KR102700997B1 - (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법 - Google Patents
(2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아미노산을 이용한 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 10으로 표시되는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 10]
종래 탈모는 유전적 요인이 가장 주요하게 작용하였으나, 최근 두피에 영향을 미치는 환경적인 요소 등으로 인해 탈모 인구가 증가하고 있다.
최근 화이자는 면역 탈모증 환자의 치료를 위해 미국 FDA(Food and Drug Administration)로부터 획기적인 치료법 지정을 받은 연구용 경구제인 야누스 인산화 효소3 (JAK3) 억제제 PF-06651600(1-((2S, 5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온)을 발표했다.
화이자의 PF-06651600는 탈모 예방 및 발모에 대한 JAK3 억제제의 잠재력이 있다고 밝혀졌고, 현재 PF-06651600의 임상 3단계 중이다. 원료명은 리틀레시티닙(Ritlecitinib)으로 명명되었다. 그러나 현재까지 알려진 PF-06651600의 제조 방법(Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 60, pp1971-1993, 2017에 발표)은 하기와 같은 제조 경로를 가지며, 반응이 매우 까다롭고 수율이 매우 저조하여 대량 생산에 불리한 문제가 있다.
화합물 10-mix는 시스와 트랜스 형의 혼합물이므로 분리할 경우, 고가의 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, 0.1% NH3)와 액체(이소프로필 알코올)의 혼합 용매를 사용해야하는 번거로움이 있었다.
분리된 물질도 사용하고자 하는 시스형 및 화합물 10-c은 라세미화합물이므로 마지막 반응에서 분리할 경우, 얻어진 화합물 11이 라세미화합물이기 때문에 고가의 키랄 칼럼(ChiralPak)과 전개 용매로서 기체(CO2, 0.05% NH3)와 액체(에틸 알코올)의 혼합 용매를 사용하여 순수한 화합물 PF-06651600을 얻어야 하는 번거로움 및 수율 또한 45%로 매우 비효율적이라는 문제가 있었다.
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 60, pp1971-1993, 2017
본 발명은 한 종류의 거울상 이성질체, L-알라닌 및 L-세린을 사용함으로써 고가의 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, NH3)와 액체(알코올)의 혼합 용매를 사용하는 번거로움을 없애고, 또한 값싼 아미노산을 사용함으로써 순수한 단일 화합물(화학식 10)을 얻는 것을 목적으로 한다. 따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 전체 공정이 단순하고, 반응 수율이 높을 뿐만 아니라, 공업적 대량 생산을 안정적으로 수행할 수 있는 PF-06651600 중간체인 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기와 같은 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 L-알라닌 유도체 화합물(화학식2)과 L-세린 유도체 화합물(화학식 4)의 커플링 반응에 의한 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, L-알라닌 유도체 화합물(화학식 2)과 L-세린 유도체 화합물(화학식 4)의 커플링 반응을 통해 화학식 5의 화합물의 생성 및 그로부터 얻어진 화합물(화학식 7)의 McMurry 반응을 진행하여 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(화학식 10)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은
a) L-알라닌에 유기산 유도체와 메탄올을 첨가하여 하기 화학식 2의 화합물과 L-세린에 Boc2O을 첨가하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 4의 화합물을 화학식2의 화합물과 축합하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
d) 화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
e) 화학식 7의 화합물을 McMurry 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계;
f) 화학식 8의 화합물을 금속수소화물을 사용한 아미드 환원반응 및 Pd-C 촉매 하 수소화 반응으로 화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
g) 화학식 9의 화합물을 카바메이트와 반응시키는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응은 순수한 아미노산인 L-알라닌의 카르복실산을 CH3로 보호한 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응은 L-세린의 아미노기를 Boc로 보호하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 사용되는 유기산 유도체는 SOCl2, POCl3, PCl3로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 사용되는 메틸 공여체는 알코올 군에서 선택되는 메탄올일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 반응 용매는 메틸 공여체와 동일한 메탄올일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 화학식 2를 생성하는 단계의 반응 온도는 0oC 내지 100oC일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 화학식 2를 생성하는 단계의 반응 시간은 1시간 내지 4시간 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 화학식 4를 생성하는 단계의 반응 온도는 0oC 내지 30oC일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 화학식 4를 생성하는 단계의 반응 시간은 10시간 내지 13시간 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)의 반응에서 화학식 4를 생성하는 단계의 경우 할로겐화 된 용매를 사용할 수 있으며 바람직하게는 CH2Cl2일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 얻어진 염의 결정화 용매는 에테르중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a)에서 아민을 보호하는 카바메이트로는 Boc2O가 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 b)의 반응은 화학식 2와 화학식 4로 표시되는 화합물을 커플링 반응 시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 b)의 반응에서 화학식 2 와 화학식 4 의 반응 시, 반응 용매로는 할로겐화 된 유기 용매들 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 CHCl3일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 b)의 반응에서 반응 온도는 0oC 내지 30oC일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 b)의 반응에서 반응 시간은 10시간 내지 15시간 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 a), b), g) 중 어느 한 단계에 있어서, 사용되는 염기는 NaOH, i-Pr2NEt, Me3N, Et3N 중에서 하나 이상 선택될 수 있으며, b)와 g) 단계에서 사용되는 염기로 바람직하게는 Et3N일 수 있다.
