BR112013000877B1 - processo para a preparação de um ácido bifenil-2-il carbâmico - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM ÁCIDO BIFENIL-2-IL CARBÂMICO. A invenção proporciona um processo de preparação de um intermediário útil na síntese de éster de 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidina-1-il metil) benzoil] metilamino}etil)piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il carbâmico, e um processo de preparação de uma base livre cristalina do éster.
Description
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de éster de 1-(2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)-benzoil] metilamino}-etil) piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il carbâmico. A invenção diz ainda respeito a processos de preparação de uma base livre cristalina deste éster. A invenção também se refere a um processo de preparação de um intermediário útil na síntese do éster e da base livre cristalina.
A patente US No. 7.228.657 de Mammen et al. divulga novos compostos de bifenila que se prevê venham a serem úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares tais como doença pulmonar obstrutiva crônica e asma. Em particular, o composto éster de 1-(2-{ [4- (4-carbamoilpiperidin-1- ilmetil)-benzoil] metilamino}-etil) piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il carbâmico é especificamente descrito no presente pedido como possuindo antagonista dos receptores muscarínicos ou atividade anticolinérgica, e é representado pela fórmula I:
O composto de fórmula I é sintetizado a partir do composto 8, que é descrito como sendo preparada a partir da oxidação do ácido 2- (benzilmetilamino)etanol, para o aldeído intermediário seguido por aminação redutiva com éster piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico e desbenzilação:
No entanto, embora este procedimento funciona bem em pequena escala, o aldeído intermediário é difícil escalar, devido à sua instabilidade, e baixos rendimentos foram tipicamente observados.
Assim, existe uma necessidade de um processo eficiente de preparação do composto 8 como um material puro, com alta pureza química e bom rendimento total, sem a necessidade de isolar os intermediários. A presente invenção resolve estas necessidades.
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares ou respiratórios são vantajosamente administrados diretamente no trato respiratório por inalação. A este respeito, vários tipos de dispositivos de inalação farmacêuticos têm sido desenvolvidos para a administração de agentes terapêuticos por inalação incluindo inaladores de pó seco, inaladores dosimetrados, e inaladores nebulizadores. Quando a preparação de composições farmacêuticas e formulações para utilização em tais dispositivos, é altamente desejável dispor de uma forma cristalina do agente terapêutico que não é higroscópica nem deliquescente e que tem um ponto de fusão relativamente elevado, assim permitindo o material a ser micronizado sem decomposição significativa.
Um difosfato cristalino do composto de fórmula I foi relatado na patente US No. 7.700.777 para Axt et al, e uma base livre cristalina (identificada como a Forma III) são descritos no pedido de patente publicado US No. 2011/0015163 para Woollham. Todas as divulgações acima referidas são aqui incorporadas por referência.
O composto de fórmula I é descrito como sendo preparado por reação do composto 8 com 4- carboxibenzaldeído, para formar o núcleo de aldeído 10:
que é, em seguida, isolado antes de ser combinado com isonipicotamida na presença de um agente redutor para formar o composto de fórmula I. O difosfato cristalino é preparado fazendo contatar o composto separado e purificado de fórmula geral I com o ácido fosfórico. A base livre cristalina (Forma III) pode então ser preparada a partir do difosfato cristalino.
A necessidade, também existe para um processo eficiente para a preparação da base livre cristalina (Forma III) . É desejável desenvolver um processo que não exigem, primeiro, a preparação do difosfato cristalino. A presente invenção resolve estas necessidades.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação da base livre cristalina (Forma III) de éster de 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidina-l-ilmetil)-benzoil] metilamino} etil) piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il- carbãmico descrito no pedido de patente publicado US N° 2011/0015163 de Woollham. Forma III é caracterizada por padrão de difração de raios X em pó compreendendo picos de difração a valores 20 de 6,6 + 0,1, 13,1 + 0,1, 18,6 + 0,1, 19,7 + 0,1, e 20,2 + 0,1; e caracterizada ainda por ter cinco ou mais picos de difração a valores 20 selecionados a partir de 8,8 ± 0,1, 10,1 ± 0,1, 11,4 ± 1, 11,6 + 0,1, 14,8 ± 0,1, 15,2 ± 0,1, 16,1 ± 0,1, 16,4 ± 0,1, 16,9 ± 0,1, 17,5 + 0,1, 18,2 ± 0,1, 19,3 ± 0,1, 19,9 ± 0,1, 20,8 ± 0,1, 21,1 ± 0,1, 21,7 ± 0,1, e 22,3 ± 0,1.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma base livre cristalina (Forma III) do do composto de fórmula I:
o processo compreendendo as etapas de: (a) acoplamento de um composto de fórmula 8:
na presença de um reagente de composto de fórmula 9:
para produzir o composto de fórmula 10: 
do composto de fórmula 10 e um composto da formula 11: 
na presença de um agente redutor para produzir o composto de fórmula I, em que a destilação azeotrópica da água é conduzida a uma temperatura elevada antes da adição do agente redutor, e aminação redutiva é conduzida à temperatura ambiente; (c) contato do produto da etapa (b) com o acetato de isopropila, opcionalmente, a adição de um cristal de semente da base livre cristalina (Forma III) para formar um sólido e isolar o sólido resultante, e (d) contato do produto da etapa (c) com tolueno, opcionalmente a adição de um cristal de semente da base livre cristalina (Forma III) para formar um sólido e isolar o sólido resultante, tal como a base livre cristalina (Forma III) , em que a etapa (a) e etapa (b) são realizadas na mesma mistura de reação sem isolamento do intermediário da etapa (a).
A presente invenção ainda refere-se a um processo melhorado para a preparação de um intermediário útil para a preparação da base livre cristalina (Forma III). Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um composto de fórmula 8:
o processo compreendendo as etapas de: (a) aminação redutiva de um composto de fórmula 3:
e um composto de fórmula 6 
na presença de um agente redutor, para se obter o composto de fórmula 7:
e (b) desbenzilação de um composto de fórmula geral 7, para se obter o composto de fórmula 8; que a etapa (a) e etapa (b) são realizados na mesma mistura de reação sem isolamento do intermediário da etapa (a).
