CZ20001127A3 - Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty - Google Patents
Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001127A3 CZ20001127A3 CZ20001127A CZ20001127A CZ20001127A3 CZ 20001127 A3 CZ20001127 A3 CZ 20001127A3 CZ 20001127 A CZ20001127 A CZ 20001127A CZ 20001127 A CZ20001127 A CZ 20001127A CZ 20001127 A3 CZ20001127 A3 CZ 20001127A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- och
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 cyclic ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title abstract description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 20
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 55
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 10
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(C)C UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 8
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 8
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 4
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical class NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 5
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- ZZUKBDJWZXVOQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-tribromoacetate Chemical group CCOC(=O)C(Br)(Br)Br ZZUKBDJWZXVOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DVCMYAIUSOSIQP-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC=C1 DVCMYAIUSOSIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUJOCJJXCPCFS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group FC(F)(F)COC(=O)C(F)(F)F ZKUJOCJJXCPCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVXLFFIFNVKFBD-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 VVXLFFIFNVKFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical group CCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl SJMLNDPIJZBEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F DBOFMRQAMAZKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanoate Chemical group CCOC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JVHJRIQPDBCRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical group CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical group CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical group COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- XIVPVSIDXBTZLM-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group FC(F)(F)C(=O)OCC=C XIVPVSIDXBTZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJCXMOBNIFBHBJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC=N1 BJCXMOBNIFBHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N s-ethyl 2,2,2-trifluoroethanethioate Chemical group CCSC(=O)C(F)(F)F VGGUKFAVHPGNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNODLJXFKFZKN-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=C1OC(=O)O2 KFNODLJXFKFZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine Chemical compound CCCC(N)N QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSXXJKVMARGOF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;heptane Chemical compound C1CCCCC1.CCCCCCC RUSXXJKVMARGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MKIFFISYTYREEU-UHFFFAOYSA-N phenyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound N=1N=NNC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 MKIFFISYTYREEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- GKODZWOPPOTFGA-UHFFFAOYSA-N tris(hydroxyethyl)aminomethane Chemical compound OCCC(N)(CCO)CCO GKODZWOPPOTFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká zlepšeného postupu pro přípravu
nesymetrických cyklických močovin obecného vzorce VI a
rovněž meziproduktů v přípravě nesymetrických cyklických
močovin. Vtomto postupu se diamin vzorce í-a selektivně
monoacyluje za vzniku nesymetrického monoacylovaného
diaminu, který se může převést na nesymetrický meziprodukt.
Tento nesymetrický meziprodukt se může dále alkylovat,
cyklizovat a/nebo modifikovat za vzniku sloučenin, kteréjsou
užitečnéjako inhibitory proteázy HTV pro léčbu infekce HIV.
Vynález umožňuje dostupnou přípravu řady nesymetrických
cyklických močovin.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález popisuje způsob přípravy nesymetrických N, N1 -disubstituovaných cyklických močovin, které jsou užitečné jako inhibitory proteázy HIV, selektivní acylací substituovaných 1,4-diaminobutanů.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 5 610 294 popisuje cyklické močoviny obecného vzorce X, které jsou užitečné jako inhibitory proteázy HIV.
US patent č 5 532 357 popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X, například sloučeninu X-a přeš močovinový meziprodukt XX.
Isomočovina XX se může použít k přípravě sloučenin obecného vzorce X, které jsou nesymetrické cyklické močoviny.
• · · · • · · · · · · ······· ···
Klíčovým meziproduktem v přípravě cyklických močovin, které jsou inhibitory proteázy HIV, jako je X-a je symetrický diamin I (L. Rossano a kol, Tetrahedron. Lett., 1995, 36, 4967-4970) .
Byla vyvinuta metodologie umožňující monoacylaci I na nesymetrické sloučeniny, jako je X-a. Tato monoacylace umožňuje přípravu nesymetrických cyklických močovin diferenciací symetrických aminů v I. Další monoacyl I se může připravit prvně bisacylací I následovanou selektivní hydrolýzou na stejný monoacylový derivát I.
T. Blacklock a kol. (J. Org. Chem., 1988, 53, 836-844) popisuje regioselektivní trifluoracylaci L-lysinu s ethyltrifluoracetátem ve vodném mediu hydroxidu sodného použitím regulace pH ke způsobení selektivní acylace. T.
Shawe a kol. (Synthetic Communications, 1996, 26, 3633-3636) popisuje regiospecifickou trifluoracetylaci N-methylethylendiaminu reakcí s trifluoracetátem, ačkoliv tento postup používá trifluoracetát jako acylační činidlo, lze odlišit primární amin od sekundárního aminu kde lze předpokládat rozdíl v reaktivitě mezi aminy v závislosti na sférických důvodech. Tyto odkazy popisují acylaci diaminosloučenin, kde diaminy jsou sféricky nebo chemicky neekvivalentní.
D Xu a kol. (Tetrahedron Letters, 1995, 36, 7357-7360) popisují mono-trifluoracylaci diaminů, kde k acylaci dochází rychle s jedním ekvivalentem acylačního činidla v polárním rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran při teplotě pod 0 °C. Autoři popisují monoacylaci primárního aminu v 1,2 diaminovém systému, kde jeden amin působí jako vnitřní báze k aktivaci • · · · • ·
- 3 dalšího aminu. Nicméně v případě trans
1,2-diaminocyklohexanu se získá statistická směs diaminu, monoacylovaného a diacylovaného materiálu, indikující, že k žádné selektivitě nedochází. Autoři předpokládají, že tento výsledek je z toho důvodu, že jeden amin není v těsné blízkosti vůči druhému a nemůže urychlit acylaci. Dále autoři uvádí, že pokud se zvyšuje délka řetězce mezi Siminy, stupeň pozorované selektivity se snižuje.
Postup podle předkládaného vynálezu nemůže být přístupný selektivní acylaci podle údaje z literatury..
Ve stereochemické konfiguraci diaminu I, mají dva primární aminy konfiguraci trans. Dále, diaminy mají polohu 1,4 a tak zde existuje zvýšení v délce řetězce mezi aminy. Dále titrace I kyselinou chlorovodíkovou odhaluje jednu inflexi po přidáni dvou ekvivalentů kyseliny; vzhledem k tomu, že existuje pouze jeden bod ekvivalence, dva primární aminy v I nejsou navzájem komunikativní, takže amin nemůže působit jako vnitřní báze. Konečně, dva primární aminy v I nejsou diferenciovány stericky.
Experimentálně, podle údaje z literatury, v postupu podle vynálezu acylace diaminu I vede k velmi malé selektivitě. K selektivní trifluoracylaci I dochází s přebytkem ethyltrifluoracetátu v nepolárním rozpouštědle jako je toluen, při zvýšené teplotě; použití polárních rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran vede k degradaci selektivity.
Přestože existují různé přípravy těchto sloučenin, přetrvává ještě potřeba vyvinout účinnější a ekonomicky výhodnější způsoby přípravy nesymetrických
Ν,Ν'-disubstituovaných cyklických močovin, které jsou inhibitory proteázy HIV, při nichž by se dosáhlo vyšších výtěžků. Předkládaný vynález poskytuje zlepšené postupy přípravy takových sloučenin a postupů přípravy meziproduktů • · • · · · • <» • · • · · • · · · 4
- 4 pro tyto syntézy.
Diamin I je klíčovým meziproduktem v přípravě nesymetrických cyklických močovin, které se mohou použít jako inhibitory proteázy HIV. Tento postup umožňuje diferenciaci symetrických primárních aminů v diaminech vzorce I ve vysokém výtěžku. Tento postup je vhodný pro velká množství a a zabezpečuje vynikající kapacitu zpracování v malém objemu za nízkou cenu. Meziprodukty podle vynálezu mohou být alkylovány za získání širokého rozsahu nesymetrických produktů, které jsou užitečné jako inhibitory proteázy HIV pro léčbu infekce HIV. Dialkylované diaminové meziprodukty podle vynálezu poskytují výchozí materiály, obecně krystalické, vhodné pro cyklizaci na cyklické močoviny ve velkém množství, které jsou obecně krystalické.
Předkládaný vynález poskytuje zlepšený postup přípravy pro cyklizaci lineárních dialkylováných diaminů na cyklické močoviny. Škodlivé podmínky známých postupů jsou prezentovány kyselým přesmykem, vznikem velkého množství vedlejších meziproduktů a nesymetrickými aminy substrátu molekuly. Předkládaný vynález použitím sraženin na bázi soli vznikající reakcí kyseliny ze zásadou neočekávaně zlepšuje postup při kterém nedochází ke kyselému přesmyku a minimalizuje vedlejší produkty; proto vede ve vyšší výtěžek cyklizované močoviny v postupu, který je vhodnější pro cyklizaci ve velkém množství.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká zlepšeného postupu pro přípravu nesymetrických cyklických močovin a rovněž meziproduktů v přípravě nesymetrických cyklických močovin. V tomto postupu se diamin I selektivně monoacyluje za vzniku monoacylováného diaminu, který se může převést na nesymetrický meziprodukt, který se může dále alkylovat za • · • ·
- 5 vzniku sloučenin, které jsou užitečné jako inhibitory proteázy HIV pro léčbu infekce HIV. Vynález umožňuje dostupnou přípravu řady nesymetrických cyklických močovin. Postup podle vynálezu může být prováděn v kilogramových množstvích a poskytuje vysoké výtěžky a stabilní meziprodukty.