i-Pr2NEt의 경우 끓는점이 127 oC로 너무 높아 증발이 어렵고, Me3N는 끓는점이 3 내지 7oC라 너무 낮아 증발이 너무 잘 일어나는 문제가 있는 반면, Et3N의 끓는점은 89.28oC로써 증발에 적합하고 가격도 저렴하여 비용적 측면에서 유리하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 b)에서 사용되는 커플링 원료는 HOBt . H2O(1-Hydroxybenzotriazole Hydrate)와 DCC(N,N-Dicyclohexylcarbodiimide)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 c)는 화학식 5의 화합물을 환원 반응 하여 화학식 6의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 c)의 환원 반응에서 반응 온도는 0oC 내지 10oC일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 c)의 환원 반응에서 반응 시간은 6 내지 10시간 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 c)의 환원반응은 THF(테트라히드로퓨란)과 소량의 메탄올 혼합 용액이 사용될 수 있으며 바람직하게는 THF(테트라히드로퓨란)에 5%(v/v) 메탄올 반응 용매의 사용일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 c)에서 사용되는 환원제는 보론계열의 환원제인 BH3 .DMS, LiBH4, NaBH4 중에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 NaBH4 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 d)는 화학식 6의 화합물을 산화 반응 시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 d)에서 사용되는 산화제는 바람직하게는 DMP(Dess-Martin Periodinane; 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)일 수 있다.
Swern 산화반응은 아미드의 NH와 BocNH의 NH 때문에 수율이 낮고, PDC(Pyridinium dichromate)는 중금속인데다 고가여서 비용적 측면에서 바람직하지 못하다. Jone’s 산화법은 크롬산 및 강한 산성인 황산용액을 사용함으로써 NH를 보호하고 있는 Boc를 탈보호 시킬 수 있다. DMP는 비교적 온화한 조건이기 때문에 가장 바람직한 산화제로 볼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 d)에서 사용되는 용매는 할로겐화 된 유기용매들 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 CH2Cl2일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 d)의 반응에서 반응 온도는 20 oC 내지 25 oC 에서 반응시간은 1시간에 걸쳐 일어날 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 e)의 반응은 화학식 7의 화합물을 McMurry 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 TiCl3 및 Zn-Cu를 이용하고, 환류반응을 통해 이루어질 수 있다,
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 e)의 반응에서 환류 반응 시간은 10시간 내지 14시간 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)는 화학식 8의 화합물을 금속 수소화물을 사용한 아미드 환원반응 및 촉매를 사용한 수소 첨가 반응을 통해 화학식 9의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)에서 사용되는 금속수소화물은 Raney Nickel 반응 등일 수 있으며, 바람직하게는 LiAlH4일 수 있다. 이는 가격이 저렴하여 비용적 측면에서 유리하며 반응이 간결하다는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)에서 사용되는 촉매는 Pd-C일 수 있으며, 바람직하게는 Pd-C는 화합물 8의 100 중량부 기준으로 0.5 내지 1.5 중량부로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.1중량부가 포함될 수 있다.
