CN102958916B - 制备联苯-2-基氨基甲酸的方法 - Google Patents

制备联苯-2-基氨基甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备可用于合成联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的中间体的方法，和制备所述酯的结晶游离碱的方法。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00002613757800011.GIF" wi="116" he="40" img-format="tif"

Description

制备联苯-2-基氨基甲酸的方法
技术领域
本发明涉及制备联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的工艺。本发明另外涉及制备此酯的结晶游离碱的工艺。本发明还涉及制备可用于合成所述酯和所述结晶游离碱的中间体的工艺。
背景技术
颁予马门(Mammen)等人的美国专利第7,288,657号揭示新颖联苯化合物，预期其可用于治疗肺病，例如慢性阻塞性肺病和哮喘。具体来说，化合物联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}-乙基)哌啶-4-基酯在此申请案中明确阐述为具有毒蕈碱受体拮抗剂或抗胆碱能活性，且表示为下式I：
式I化合物是从化合物8来合成，所述化合物8是通过将2-(苄基甲基氨基)乙醇氧化为醛中间体之后用联苯-2-基-氨基甲酸哌啶-4-基酯进行还原胺化并进行脱苄基反应来制备：
然而，尽管此程序在小规模下执行良好，但醛中间体由于其不稳定性而难以放大规模，且通常观察到低产率。
因此，业内需要制备呈纯净材料的化合物8的有效工艺，其具有高化学纯度和良好总体产率且不需要分离中间体。本发明可满足所述需要。
有利地将可用于治疗肺病或呼吸病症的治疗剂通过吸入直接投与到呼吸道中。就此来说，已研发出数种类型的医药吸入装置用于通过吸入投与治疗剂，包括干粉吸入器、定量式吸入器和雾化吸入器。在制备用于所述装置中的医药组合物和调配物时，非常期望治疗剂具有结晶型，其既不吸湿也不潮解，且其具有相对高熔点，从而允许所述材料被微粉化而不显著分解。
式I化合物的结晶二磷酸盐已报道于颁予亚克思(Axt)等人的美国专利第7,700,777号中，且结晶游离碱(表示为形式III)阐述于颁予沃拉汉姆(Woollham)的美国专利申请公开案第2011/0015163号中。所有上述揭示内容都是以引用方式并入本文中。
据阐述，式I化合物是通过以下方式来制备：使化合物8与4-羧基苯甲醛反应形成醛核10：
然后将其分离，之后在还原剂存在下与异烟酰胺合并以形成式I化合物。结晶二磷酸盐是通过使分离并纯化的式I化合物与磷酸接触来制备。然后可从结晶二磷酸盐制备结晶游离碱(形式III)。
业内也需要制备结晶游离碱(形式III)的有效工艺。可期望研发不需要首先制备结晶二磷酸盐的工艺。本发明可满足所述需要。
发明内容
本发明涉及制备颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号中所述的联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的结晶游离碱(形式III)的工艺。形式III的特征在于粉末x射线衍射图案在以下2θ值处包含衍射峰：6.6±0.1、13.1±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1和20.2±0.1；且其特征另外在于在选自以下的2θ值处具有另外五个或五个以上衍射峰：8.8±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.6±0.1、14.8±0.1、15.2±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、17.5±0.1、18.2±0.1、19.3±0.1、19.9±0.1、20.8±0.1、21.1±0.1、21.7±0.1和22.3±0.1。
本发明的一个方面涉及制备式I化合物的结晶游离碱(形式III)的工艺：
所述方法包含以下步骤：
(a)在偶合剂存在下使式8化合物：
与式9化合物偶合：
从而产生式10化合物：
(b)在还原剂存在下还原胺化式10化合物和式11化合物：
从而产生式I化合物，其中在添加还原剂之前在高温下进行水的共沸蒸馏，且还原胺化是在室温下进行；
(c)使步骤(b)的产物与乙酸异丙酯接触，任选添加结晶游离碱(形式III)的晶种，从而形成固体，且分离所得固体；和
(d)使步骤(c)的产物与甲苯接触，任选添加结晶游离碱(形式III)的晶种，从而形成固体，且分离呈结晶游离碱(形式III)形式的所得固体；其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中进行且不分离来自步骤(a)的中间体。
本发明另外涉及制备可用于制备结晶游离碱(形式III)的中间体的改良工艺。因此，本发明的另一个方面涉及制备式8化合物的工艺：