V prvním provedení předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce VI:
(VI) kde
R7 je vybráno z následujících:
C^-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 R11;
C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R11;
C2-C8 alkinyl substituovaný 0 až 3 R11; a
C-j-C-^ karboxylový kruhový systém substituovaný 0 až 3 ,10 ,10a
R11;
je alkyl, benzyl, naftylmethyl,
3,4-methylendioxybenzyl nebo C-^-C^ alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R1®; je C-j_-C4 alkyl, C^-C^ alkoxy, halo nebo kyano;
je vybráno z jednoho nebo více následujících:
0χ-04 alkoxy, C^-C^ alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl,. c3_c10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl,
C3-Cg cykloalkoxy, C-^-C^ alkoxykarbonyl, Cý-C^ alkylkarbonyl oxy, C-j_-C4 alkylkarbonyl, C-^-C^ alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy; -C(=O)R13, keto, kyano, nitro, -CH2NR13R14,
-NRl3R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -OCH2CO2R13, -S(O)2R13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =N0R14, -NR14C(=0)0R14, -oc(=o)nr13r14, -nr13r14, -nr13c(=o)nr13r14,
-nr14so2nr13r14,
-nr14so2r13( so2nr13r14· • · · • · · · · · . · · · • · · ···· ··· • · · · · ······· ··
Ci~C4 alkyl substituovaný s -NR13R14; a
C3-C14 karbocyklický zbytek substituovaný s 0 až 3
R16;
R je nezávisle vybráno z:
cl“c6 alkyl substituovaný 0 až 3 R1^;
C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R15; a fenyl substituovaný 0 až 3 R16;
R·1·4 je nezávisle vybráno z:
C-^-Cg alkoxy, C2~Cg alkenyl, fenyl, benzyl a Cý-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 Cý-C^ alkoxy; nebo
R13 a R14 se mohou spojit za vzniku -(CH2)4-, -(CH2)g-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-;
R15 je vybráno z jednoho nebo více následujících:
alkoxy, Cj-C^ alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl,
C3-Cg cykloalkoxy, C-L-C4 alkoxykarbonyl, C-L-C4 alkylkarbonyloxy, C1-C4 alkylkarbonyl, C-j_-C4 alkylkarbonylamino, 2- (1-morfolino) ethoxy ;
-C(=O)R23, kyano, nitro, -CH2NR23R24,
-NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -OCH2CO2R23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24,
-NR24SO2NR23R24, -NR24SO2R23, -SO2NR23R24; '
Ci~C4 alkyl substituovaný s -NR23R24; a r!6 je vybrán z jednoho nebo více následujících:
H, halogen, kyano, nitro, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =nor24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -nr24so2nr23r24,
-NR24SO2R23, -SO2NR23R24;
Cl-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, ·· · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · ······· ·· ·
- 8 « · · · ·· · ·· ··
C3-Cg cykloalkyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, alkoxykarbonyl, pyridylkarbonyloxy, Cj-C^ alkylkarbonyl, C^-C^ alkylkarbonylami.no, 2-(1-morf olino) ethoxy; a <“1_C4 alkyl substituovaný s -NR23R24;
R23 je C1-C4 alkyl substituovaný O až 3 C^-C^ alkoxy;
R24 je alkyl substituovaný s O až 3 C-^-C^ alkoxy; nebo
R23 a R24 mohou být alternativně spojeny za vzniku -(CH-p^-,
-(CH2)5-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-; a
G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:
-0-C-(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -O-C(CH2CH3)2-o-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -o-c(ch2ch2ch2ch3)2-o-, -O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -O-CH(fenyl)-0-, .-OCH2O-OC(CH3)2O-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-;
kde uvedený postup zahrnuje:
(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:
(I) s acylačním činidlem obecného vzorce Rlc(=O)R2; kde:
r! je C-^-C^ haloalkyl;
R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;
R3 je vybráno ze skupiny:
Ci~Cg alkyl, C2-Cg alken, C2-Cg alkin, C-^-C^ haloalkyl, C3-C10 cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný O až 3 R3a;
• · · · • · « * •· ···· · · · • · · · · ♦
R3a je vybráno ze skupiny:
cl_c4 ci“c4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02;
za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
(II) (2) kontakt sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce R^C(=O)H a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:
(III) (3) kontakt sloučeniny obecného vzorce III s vhodnou silnou bází .při teplotě dostatečné ke vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
- 10 • · · · · · > ·· · · · · ···· ·· · · · · · ···· • · ··« ·««···« · » · • · · · · · · ···· ·· · · · ·· · ·· · · (4) kontakt sloučeniny obecného vzorce IV s 3-nitril-4-fluor benzaldehydem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s fosgenem v přítomnosti druhé báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde:
R7 je C]_~Cg alkyl nebo fenyl; .
redukční činidlo ze stupně 2 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu;
vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;
redukční činidlo stupně 4 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C • a H2/Raney-niklu; a
0« · ♦ » · • ♦ 0 0 0 0 0 · · 0 • 0 0 0 * « · 0 · » 0
0 00» 00···«· β » » • · · · · · « · r · «
0 · _ · · · . · · «0
- 11 vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,
N,N-dimethyloktylamin,
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a 1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde:
redukční činidlo stupně 2 je triacetoxy borohydrid sodný nebo H2./Pt/C;
vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;
redukční činidlo stupně 4 je triacetoxy borohydrid sodný; a vhodná báze ve stupni 5 je tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo Ν,Ν,Ν1,Ν'-tetramethylethylendiamin.
Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II:
(II) kde:
R1 je haloaikyi;
R10 je Ci“C10 alkyl, benzyl, naftylmethyl,
3,4-methylendioxybenzyl nebo C1-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R10;
RlOa je alkyl, C1-C4 alkoxy, halo nebo kyano; a
G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:
- 12 -0-C-(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -O-C(CH2CH3)2-O-,
-0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-,
-0-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -0-CH(fenyl)-0-, -0CH20-,
-OC(CH3)2O-, a -0C(0CH3) (CH2CH2CH3)O-;
* * V V 9 · * » 4 «44 » 4 « 4
4 4 4 · * * -.·«*· « · « 4 44*44 « 4 «.4
4 4 4 4 4 v 4.4»»
4 4· 4« · 4 4 14 kde způsob zahrnuje:
(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:
(I) s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=0)R2;
kde:
R2 je -OR2, -SR2, 0-sukcinimid nebo imidazolyl;
R3 je vybráno ze skupiny:
clc6 alky!/ c2-c6 alken/ c2“c6 alkin, C-^-C^ haloalkyl, C3-C10 cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 az 3 RJ;
R3a je vybráno ze skupiny:
C-|_-C4 alkyl, C1~C4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02 ;
za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Ve výhodném druhém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde:
R1 je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F; a
R2 je -OCH3 nebo -OCH2CH3.
nebo kde:
• · • · · · • · • · • · · ··· ··«· ·· · ···· ···« • ·- ··· ·······.·· ·
- 13 ·· · · . ·· · ·· ··
R1 je -CF3; a
R2 je -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH=CH2,
-OCH2CF3, -SCH2CH3'ř -O-fenyl, -O-(4-nitrofenyl) nebo
-O-(2-pyridin).
Ve výhodnějším druhém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II kontaktem sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou kyselinou za vzniku kyselé adiční soli.
V ještě výhodnějším druhém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 je Ci_C4 haloalkyl;
kde postup zahrnuje:
(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:
s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=O)R2; kde:
R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;
R3 je vybráno ze skupiny:
C1C6 alkyi/ C2“C6 alken' C2C6 ci“c4 haloalkyl, C3 C10 cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 až 3 R3a;
R3a je vybráno ze skupiny:
Cl-C4 aifcy1' clc4 alkoxYr halo, -CN nebo -N02;
za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
• · • · • · ·· · ··· ···· • · · · · · · ···« • · ··· ······· t> « ·
- 14 ·· ··- ·· · ·· ··
Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II:
kde:
R1 je C1-C4 haloalkyl;
R10 je C1-C1Q alkyl, benzyl, naftylmethyl,
3,4-methylendioxybenzyl nebo C1-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R1®;
RlOa je c1-C4 alkyl, C-l-C4 alkoxy, halo nebo kyano; a G společně-s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:
-o-c-(-ch2ch2ch2ch2ch2-)-o-, -o-c(ch2ch3)2-o-,
-O-C(CH3)(ch2ch3)-o-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-,
-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -0-CH(fenyl)-0-, -0CH20-, -OC(CH3)2O-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-;
kde způsob zahrnuje:
(IB) kontakt sloučeniny obecného vzorce XI:
(XI) s vhodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Ve výhodném třetím provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F.
Ve výhodnějším třetím provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, kde vhodná báze ve stupni 1B je hydroxidová sůl sodíku, draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku; nebo clc10 alkoxidová sůl sodíku, draslíku nebo lithia; nebo terc.butoxid draselný ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda.
V ještě výhodnějším třetím provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II dalším kontaktem sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou kyselinou za vzniku kyselé adiční soli.