Pd-C의 농도는 5 내지 20 중량%를 사용할 수 있으며 바람직하게는 10 중량%일 수 있다.
Pd-C 5 중량%의 경우 10 중량%일 때 보다 상대적으로 반응이 매우 느리고 수율이 저조하다는 특징이 있으며 이는 널리 알려진 사실이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)에서 사용되는 반응 용매는 탄소수 1 내지 5개의 저급 알코올에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하며 바람직하게는 메탄올일 수 있다. 메탄올에 대한 Pd-C와 수소의 상대적 용해도가 다른 유기 용매보다 좋기 때문이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)의 반응에서 아미드 환원 반응은 환류시키고 2 내지 4시간에 걸쳐 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 f)의 반응에서 수소화 반응은 실온에서 2 내지 4시간에 걸쳐 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 g)는 화학식 9의 화합물의 아민을 카바메이트로 보호하여 화학식 10의 화합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 g)에서 사용되는 반응 용매는 할로겐화 된 유기용매들 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 CH2Cl2일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 g)에서 사용되는 카바메이트는 p-NO2CbzCl, HaloCbzCl, CbzCl를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 CbzCl일 수 있다. 이는 화학식 10의 화합물로부터 PF-06651600을 생성하기 위해서는 강산을 첨가하여 Boc를 제거해야 하는데, 이 때 다른 쪽 아민을 강산으로부터 보호하기 위해서는 산에 강한 보호기인 CbzCl를 사용하는 것이 바람직하기 때문이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 g)의 반응에서 반응 온도는 0oC 내지 30oC일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 단계 g)의 반응에서 반응 시간은 1시간 내지 2시간 일 수 있다.
종래 공지된 합성 방법인 6-메틸피리딘-3-아민을 출발물질로 하여 라세미화합물의 형태로 PF-06651600 중간체를 합성하는 방법과 달리, 본원발명에서는 생성물을 키랄 칼럼(ChiralCel)과 전개 용매로 기체(CO2, NH3)와 액체(에탄올)의 혼합 용매를 사용해 분리하는 번거로움을 없애 합성의 편의성을 증대시키고, 한 종류의 거울상 이성질체인 L-알라닌과 L-세린을 사용해 순수한 화합물을 합성 가능하게 하여 제조에 드는 비용을 감소시켰다. 또한 종래의 키랄 칼럼에서 분리하는 방법에서는 rac-cis형(55.6%) 화합물이 수득되어 수득률이 좋지 않았으나, 본원발명의 제조방법은 라세미 화합물을 형성하지 않으므로 수득률을 매우 향상시킨다는 이점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (2)의 제조
메탄올 (0.8L)에 L-알라닌 (1, 17.82g, 0.2mol, 1.0eq.)을 0 oC 에서 녹인다. 0 oC 에서 반응 혼합물에 SOCl2 (43.5mL, 0.6mol, 3.0eq.)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류한다. 에스테르화 후에 반응 혼합물을 감압, 농축하고 메탄올 (0.8L)을 2회 가하여 감압, 농축한다. 에테르를 농축한 반응물에 적가하고, 강하게 교반하여 고체의 침전물을 얻고, 실온에서 감압하여 건조시킨다. (2, 27.0g, 0.1934mol, 96.7%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.41-8.60(br s, 3H), 4.07-4.11(br s, 1H), 3.75(s, 3H), 1.41-1.43(d, 3H)
<실시예 2>
N-(tert-부톡시카보닐)-L-세린 (4)의 제조
1N NaOH (52.5mL, 52.5mmol, 1.05eq.)와 메탄올 (50mL)에 L-세린 (3, 5.255g, 50mmol, 1.0eq.)을 실온에서 녹인다. 반응 혼합물에 Boc2O (11.458g, 52.5mmol, 1.05eq.)가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 메탄올을 제거한다. 농축된 반응물에 증류수 (30mL)를 가하고, 0oC에서 1N HCl을 서서히 적가하여 pH를 3~4로 맞춘다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (100 mL)를 가하여 불순한 화합물 4를 추출한다. 추출된 화합물 4를 포함한 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축하여 불순한 화합물 4를 얻는다. (4, 10.26g, 50.0mmol, 100.0%)
<실시예 3>
N-Boc L-세린 - L-알라닌 메틸 에스테르 (5)의 제조