所述工艺包含以下步骤：
(a)在还原剂存在下还原胺化式3化合物：
和式6化合物：
从而产生式7化合物：
和
(b)使式7化合物脱苄基，从而产生式8化合物；其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中进行且不分离来自步骤(a)的中间体。
本发明还涉及制备式3化合物的改良工艺：
所述工艺包含以下步骤：
(i)对式1化合物进行苄氧基羰基保护：
其中每一R独立地为C1-6烷基或一起形成二噁烷或二氧戊环，从而产生式2化合物：
和
(ii)对式2化合物进行缩醛脱保护，从而产生式3化合物。在一实施例中，式3化合物可不首先分离而直接用于合成式8化合物。
附图说明
具体实施方式
本发明涉及制备式8化合物和式I化合物的结晶游离碱(形式III)的新颖工艺。制备式8化合物的工艺和制备结晶游离碱的工艺的的优点尤其在于，其是在单一反应容器中进行且不分离中间反应产物，从而与其它工艺相比产生较少废物并提高工艺的总体效率和产率。
定义
在阐述本发明化合物和方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。另外，除非使用的背景明确表示其它含义，否则本文所用的单数形式“一(a、an)”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”打算具有囊括性且意指可以存在除所列举要素外的其它要素。除非另有说明，否则本文所述所有表示成份数量、性质(例如，分子量)、反应条件等的数字在所有情况下都应理解为经术语“约”修饰。因此，本文所述数字是近似值，其可取决于想要通过本发明获得的期望性质而变化。最低限度地且并非试图将等效教义的应用限制于权利要求书的范围，每一数字都应至少根据所报告的有效数字且通过运用普通舍入技术来诠释。
本文所用短语“具有式”或“具有结构”并非打算加以限制，且是以与术语“包含”通常所用相同的方式来使用。本文所用的所有其它术语都打算具有其所属领域技术人员所了解的一般含义。
方法条件
应了解，尽管给出了具体方法条件(即，结晶温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它方法条件。在本发明方法中阐述的摩尔比可通过所属领域技术人员可用的各种方法容易地确定。例如，可通过1H NMR容易地确定所述摩尔比。或者，可使用元素分析和HPLC方法来确定摩尔比。
适用于本发明方法中的惰性稀释剂包括(举例说明且不限于)有机稀释剂，例如乙酸、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇和诸如此类。也可使用水性稀释剂，且包括水以及碱性和酸性水性稀释剂。还涵盖上述稀释剂中任一者的组合。
有多种碱适用于本发明方法中。实例性有机碱包括(举例说明且不限于)：胺，包括烷基伯胺(例如，甲胺、乙醇胺、缓冲剂托里斯(tris)和诸如此类)、烷基仲胺(例如，二甲胺、甲基乙醇胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和诸如此类)、叔胺(例如，三甲胺、三乙胺、三亚乙基二胺和诸如此类)；铵化合物，例如氢氧化铵和肼；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和诸如此类；金属氢化物；和碱金属羧酸盐，例如乙酸钠和诸如此类)。实例性无机碱包括(举例说明且不限于)：碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠和诸如此类；其它碳酸盐，例如碳酸钙和诸如此类；和碱金属磷酸盐，例如磷酸钾和诸如此类)。
所有反应通常都是在约-78℃到110℃范围内的温度下(例如，在室温下)进行。在一些情况下，反应是在室温下进行且不实施实际温度测量。应理解，室温可视为意指在实验室环境中一般与环境温度相关的范围内的温度，且通常可在约25℃到约30℃范围内。在其它情况下，反应是在室温下进行且实际上测量并记录温度。可通过使用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)和/或LCMS监测反应直到反应完成。反应可在数分钟内完成，可花费数小时(通常为1-2小时且最多48小时)或数天(例如最多3-4天)。
在工艺完成后，所得产物可经进一步处理以获得期望产物。例如，可对产物实施以下程序中的一个或一个以上：浓缩或分配(例如，在EtOAc与水之间或在存于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl3、DCM、HCl)；洗涤(例如，用乙醇、庚烷、饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3、Na2CO3(5％)、CHCl3或1M NaOH)；蒸馏；干燥(例如，经MgSO4、经Na2SO4、在氮中或在减压下)；沉淀；过滤；结晶(例如，从乙醇、庚烷或乙酸异丙酯结晶)；和/或经浓缩(例如，在真空中)。更具体来说，在结晶过程完成后，可通过诸如沉淀、浓缩、离心、乾燥(例如，在室温下)和诸如此类等任一常规方式从反应混合物分离结晶化合物。