A presente invenção também diz respeito a um processo melhorado para a preparação de um composto de fórmula 3:
o PROCESSO COMPREENDENDO AS ETAPAS DE: (I) proteção do carbobenziloxi de um composto de fórmula 1: 
onde cada R é independentemente Ci-ealquila ou são tomados em conjunto para formar um dioxano ou dioxolano, para obter o composto de fórmula 2:
(ii) desprotecção de acetal do composto de fórmula 2 para se obter o composto de fórmula 3 . Numa forma de realização, o composto de fórmula 3 pode ser utilizado diretamente na síntese do composto de fórmula geral 8, sem primeiro ser isolado.
A invenção refere-se a novos processos para a preparação dos compostos de fórmula 8 e de uma base livre cristalina (Forma III) do composto de fórmula I. Entre outras vantagens, o processo para a preparação de compostos de fórmula geral 8 e o processo para a preparação da base livre cristalina são conduzidos em um único vaso de reação, sem isolamento dos produtos de reação intermédios, gerando menos resíduos e melhorando a eficiência total e o rendimento do processo, em comparação com outros processos.
Ao descrever os compostos e processos da presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, a menos que seja indicado o contrário. Além disso, tal como aqui utilizado, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem as formas plurais correspondentes a menos que o contexto de utilização claramente dita o contrário. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" destinam-se a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais outros do que os elementos listados. Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições de reaçãos, e assim por diante utilizados aqui são para ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de", a não ser que seja indicado o contrário. Deste modo, os números aqui estabelecidos são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a ser obtidos pela presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada número, deve pelo menos, ser interpretado à luz dos dígitos significativos relatados e pela aplicação de técnicas de arredondamento comuns.
Tal como aqui utilizada, a frase "tendo a fórmula" ou "tendo a estrutura" não se destina a ser limitativa e é usada da mesma forma que o termo "compreendendo" é normalmente usado. Todos os outros termos aqui usados destinam-se a ter o seu significado normal como entendido pelos peritos na técnica à qual eles pertencem.
Será apreciado que, embora as condições de processo específicas (isto é, temperaturas de cristalização, tempos, razões molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.), são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As razões molares descritas nos métodos da invenção podem ser prontamente determinadas por vários métodos disponíveis para os peritos na técnica. Por exemplo, essas razões molares podem ser facilmente determinadas por 1H RMN. Alternativamente, os métodos de análise elementar e HPLC podem ser usados para determinar a razão molar.
Os diluentes inertes adequados para uso no processo da presente invenção incluem, a título de ilustração e não de limitação, diluentes orgânicos, tais como ácido acético, tetra-hidrofurano (THE), 2-metiltetra-hidrofurano (MeTHF), acetonitrila (MeCN), NjN-dimetil-formamida (DMF), N,N- dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), acetona, acetato de etila, acetato de isopropila, metil t-butil- éter, clorofórmio (CHC13), tetracloreto de carbono (CC14), 1,4-dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol, e semelhantes. Diluentes aquosos podem também ser utilizados, e incluem água, bem como diluentes aquosos básicos e ácidos. Combinações de qualquer um dos diluentes acima são também contemplados.
Existem numerosas bases que são adequadas para utilização no processo da invenção. Exemplos de bases orgânicas incluem, a título de ilustração e não de limitação: aminas, incluindo alquilaminas primárias (por exemplo, metilamina, etanolamina, o agente tampão tris, e semelhantes) , alquilaminas secundárias (por exemplo, dimetilamina, metiletanolamina, N, N-di-isopropiletilamina (DIPEA), e semelhantes), aminas terciárias (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, trietilenodiamina, e semelhantes), compostos de amónia, tais como hidróxido de amónio e hidrazina; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, e semelhantes; hidretos de metal, e sais de carboxilato de metal alcalino tais como acetato de sódio e semelhantes). Exemplos de bases inorgânicas incluem, a título de ilustração e não de limitação: carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, e semelhantes; outros carbonatos, tais como carbonato de cálcio e semelhantes, e fosfatos de metal alcalino, tais como o fosfato de potássio e semelhantes).
Todas as reações são tipicamente conduzidas a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -78 °C a cerca de 110°C, por exemplo à temperatura ambiente. Em alguns casos, as reações foram realizadas à temperatura ambiente e a temperatura real medida não foi tomada. Entende-se que a temperatura ambiente pode ser considerada como significando uma temperatura dentro do intervalo normalmente associada com a temperatura ambiente, num ambiente de laboratório, e será tipicamente na faixa de cerca de 25°C a cerca de 3 0°C. Em outros casos, as reações foram realizadas à temperatura ambiente e a temperatura foi realmente medida e registada. As reações podem ser monitoradas por utilização de cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e/ou LCMS até à sua conclusão. As reações podem ser completadas em minutos, podem demorar horas, tipicamente 1 a 2 horas e até 48 horas ou dias, tais como até 3 a 4 dias.
Após a conclusão do processo, o produto resultante pode ser ainda tratado de forma a obter o produto desejado. Por exemplo, o produto pode ser sujeito a um ou mais dos seguintes processos: concentração ou de particionamento (por exemplo, entre EtOAc e água, ou entre 5% de THE em EtOAc e ácido fosfórico 1M) ; extração (por exemplo, com EtOAc, CHCI3, DCM, HC1); lavagem (por exemplo, com etanol, heptanos, NaCl aquoso saturado, NaHCO3 saturado, Na2CO3 (5%), CHC13OU NaOH 1M) ; destilação; secagem (por exemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4 , sob atmosfera de nitrogênio, ou sob pressão reduzida), precipitação, filtração, cristalização (por exemplo, a partir de etanol, heptano ou acetato de isopropila), e/ou ser concentrado (por exemplo, sob vácuo). Mais especificamente, após a conclusão do processo de cristalização, o composto cristalino pode ser isolado a partir da mistura de reação por quaisquer meios convencionais tais como a precipitação, concentração, centrifugação, secagem (por exemplo, à temperatura ambiente), e semelhantes.