CHCl3 (140mL)에 N-(tert-부톡시카보닐)-L-세린 (4, 10.26g, 50.0mmol, 1.0eq.), L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (2, 6.98g, 50.0mmol, 1.0eq.), HOBt.H2O (6.755g, 50.0mmol, 1.0eq.), 그리고 Et3N(트리에틸아민) (7mL, 50.0mmol, 1.0eq.)을 실온에서 적가 후, 용해한다. CHCl3 (140 mL)에 용해한 DCC (10.316g, 50.0mmol, 1.0eq.)를 용해된 혼합물에 적가 후, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 후에 결정을 여과 제거하고, 여과액에 CHCl3 (280mL)를 더 가하고, 1M NaHCO3, 10% 시트르산, 그리고 포화 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 칼럼크로마토그래피를 사용하여 화합물 5를 얻는다. (5, 13.354g, 46mmol, 92%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 6.74(br s, 1H), 5.60-5.61(br d, 1H), 4.62(br q, 1H), 4.60(br t, 1H), 4.16(dd, 1H), 3.91(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.16-1.18(d, 3H)
<실시예 4>
t-부틸-(R)-1-((S)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)-2-히드록시에틸- 카바메이트 (6)의 제조
THF (103mL)와 메탄올 (5.2mL)에 화합물 (5, 3.9g, 13.434mmol, 1.0eq.)을 용해 후, 0oC에서 NaBH4 (1.016g, 26.868mmol, 2.0eq.)를 가하고 0~10oC에서 8시간 이상 교반한다. 반응 후, 약 15 mL의 1N HCl을 0oC에서 적가한다. 반응물을 10oC에서 감압 농축하고 CHCl3:MeOH = 10:1의 혼합 용액을 가하여 용해 후, MgSO4로 건조 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 칼럼크로마토그래피를 사용하여 화합물 6을 얻는다. (6, 3.523g, 13.434mmol, quant.)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 6.74(br s, 1H), 5.60-5.61(br d, 1H), 4.12(br s, 1H), 4.00-4.10(dd, 2H), 3.70-3,71(m, 1H), 3.68-3.69(m, 1H), 3.46-3.66(m, 1H), 2.96(br m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.16-1.18(d, 3H)
<실시예 5>
t-부틸(3R, 6S)-1,2,3,6-테트라히드로-6-메틸-2-옥소피리딘-3-일카바메이트 (8)의 제조
0.2mL의 증류수를 CH2Cl2 (200mL)에 용매화 시키고, 그 가수화된 CH2Cl2 용액을 화합물 (6, 2.62g, 10mmol, 1.0eq.)와 DMP[Dess-Martin Periodinane; 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one] (4.24g, 10mmol, 1.0eq.)를 CH2Cl2 (60mL)에 녹인 용액에 격렬히 교반하면서 서서히 적가한다. 반응 30분 후, 반응물을 감압 농축하고, 잔류물에 Et2O (600mL)를 적가한다. 유기 용액에 10% Na2S2O3:포화 수용액 NaHCO3 = 1:1 (300mL)로 세척한 후, 증류수 (200mL), 포화 소금물 (200mL)로 연이어 세척한다. 세척된 수용액 층을 다시 Et2O (400mL)로 재 추출하고, 혼합된 유기 층을 증류수 (200mL), 포화 소금물 (200mL)로 연이어 세척한다. 세척된 유기 용액층을 얻어진 화합물을 MgSO4로 건조 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축하여 불순한 화합물 7을 얻고, 바로 얻어진 화합물 7의 반을 Dimethylether (630mL)에 녹인 용액을 가온된 Dimethylether (240mL)에 TiCl3 (20.63g, 133.3mmol)과 Zn-Cu (17.46g, 257.1mmol)을 녹인 슬러리 용액에 시린지 펌프를 이용하여 9시간에 걸쳐 적가한 후, 12시간 동안 환류 반응시킨다. 남은 화합물 7의 반을 위의 반응 용액에 같은 방법으로 적가한다. 적가가 완결되면 12시간 동안 환류 반응시키고, 실온으로 냉각 후, 플로리실 패드를 사용하여 여과한다. 여과액을 감압 농축하고 CHCl3:MeOH = 10:1의 혼합 용액을 가하여 용해 후, MgSO4로 건조 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축하고, 칼럼크로마토그래피를 사용하여 화합물 8을 얻는다. (8, 1.9g, 8.4mmol, 84%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 6.74(br s, 1H), 5.75(d, 2H), 5.60-5.61(br d, 1H), 5.22(d, 1H), 4.45(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.16-1.18(d, 3H)
<실시예 6>
(2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(10)의 제조