式8化合物
制备式8化合物的工艺是在两个步骤中进行，且是在单一反应容器中进行而不分离中间反应产物。一般来说，对于在单一反应容器中进行的多步工艺，选择惰性稀释剂以与每一步骤中所用的材料相容。在一实施例中，在用于制备式8化合物的两个步骤中的每一步骤中，惰性稀释剂相同；且在特定实施例中，惰性稀释剂是甲基四氢呋喃。
所述工艺的第一步骤是形成化合物7的还原胺化反应。此步骤涉及合并约1当量的化合物6与约1当量的化合物3和1个或1个以上当量的还原剂。
通常，将还原剂添加到化合物6与化合物3存于诸如甲基四氢呋喃等惰性稀释剂中的混合物中。在一实施例中，基于化合物6的量和化合物3的量使用约1.5到2.5当量的还原剂；且在另一实施例中，使用约2.0当量。
适宜还原剂包括金属氢化物试剂和硼烷还原剂。实例性金属氢化物试剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。实例性硼烷还原剂包括硼烷二甲基硫醚复合物、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷、硼烷1，2-双(叔丁硫基)乙烷复合物、硼烷叔丁胺复合物、硼烷二(叔丁基)膦复合物、硼烷-四氢呋喃复合物等。在一特定实施例中，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
化合物7的形成通常是在介于约-5℃到约10℃范围内的温度下进行；且在一实施例中是在约0℃的温度下进行。通常使反应进行约5到约60分钟，且在一实施例中进行约10到约20分钟。
第二步骤是使化合物7脱苄基以产生化合物8。通常，脱苄基反应可使用氢或甲酸铵在催化剂(例如钯催化剂)存在下实施。代表性催化剂包括(举例说明)碳载钯、碳载氢氧化钯和诸如此类。此反应通常是在介于约20-40℃范围内(通常约25℃)的温度下进行约2-6小时或直到反应实质上完成。一般来说，此反应是在惰性剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲基四氢呋喃和诸如此类)中进行。在反应完成后，通常使用常规程序来分离化合物8，例如萃取、重结晶、色谱法和诸如此类。在一实施例中，式8化合物是通过使用甲基叔丁基醚和异丙醇重结晶来分离。
式3化合物
式3化合物是通过以下方式来制备：对化合物1(其中每一R独立地为C1-6烷基或一起形成二噁烷或二氧戊环)进行苄氧基羰基保护以产生化合物2，之后对化合物2进行缩醛脱保护。化合物1是从市场购得或通过业内熟知的技术容易地合成。实例性C1-6烷基包括甲基和乙基，且实例性二噁烷和二氧戊环基团包括1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环。
通常，将缩醛化合物1溶解于惰性稀释剂中，然后添加到碱中。在一实施例中，将1当量化合物1与1个或1个以上当量的碱合并。然后通过添加氯甲酸苄基酯来实施缩醛保护。一般来说，基于氯甲酸苄基酯的量使用过量化合物1，通常使用约1到约2当量的缩醛化合物1，且在另一实施例中，使用约1.7到约1.8当量。在一实施例中，碱是碱金属碳酸盐，且在一特定实施例中是碳酸钾。
通常，此工艺是在单一反应容器中进行且不分离中间反应产物。一般来说，对于在单一反应容器中进行的多步工艺，选择惰性稀释剂以与每一步骤中所用的材料相容。在一实施例中，在用于制备化合物3的两个步骤中的每一步骤中，惰性稀释剂相同；且在特定实施例中，惰性稀释剂是甲基四氢呋喃。
然后，由于添加氯甲酸苄基酯时放热，通常将缩醛-碱混合物维持在降低温度下。在一实施例中，将缩醛-碱混合物维持在介于约0℃到约10℃范围内的温度下；且在一实施例中维持在介于约0℃到约5℃范围内的温度下。在添加氯甲酸苄基酯后，通常将反应混合物维持在约室温下。
化合物1和化合物2具有缩醛保护基团(其绘示为“R”)，其为共价连接到缩醛的基团，其防止缩醛经历不期望反应但允许缩醛在用适宜试剂处理保护基团后转化为醛。代表性缩醛保护基团包括(但不限于)C1-6烷基、二噁烷、二氧戊环和诸如此类。在一特定实施例中，缩醛保护基团是甲基。其它代表性缩醛保护基团阐述于(例如)T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍兹(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威利(Wiley)，纽约，1999中。
所述工艺的第二步骤是缩醛脱保护步骤，其涉及从化合物2移除缩醛保护基团R以提供醛化合物3。使用标准脱保护技术和试剂(例如HCl和TFA)将缩醛转化为醛。同样参见T.W.格林的前述文献。保护易于获得的化合物，之后在酸性条件下脱保护还阐述于马丁(Martin)等人(1987有机化学期刊(J.Org.Chem.)52：1962-1972)中。
通常，在惰性稀释剂中合并化合物2和脱保护试剂。此脱保护步骤通常是在介于约10℃到约30℃范围内的温度下进行；且在一实施例中是在介于约15℃到约25℃范围内的温度下进行约20到约28小时，且在一实施例中进行约18小时，或直到反应实质上完成。在一实施例中，脱保护试剂是HCl，例如3N HCl，且惰性稀释剂是甲基四氢呋喃。