V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II:
kde R je Cj-C4 haloalkyl;
kde postup zahrnuje:
(1B) kontakt sloučeniny obecného vzorce XI:
s vhodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:
R7 je vybráno z následujících:
Cj-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 R^;
C2-Cg alkenylsubstituovaný 0 až 3 R11;
C2-Cg alkinyl substituovaný 0 až 3 R11; a
Cg-C14 karboxylovy kruhový systém substituovaný 0 až 3
R11; ‘
R10 je Cjl-Cjq alkyl, benzyl, naftylmethyl,
3,4-methylendioxybenzyl nebo Ci-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R10;
RlOa je Cj-Cýj alkyl, Ci~C4 alkoxy, halo nebo kyano;
R11 je vybráno z jednoho nebo více následujících:
clc4 alkoxy, C1-C4 alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy,
- 17 methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, C3-Cg cykloalkoxy, C^-C^ alkoxykarbonyl, alkylkarbonyloxy, alkylkarbonyl, C1-C4 alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy;
-C(=O)R13, keto, kyano, nitro, -CH2NR13R14,
-NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -och2co2r13, -S(O)2R13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)R13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14, -0C(=0)NR13R14, -nr13r14, -NR13C(=O)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14;
C1_C4 alkyl substituovaný s -NR13R14; a
C3-C14 karbocyklický zbytek substituovaný s 0 až 3
R16;
R13 je nezávisle vybráno z:
C1“C6 alkyl substituovaný 0 až 3 R15;
C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R1^; a fenyl substituovaný 0 až 3 R1^;
R14 je nezávisle vybráno z:
Cj-Cg alkoxy, C2-Cg alkenyl, fenyl, benzyl a Ci~Cg alkyl substituovaný 0 až 3 C-^-C^ alkoxy; nebo
R13 a R14 se mohou spojit za vzniku -(CH2)4~, -(CH2)5-,
-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-;
R15 je vybráno z jednoho nebo více následujících:
C1-C4 alkoxy, Cj-C^ alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, C3-Cg cykloalkoxy, C1-C4 alkoxykarbonyl, C-l-C4 alkylkarbonyloxy, C-|_-C4 alkylkarbonyl, C^-C^ alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy;
-C(=O)R23, kyano, nitro, -CH2NR23R24,
-NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -och2co2r23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, • · · ·
-NR24S02NR23R24, -NR24SO2R23, -SO2NR23R24;
C-j_-C4 alkyl substituovaný s -NR23R24; a
R ]e vybrán z jednoho nebo více následujících:
H, halogen, kyano, nitro, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -NR24SO2NR23R24,
-NR24SO2R23, -SO2NR23R24;
alkyl, C2-C4 alkenyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, C^-Cg cykloalkyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C1-C4 alkoxykarbonyl, pyridylkarbonyloxy, 02-04 alkylkarbonyl, ^-04 alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy; a
0χ-04 alkyl substituovaný s -NR23R24;
R je Cj-C4 alkyl substituovaný 0 až 3 C-],-C4 alkoxy;
R24 je C-l-C^ alkyl substituovaný s 0 až 3 alkoxy; nebo
R23 a R24 mohou být alternativně spojeny za vzniku -(CH2)4~,
-(CH2)5-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH20CH2CH2-; a
G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:
-o-c-(-ch2ch2ch2ch2ch2-)-0-, -o-c(ch2ch3)2-o-, -0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -0-C(CH2CH2CH2CH3)2-o-,
-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -O-CH(fenyl)-O-, -0CH20-OC(CH3)2O-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)0-;
kde uvedený postup zahrnuje:
(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V:
• · · · • ·
(V) s cyklizačním činidlem vybraným z fosgenu, difosgenu a trifosgenu, v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
I
Ve výhodném čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde R7 je C1~Cg alkyl nebo fenyl;
kde uvedený postup zahrnuje:
(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s cyklizačním činidlem vybraným z fosgenu, difosgenu a trifosgenu, v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
Ve výhodnějším čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI, kde vhodná báze ve stupni 5 je vybrána z triethylaminu,
N,N-diisopropylethylaminu, N,N-dimethyloktylaminu, Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiaminu, tris (hydr oxy ethyl) aminomethanu a 1,8-bis(dimethylamino)naftalenu.
V pátém provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce • · · · •a. · ,· · . ·, · · -, .· .
» - g.—· e -* ·β - -e \ »· · · • · ··· ······· ·· ·
a jejich kyselé adiční soli, kde:
R1 je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F; a
R7 je propyl nebo fenyl.
V šestém provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
a jejich kyselé adiční soli, kde:
R1 je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CG13, -CBr3 nebo CH2F; a
R7 je propyl nebo fenyl.
V sedmém provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
- 21 • # · · · · ·. · · · .·· -- · ·. ,*'.: *·;χc't.'= ·· ' ě ' ·' · · · ·····.· · · · ·
a jejich kyselé adiční soli, kde R7 je propyl nebo fenyl.
V osmém provedení předkládaný vynález poskytuje
a jejich kyselé adiční soli, kde R7 je propyl nebo fenyl.
Reakce syntetických metod podle předkládaného vynálezu . se provádějí ve vhodném rozpouštědle, které může být snadno stanoveno odborníkem, přičemž vhodná rozpouštědla jsou obecně jakékoliv rozpouštědlo, které je v podstatě nereaktivní s výchozími materiály (reaktanty), meziprodukty nebo produkty, při teplotách při kterých se reakce provádějí tj . teplotách, které jsou v rozsahu teploty tuhnutí do teploty varu rozpouštědla. Uvedené reakce se mohou provést v jednom rozpouštědle nebo směsi více rozpouštědel. Vhodná rozpouštědla mohou být vybrána v závislosti na příslušmném reakčním stupni.
Vhodná aprotická rozpouštědla, jak se zde používají • · · ·
- 22 zahrnují například, nikoliv však s omezením, etherová rozpouštědla a uhlovodíková rozpouštědla. Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, diethylether, diethoxymethan, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether nebo terč.butylmethylether. Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují: butan, pentan, hexan, heptan, oktan, nonan, děkan, cyklohexan, cykloheptan, methylcyklohexan a rovněž uhlovodíková rozpouštědla.
Vhodná acetátová rozpouštědla jak se zde používají zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropylacetát.
Vhodná halogenovaná rozpouštědla, jak se zde používají zahrnují chlorbutan, methylenchlorid, chloroform, dichlorethan a chlorid uhličitý.
Vhodná arylová rozpouštědla, jak se zde používají zahrnují toluen, benzen, o-xylen, m-xylen a p-xylen.
Výraz acylační činidlo nebo silné elektrofilní acylační činidlo se vztahuje na jakékoliv činidlo, které je schopné acylovat primární amin. Acylační činidlo se obvykle týká činidel obecného vzorce R^C(=O)R2, které může acylovat jeden primární amin v přítomnosti sekundárního aminu.
Příklady acylačních činidel zahrnují činidla, kde R2 je alkoxy nebo fenoxyskupina a R1 je ci“c4 haloalkylová skupina, jako CFg, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br, CC13, CBr3 nebo CH2F. Silné elektrofilní acylační činidlo se obvykle týká činidel, která mohou neselektivně acylovat dva primární aminy v jedné molekule, například anhydridů obecného vzorce R1(CO)0(CO)R1 nebo R1 substituované halogenidy kyselin, například R1C(=O)C1, ale může také zahrnovat acylační činidla obecného vzorce R1C(=)R2 v závislosti na reakčních podmínkách, jak je stanoveno odborníkem, k přípravě • · * · · · • » * · »·*» *.«-·· r φ · · ····*>*·· * « ·
- 23 sloučeniny obecného vzorce II. Příklady silných elektrofilních činidel zahrnují takové, kde R1 je C-^-C-j haloalkyl, jako je CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br,
CC13, CBr3 nebo CH2F.
Výraz redukční činidlo jak se zde používá, se vztahuje na jakékoliv činidlo, které může účinně redukovat imin na amin, bez podstatné chemické změny na kterémkoliv substituentu nebo diaminovém substrátu. Příklady redukčních činidel zahrnují vodíkové kovové katalyzátory, chemická redukční činidla a katalytické přenašeče hydrogenace.
Příklady vodíkových kovových katalyzátorů zahrnují, nikoliv však s omezením, Pd/C, Pt/C, Rh/C a Raney-nikl. Příklady chemických redukčních činidel zahrnují, nikoliv však s omezením, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, pyridin/boran, lithiumaluminiumhydrid, lithiumborohydrid, kyanborohydrid sodný a amalgam sodíku.
Výraz hydrolyzační činidlo jak se zde používá, zahrnuje činidlo schopné generování dostatečného množství hydroxidového ionu v roztoku k odstranění acylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce III. Příklady hydrolyzačních činidel zahrnují, nikoliv však s omezením, hydroxid sodný v methanolu, hydroxid draselný v isopropanolu a hydroxid draselný v n-butanolu.
Výraz cyklizační činidlo jak se zde používá znamená činidlo, které může účinně působit na tvorbu cyklické močoviny z diaminu vzorce V. Příklady vhodných cyklizačních činidel zahrnují, nikoliv však s omezením, fosgen, difosgen, trifosgen, 1,11-karbonyldiimidazol, fenylchlorformiát,
4-nitrofenylchlorformiát, fenyltetrazolylformiát, oxalylchlorid, Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát, trichlormethylchlorformiát, .C-^-C^ dialkylkarbonát, ethylenkarbonát, vinylenkarbonát a 2(S), 3 pyridindiylkarbonát.
•ΊΤί** *» 7' • · · · κ-.
- 24 Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují jeden až dvanáct atomů uhlíku; například C-j^-C^ alkyl zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl; Pod pojmem alkenyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl,
3-butenyl, 1,3-butadienyl apod. Pod pojmem alkinyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethinyl, propinyl, butinyl apod.
Pod pojmem cykloalkyl se zde rozumí nasycené cyklické skupiny, zahrnující mono-, bi- nebo poylcyklické kruhové systémy, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl a adamantyl.