O processo para a preparação do composto de fórmula 8 é conduzido em duas etapas, e é conduzido num único vaso de reação, sem isolamento dos produtos de reação intermédios. Geralmente, para um processo multi-etapa, que é conduzido num único vaso de reação, o diluente inerte é selecionado de modo a ser compatível com os materiais usados em cada etapa. Numa forma de realização, o diluente inerte é a mesmo em cada uma das duas etapas utilizadas para a preparação do composto de fórmula 8, e numa forma de realização particular, o diluente inerte é metiltetra- hidrofurano.
A primeira etapa do processo é uma reação de aminação redutora, que forma o composto 7. Esta etapa envolve a combinação de cerca de um equivalente do composto 6 com cerca de um equivalente do composto 3 e um ou mais equivalentes de um agente redutor.
Tipicamente, o agente redutor é adicionado a uma mistura do composto 6 e do composto 3 num diluente inerte, tal como metiltetra-hidrofurano. Numa forma de realização, cerca de 1,5 a 2,5 equivalentes de agente redutor são utilizados com base na quantidade do composto 6 e a quantidade do composto de 3, e em uma outra forma de realização, cerca de 2,0 equivalentes são usados.
Os agentes redutores adequados incluem os reagentes de hidreto de metal e agentes de redução de borano. Exemplos de reagentes de hidreto de metal incluem triacetoxiboro- hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, e assim sucessivamente. Exemplos de agentes redutores de borano incluem complexo de sulfeto de dimetil borano, 9-borabiciclo [3.3.1] nonano, complexo de 1,2-bis (t-butiltio) etano borano, complexo de t-butilamina borano, complexo de di(t-butil) fosfina borano, complexo de borano- tetra-hidrofurano, e assim por diante. Numa forma de realização particular, o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio.
Formação do composto 7 é tipicamente conduzida a uma temperatura variando desde cerca de -5°C até cerca de 10°C, e numa forma de realização, a uma temperatura de cerca de 0°C. A reação é tipicamente deixada progredir durante cerca de 5 a cerca de 60 minutos e, numa forma de realização de cerca de 10 a cerca de 20 minutos.
A segunda etapa é a desbenzilação do composto 7 para se obter o composto 8. Tipicamente, desbenzilação pode ser feita usando hidrogênio ou formiato de amónio, na presença de um catalisador, tal como um catalisador de paládio. Os catalisadores representativos incluem, a título de ilustração, paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e semelhantes. Esta reação é tipicamente conduzida a uma temperatura variando entre cerca de 20 a 40°C, tipicamente cerca de 25°C, durante cerca de 2 a 6 horas ou até a reação estar substancialmente completa. Geralmente, esta reação é conduzida num solvente inerte, tal como metanol, etanol, isopropanol, metiltetra-hidrofurano e similares. Após a conclusão da reação, o composto 8 é geralmente isolado por meio de procedimentos convencionais, tais como extração, recristalização, cromatografia, e semelhantes. Numa forma de realização, o composto de fórmula 8 é isolado por recristalização usando metil t- butil éter e isopropanol.
O composto de fórmula 3 é preparado por proteção do carbobenziloxi do composto 1, em que cada R é independentemente Ci-6alquila ou são tomados em conjunto para formar um dioxano ou dioxolano, para obter o composto 2, seguido da desprotecção do acetal do composto 2. O composto 1 é ou comercialmente disponível ou é rapidamente sintetizado por técnicas que são bem conhecidas na arte. Exemplos de Ci-6 alquila incluem os grupos metila e etila, e grupos de exemplo de dioxano e dioxolano incluem 1,3- dioxano e 1,3-dioxolano.
Tipicamente, o composto acetal 1 é dissolvido em um diluente inerte, em seguida, adicionado a uma base. Numa forma de realização, um equivalente do composto 1 é combinado com um ou mais equivalentes da base. Proteção do acetal é então feita pela adição de cloroformiato de benzila. Geralmente um excesso do composto 1 é usado com base na quantidade de cloroformiato de benzila, tipicamente de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes do composto acetal 1 são usadas, e em uma outra forma de realização, cerca de 1,7 a cerca de 1,8 equivalentes são usados. Numa forma de realização, a base é um carbonato de metal alcalino, e em uma forma de realização particular, carbonato de potássio.
Normalmente, este processo é realizado em um único vaso de reação, sem isolamento dos produtos de reação intermédios. Geralmente, para um processo multi-etapa, que é conduzido num único vaso de reação, o diluente inerte é selecionado de modo a ser compatível com os materiais usados em cada etapa. Numa forma de realização, o diluente inerte é a mesmo em cada uma das duas etapas utilizadas para preparar o composto 3, e numa forma de realização particular, o diluente inerte é metiltetra-hidrofurano.
Em seguida, a mistura acetal-base é tipicamente mantida a uma temperatura de refrigeração, uma vez que a adição de cloroformiato de benzila é exotérmica. Numa forma de realização, a mistura de acetal-base é mantida a uma temperatura variando entre cerca de 0°C a cerca de 10°C, e numa forma de realização, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C a cerca de 5°C. Após a adição do cloroformiato de benzila, a mistura de reação é tipicamente mantida a cerca da temperatura ambiente.
O composto 1 e composto 2 tem um grupo protetor de acetal, que é descrito como "R", que é um grupo ligado covalentemente ao acetal que o impede de sofrer reacções indesejadas, mas que permite o acetal ser convertido no aldeído por meio de tratamento do grupo de proteção, com um reagente adequado. Os grupos representativos protetores de acetal incluem, mas não estão limitados a, Ci_s alquila, dioxano, dioxolano, e similares. Numa forma de realização particular, o grupo protetor de acetal é metila. Outros grupos representativos protetores de acetal estão descritos, por exemplo, em T.W. Greene e G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, Nova York, 1999.