在一实施例中，化合物3可不经分离直接用于合成化合物8。
式6化合物
式6氨基甲酸酯化合物是通过以下方式来制备：用酚化合物5处理异氰酸酯化合物4，之后移除氨基保护基团。在N-氢-C-烷氧基加成反应中合并大致等摩尔量的异氰酸酯与酚化合物以形成氨基甲酸酯。苄基保护基团可通过还原来移除，例如通过与甲酸铵和VIII族金属催化剂(例如钯)反应来移除。
式I化合物的结晶游离碱(形式III)
制备式I化合物的工艺是在四个步骤中进行，且前两个步骤是在单一反应容器中进行且不分离中间反应产物。一般来说，对于在单一反应容器中进行的多步工艺，选择惰性稀释剂以与每一步骤中所用的材料相容。在一实施例中，在用于制备式I化合物的前三个步骤中的每一步骤中，惰性稀释剂相同；且在特定实施例中，惰性稀释剂是甲基四氢呋喃。
所述工艺的第一步骤是形成化合物10的偶合反应。此步骤涉及在1个或1个以上当量的胺-羧酸偶合剂存在下合并约1当量的胺化合物8与1个或1个以上当量的羧酸化合物9以形成化合物10。化合物9是从市场购得且也可通过常规程序使用市售起始材料和常规试剂来制备。
通常，胺与羧酸是在偶合剂存在下在惰性稀释剂中合并以形成反应混合物。在一实施例中，基于胺的量使用约1到约2当量的羧酸；且在另一实施例中，使用约1.0当量。在一实施例中，基于胺的量使用约1到约2当量的偶合剂；且在另一实施例中，使用约1.1当量。
适宜胺-羧酸偶合剂包括：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM Cl)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓四氟硼酸盐(DMTMM BF4)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓六氟磷酸盐(DMTMM PF6)；(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基胺鎓六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鳞六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐(PyBOP)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；二环已基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)和羰基二咪唑(CDI)；和诸如此类。在一实施例中，偶合剂是4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓化合物，尤其DMTMM Cl。
偶合反应通常是在室温下进行；且在一实施例中在室温下进行约8到约24小时，或直到化合物10的形成实质上完成。在化合物10的形成实质上完成时，可过滤出任何固体且滤液在用于下一步骤之前可经进一步处理。所述处理可包括用NaHCO3溶液洗涤滤液，分离各层，用NaCl溶液洗涤有机层，分离各层，和弃去水性层。所得溶液也可在用于下一步骤之前进行浓缩(例如，在减压和室温下)。
所述工艺的第二步骤是形成式I化合物(非分离形式)的还原胺化反应。此步骤涉及合并约1当量的化合物10与1个或1个以上当量的化合物11和1个或1个以上当量的还原剂。化合物11是从市场购得且也可通过常规程序使用市售起始材料和常规试剂来制备。
此还原胺化步骤是在高温下进行且在添加还原剂之前进行水的共沸蒸馏。通常，高温是在约40到70℃范围内，且在一个实施例中是在约55到65℃范围内。共沸蒸馏一般是与低分子量醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)一起进行。使用共沸蒸馏可避免醛还原副反应以及将副产物形成降至最低。
通常，将还原剂添加到化合物10与化合物11存于惰性稀释剂(例如异丙醇)中的混合物中。在一个实施例中，基于化合物10的量使用约2.0到4.0当量的还原剂且使用约1.0到3.0当量的化合物11；且在另一个实施例中，基于1.0当量的化合物10使用约3.0当量的还原剂和约2.0当量的化合物11。适宜还原剂包括如本文所述的金属氢化物试剂和硼烷还原剂。在一个特定实施例中，还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。还原胺化步骤通常是在介于约0℃到约65℃范围内的温度下进行；且在一个实施例中是在介于约55℃到约65℃范围内的起始高温下进行，之后冷却到约室温，在添加还原剂期间进一步冷却到介于约15℃到约20℃范围内的温度，且最后使反应混合物升温到室温。
所述方法的第三步骤涉及使式I化合物(非分离形式)与乙酸异丙酯接触，且在一个实施例中，之后用结晶游离碱(形式III)加晶种。通常，晶种可如颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号中所述来制备。在一个实施例中，晶种经微粉化。此步骤通常首先在约室温下进行。在形成浆液后，可降低温度以促进沉淀，一般冷却到介于约0℃到约10℃范围内的温度。然后过滤固体(式I化合物，经分离固体)且一般在用乙酸异丙酯洗涤并干燥后用于下一步骤。