Pod pojmem karbocykl nebo karbocyklický se zde rozumí 3- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7- až 14-členný bicyklický nebo tricyklický systém nebo až dvacetišestičlenný polycyklický uhlíkatý kruh. Každý z těchto kruhů může být nasycený, zčásti nenasycený nebo aromatický. Příklady takových karbocyklů zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, bifenyl, naftyl, indanyl, adamantynyl nebo tetrahydronaf tyl (tetralin).
Pod pojmem halo nebo halogen se zde rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Pod pojmem halogenalkyl se zde rozumí nasycená • ·
- 25 alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má určitý počet atomů uhlíku, která je' substituována 1 nebo více atomů halogenu. Například C-^-Cýj haloalkyl zahrnuje, nikoliv však s omezením CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br, CC13, CBr3, CH2F nebo CH2CF3 apod.
Pod pojmem alkoxy se zde rozumí alkylová skupina určitého počtu atomů uhlíku vázaná přes kyslíkový můstek. Příklady C-|_-C4 alkoxy zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy a butoxy. Pod pojmem cykloalkoxy se zde rozumí cykloalkylová skupina určitého počtu atomů uhlíku vázaná přes kyslíkový můstek. Například C3~Cg cykloalkyloxy zahrnuje cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Pod pojmem alkylkarbonyl se zde rozumí alkylová skupina určitého počtu atomů uhlíku vázaná přes karbonylovou skupinu ke zbytku sloučeniny ve stanoveném místě. Například C1“C4 alkylkarbonyl zahrnuje methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl a butylkarbonyl.
Pod pojmem alkylkarbonyloxy se zde rozumí alkylové skupina určitého množství atomů uhlíku vázaná ke karbonylové skupině, kde karbonylové skupina je vázaná přes atom kyslíku ke zbytku sloučeniny ve stanoveném místě.
Pod pojmem alkylkarbonylamino se zde rozumí alkylová skupina určitého počtu atomů uhlíku vázaná ke karbonylové skupině, kde karbonylové skupina je vázaná přes aminovou skupinu ke zbytku sloučeniny ve stanoveném místě.
Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, se rozumějí deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou modifikovány vytvořením jejich solí s kyselinami nebo bázemi. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, • · • · · · • ·
- 26 nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytku, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli karboxylových kyselin apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli kvarterních amoniových solí mateřských sloučenin, například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například takové konvenční soli zahrnuji takové deriváty anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná apod.; a takové soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šťavelová, isethionová apod.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu se mohou připravit z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázické nebo kyselé části konvenčními chemickými metodami. Obecně se farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím požadované báze nebo kyseliny ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ve směsi obou; obecně jsou výhodné nevodná média, jako je ether, ethylacetát, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné jako odkaz.
Je třeba vzít v úvahu, že tam, kde postupy podle vynálezu popisují použití vhodné kyseliny pro tvorbu kyselé adiční soli, odborník může použít anorganickou nebo organickou kyselinu, která může také poskytovat farmaceuticky přijatelnou sůl. Vedle kyselin uvedených shora se mohou také použít pro tvorbu farmaceuticky přijatelné adiční soli:
• ·
- 27 kyselina ftalová, kyselina salicylová, kyselina isoftalová a kyselina malonová.
Vhodná rekrystalizační rozpouštědla, jak se zde používají, zahrnují taková rozpouštědla, ve kterých se produkt bude za tepla rozpouštět a který po ochlazení krystaluje. Příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, alkany, ethery, estery (acetáty), alkoholy, aryly, halogenované alkany, organické kyseliny a vodu.
-ι
Jestliže se některá z proměnných (například R,
R2a atd.) vyskytuje vícekrát než jednou v jakékoliv složce nebo vzorci sloučeniny, její definice je v každém výskytu nezávislá. Tak například, jestliže se uvádí, že skupina je substituována 0 až 3 R11^3·, pak uvedená skupina může být případně substituována až třemi skupinami R10a, přičemž R1®3 je v každém výskytu nezávisle vybráno z definice Rla. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám. Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi. Podobně, jako příklad, pro skupinu -C(R103)2-/ každý ze dvou substituentů R1®3 na C je nezávisle vybrán ze seznamu možných R1®3.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Do rozsahu předkládaného vynálezu jsou zahrnuty všechny chirální, diastereomerní a racemické formy. Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují asymetricky substituované atomy uhlíku· mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách, jako je rozdělení racemických forem nebo syntéza, z opticky aktivních forem. Pokud není specifická stereochemie nebo isomerní forma specificky uvedeny, všechny chirální, diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické izomerické formy
- 28 popsané struktury.
Pod označením substituovaný se zde rozumí, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu je nahrazeno výběrem z indikované skupiny, s tím, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny.
Předkládaný vynález může být prováděn v multigramovém množství, kilogramovém množství, multikilogramovém množství nebo průmyslovém množství. Při multigramovém množství se alespoň jeden výchozí materiál používá alespoň v 10 gramovém množství nebo větším, výhodně alespoň v 50 gramovém množství nebo větším, ještě výhodněji alespoň 100 gramovém množství nebo větším. Při multigramovém množství se alespoň jeden výchozí materiál používá v množství větším než jeden kilogram.
Průmyslové množství, jak se zde používá znamená množství, které je jiné než v laboratorních podmínkách a které je dostatečné pro zajištění produktu v dostatečném množství jak pro klinické testy, tak pro distribuci spotřebiteli.
Následující výrazy a zkratky, jak se zde požívají jsou použity v následujícím významu. Zkratka THF, jak se zde používá, znamená tetrahydrofuran, HPLC, jak se zde používá znamená vysokoúčinou kapalinovou chroamtografii, TLC, jak se zde používá znamená chromatografií na tenké vrstvě, n-BuOH, jak se zde používá, znamená n-butanol a TMEDA, jak se zde používá znamená Ν,Ν,Ν'Ν'-teramethylethylendiamin.
Metody podle předkládaného vynálezu mohou být například, nikoliv však s omezením, pochopeny odkazy na schéma 1. Schéma 1 podrobně popisuje obecnou syntetickou metodu pro přípravu asymetrických cyklických močovin vycházeje z monoacylace 1,-diaminobutanu. Ve schématu 1, R10 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a G znamená diolovou chránící skupinu.
• ·
- 29 Schéma 1
(i)
Stupeň 1
(VIII)
redukční činidlo
Stupeň 2
Stupeň 3 hydrolyzační činidlo
O
Λ-r1 •<,R10 (IV) (III)
(VI) • · • · • · · «
- 30 Stupeň l: Monoacylace: Příprava sloučeniny obecného vzorce II.
Tento stupeň se provede reakcí diaminu obecného vzorce I s acylačním činidlem R1C(=O)R2 za vzniku monoacylované sloučeniny obecného vzorce II, která se může použít jako taková nebo může reagovat s vhodnou kyselinou za vzniku isolovatelné kyselé adiční soli. Jako obecný návod se přidá alespoň jeden ekvivaent, výhodně jeden nebo dva, výhodněji 1,4 až 1,6 ekvivalentů acylačního činidla k roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle; za míchání při vhodné teplotě se reakční směs monitoruje na kompletní průběh pomocí HPLC analýzy provedené u reakčních vzorku. Po skončení reakce se může monoacylovaná sloučenina obecného vzorce II izolovat jako volná báze nebo jako kyselá adiční sůl způsoby, které jsou odborníkům známé. Způsoby separace a příklady standardního zpracování jsou uvedeny v příkladech 1 až 8. Výhodně se volná báze získá oddestilováním acylačního činidla nebo se kyselá adiční sůl získá přidáním vhodné soli, což vede ke srážení kyselé adiční soli.
Výhodněji se monoacylovaná sloučenina obecného vzorce II izoluje jako ftalátová sůl ze směsi toluenu a isopropanolu. Jestliže se požaduje další čištění, sůl kyseliny ftalové se muže rekrystalovat z acetonitrilu.
Reakce se v 1. stupni považuje za skončenou pokud je procentový poměr obsahu produktu k obsahu výchozího materiálu alespoň 10:1,- výhodně větší než 12:1; výhodněji větší než 15:1 (stanoveno HPLC).
Vhodná· rozpouštědla pro reakci I s acylačním činidlem v 1. stupni jsou nepolární rozpouštědla, jako je toluen, methyl terč.butylether, cyklohexan, hexan a heptan; nejvýhodněji toluen. Vhodná kyselina v 1. stupni může být přidána v čisté formě, například jako pevná látka, jako suspenze v druhém rozpouštědle nebo jako roztok v druhém rozpouštědle, vybraném odborníkem; výhodné je organické rozpouštědlo, které je mísitelné s reakčním rozpouštědle; nejvýhodnější je isopropanol.
• · · w - - • · ........ · · • · · · · · ·.„·· · • · · · · · ·
- 31 - ' 'v
Je třeba vzít v úvahu, že pro reakci je vhodný široký rozsah acylačních činidel R1C(=O)R2. Je výhodné, když R2 je alkoxylová nebo fenoxylová skupina, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, fenoxy a jejich ekvivalenty; a R1 je haloalkyl, výhodně C-^-C-j haloalkyl, jako CF3, .
CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br, CC13, CBr3 nebo CH2F. Výhodně je acylační činidlo F3CC(=0)OCH2CH3.