A segunda etapa do processo é uma fase de desprotecção do acetal, que envolve a remoção do grupo protetor de acetal, R, a partir do composto 2 para se obter o composto de aldeído 3. Técnicas de desproteção padrão e reagentes, tais como HC1 e ácido trifluoroacético (TFA) são utilizados para converter o acetal ao aldeído. Ver também, T.W. Greene, supra. Proteção do composto prontamente disponível, seguido por desproteção sob condições ácidas é também descrito em Martin et al. (1987 J. Org. Chem 52:1962-1972.
Tipicamente, o composto 2 e o reagente de desproteção são combinados num diluente inerte. Esta etapa de desproteção é geralmente conduzida a uma temperatura variando entre cerca de 10°C a cerca de 30°C, e numa forma de realização, a uma temperatura variando entre cerca de 15°C a cerca de 25°C durante cerca de 20 a cerca de 28 horas, e numa forma de realização de cerca de 18 horas, ou até que a reação esteja substancialmente completa. Numa forma de realização, o reagente de desproteção é HC1 tal como HC1 3N, e o diluente inerte é metiltetra-hidrofurano.
Numa forma de realização, o composto 3 pode ser utilizado diretamente na síntese do composto 8 sem ser isolado.
O composto de carbamato de fórmula 6 é preparado por tratamento do composto 4 de isocianato com o composto de I fenol 5, seguido pela remoção do grupo protetor de amino. Quantidades aproximadamente equimolares dos compostos de isocianato e fenólicos são combinados numa reação de adição de N-hidro-C-alcoxi, para formar o carbamato. 0 grupo protetor de benzila pode ser removido por redução, por exemplo, por reação com formiato de amónio e um catalisador de metal do Grupo VIII, tal como o paládio. BASE LIVRE CRISTALINA DO COMPOSTO DE FORMULA I (FORMA III)
O processo para preparar o composto de fórmula I é conduzido em quatra etapas, e a primeira das duas etapas são realizadas num único vaso de reação, sem isolamento dos produtos de reação intermédios. Geralmente, para um processo multi-etapa, que é conduzido num único vaso de reação, o diluente inerte é selecionado de modo a ser compatível com os materiais usados em cada etapa. Numa forma de realização, o diluente inerte é o mesmo em cada uma das primeiras três etapas utilizadas para a preparação do composto de fórmula I, e em uma forma de realização particular, o diluente inerte é metiltetra-hidrofurano.
A primeira etapa do processo é uma reação de acoplamento que forma o composto 10. Esta etapa envolve a combinação de cerca de um equivalente do composto de amina 8 com um ou mais equivalentes do composto de ácido carboxílico 9, na presença de um ou mais equivalentes de um reagente de acoplamento de amina-ácido carboxílico para formar o composto 10. Composto 9 está disponível comercialmente e pode também ser preparado através de procedimentos convencionais, utilizando materiais de partida disponíveis comercialmente e reagentes convencionais.
Tipicamente, a amina e o ácido carboxílico são combinados num diluente inerte, na presença de um reagente de acoplamento para formar uma mistura de reação. Numa forma de realização, a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes do ácido carboxílico são usados com base na quantidade de amina, e em outra forma de realização, cerca de 1,0 equivalentes são usados. Numa forma de realização, a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes do reagente de acoplamento são utilizados com base na quantidade de amina, e em outra forma de realização, cerca de 1,1 equivalentes são usados.
Reagentes de acoplamento de amina-ácido carboxílico apropriados incluem: cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5- triazina-2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM Cl), tetrafluoroborato (DMTMM BF4) e hexafluorofosfato (DMTMM PFe) , hexafluorofosfato de (2- (6-cloro-lH-benzotriazol-l- il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (HCTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino fosfônio (PyBOP), e hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-l-il-N, N, N', N'-tetrametilurônio (HATU); diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) , N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida (EDC), e carbonildiimidazol (GDI) e outros semelhantes Em uma forma de realização, o reagente de ligação de acoplamento é um composto 4-(4,6-dimetoxi- 1,3,5 - triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, em especial DMTMM Cl.
A reação de acoplamento é tipicamente conduzida à temperatura ambiente, e numa forma de realização, à temperatura ambiente durante cerca de 8 a cerca de 24 horas, ou até a formação do composto 10 esteja substancialmente completa. Quando a formação do composto 10 está substancialmente completa, os sólidos podem ser filtrados e o filtrado pode ser adicionalmente tratado antes de ser utilizado na etapa seguinte. Tal tratamento pode incluir a lavagem do filtrado com uma solução de NaHCO3, separando as camadas, lavando a fase orgânica com uma solução de NaCl, separadas as camadas, e descartando a camada aquosa. A solução resultante também pode ser concentrada (por exemplo, sob pressão reduzida e à temperatura ambiente), antes da sua utilização na etapa seguinte.
A segunda etapa do proce sso é uma reação de aminação redutora, que forma o composto de fórmula I (forma não isolada) . Esta etapa envolve a combinação de cerca de um equivalente do composto 10 com um ou mais equivalentes do composto 11, e um ou mais equivalentes de um agente redutor. 0 composto 11 encontra-se comercialmente disponível e pode também ser preparado através de procedimentos convencionais, utilizando materiais de partida disponíveis comercialmente e reagentes convencionais.
Este etapa de aminação redutiva é conduzida a uma temperatura elevada e destilação azeotrópica da água é conduzida antes da adição do agente redutor. Tipicamente, a temperatura elevada, se encontra dentro da faixa de cerca de 40 a 70°C, e numa forma de realização se encontra dentro da faixa de cerca de 55 a 65°C. A destilação azeotrópica é geralmente conduzida com um álcool de baixo peso molecular, tais como metanol, etanol ou isopropanol. A utilização de destilação azeotrópica evita redução de aldeído, como reação secundária, bem como minimiza a formação de subproduto.