所述方法的第四步骤涉及使式I化合物(经分离固体)与甲苯接触，且在一个实施例中，之后用结晶游离碱(形式III)加晶种。在一个实施例中，晶种经微粉化。此步骤通常首先在高温下进行，例如在介于约75℃到约90℃范围内的温度下进行。然后可降低温度以促进沉淀，一般首先冷却到介于约45℃到约65℃范围内的温度，然后冷却到约室温。然后过滤并干燥固体产物。
如粉末x射线衍射领域中所熟知，粉末x射线衍射(PXRD)谱的相对峰高度取决于与样品制备和仪器几何学有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。基于与颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号中所述的结晶游离碱形式III的PXRD的比较来评估固体产物的PXRD图且确定其为结晶游离碱形式III。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和其它程序的更多细节阐述于下文所述实例中。
实例
提供以下制备和实例来阐释本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则所述具体实施例并不打算以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，否则以下缩写具有以下含义，且本文所用且未定义的任何其它缩写具有其标准含义：
本文所用但未定义的任何其它缩写具有其公认的标准含义。除非另有注明，否则试剂、起始材料和溶剂购自商业供应商(例如西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡(Fluka)和诸如此类)，并且不经进一步纯化即使用。
制备1
联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯
将联苯-2-异氰酸酯(97.5g，521mmol)和1-苄基哌啶-4-醇(105g，549mmol)在70℃下一起加热12小时。然后将混合物冷却到50℃并添加EtOH(1L)，之后缓慢添加6M HCl(191mL)。然后使所得混合物冷却到环境温度。添加甲酸铵(98.5g，1.6mol)且随后将氮气剧烈鼓泡通过溶液达20分钟。添加活性碳载钯(20g，10wt％干重)且将混合物在40℃下加热12小时，且随后过滤。然后在减压下移除溶剂，并将1M HCl(40mL)添加到粗残留物中。用10N NaOH将混合物的pH调节到pH12。用EtOAc(2×150mL)萃取水性层且经MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下移除溶剂，从而产生标题化合物(155g)。HPLC(10-70)Rt＝2.52；m/z：C18H20N2O2的[M+H+]计算值为297.15；实验值为297.3。
实例1
步骤A：(2，2-二甲氧基乙基)甲基氨基甲酸苄基酯
混合K2CO3(13.8g，100mmol，1.76eq.)与H2O(46mL)以形成均匀溶液。将溶液冷却到20℃。添加N-甲基氨基乙醛二甲基缩醛(12.8mL，100mmol，1.8eq)和MeTHF(50mL)。将所得混合物冷却到2℃。通过注射器经10分钟(添加是放热的)添加氯甲酸苄基酯(8.1mL，56.7mmol，1.0eq.)。将混合物维持在室温下直到反应完成。分离各层且用1NHCl(50mL)洗涤有机层并直接用于下一步骤中。
步骤B：甲基-(2-侧氧基乙基)氨基甲酸苄基酯
将来自先前步骤的混合物与3N HCl溶液(70mL)合并且将所得混合物在22℃下搅拌18小时以产生澄清均匀淡黄色溶液。将固体NaHCO3添加到溶液中以使pH为中性。分离各层，并用MeTHF(20mL)反萃取水性层。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。分离各层并经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩到无水，从而提供呈淡黄色油形式的标题化合物(11.9g)。
步骤C：联苯-2-基-氨基甲酸1-[2-(苄氧基羰基甲基氨基)乙基]哌啶-4-基酯
混合联苯-2-基-氨基甲酸哌啶-4-基酯(31.1g，105mmol，1.0eq.)与MeTHF(150mL)。制备甲基-(2-侧氧基乙基)氨基甲酸苄基酯(23g，113.4mmol，1.05eq.)存于MeTHF(150mL)中的溶液且将其添加到酯混合物中。将所得混合物加热到30℃并保持几分钟，然后经1小时冷却到室温。然后将混合物冷却到3℃并将所述温度维持1小时。逐份添加NaHB(OAc)3(35.1g，170mmol，2.0eq.)同时将内部温度维持在7±1℃。在添加后，使混合物升温到室温直到反应完成。添加饱和NaHCO3溶液(3000mL)，搅拌20分钟并分离各层。重复此操作，之后经Na2SO4干燥有机层。过滤材料，浓缩且在高真空下干燥，以提供呈无色到淡黄色浓稠油形式的标题化合物(43g)，其不经纯化直接用于下一步骤中。