화합물 (8, 1.9g, 8.4mmol, 1.0eq.)을 무수 테트라히드로퓨란(180mL)에 녹인 용액을 0oC에서 테트라히드로퓨란(100mL)에 LiAlH4(1.366g, 35mmol, 4.17eq.)를 가한 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 끓는 온도까지 가온하고 3시간 동안 교반한 후, 증류수(60mL), 15% NaOH(60mL), 그리고 증류수(220mL)로 처리한다. 그 반응 혼합물의 테트라히드로퓨란 용매를 감압 제거하고, 남아있는 잔류물을 CH2Cl2(170mL)로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 용액을 MgSO4로 건조 후, 여과한다. 그 여과액을 감압 농축하고 메탄올(200mL)에 용해 후, 10% Pd-C(20mg)를 H2 가스 하에서 가하고, 실온에서 5시간 가량 수소 환원 반응시킨다. 반응이 완결되면 Celite를 이용하여 여과, 농축하여 불순한 9를 제조한다.
Et3N(트리에틸아민) (1.4mL, 10.1mmol, 1.2eq.)와 농축된 불순한 9를 CH2Cl2 (170mL)에 녹인다. CbzCl (1.3mL, 9.24mmol, 1.1eq.)을 0 oC에서 서서히 가하고 1시간 동안 교반한다. 0.1N HCl (170mL)을 0 oC에서 반응 혼합물에 가하여 0 oC에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (2 x 170mL)로 추출한다. 분리된 유기 용액을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 후 감압, 농축 한다. 농축한 화합물 10을 후레시 칼럼크로마토그래피를 통해 생성물 (10, 2,487mg, 7.14mmol, 85%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30-7.44(m, 5H), 5.01-5.24(m, 2H), 4.43-4.58(m, 1H), 4.38(br s, 1H), 4.26(d, 1H), 3.48(br s, 1H), 2.58(t, 1H), 1.88(d, 1H), 1.77(tt, 1H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.44(s, 9H) ,1.14(d, 3H).
Claims (9)
- 하기 화학식 2의 L-알라닌 유도체 화합물과 하기 화학식 4의 L-세린 유도체 화합물의 커플링 반응에 의한 하기 화학식 10의 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 10]
- 제1항에 있어서, 제조방법은
a) L-알라닌에 유기산 유도체와 메탄올을 첨가하여 상기 화학식 2의 화합물, 및 L-세린에 Boc2O을 첨가하여 상기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
b) 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물과 축합하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계;
d) 화학식 6의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계;
e) 화학식 7의 화합물을 McMurry 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계;
f) 화학식 8의 화합물을 금속수소화물을 사용한 아미드 환원반응 및 Pd-C 촉매 하 수소화 반응으로 하기 화학식 9의 화합물을 얻는 단계;
g) 화학식 9의 화합물을 카바메이트와 반응시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
- 제2항에 있어서,
단계 a)의 유기산 유도체는 SOCl2, POCl3, PCl3 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
a), b), g) 중 어느 한 단계는 염기가 사용되고, 상기 염기는 NaOH, i-Pr2NEt, Me3N, Et3N로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
단계 c)의 환원제는 BH3 .DMS, LiBH4, NaBH4 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
단계 d)의 산화제는 DMP(Dess-Martin Periodinane; 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)인 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
단계 f)는 화합물 8의 100 중량부 기준으로 Pd-C를 0.5 내지 1.5 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
단계 f)의 반응 용매는 탄소수 1 내지 5개의 저급 알코올에서 선택되는 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법. - 제2항에 있어서,
단계 g)의 카바메이트는 p-NO2CbzCl, HaloCbzCl, CbzCl로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 (2S, 5R)-벤질-5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법.
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