Tipicamente, o agente redutor é adicionado a uma mistura do composto 10 e composto 11 num diluente inerte, tal como isopropanol. Numa forma de realização, cerca de 2,0 a 4,0 equivalentes de agente redutor são utilizados e cerca de 1,0 a 3,0 equivalentes do composto 11 são utilizados, com base na quantidade do composto 10, e em uma outra forma de realização, cerca de 3,0 equivalentes do agente de redução e de cerca de 2,0 equivalentes do composto 11 são utilizados com base em 1,0 equivalente do composto 10. Os agentes redutores adequados incluem os agentes redutores de borano e reagentes de hidreto de metal, tal como aqui descrito. Numa forma de realização particular, o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio. A etapa de aminação redutiva é tipicamente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0°C a cerca de 65°C, e numa forma de realização, a uma temperatura inicial elevada variando entre cerca de 55°C a cerca de 65°C, seguindo por resfriamento até à temperatura ambiente, o resfriamento adicional a uma temperatura na faixa de cerca de 15°C a cerca de 2 0°C durante a adição do agente redutor, e finalmente deixar a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente.
A terceira etapa do processo envolve o contato do composto da fórmula I (sob a forma não isolada), com acetato de isopropila, e numa forma de realização, seguido por semeadura com base livre cristalina (Forma III). Normalmente, o cristal de semente pode ser preparado como descrito no pedido de patente publicado US No. 2011/0015163 para Woollham. Numa forma de realização, o cristal de semente é micronizado. Este etapa é tipicamente inicialmente conduzida a cerca de temperatura ambiente. Depois de uma suspensão ser formada, a temperatura pode ser diminuída para facilitar a precipitação, em geral, resfriando até uma temperatura variando entre cerca de 0°C a cerca de 10°C. Os sólidos são em seguida filtrados (o composto de fórmula I, sólidos isolados) e utilizados na etapa seguinte, em geral, depois de terem sido lavados com acetato de isopropila e secos.
A quarta etapa do processo envolve o contato do composto da fórmula I (sólidos isolados) com tolueno, e numa forma de realização, seguido por semeadura com base livre cristalina (Forma III) . Numa forma de realização, o cristal de semente é micronizado. Este etapa é tipicamente conduzida inicialmente a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura variando entre cerca de 7 5°C a cerca de 90°C. A temperatura pode então ser diminuída para facilitar a precipitação, em geral, inicialmente resfriando a uma temperatura que varia entre cerca de 45°C a cerca de 65°C, resfriando em seguida até à temperatura ambiente. O produto sólido é então filtrado e seco.
Como é bem conhecido no campo de pó de di fração de raios-x, em relação às alturas dos picos de pó de difração de raios X (PXRD) os espectros são dependentes de um número de fatores relacionados com a preparação da amostra e geometria do instrumento, enquanto que as posições dos picos são relativamente insensíveis aos detalhes experimentais. O padrão PXRD para o produto sólido foi analisado e foi determinado como sendo a Forma III da base livre cristalina, com base na comparação com o PXRD para a Forma III de base livre cristalina descrita na publicação do Pedido de Patente US No. 2011/0015163 para Woollham.
Mais detalhes sobre as condições de reação específicas e outros procedimentos para a preparação de compostos representativos da invenção ou seus intermediários são descritos nos exemplos apresentados abaixo.
As seguintes preparações e exemplos são apresentados para ilustrar formas de realização específicas da invenção. Estas formas de realização específicas, no entanto, não se destinam a limitar o escopo da invenção de qualquer forma, a menos que especificamente indicado. As seguintes abreviações têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma, bem como quaisquer outras abreviações aqui utilizadas e não definidas têm o seu significado padrão: AcOH ácido acético EtOAc acetato de etila EtOH Etanol IPA isopropanol iPrOAc acetato de isopropila MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MTBE metil t-butil éter MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano NAHB(Oac)3 triacetoxiborohidreto de sódio
Quaisquer outras abreviações aqui utilizadas, mas não definidas tem seu padrão, significado geralmente aceito.
Salvo indicação em contrário, os reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais (tal como Sigma-Aldrich, Fluka, e similares) e foram utilizados sem purificação adicional.
Éster de piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il- carbamico
carbâmico Bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmol) e 1- benzilpiperidin-4-ol (105 g, 549 mmol) foram aquecidos em conjunto a 70 °C durante 12 horas. A mistura foi então resfriada a 50°C e EtOH (1 1) foi adicionado, seguido pela adição lenta de HC1 6M (191 mL) . A mistura resultante foi então resfriada até à temperatura ambiente. Formiato de amónio (98,5 g, 1,6 mol) foi adicionado e, em seguida, gás nitrogênio foi feito borbulhar através da solução vigorosamente durante 20 minutos. Paládio em carvão ativado (20 g, 10% em peso em base seca) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 4 0 °C durante 12 horas, e, em seguida, filtrada. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e HC1 1M (40 mL) foi adicionado ao resíduo bruto. 0 pH da mistura foi ajustado com NaOH 10 N para pH 12. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x150 mL) , e a camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título (155 g) . HPLC (10-70)Rt = 2,52; m/z: [M + H+] calculado para C18H20N2O2 297,15, encontrado 297,3. EXEMPLO 1 Etapa A: Ester de benzila de acido (2,2-dimetoxietil) metilcarbamico 
K2CO3 (13,8 g, 100 mmol, 1,76 eq.) e H20 (46 mL) foram misturados para formar uma solução homogênea. A solução foi resfriada a 20°C. N-metilaminoacetaldeído-dimetilacetal (12,8 mL, 100 mmol, 1,8 eq) e MeTHF (50 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi resfriada a 2 °C. Cloroformiato de benzila (8,1 mL, 56,7 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado por meio de seringa ao longo de 10 minutos (adição foi exotérmica). A mistura foi mantida ã temperatura ambiente até conclusão da reação. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com HC1 IN (50 mL) e usada diretamente na etapa seguinte. Etapa B: Ester de benzila de Acido metil-(2-oxoetil)- carbamico 