步骤D：联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-甲基氨基乙基）哌啶-4-基酯
在氮下合并联苯-2-基-氨基甲酸1-[2-(苄氧基羰基甲基氨基)乙基]哌啶-4-基酯(53g，105mmol，1eq.)、MeOH(250mL)和MeTHF(50mL)。添加10％碳载钯(0.8g)且将氢鼓泡到混合物中达1分钟。密封反应容器且在氢和大气压下搅拌3小时。然后过滤混合物，且用MeTHF(10mL)洗涤固体。
合并滤液与洗涤物且在减压下浓缩(移除250mL)。添加MTBE(100mL)，且再次在减压下浓缩溶液(移除100mL)。添加MTBE(200mL)且用几毫克联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-甲基氨基乙基)哌啶-4-基酯向溶液加晶种，且将混合物维持3小时。收集固体且用MTBE(2×15mL)洗涤容器和滤饼。干燥材料以产生13.2g标题化合物(99.5％纯)。重复此过程以产生标题化合物(12.5g，98.6％纯)。合并滤液与洗涤物且在减压下浓缩。添加MTBE(150mL)且用几毫克联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-甲基氨基乙基)哌啶-4-基酯向溶液加晶种，且将混合物维持20小时。收集固体且用MTBE(2×15mL)洗涤容器和滤饼。干燥材料以产生标题化合物(5g，90％纯)。
合并三批收获物(分别为13g、12g、4.5g)的一部分且吸收于IPA(90mL)中。将所得浆液加热到45℃，然后经1小时冷却到室温。将浆液在25℃下搅拌5小时。收集固体且用IPA(2×15mL)洗涤。然后将固体乾燥1小时以产生标题化合物(25g，＞99％纯)。
实例2
所有体积和摩尔当量都是相对于联苯-2-基-氨基甲酸哌啶-4-基酯给出。
步骤A：(2，2-二甲氧基乙基)甲基氨基甲酸苄基酯
将K2CO3(8.4kg，60mol，1.8eq.)和H2O(49.3kg，2.6体积)置于反应容器中并搅拌。添加N-甲基氨基乙醛二甲基缩醛(6.5kg，54mol，1.6eq)和MeTHF(20.2kg，2.9体积)。将所得混合物冷却到5℃。经约30分钟时间添加氯甲酸苄基酯(6.8kg，37.6mol，1.1eq.)，同时将温度维持在10℃以下。用MeTHF(4.3kg)冲洗进料管。然后将混合物维持在5℃并搅拌1小时。分离各层且用1N HCl(14.3kg，11.7mol，1.4体积)洗涤有机层且将其直接用于下一步骤中。
步骤B：甲基-(2-侧氧基乙基)氨基甲酸苄基酯
将来自先前步骤的混合物与水(23.4kg，2.9体积)和30％盐酸(13.1kg，107.7mol，1.1体积)合并。使用水(5.1kg)来冲洗进料管。将温度调节到25-30℃，且反应进行16-24小时。将25％NaOH溶液(11.8kg，71.1mol，2.2eq.)添加到所述溶液中以调节pH并达成相分离。
分离各层，并用MeTHF(10.0kg，1.1体积)反萃取水性层。弃去水性层且合并有机层。使用MeTHF(4.4kg)来冲洗进料管。用饱和NaHCO3溶液(14.6kg，15.6mol，1.1体积)洗涤有机物。分离各层且将有机层经Na2SO4(2.5kg，17.6mol)干燥60-90分钟。过滤出干燥剂且用MeTHF(8.8kg，1体积)洗涤剩余固体。在继续下一步骤之前用水和MeOH洗涤反应容器。
步骤C：联苯-2-基-氨基甲酸1-[2-(苄氧基羰基甲基氨基）乙基]哌啶-4-基酯
将来自先前步骤的产物(存于MeTHF中)和存于MeTHF(28.5kg)中的联苯-2-基-氨基甲酸哌啶-4-基酯(10.0kg，32.6mol，1.0eq.)置于反应容器中且加热到30℃并保持1小时。随后将混合物冷却到5℃。经40分钟时间逐份添加NaHB(OAc)3(10.0kg，45.8mol，1.4eq.)，同时将温度维持在20℃以下。然后将混合物搅拌30分钟。添加额外NaHB(OAc)3(0.5kg)且使反应进行到完成。添加饱和NaHCO3溶液(14.3kg，15.3mol，1.1体积)且搅拌10分钟。分离并弃去水相。将33％NaOH溶液(15.8kg，129.9mol，4.0eq.)添加到反应混合物中以将pH调节到8-12范围内。以两份添加水(40kg)，之后发生相分离。将饱和NaHCO3(7.1kg，7.6mol，0.7体积)添加到反应混合物并搅拌10分钟。分离并弃去水相。添加额外水(4.9kg)以溶解任何剩余盐，且在45℃的最高温度下进行真空蒸馏以移除部分溶剂(7.2体积)。在继续下一步骤之前将MeOH(56.1kg，7.2体积)添加到反应混合物中。
步骤D：联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-甲基氨基乙基)哌啶-4-基酯
