar:banioiipäperidin~1-iimetit}benzoiömetiiamino}etil}-piperldin-4-il-észter kristályos szabad bázisa (Hl forrna), amint azt Woolham a 2011/0015183 számon publikált Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi bejelentésben leírta.

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok 1< Eljárás az ! képletü vegyiket kristályos szabad bázisának (Hl forma) előállítására:

   az eljárás tartalmazza a következő lépéseket (a) 8 képlett! vegyületet:

   kapcsolóreagens jelenlétében 9 képletü vegyüleüel kapcsolunk:

   10 képletü vegyület előállítására:

   (b) a 1Ö képlete vegyületet és 11 képletű vegyüíeteí red aktívan arnínálunk:

   redukáíoszer Jelenlétében az I képletű vegyiket előállítására, ahol vizet azeotrőp desztillálunk emelt hőmérsékleten a redukálószer hozzáadása élői, és a reduktív amínitást szobahőmérs^ííétén végezzük; (c) a (b) lépés termékét érintkezésbe hozzuk Izopropíl-acetáial, adott esetben hozzáadjuk a kristályos szabad bázis (lit forma) oltókristályát szilárd anyag előállítására, és a képződött szilárd anyagot elkülönítjük; és (ö) a (c) tépés termelőit érintkezésbe hozzuk toíuollaí, adói esetben hozzáadjuk a kristályos szabad bázis (IlI forrna) oítókFÍstályát szilárd anyag előállítására, és a képadói szilárd anyagot mini a kristályos szabad bázist (Hí forma) különipk el; ahol az |á) tépést és a (b) lépést ugyanazon reakcióeiegyben végezzük az iß) fépés közbenső termékének elkülönítése nélkül,
2. 2. Az 1 igénypont szerinti épris ; ahol az (a) lépést metílíetrahidrofuránban végezzük.
3. 3„ Az 1. vagy % Igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépésben a kapcsolóreagens 4~(4 jtejmetekki ^vldhazímg'-sl^^
4. 4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyülő!, ahol a (b! lépésben az emelt hőmérséklet a kb. 40 - 70 X tartományban van. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a redukáíőszef a (b) lépésben nitrium4fiâcetoki~bôr-hidrid I, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a 8 képletű vegyületeí Olyan elírással állítjuk elő, amely tartalmazza a következő lépéseket: (e) 3 képletü vegyüietet

   és 6 képletü vegyületei:

   reduktívon amináiunk redukálószer jelenlétében 7 képletü vegy0let előállIfásara:

   és (f) a 7 képletü vegyüleiet debenzllezzük a 3 képletü vegy Ölet előállítására; ahol az (e) lépést és az (!) lépést ugyanabban a reakclóelegyben végezzük az (e) lépés közbenső termékének elkülönítése nélkül 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az (e) és (f) lépést roetiltetrahidroturánban végezzük. 8. A 6. vagy 7. Igénypont szerinti eljárás, ahol az (e) lépésben a redukálószer nátrium-tnacetoxi-bór-h Id nd. 9» A 6-8 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a 3 képletü vegyületef olyan eljárással állítják elő. amely tartalmazza a következő lépéseket: (i) 1 képletö vegyúíeteí karbobenziíoxi-csQpQrtíal védünk:

   ahol mindegyik R jelentése egymástól függetlenül Ci-salkil-csoport, vagy az R-ek együtt dioxán- vagy dioxoláncsoport kialakításában vesznek részt, 2 képletü vegyület előállítására: és

   pl) a 2 képlete vegyülétről az acetái·védőcsoportot eltávolítjuk a 3 képletü vegyület előállítására. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol az (is) és (e) lépést ugyanabban a reakcióelegyben végezzük az (ti) lépés közbenső termékének elkülönítése nélkül. 11'. A 9. Igénypont szerinti eljárás, amelyet metiítetrahidrofuránban végzünk. 12.. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol az (s) lépés tartalmazza az 1 képleté vegyület és benzil-klórformiát reagáltatását,