A mistura da etapa anterior foi combinada com uma solução de HC1 3N (70 mL) , e a mistura resultante foi agitada durante 18 horas a 22°C para se obter uma solução homogênea transparente amarela pálida. NaHC03sólido foi adicionado à solução para levar o pH para neutro. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com MeTHF (20 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de NaHCO3 saturado (50 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura para dar o composto do título (11,9 g) como um óleo amarelo pálido. Etapa C: Ester de 1-[2- (benziloxicarbonilmetilamino)etil] piperidin-4-ila de acido bifenil-2-il-carbamico
Ester de piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il- carbâmico (31,1 g, 105 mmol, 1,0 eq.) e MeTHF (150 mL) foram misturados. Uma solução de éster de benzila de ácido metil-(2-oxoetil)-carbâmico (23 g, 113,4 mmol, 1,05 eq.) em MeTHF (15 0 mL) foi preparada e adicionada à mistura do éster. A mistura resultante foi aquecida a 30 °C durante alguns minutos, depois resfriada até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A mistura foi então resfriada a 3 °C e a temperatura mantida durante 1 hora. NaHB(OAc)3 (35,1 g, 170 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado em porções enquanto se mantém a temperatura interna a 7 + 1°C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente até que a reação estivesse completa. Uma solução saturada de NaHCO3 (3000 mL) foi adicionada, agitada durante 20 minutos, e as camadas separadas. Este procedimento foi repetido, após o que a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O material foi filtrado, concentrado e seco sob alto vácuo para dar o composto do título (43 g) como um óleo espesso incolor para amarelo pálido, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa D: Ester de 1-(2-metilaminoetil) piperidin-4-ila de acido bifenil-2-il-carbamico
Ester de 1-[2-(benziloxicarbonil-metilamino)etil] piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (53 g, 105 mmol, 1 eq), MeOH (250 mL) e MeTHF (50 mL) foram combinados sob nitrogênio. Paládio a 10% sobre carvão (0,8 g) foi adicionado e foi feito borbulhar hidrogênio na mistura durante 1 minuto. O vaso de reação foi selado e agitado sob hidrogênio à pressão atmosférica durante três horas. A mistura foi então filtrada, e os sólidos foram lavados MeTHF (10 mL).
O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida (250 mL removido). MTBE (100 mL) foi adicionado, e a solução novamente concentrada sob pressão reduzida (100 mL removido) . MTBE (200 mL) foi adicionado e a solução foi semeada com alguns miligramas de éster de 1-(2-metilaminoetil)piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico, e a mistura foi mantida durante 3 horas. Os sólidos foram recolhidos e o vaso e o bolo de filtro foram lavados com MTBE (2x15 mL) . O material foi seco para produzir 13,2 g do composto do título (99,5% puro) . Este processo foi repetido para dar o composto do título (12,5 g, 98,6% puro). O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. MTBE (150 mL) foi adicionado ea solução foi semeada com alguns miligramas de éster de 1-(2-metilaminoetil)piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico, e a mistura foi mantida durante 20 horas. Os sólidos foram recolhidos e o vaso e o bolo de filtro foram lavados com MTBE (2x15 mL). O material foi seco para produzir o composto do título (5 g, 90% puro).
Uma porção das três culturas (13 g, 12 g, 4,5 g, respectivamente) foram combinadas, recolhidas em IPA (90 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 45°C, depois resfriada até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A suspensão foi agitada durante 5 horas a 25 °C. Os sólidos foram recolhidos e lavados com IPA (2x15 mL) . Os sólidos foram então secos durante 1 hora para se obter o composto do título (25 g, >99% puro). EXEMPLO 2
Todos os volumes e equivalentes molares são dados em relação ao éster de piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il- carbâmico.
Etapa. A: Ester de benzila de ácido (2,2-dimetoxietil) me tilcarbâmico K2CO3 (8,4 kg, 60 mol, 1,8 eq.) e H2O (49,3 kg, 2,6 volumes), foram colocados no recipiente de reação e agitados. N-metilaminoacetaldeído dimetil acetal (6,5 kg, 54 mol, 1,6 eq) e MeTHF (20,2 kg, 2,9 volumes) foram adicionados. A mistura resultante foi resfriada a 5°C. Clorof ormiato de benzila (6,8 kg, 37,6 mol, 1,1 eq.) foi adicionado ao longo de um período de cerca de 30 minutos, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10°C. A linha de alimentação foi enxaguada com MeTHF (4,3 kg). A mistura foi então mantida a 5 °C e agitada durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com HC1 IN (14,3 kg, 1,7 mol, 11,4 volumes) e utilizada diretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Ester de benzila de ácido metil-(2-oxoetil)- carbâmico
A mistura da etapa anterior foi combinada com água (23,4 kg, 2,9 volumes) e 30% de ácido clorídrico (13,1 kg, 107,7 mol, 1,1 volumes) . Água (5,1 kg) foi utilizada para lavar a linha de alimentação. A temperatura foi ajustada a 25-30°C, e a reação foi realizada durante 16-24 horas. Uma solução de NaOH a 25% (11,8 kg, 71,1 mol, 2,2 eq.) foi adicionado à solução para ajustar o pH e obter a separação de fases.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com MeTHF (10,0 kg, 1,1 volumes). A camada aquosa foi descartada e as camadas orgânicas foram combinadas. MeTHF (4,4 kg) foi utilizada para lavar a linha de alimentação. Os orgânicos foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3 solução (14,6 kg, 15,6 mol, 1,1 volumes). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 (2,5 kg, 17,6 mol) durante 60-90 minutos. O agente de secagem foi removido por filtração e os sólidos restantes foram lavados com MeTHF (8,8 kg, 1 volume). 0 vaso de reação foi lavado com água e MeOH, antes de continuar com o próxima etapa.