将10％碳载钯(0.4kg，0.03wt％，德古萨(Degussa)101NE/W型)添加到反应混合物中。执行氢化反应以移除苄氧基羰基保护基团，且反应条件为30±5℃和4巴压力。进行反应直到完成。然后过滤混合物且用MeOH(8.0kg，1.0体积)洗涤滤饼。反应在装填有来自氢化反应的产物溶液(存于MeTHF/MeOH中)的洁净容器中继续。添加3-巯基丙基二氧化硅(0.6kg，0.07wt％，Silicycle)。使用MeOH(4.8kg)冲洗进料管。将反应混合物在25±5℃下搅拌14-72小时。添加活性碳(0.7kg，0.07wt％)且将混合物搅拌30分钟。过滤混合物，且使用MeOH(1.0体积)洗涤滤饼。反应在装填有产物溶液(存于MeTHF/MeOH中)的洁净容器中继续，且使用MeOH(4.2kg)来冲洗进料管。将混合物加热到40-45℃且执行真空蒸馏以使最终体积达到5.6体积(移除甲醇)。
添加2-丙醇(40.2kg，5.0体积)且继续蒸馏直到体积减少到2.5体积。然后通过过滤分离固体且用MTBE(1.5体积)洗涤，从而产生呈湿饼形式的产物(8.6kg，96.8％纯度)。将饼装填到反应容器中且添加额外2-丙醇(1.9体积)。使混合物升温到40±5℃，且在所述温度下维持2小时。然后经最少4小时将混合物缓慢冷却到20℃，然后有效冷却到5-10℃，之后搅拌2小时。过滤产物且用MTBE(1.0体积)洗涤所得饼。然后在大气条件下干燥固体以产生标题化合物(6.6kg，98.5％纯度)。
实例3
联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯的结 晶游离碱(形式III)
步骤A：联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯
将4-羧基苯甲醛(9g，60mmol，1.0eq.)与联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-甲基氨基乙基)哌啶-4-基酯(21.2g，60mmol，1.0eq.)在MeTHF(115mL)中合并。将混合物搅拌0.5小时，从而形成浓稠浆液。添加额外MeTHF(50mL)以形成自由流动的浆液。以两份添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐(18g，63mmol，1.1eq.，97％纯)且用额外MeTHF(50mL)冲洗漏斗。将混合物在室温下搅拌过夜。添加MeCN(50mL)并过滤混合物。用MeTHF(30mL)洗涤固体。合并滤液与洗涤物且添加饱和NaHCO3溶液(100mL)并搅拌10分钟。分离各层且添加饱和NaCl溶液(100mL)且搅拌10分钟。分离各层并弃去水性层。将所得溶液在减压下浓缩且在室温下保持3天，然后直接用于下一步骤中。
步骤B：联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯(非分离形式)
将异烟酰胺(15.4，120mmol，2.0eq.)和IPA(200mL)添加到来自先前步骤的联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯溶液中。在减压和60℃下蒸馏出液体(200mL)且添加额外IPA(400mL)。经1.5小时时间蒸馏出液体(400mL)且添加额外IPA(600mL)。蒸馏出液体(100mL)且使剩余溶液冷却到30℃以产生混浊白色混合物，然后将其添加到Na2SO4(18g)中。用IPA(100mL)冲洗烧瓶且添加到溶液中。将所得混合物冷却到室温且添加AcOH(20mL，360mmol，6.0eq.)。用冰浴将混合物冷却到18℃且经5分钟添加NaHB(OAc)3(38.2g，180mmol，3.0eq.)。使混合物升温到25℃且在所述温度下维持2小时。在减压下移除溶剂，且剩余材料直接用于下一步骤中。
步骤C：联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯(经分离固体)
将iPrOAc(300mL)添加到所述材料中，之后添加水(200mL)。用3N HCl(约150mL)将溶液的pH调节到pH1。分离各层并弃去有机层。收集水性层且添加iPrOAc(300mL)。用50wt％NaOH(约100mL)将溶液的pH调节到碱性pH。将所得混合物搅拌15分钟且分离各层。过滤有机层且用联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯的微粉化结晶游离碱(形式III；如颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号中所述来制备)加晶种，且在室温下搅拌过夜以产生白色浆液。在室温下继续搅拌8小时且在5℃(低温室)下搅拌16小时。在压力下缓慢过滤混合物。用冷iPrOAc(2×20mL)洗涤饼且在氮下干燥以产生白色固体(27.5g)。将材料在真空烘箱中在30℃下进一步干燥24小时以产生25.9g。
步骤D：联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯的结晶游离碱(形式III)