Vhodná teplota pro monoacylační reakci je od O °C do teploty refluxu rozpouštědla. Výhodná teplota závisí na acylačním činidlu, například při použití F3C (=0) OCH2CH3 je 40 až 50 °C; a je snadno stanovená odborníkem.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník múze určit výhodnou reakční dobu v 1. stupni v závislosti na acylačním činidlem a teplotě reakce. Například za použití F3CC(=0)0(p-CgH4NO2) může být reakce úplná během 5 minut při 0 °C. Nicméně za použití C13CC(=0)OCH2CH3 se reakce zahřívá na 110 °C po dobu 3 dnů. Výhodně je reakce kompletní během méně než 24 hodin; výhodněji je reakce kompletní v průběhu 4 až 5 hodin při teplotě 40 až 50 °C, například když se použije jako acylační činidlo F3CC(=O)OCH2CH3.
Výhodné kyseliny pro přípravu kyselé adiční soli jsou kyselina ftalová, kyselina salicylová, kyselina isoftalová, kyselina malonová; výhodně kyselina ftalová.
Reakce se v 1. stupni provádí v různých množstvích, v laboratorních nebo poloprovozních množstvích.
Stupeň 2: Reduktivní aminace: Příprava sloučenin obecného vzorce III.
Tento stupeň se provádí reakcí aldehydu obecného vzorce R7CH2CH0 se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku iminu, který se následně redukuje vhodným redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce III. Jako obecný návod, jestliže se použije kyselá adiční sůl II, sloučenina obecného vzorce II se rozpustí v organickém rozpouštědle a neutralizuje se přidáním vodného roztoku hydroxidu (sodného • · · · · · * ·· ·· ·· .··
- 32 nebo draselného). Reakční směs se suší, například extrakcí a azeotropickou destilací a potom se přidá okolo jednoho ekvivalentu R7CH2CHO a vznikne iminový meziprodukt. Tvorba iminového meziproduktu se může regulovat dalším sušením reakčního rozpouštědla způsoby známými odborníkům, jako jsou molekulární síta (například síta 4 A) nebo destilací, výhodně azeotropickým odstraněním vody. Následně se imin redukuje .. přidáním vhodného redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, která může být izolována standardními způsoby zpracování. Příklady zpracování jsou uvedeny v příkladu 19, 19a a 19b. Nezávazně může být sloučenina III izolována jako kyselá adiční sůl.
Vhodná organická rozpouštědla pro 2. stupeň jsou cyklohexan, hexan, heptan, isopropylacetát a ethylacetát; výhodněji toluen.
Iminové meziprodukty mohou být redukovány na III řadou vhodných redukčních činidel, jako jsou katalyzátory na bázi hydridu kovů, chemická redukční činidla a katalytické přenášeče hydrogenace.
Pro redukce používající vodík jsou vhodné katalyzátory Pd/C, Pt/C, Rh/C a Raney-nikl. Dále, výhodná rozpouštědla pro redukce vodíkem používající kovové katalyzátory jsou methanol, ethanol, isopropanol, cyklohexan, toluen, tetrahydrofuran, ethylacetát, isopropylacetát a acetonitril.
Pro redukce používající chemická redukční činidla jsou výhodné triacetoxy borohydrid, borohydrid sodný, pyridin/boran, lithiumaluminiumhydrid, lithiumborohydrid, kyanborohydrid sodný a sodíkový amalgam. Výhodná rozpouštědla pro redukce používající chemická redukční činidla jsou toluen, cyklohexan, methanol, ethanol, tetrahydrofuran a ether.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník v organické syntéze může rozvážně vybrat vhodné redukční činidlo založené na stabilitě substituentů R7 na aldehydu. Například když je R7 propyl, je výhodnější, když je redukční činidlo 10% Pd/C,v toluenu. Nicméně, jestliže R7 je fenyl, je výhodnější, když • · · · β·»··· .·’· ·· · φ·.· · * · • · ··· ······· ’ ·
..... · * * · ·· ·· ·· · ··
- 33 je redukční činidlo 5% Pt/C v methanolu nebo ethanolu při teplotě mezi 25 až 45 °C nebo triacetoxy borohydrid sodný v toluenu nebo cyklohexanu při teplotě mezi 25 až 45 °C.
Je třeba vzít v úvahu, že jestliže se připravuje kyselá adiční sůl III, tato sůl se může připravit z řady vhodných kyselin, které jsou odborníkům známé. Výhodné kyseliny jsou kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonové. Například, jestliže je R7 fenyl, je výhodná kyselina p-toluensulfonová; jestliže je R7 propyl, je výhodná kyselina methansulfonová. Dále, kyselé adiční soli III se mohou připravit v řadě rozpouštědel; výhodná rozpouštědla zahrnují ethylacetát, isopropylacetát nebo směs cyklohexanu a isopropanolu. Reakce ve 2. stupni se může provést v kilogramovém měřítku.
Stupeň 3: Deacylace: Příprava sloučeniny obecného vzorce IV.
Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce III, jak je připravena v 2. stupni, s vhodným hydrolyzačním činidlem, při silových podmínkách za vzniku primární aminové sloučeniny obecného vzorce IV. Jako obecný návod, chránící skupina se odstraní hydrolýzou, kde je výhodný hydroxidový ion v alkoholovém rozpouštědle, při podmínkách refluxu. Sloučenina IV se může izolovat nebo se převede přímo do 4. stupně.
Výhodná hydrolyzační činidla jsou zdroje hydroxidového iontu v alkoholovém rozpouštědle a zahrnují hydroxid sodný v methanolu, hydroxid draselný v isopropanolu a hydroxid draselný v n-butanolu. Výhodnější podmínka je isopropanol se 4 ekvivalenty hydroxidu draselného při refluxu.
Stupeň 4: Reduktivní aminace: Příprava sloučeniny obecného vzorce V.
Tento stupeň se provede reakcí
3-nitril,4-fluorbenzaldehydu se sloučeninou obecného vzorce IV »'··« ·
- 34 za vzniku iminu, který se následně redukuje vhodným redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; podobně, jak je popsáno v 2. stupni. Jako obecný návod, okolo jednoho ekvivalentu 3-nitril, 4-f luorbenzaldehydu se kontaktuje se sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku iminového meziproduktu, kde je výhodná azeotropická destilace vznikající vody. Vznikající imin se kontaktuje s okolo 1 do okolo 3 ekvivalenty vhodného redukčního činidla, výhodně chemického redukčního činidla, výhodněji triacetoxy borohydridem sodným v toluenu nebo cyklohexanu při teplotě mezi 25 až 45 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. Produkt se pak muže izolovat za použití standardních metod zpracování, jak je uvedeno v příkladu 2 0 a 20a. Je výhodné, když se sloučenina obecného vzorce V izoluje a čistí rekrystalizací z n-heptanu, hexanu(ů) nebo cyklohexanu; výhodnější je heptan.
Reakce ve 4 . stupni se může provést v kilogramovém měřítku.
Stupeň 5: Cyklizace: Příprava sloučeniny obecného vzorce VI.
Tento postup se provádí reakcí diaminové sloučeniny obecného vzorce V s cyklizačním činidlem v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Jako obecný návod, diaminová sloučenina obecného vzorce V a okolo 1,2 až 3,0 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 2,0 ekvivalenty vhodné báze se rozpustí při zpětném toku ve vhodném rozpouštědle. V průběhu regulované doby se podpovrchově přidá k ref luxuj ící směsi sloučeniny V a báze okolo 0,4 do okolo 3,0 ekvivalentů cyklizačního činidla, v závislosti na ekvivalentech báze rozpuštěné ve stejném rozpouštědle. Během přidávání cyklizačního činidla se celkový objem refluxujícího roztoku může regulovat oddestilováním rozpouštědla tak, že maximální objem ref luxuj ícího roztoku je okolo 0,10 molární až okolo 0,13 molární, výhodně 0,11 molární až 0,12 molární. Po skončení přidávání cyklizačního činidla se reakce ochladí, ·> * » «
- 35 vytvořená sůl báze-HCl se odstraní, výhodně filtrací nebo extrakcí a produkt, sloučenina VI se izoluje. Příklady zpracování jsou uvedeny v příkladech 22 a 22a.
Cyklická močovina VI může být buď izolována a potom se odstraní chránící skupina nebo se podrobí in šitu kyselým podmínkám k odstranění chránící skupiny G. K odstranění diolové chránící skupiny G za vzniku volného diolu je výhodná methanolická kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová; potom volný diol obvykle krystaluje z reakční směsi nebo se může izolovat metodami známými odborníkům. Výhodně je chránící skupina G acetonid.
Jako báze, použitá k zachycování kyseliny chlorovodíkové, která vzniká během reakce se obvykle použije nenukleofilní nebo slabě nukleofilní báze. Výhodné vhodné báze zahrnují N,N-diisopropylethylamin, triethylamin,
Ν,Ν,Ν' ,N' -tetramethylethylendiamin, N,N-dimethyloktylamin, tris (hydroxymethyl) aminomethan a
1,8-bis (dimethylamino) naf talen. Výhodněji se jako báze používá Ν,Ν,Ν1 , Ν'-tetramethylethylendiamin nebo tris (hydroxymethyl) aminomethan. Nej výhodněj ší je tris (hydroxymethyl) aminomethan.