Etapa C: Ester de 1 - [2 -(benziloxicarbonilmetilamino) etil]píperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico 0 produto da etapa anterior (em MeTHF) e éster de piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (10,0 kg, 3 2,6 mol, 1,0 eq.) em MeTHF (28,5 kg) foram colocados no vaso de reação e aquecidos a 3 0 °C durante uma hora. A mistura foi então resfriada a 5°C. NaHB(0Ac)3 (10,0 kg, 4 5,8 mol, 1,4 eq.) foi adicionada porção ao longo de um período de 40 minutos enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20 °C. A mistura foi então agitada durante 3 0 minutos. NaHB(OAc)3 adicional (0,5 kg) foi adicionada, a reação deixada progredir até a conclusão. Uma solução saturada de NaHCO3 (14,3 kg, 15,3 mol, 1,1 volumes) foi adicionada e agitada durante 10 minutos. A fase aquosa foi separada e rejeitada. Uma solução de NaOH a 33% (15,8 kg, 129,9 mol, 4,0 eq.) foi adicionada à mistura de reação para ajustar o H para estar no intervalo de 8-12. Água (40 kg) foi adicionada em duas porções, após o qual ocorreu a separação de fases. Um NaHCO3 saturado (7,1 kg, 7,6 mol, 0,7 volumes) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 10 minutos. A fase aquosa foi separada e rejeitada. Agua adicional (4,9 kg) foi adicionada para dissolver os sais remanescentes e uma destilação à vácuo foi realizada a uma temperatura máxima de 45 °C para remover parte do solvente (7,2 volumes) . MeOH (56,1 kg, 7,2 volumes) foi adicionado à mistura de reação antes de continuar com o próxima etapa.
Etapa D: Ester de 1-(2-metilaminoetil) piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico 10% de paládio em carbono (0,4 kg, 0,03% em peso, Degussa tipo 101 NE/W) foi adicionado à mistura de reação. A reação de hidrogenação foi realizada para remover o grupo de proteção de benziloxicarbonila, com as condições de reação a 30 + 5 °C e pressão de 400 kPa. A reação foi conduzida até à sua conclusão. A mistura foi então filtrada e o bolo de filtração foi lavado com MeOH (8,0 kg, 1,0 volume) . A reação foi continuada num vaso limpo, que foi carregado com a solução do produto (em MeTHF/MeOH) a partir da reação de hidrogenação. 3-Mercaptopropil sílica (0,6 kg, 0,07% em peso de Silicycle,) foi adicionado. MeOH (4,8 kg) foi utilizado para lavar a linha de alimentação. A mistura de reação foi agitada durante 14 a 72 horas a 25+5°C. Carvão ativado (0,7 kg, 0,07% em peso) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com MeOH (1,0 volume) . A reação foi continuada num vaso limpo, que foi carregado com a solução do produto (em MeTHF/MeOH), e MeOH (4,2 kg) foi utilizado para lavar a linha de alimentação. A mistura foi aquecida a 40-45°C e uma destilação à vácuo foi realizada para levar o volume final para 5,6 volumes (remoção do metanol). 2-propanol (40,2 kg, 5,0 volumes) foi adicionado e a destilação continuou até que o volume fosse reduzido para 2,5 volumes. Os sólidos foram, em seguida, isolados por filtração e lavados com MTBE (1,5 volumes) para dar o produto na forma de um bolo úmido (8,6 kg, pureza 96,8%). O bolo foi carregado para o vaso de reação e 2-propanol adicional (1,9 volumes) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 40 ± 5°C, e mantida a essa temperatura durante 2 horas. A mistura foi então resfriada lentamente ao longo de um mínimo de 4 horas a 20 °C, em seguida, ativamente resfriada a 5-10°C, seguinda de agitação durante 2 horas. 0 produto foi filtrado e o bolo resultante foi lavado com MTBE (1,0 volume). Os sólidos foram então secos sob as condições atmosféricas para se obter o composto do título (6,6 kg, 98,5% de pureza).
Base livre cristalina de éster de l-{2-[(4- carbamoilbenzoil)metilamino]letil}piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (Forma III) Etapa A: Ester de 1-{2-[(4-carbamoilbenzoil) metilamino]letil}piperidin-4-ila de acido bifenil-2- il-carbamico
4-Carboxibenzaldeído (9 g, 60 mmol, 1,0 eq.) e éster de 1-(2-metilaminoetil)-piperidin-4-ila de ácido bifenil-2- il-carbâmico (21,2 g, 60 mmol, 1,0 eq) foram combinados em MeTHF (115 mL) . A mistura foi agitada durante 0,5 horas, formando e suspensão espessa. MeTHF adicional (50 mL) foi adicionado para formar uma suspensão de escoamento livre. Cloreto de 4 - (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4 - metilmorf olínio (18 g, 63 mmol, 1,1 eq, 97% puro) foi adicionado em duas porções e o funil enxaguado com MeTHF adicional (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. MeCN (50 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. Os sólidos foram lavados com MeTHF (3 0 mL) . O filtrado e as lavagens foram combinadas e uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL) foi adicionada e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e uma solução saturada de NaCl (10 0 mL) foi adicionada e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas ea camada aquosa foi descartada. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e mantida à temperatura ambiente durante três dias, em seguida, utilizada diretamente na etapa seguinte. Etapa B: Ester de 1-/2 -[(4- carbamoilbenzoil)metilamino] etil}piperidin~4 -ila de acido bifenil-2-il-carbamico (forma nao isolada) 
Isonipecotamida (15,4, 120 mmol, 2,0 eq) e IPA (200 mL) foram adicionados ã solução de éster de l-{2-[(4- formilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4- ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico da etapa anterior. Líquido (200 mL) foi removido por destilação e IPA adicional (400 mL) foi adicionado sob pressão reduzida a 60°C. Líquido (400 mL) foi retirado por destilação durante um período de 1,5 horas e IPA adicional (600 mL) foi adicionado. Líquido (100 mL) foi removido por destilação e a solução remanescente foi resfriada a 30°C para se obter uma mistura turva branca, o qual foi, então, adicionado à Na2SO4 (18 g) . O balão foi lavado com IPA (100 mL) e adicionado à solução. A mistura resultante foi resfriada até à temperatura ambiente e AcOH (20 mL, 360 mmol, 6,0 eq.) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 18°C com um banho de gelo e NaHB(OAc)3 (38,2 g, 18 0 mmol, 3,0 eq. ) foi adicionado durante 5 minutos. A mistura foi deixada aquecer até 25°C e foi mantida a essa temperatura durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material restante foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
Etapa C: Ester de 1- {2- [ (4- carbamoilbenzoil)metilamino] etil}piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (sólido isolado) iPrOAc (300 mL) foi adicionado ao material, seguido pela adição de água (200 mL). O pH da solução foi ajustado para pH 1 com HC1 3N (-150 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi coletada, e iPrOAc (300 mL) foi adicionado. O pH da solução foi ajustado a pH básico com 50% em peso de NaOH (-100 mL). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada e semeada com base livre cristalina micronizada de éster de 1-{2- [ (4-carbamoilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (Forma III; preparada como descrito no Pedido de Patente publicado US No. 2011/0015163 para Woollham) e agitada durante a noite à temperatura ambiente para dar uma suspensão branca. A agitação foi continuada durante 8 horas à temperatura ambiente e durante 16 horas a 5°C (câmara fria). A mistura foi lentamente filtrada sob pressão. O bolo foi lavado com iPrOAc frio (2x2 0 mL) e seco sob nitrogênio para dar um sólido branco (27,5 g) . O material foi ainda seco numa estufa à vácuo a 30°C durante 24 horas para se obter 25,9 g.