将白色固体(5g，60mmol，1.0eq.)溶解于甲苯(75mL)中且将所得混合物加热到82℃以产生澄清溶液。过滤溶液。用甲苯(2×5mL)洗涤固体且合并滤液与洗涤物。将混合物冷却到60℃且用联苯-2-基-氨基甲酸1-{2-[(4-氨基甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基}哌啶-4-基酯的微粉化结晶游离碱(形式III；如颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号的实例3中所述来制备)加晶种。将混合物在55℃下维持2小时，然后在油浴上冷却到室温并保持过夜(约16小时)。然后过滤所得浆液并将饼干燥3小时以产生白色固体材料(4.6g)。将所述材料在真空烘箱中在30℃下进一步干燥24小时(不展现进一步重量损失)以产生标题化合物(4.6g)。
通过粉末x射线衍射、差示扫描量热法和热重分析来分析产物，且确定其为颁予沃拉汉姆的美国专利申请公开案第2011/0015163号中所述的联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的结晶游离碱(形式III)。
尽管已参照本发明的具体方面或实施例来阐述本发明，但所属领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下可作出各种改变或可取代等效内容。另外，根据适用专利法和条例所容许的程度，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同每一文件都单独以引用方式并入本文中一般。

Claims (12)

1.一种制备式I化合物的结晶游离碱形式III的方法，
所述方法包含以下步骤：
(a)在偶合剂存在下使式8化合物：
与式9化合物偶合：
从而产生式10化合物：
(b)在还原剂存在下还原胺化所述式10化合物和式11化合物：
从而产生所述式I化合物，其中在添加所述还原剂之前在高温下进行水的共沸蒸馏，且还原胺化是在室温下进行；
(c)使步骤(b)的产物与乙酸异丙酯接触，任选地添加所述结晶游离碱形式III的晶种，从而形成固体，且分离所得固体；和
(d)使步骤(c)的产物与甲苯接触，任选地添加所述结晶游离碱形式III的晶种，从而形成固体，且分离呈所述结晶游离碱形式III形式的所得固体；其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中实施且不分离来自步骤(a)的中间体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)是在甲基四氢呋喃中进行。
3.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的方法，其中步骤(a)中的所述偶合剂是4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓化合物。
4.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)中的所述高温是在40℃到70℃范围内。
5.根据权利要求1到2中任一权利要求所述的方法，其中步骤(b)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式8化合物
是通过包含以下步骤的方法来制备：
(a)在还原剂存在下还原胺化式3化合物：
和式6化合物：
从而产生式7化合物：
和
(b)使所述式7化合物脱苄基，从而产生所述式8化合物；其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中实施且不分离来自步骤(a)的中间体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(a)和(b)是在甲基四氢呋喃中进行。
8.根据权利要求6到7中任一权利要求所述的方法，其中步骤(a)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
9.根据权利要求6到7中任一权利要求所述的方法，其中所述式3化合物是通过包含以下步骤的方法来制备：
(i)对式1化合物进行苄氧基羰基保护：
其中每一R独立地为C1-6烷基或一起形成二噁烷或二氧戊环，从而生成式2化合物：
和
(ii)对所述式2化合物进行缩醛脱保护，从而产生所述式3化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(ii)和步骤(a)是在同一反应混合物中进行且不分离来自步骤(ii)的中间体。
11.根据权利要求9所述的方法，其是在甲基四氢呋喃中进行。
12.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(i)包含合并所述式1化合物与氯甲酸苄基酯。
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