Vhodné aprotické rozpouštědlo pro tento stupeň zahrnuje: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, methylcyklohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o-, nebo p-xylen, oktan, indan, nonan, naftalen, tetramethylmočovina, nitromethan, nitrobenzen, dimethoxymethan, tetrahydrofuran, 1,3-dioxan, 1,4-dioxan, furan, diethylether, ethylenglykoldimethylether, ethyklenglykoldiethylether, diethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldiethylether, triethylenglykoldimethylether, terč .butylmethylether, chlorid uhličitý, bromdichlormethan, dibromchlormethan, bromoform, chloroform, bromchlormethan, dibrommethan, butylchlorid, dichlormethan, tetrachlorethylen, trichlorethylen,
1,1,1-trichlorethan, 1,1,2-trichlorethan, 1,1-dichlorethan,
2-chlorpropan, hexafluorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, o-dichlorbenzen, chlorbenzen nebo fluorbenzen.
·.· · · ·· · ·· · • · · · * * · · · · · • - · ··· .·····« .· ·· ·
- 36 ·· ·· ·· · ·· ··
Výhodná rozpouštědla pro 5. stupeň zahrnují toluen, cyklohexan, chlorbenzen, l, 2-dichlorbenzen a anisol. Výhodnějším rozpouštědlem je toluen.
Výhodná cyklizační činidla pro 5. stupeň jsou fosgen, difosgen a trifosgen; výhodnější je 1,0 až 3,0 ekvivalentů fosgenu a okolo 0,4 až 0,6 ekvivalentů trifosgenu; nejvýhodnější je 1,2 až 2,0 ekvivalenty fosgenu.
Reakce se v 5. stupni provádí v kilogramovém množství.
Předkládaný vynález může být dále doložen, nikoliv však s omezením, odkazem na schéma 2.
• . . ·>· · · • · · · · • · · · · · ······ · · ·
- 37 ·· · · ·· · · · ··
Schéma 2
NH HN
NH2 HN
•i,
O. O
CF,
Ph
(Vl-a) • · • »
I · · <
► · · <
• · · ·
- 38 - .
Schéma 3
(II)
Stupeň IA: Bis-acylace: Příprava sloučeniny obecného vzorce XI.
Tento stupeň se provádí reakcí diaminové sloučeniny obecného vzorce I s přebytkem silně elektrofilního acylačního činidla VIII v přítomnosti báze za získání bis-acylované sloučeniny obecného vzorce XI. Jako příklad návodu, k roztoku diaminové sloučeniny obecného vzorce I a okolo 3 ekvivalentů báze se pomalu přidá přebytek, výhodně okolo 2 do okolo 5, výhodněji okolo 2,5 ekvivalentů silného elektrofilního činidla, přičemž se reguluje teplota. Je třeba uvést, že odborník může stanovit rychlost přidávání v závislosti na acylačnim činidle a udržovat výhodnou teplotu reakce mezi okolo 0 do okolo 35 °C. Po přidání acylačního činidla se reakční směs nechá po dostatečnou dobu stárnout, výhodně okolo 30 minut až 24 hodin, výhodněji okolo 3 hodin při
- 39 teplotě okolo 0 °C do teploty refluxu za vzniku bis-acylované sloučeniny XI. Výhodná teplota závisí na použitém acylačním činidle, výhodné acylační činidlo je CF3(CO)0(CO)CF3, kde výhodný teplotní rozsah je od okolo 0 do okolo 35 °C. Produkt XI se může oddělit z reakční směsi jako stabilní pevná látka standardními metodami zpracování, například jak je uvedeno v příkladu 17.
Je třeba uvést, že pro tuto reakci je vhodná řada silně elektrofilních acylačních činidel, jako jsou anhydridy, R·1· (CO) 0 (CO) R1, nebo R1 substituované halogenidy kyseliny, například R1C(=O)C1. Je výhodné, když R1 je Cý-C^ haloalkyl, jako CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br, CC13, CBr3 nebo CH2F. Výhodně je acylační činidlo CF3(CO)O(CO)CF.
Výhodná rozpouštědla pro stupeň IA zahrnují toluen, cyklohexan, hexan, heptan, methyl terč.butylether, tetrahydrofuran, acetonitril nebo směs kterýchkoliv těchto rozpouštědel a vody. Nejvýhodnější je toluen.
Je třeba vzít v úvahu, že ve stupni IA je vhodná celá řada bází. Výhodné báze zahrnují trialkylaminy, pyridin, a anorganické báze; výhodnější je triethylamin, pyridin, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný; nejvýhodnější je triethylamin.
Stupeň 1B: Mono-deacylace: Příprava sloučeniny obecného vzorce II.
Tento stupeň se provádí reakcí diacylaminu vzorce XI s vhodnou bází za využití vhodné báze za vzniku sloučeniny vzorce II. Jako příklad návodu, diacylamin vzorce XI reaguje s 1 až 3, výhodněji okolo 1,0 do okolo 1,2 ekvivalentů vhodné báze ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě po dostatečnou dobu a následně se směs ochladí s okolo 1,0 do okolo 1,2 ekvivalenty chladící kyseliny, výhodně kyseliny octové za vzniku monoacylovaného derivátu II. Sloučenina II se může použít jako taková nebo může reagovat s kyselinou za vzniku vhodné izolovatelné kyselé adiční soli. Příklad
- 40 • * · · · · * • · · · ··· • · ··· ·····«· ·· · zpracování je uveden v příkladu 18.
/
Výhodné kyseliny ve stupni 1B pro přípravu izolovatelné kyselé adiční soli zahrnují kyselinu ftalovou, kyselinu salicylovou, kyselinu isoftalovou a kyselinu malonovou; výhodněji se použije kyselina ftalová. Jestliže R je CF3, produkt se výhodně izoluje jako ftalátová sůl ze směsi toluenu a isopropanolu.
Přednostní výhodou přípravy izolovatelné kyselé adiční soli je další využití tohoto stupně jako čistícího postupu. Například sůl kyseliny ftalové II se může rekrystalovat z acetonitrilu, pokud se další čištění vyžaduje.
Ve stupni 1B může být jako vhodný zdroj hydroxidového ionu použito řady vhodných bází, jako je hydroxid sodný, hydroxidy draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan draselný a voda. Další báze zahrnují C^-C-lq alkoxidové soli sodíku, draslíku nebo lithia v přítomnosti vody; například methoxid sodný a voda, ethoxid sodný a voda, terc.butoxid draselný a voda; rovněž n-butyllithium a voda. Výhodně se použije směs terč.butoxidu draselného a vody.
Může se použít řada rozpouštědel, jako 2-propanol, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, toluen, methyl terč.butylether, cyklohexan, heptan, acetonitril, jejich směsi nebo jejich směsi a voda. Výhodněji se použije směs tetrahydrofuran/methanol/voda nebo tetrahydrofuran/methanol; nej výhodně j ší je směs tetrahydrofuran/methanol/voda.
Vhodná teplota pro mono-deacylační reakci je od okolo 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Výhodná teplota závisí na R1 a je snadno stanovena odborníkem. Například · jestliže R1 je CF3, výhodný rozsah ve směsi THF/methanol/voda je okolo 58 až 64 °C.
Je třeba vzít v úvahu, že sloučenina vzorce II může být připravena z velkého množství acylačních činidel. Je výhodné, když R1 je ve stupni 1B Cj-C^ haloalkyl, výhodně
C1~C3 haloalkyl, jako CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2C1, CF2Br,
CC13, CBr3 nebo CH2F. Výhodněji je R1 skupina CF3.
• ·
- 41 Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Výchozí materiály, alkylační činidla a reakční složky podle vynálezu se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit řadou způsobů, které jsou odborníkům známé. Výchozí materiály a alkylační činidla podle vynálezu se mohou připravit za použití metod popsaných v US 5 532 356, US 5 610 294, US 5 530 124, US 5 532 357, US 5 559 252 a US 5 637 780, uváděné zde jako odkaz. Tam kde shora uvedené odkazy popisují alkylační činidla, která jsou benzylhalogenidy nebo alkylhalogenidy nebo podobně, je třeba vzít v úvahu, že odborník může snadno nalézt známý způsob k oxidaci halogenidu na aldehyd.
Podmínky pro HPLC k určení výchozích materiálů, produktů a meziproduktů ve stupni 1: jsou: Kolona: Waters Symetry-C18, 150 x 3,9 mm, 5 pm; průtoková rychlost: 1,5 ml/minutu; injekční objem: 5 mikrolitrů; vlnová délka: 220 nm; Teplota v peci: 40 °C; Rozpouštědlo A: 5 mM dihydrogenfosforečnan sodný a 5 mM hydrogenfosforečnan amonný ve vodě; Rozpouštědlo B: acetonitril; gradientovy rozvrh pro rozpouštědla: T = 0 minut 65:35 A:B; T = 12 minut 30:70; T = 15 minut 15:85 A:B.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
OMe.
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, kde acylační činidlo je methyltrifluoracetát; R1 = • · ·
1) CF3COR
2) 2-propanol/kyselina fialová
K míchanému roztoku I (14,63 g, 43,03 mmol) v toluenu (100 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C methyltrifluoracetát (6,06 ml, 7,71 g, 60,24 mmol, 1,4 ekv.) a směs se míchá při 25 °C po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se přebytek methyltrifluoracetátu odstraní vakuovou destilací. K reakční směsi se přidá 2-propanol (43 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (6,79 g, 40,88 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 21,4 g (84 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 2
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je ethyltrifluoracetát,· R1 = OEt.