Etapa D: Base livre cristalina de éster de 1-{2-[(4- carbamoilbenzoil)metilamino]etil}piperidin~4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico (Forma III)
O sólido branco (5 g, 60 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em tolueno (75 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 82 °C para se obter uma solução límpida. A solução foi filtrada. Os sólidos foram lavados com tolueno (2x5 mL) , e o filtrado e as lavagens foram combinadas. A mistura foi resfriada para 60 °C e semeada com base livre cristalina micronizada de éster de 1-{2-[(4-carbamoilbenzoil) metilamino]etil}piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il- carbâmico (Forma III; preparado como descrito no exemplo 3 no pedido de patente publicado US No. 2011/0015163 para Woollham) . A mistura foi mantida a 55°C durante 2 horas, depois resfriada até à temperatura ambiente num banho de óleo durante a noite (~ 16 horas). A suspensão resultante foi então filtrada e o bolo foi seco durante 3 horas para se obter um material sólido, enquanto (4,6 g) . O material foi ainda seco numa estufa de vácuo a 30°C durante 24 horas (não exibiu perda de peso adicional) para se obter o composto do título (4,6 g).
O produto foi analisado por pó de difração de raios-X, calorimetria de varrimento diferencial e análise termogravimétrica, e foi determinado como sendo a base livre cristalina (Forma III) de éster de l-{2-[(4- carbamoilbenzoil) metilamino]etil}piperidin-4-ila de ácido bifenil-2-il-carbâmico descrito no pedido de patente publicado US No. 2011/0015163 para Woollham.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a aspectos específicos ou formas de realização da mesma, deverá ser entendido por aqueles peritos na técnica vulgar que várias mudanças podem ser feitas ou equivalentes podem ser substituídos sem afastamento do 5 verdadeiro espírito e âmbito da invenção. Além disso, na extensão permitida por estatutos e regulamentos de patentes aplicáveis, todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são aqui incorporados por referência na sua totalidade para a mesma extensão como se cada 10 documento tivesse sido individualmente aqui incorporado por referência.
Claims (12)
1. Processo para preparar uma base livre cristalina (Forma III) do composto de fórmula I:
caracterizado pelo fato de que o processo compreende as etapas de: (a) acoplar um composto de fórmula 8: 
com um composto de fórmula 9: 
acoplamento para produzir o composto de fórmula 10:
(b) aminação redutiva do composto de fórmula 10 e um composto da fórmula 11:
na presença de um agente redutor para produzir o composto de fórmula I, em que a destilação azeotrópica da água é conduzida a uma temperatura elevada antes da adição do agente redutor, e aminação redutiva é conduzida à temperatura ambiente; (c) colocar em contato o produto da etapa (b) com o acetato de isopropila, opcionalmente, adicionar um cristal de semente da base livre cristalina (Forma III) para formar um sólido, e isolar o sólido resultante, e (d) colocar em contato o produto da etapa (c) com tolueno, opcionalmente adicionar um cristal de semente da base livre cristalina (Forma III) para formar um sólido e isolar o sólido resultante como a base livre cristalina (Forma III); em que a etapa (a) e etapa (b) são conduzidas na mesma mistura de reação sem isolamento do intermediário da etapa (a).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida em metiltetra-hidrofurano.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento na etapa (a) é um composto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2- il)-4-metilmorfolínio.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a temperatura elevada na etapa (b) se encontra dentro da faixa de cerca de 40-70°C.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente redutor na etapa (b) é triacetoxiboro-hidreto de sódio.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual o composto de fórmula 8 é preparado por um processo caracterizado por compreender as etapas de: (e) aminação redutiva de um composto de fórmula 3
e um composto de fórmula 6:
na presença de um agente redutor, para se obter o composto de fórmula 7:
e (f) desbenzilação de um composto de fórmula 7 para se obter o composto de fórmula 8; em que a etapa (e) e etapa (f) são realizadas na mesma mistura de reação sem isolamento do intermediário da etapa (e).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as etapas (e) e (f) são conduzidas em metiltetra-hidrofurano.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o agente redutor na etapa (e) é triacetoxiboro-hidreto de sódio.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 3 é preparado pelo processo que compreende as etapas de: (i) proteção do carbobenziloxi de um composto de fórmula 1:
onde cada R é independentemente C1-6 alquila ou são tomados em conjunto para formar um dioxano ou dioxolano, para obter o composto de fórmula 2:
(ii) desproteção do acetal do composto de fórmula 2 para se obter o composto de fórmula 3.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) e a etapa (e) 5 são conduzidas na mesma mistura de reação sem isolamento do intermediário da etapa (ii).
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é conduzido em metiltetra- hidrofurano.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende combinar o composto de fórmula 1 e cloroformiato de benzila.
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