K míchanému roztoku I (1,03 kg, 3,03 mol) v toluenu (7,00 litru) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyltrifluoracetát (0,506 litru, 0,604 kg, 4,24 mol, 1,4 ekv.). Směs se zahřeje na 45 °C a míchá se 4 hodiny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se přebytek ethyltrifluoracetátu odstraní vakuovou destilací. Reakční směs se ochladí na 25 °C, přidá se 2-propanol (3,10 1 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (0,48 kg, 2,88 mol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se
- 43 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ye vakuu a získá se 1,65 kg (90 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 3
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je isopropyltrifluoracetát; R1 =
0-isopropyl.
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C isopropytrifluoracetát (4,10 ml, 4,55 g, 29,13 mmol, 1,9 ekv.) a směs se míchá při 55 °C po dobu 24 hodin. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (2,32 g,
14,56 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,04 g (87 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 4
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je allyltrifluoracetát; R1 = O-allyl.
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C allyltrifluoracetát (2,68 ml, 3,17 g, 20,57 mmol, 1,34 ekv.) a směs se míchá při 25 °C po dobu 2 hodin. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během. 1 hodiny kyselina ftalová (2,32 g, 14,56 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,30 g (90 %) sloučeniny Il-a.
• ·
- 44 Příklad 5
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu η
1, kde acylační činidlo je S-ethyltrifluorthioacetat; R = thioethyl.
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 0 °C S-ethyltrifluorthioacetat (2,63 ml, 3,25 g, 20,57 mmol, 1,34 ekv.) a směs se zahřívá při 25 °C po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (2,32 g,
14,56 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,26 g (89 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 6
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je 2,2,2-trifluorethyltrifluoracetát; R1 2,2,2-trifluorethoxy.
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 0 °C 2,2,2-trifluorethyltrifluoracetát (2,36 ml, 3,46 g, 17,64 mmol,
1,15 ekv.). Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během l hodiny kyselina ftalová (2,32 g, 14,56 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech.
Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,26 g (89 %) sloučeniny II-a.
• ·
Příklad 7
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je fenyltrifluoracetát; R1 = OPh
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 0 °C fenyltrifluoracetát (2,63 ml, 3,35 g, 17,64 mmol,
1,15 ekv.) a směs se zahřívá na 25 °C po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (2,32 g,
14,56 mmol, 0,95 ekv.) v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,33 g (90 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 8
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu 1, kde acylační činidlo je 4-nitrofenyltrifluoracetát; R1 = Op-NO2Ph
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 0 °C fenyltrifluoracetát (4,15 g, 17,64 mmol, 1,15 ekv.) a směs se zahřívá na 25 °C podobu 1 hodiny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC se přidá 2-propanol (15 ml) a poté během 1 hodiny kyselina ftalová (2,32 g, 14,56 mmol, 0,95 ekv.) . v pěti stejných částech. Vzniklá kaše se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny a filtruje. Produkt se suší do konstantní váhy ve vakuu a získá se 8,46 g (92 %) sloučeniny Il-a.
Příklad 9
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu jako v příkladu «1
1, kde acylační činidlo je 2-(trifluoracetoxy)pyridin; Rx =
2-hydroxypyridin
K míchanému roztoku I (5,00 g, 14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 0 °C 2-(trifluoracetoxy)pyridin (2,80 g, 2,07 ml, 14,70 mmol, 1,0 ekv.). Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek mono trifluoracetylového derivátu byl stanoven nmr ve výši 10 %.
Příklad 10
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, kde acylační činidlo je ethyl pentafluorpropionát, R2 = CF2CF3
K míchanému roztoku I (10,40 g, 3,66 mmol) v toluenu (70 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyl pentafluorpropionát (11,18 g, 8,61 ml, 58,25 mmol, 1,9 ekv.) a reakce se ohřeje na 60 °C. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek mono pentafluoramidového produktu činí 79 %.
Příklad 11
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, jako v
- 47 ·· · · · · · · · ·· příkladu 10, kde acylační činidlo je ethyl heptafluorbutyrát,
R2 = CF2CF2CF3
K míchanému roztoku I (5,00 g, 14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyl heptafluorbutyrát (6,76 g, 4,84 ml, 27,93 mmol, 1,9 ekv.) a směs se míchá při 60 °C po dobu 2 dnů. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek mono heptafluoramidového produktu činí 79 %.
Příklad 12
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, jako v příkladu 10, kde acylační činidlo je ethylbromfluoracetát R2 = CF2Br
K míchanému roztoku I (5,00 g, 14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyl bromf luoracetát (4,17 g, 2,64 ml, 20,58 mmol, 1,4 ekv.) a směs se míchá při 25 °C přes noc. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek bromdifluoramidového produktu činí 82 %.
Příklad 13
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, jako v příkladu 10, kde acylační činidlo je methyl-2-chlor-2,2-difluoracetát R2 = CF2C1
K míchanému roztoku I (5,21 g, 15,33 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C methyl-2-chlor-2,2-difluoracetát (2,49 g, 1,86 ml, 17,63 mmol,
1,15 ekv.) a směs se míchá při 25 °C po dobu 5 hodin. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek chlordifluoramidového produktu činí 86 %.
• · • ·
• · · · · * ♦ · ·
Příklad 14
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, jako v
O příkladu 10, kde acylační činidlo je ethyltrichloracetát R = CC13
K míchanému roztoku I (5,00 g, 14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyltrichloracetát (5,33 g, 3,88 ml, 27,93 mmol, 1,9 ekv.) a směs se míchá při zpětném toku 3 dny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek trichloramidového produktu činí 63 %.
Příklad 15
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu, jako v p
příkladu 10, kde acylační činidlo je ethyltribromacetát R = CBr3
K míchanému roztoku I (5,00 g, 14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethyltribromacetát (6,39 g, 2,74 ml, 20,58 mmol, 1,4 ekv.) a směs se míchá při 45 °C 3 dny. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek tribromamidového produktu činí 80 %.
Příklad 16
Monoacylace substituovaného 1,4 diaminobutanu,' jako v příkladu 10, kde acylační činidlo je ethylfluoracetát R2 = ch2f
K míchanému roztoku I (5,00 g, .14,70 mmol) v toluenu (35 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C ethylfluoracetát (2,18 g, 1,99 ml, 20,58 mmol, 1,4 ekv.) • » • · · ·
a směs se míchá při zpětném toku 7 dnů. Po skončení reakce, jak stanoveno HPLC, se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a výtěžek monofluoramidového produktu .činí 33 %.
Příklad 17
Bis-acylace: Příprava sloučeniny vzorce XI, kde R1 = CF3
K míchanému roztoku I (53,3 g, 157 mmol), toluenu (113 ml) a triethylaminu (65 ml, 470 mmol, 3 ekv.) se pomalu přidá během 0,75 hodiny při teplotě 0 až 35 °C anhydrid kyseliny trifluoroctové (55 ml, 391 mmol, 2,5 ekv.). Reakční směs se nechá stárnout 1 hodinu při teplotě okolo 25 °C. K reakční směsi se přidá voda (250 ml) a ethylacetát (250 ml) a vrstvy se oddělí, a vodná fáze se odstraní. Organická vrstva se promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (250 ml) .
Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se 102 g olejovité pevné látky. Přidá se toluen (170 ml) a vzniklá kaše se zahřívá na 70 °C, aby se rozpustila. Pomalu se přidá při 70 °C cyklohexan' (350 ml) . Vzniklá kaše se nechá ochladit pomalu na okolo 20 °C a míchá se po dobu 3,5 dnů, filtruje se a promyje se cyklohexanem (3 x 50 ml) . Produkt se suší do konstantní hmoty ve vakuu a získá se 42,0 g (50 %) Xl-a.
Příklad 18
Mono-deacylace, stupeň 1B: Příprava sloučeniny vzorce II, kde R1 = CF3
- 50 .·« »··<,...· ·. , ·* V '·' · · » · · · < * ·· · ·»• · «fefe *»····» · fe··· ·· * * · * · fe < fefe »· fe - » * » ♦
COOH
K míchanému roztoku Xl-a (106,5 g, 0,20 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá pod dusíkem při teplotě 25 °C roztok terč.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (1,0 M, 220 ml, 0,22 mol, 1,1 ekv.), vodě (4 ml, 0,22 mol, 1,1 ekv.) a methanolu (250 ml) . Reakční směs se zahřívá na okolo 60 °C a nechá se stárnout 18 hodin. Reakční směs se ochladí na okolo 20 °C a přidá kyselina octová (13,7 ml, 0,24 mol, 1,2 ekv.). Reakční směs se destiluje ve vakuu na okolo 300 ml celkového objemu. Přidá se toluen (700 ml) a destilace pokračuje na okolo 400 ml konečného objemu. Přidá se toluen (100 ml), voda (400 ml) a uhličitan draselný (25 g) do pH 10. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se odstraní. Organická fáze se promyje s 10% vodným roztokem chloridu sodného (500 ml) , a vakuově se oddestiluje na konečný objem 400 ml. Přidá se toluen (100 ml) a 2-propanol (220 ml) a reakční směs se zahřívá na 45 °C. Potom se přidá v pěti stejných částech v průběhu 30 minut kyselina ftalová (31,6 g, 0,19 mol, 0,95 ekv.) . Vzniklá kaše se míchá při teplotě okolo 50 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se na 20 °C, míchá se 2 hodiny, filtruje se a promyje se toluenem (3 x 100 ml) . Produkt se suší ve vakuu a získá se 109,1 g (91 %) Il-a.
Příklad 19
Reduktivní aminace: Příprava sloučeniny vzorce IlI-a za' použití chemického redukčního činidla.
• · · · · · ·
Do 22 1 baňky se vloží toluen (4,30 litru), Il-a (1,20 kg,
1,99 mol), voda (4,30 litru) a 50% roztok hydroxidu sodného (335 g, 4,18 mol, 2,1 ekv.). Směs se míchá intenzivně 30 minut, míchání se zastaví a vodná vrstva se odstraní. K organické fázi se přidá toluen (4,30 litru) a roztok se zahřívá k zpětnému toku, destiluje se na Deanově a Stárkově zachycovači, dokud se žádná další voda nevyvíjí a potom se ochladí na 80 °C. Dean Stárkův zachycovač se odvodní, k reakční směsi se přidá benzaldehyd (211 g, 203 ml, 1,99 mol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku, destiluje se do Dean Stárková zachycovače, dokud se nevyvíjí žádná další voda. Reakční směs se ochladí na 25 °C a přidá se kyselina octová (145 g, 2,34 mol, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (633 g, 2,99 mol, 1,5 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc při 25 °C. Pomalu se přidá voda, pH vodné fáze se upraví přidáním 50% hydroxidu sodného na 7 až 8 a vodná fáze se odstraní. Rozpouštědlo se odstraní vakuovou destilací a získá se olej, který se rozpustí v cyklohexanu (9,75 litru). Potom se v pěti stejných dílech přidá v průběhu 1 hodiny roztok p-toluensulfonové kyseliny (378 g, 1,99 mol) v 2-propanolu (4,20 litru). Vzniklá kaše se zahřívá při zpětném toku 20 minut, ochladí se na 10 °C a filtruje se. Produkt se suší do konstantní hmotnosti a získá se 1,25 kg (90 %) IlI-a.
Příklad 19a
Reduktivní aminace: Příprava sloučeniny vzorce IlI-a za použití hydrogenačního kovového katalyzátoru
Do 5 1 baňky se vloží toluen (3,0 litry), Il-a (0,468 kg, 0,77 mol), voda (1,30 litru) a 50% hydroxid sodný (0,13 g, 1,62 mol, 2,1 ekv.). Směs se míchá intenzivně 30 minut, míchání se zastaví a vodná fáze se odstraní. Roztok se zahřívá k zpětnému toku, destiluje se na Deanově a Stárkově zachycovači, dokud se žádná další voda netvoří a potom se ochladí na 80 °C. Dean Stárkův zachycovač se odvodní, k reakční směsi se přidá benzaldehyd (82 g, 79 ml, 0,77 mol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku, destiluje se do Dean Stárková zachycovače, dokud se nevyvíjí další voda. Potom se Dean Stárkův zachycovač nahradí destilačním zařízením a 2,5 litru toluenu se oddestiluje. Roztok se ochladí na 55 °C, přidá se methanol (1,7 litru) a 1,7 litru rozpouštědla se oddestiluje. Roztok se ochladí na 30 °C a přidá se methanol (2,5 litru) . Imin se hydrogenuje nad 5%
Pt/C při 25 °C a tlaku 2,812 kg/cm2. Jakmile je reakce kompletní, jak se stanoví sorpcí vodíku, reakční směs se filtruje přes celit a methanol se odstraní vakuovou destilací. Surový produkt se rozpustí v cyklohexanu (1,5 litru) a 2-propanolu (1,5 litru) a po částech se přidá kyselina para-toluensulfonová (80 g, 0,77 mol). Vzniklá kaše se zahřívá k zpětnému toku, ochladí se na 5 °C a filtruje se. Produkt se suší do konstantní hmotnosti ve vakuu a získá se 458 g (85 %) IlI-a.
Příklad 19b
Reduktivníaminace: Příprava sloučeniny vzorce ΙΙΙ-b za použití hydrogenačního kovového katalyzátoru.
• ♦ · ··· ·«· • · · · · * · ···
Ke kaši Il-a (100 g, 0,166 mol) v toluenu (400 ml) se přidá voda (200 ml) a ION roztok hydroxidu sodného (36,4 ml, 0,364 mol, 1,2 ekv.). Směs se míchá 30 minut, míchání se zastaví a fáze se oddělí. Vodná vrstva se promyje toluenem (200 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (200 ml) , čeří se přes celitové lože a vakuovou destilací se koncentruje na zbytkový objem 600 ml, potom se zředí toluenem (200 ml) na finální objem 800 ml. K roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (15 g, 50% obsah vody), triethylamin (1,0 g, 0,01 mol) a butyraldehyd (14,6 g, 0,202 mol, 1,2 ekv.). Po evakuaci a propláchnutí vodíkem (3 x) se směs hydrogenuje po dobu 24 hodin při tlaku vodíku 0,070 kg/cm2. Po skončení reakce, jak se stanoví HPLC, se katalyzátor odstraní filtrací, promyje se toluenem (100 ml) a filtrát se koncentruje vakuovou destilací na 200 ml. Přidá se isopropylacetát (500 ml) a roztok se zahřeje na 25 až 28 °C. V průběhu 20 minut se pomalu přidá roztok methansulfonové kyseliny (16,2 g, 0,168 mol) v isopropylacetátu (140 ml), kdy se teplota zvýší na 34 až 36 °C. Vzniklá kaše se ochladí na 25 °Č a míchá se 1 hodinu. Produkt se filtruje, promyje se isopropylacetátem (100 ml) a suší se do konstantní hmotnosti ve vakuu a získá se 83 g (85 %) IlI-b.
Příklad 20
Kombinovaná deacetylace, stupeň 3, a reduktivní aminace, stupeň 4: Příprava sloučeniny vzorce V-a.
Směs III-a (1,20 kg, 1,72 mol), 2-propanolu (3,25 litru) a roztoku hydroxidu draselného (385 g, 6,86 mol, 4 ekv.) ve vodě (2,60 litru) se zahřívá při teplotě zpětného toku 60 minut. Reakční směs se ochladí na 25 až 30 °C a
2- propanol se odstraní vakuovou destilací dokud se objem nesníží na přibližně polovinu. Přidá se toluen (2,50 litru) a fáze se oddělí a vodná fáze se odstraní. Přidá se toluen (5,0 litru) a roztok se destiluje za sníženého tlaku dokud teplota destilátu je s 110 °C. Roztok se ochladí na 80 °C, přidá se
3- nitril, 4-fluorbenzaldehyd (256 g, 1,72 mol, 1 ekv.) a reakční směs se zahřívá k zpětnému toku, destiluje se do Dean Stárková zachycovače, dokud se další voda neuvolňuje. Reakční směs se ochladí na 25 °C, přidá se kyselina octová (124 g,
118 ml, 2,06 mol, 1,2 ekv.) a triacetoxy borohydrid sodný (546 g, 2,57 mol, 1,5 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc při 25 °C. Pomalu se přidá voda (1,85 litru), pH vodné fáze se upraví přidáním 50¾ hydroxidu sodného na 7 až 8 a vodná fáze se odstraní. Rozpouštědlo se odstraní vakuovou destilací na konečný objem 1,5 až 2,0 litru. Přidá se heptan (7,75 litru) a vzniklá kaše se zahřívá při zpětném toku, ochladí se na 10 °C a filtruje. Produkt se suší do konstantní hmotnosti ve vakuu a získá se 866 g (90 %) V-a.
Příklad 20a
Kombinovaná deacylace; stupeň 3, a reduktivní aminace, stupeň 4: Příprava sloučeniny vzorce V-b.
• ·
- 55 -· · '· · · ·* ·~—·· • · ··· ··· • · ···· ···
Směs III-b (0,70 kg, 1,2 mol), 2-propanolu (1,4 litru), hydroxidu draselného (0,30 kg, 4,5 mol, 3 ekv.) a vody (0,44 litru) se destiluje do teploty nádoby 83 °C. Reakční směs se ochladí na okolo 70 °C a přidá se toluen (1,4 litru) a voda (1,4 litru) . Potom se upraví pH směsi přidáním kyseliny octové na hodnotu s 9 a potom přidáním uhličitanu sodného na hodnotu s 10. Reakční směs se destiluje při atmosférickém tlaku dokud teplota nádoby není s 103 °C.
Roztok se ochladí na okolo 25 °C, přidá se toluen (1,4 litru), vrstvy se oddělí a vodná fáze se odstraní. Organická fáze se promyje vodou (1,4 litru). Roztok se destiluje při atmosférickém tlaku dokud teplota destilátu je 2 110 °C. Roztok se ochladí na 35 °C, přidá se
3-kyano-4-fluorbenzaldehyd (0,19 kg, 1,2 mol, 1 ekv.) a toluen (0,7 litru). Roztok se destiluje při atmosférickém tlaku, dokud teplota destilátu není 2 110 °C. Reakční směs se ochladí na okolo 25 °C, přidá se kyselina octová (0,08 litru, 1,43 mol, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (0,45 kg, 2,14 mol, 1,8 ekv.) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolo 25 °C. Potom se pomalu přidá roztok uhličitanu sodného (0,13 kg, 1,2 mol, 1 ekv.) ve vodě (4 litry), vrstvy se oddělí a vodná fáze se odstraní. Organická fáze se promyje vodou (1,4 litru). Reakční směs se koncentruje destilací a získá se V-b, jako roztok v toluenu. Tento roztok se použije v dalším stupni v kvantitativním výtěžku V-b z IlI-b.
« · • · • · 4
- 56 Příklad 22
Cyklizace; Stupeň 5: Příprava sloučeniny vzorce VlI-a přes meziprodukt VI-a
K roztoku V-a (210 g, 0,3725 mol) a Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylethylendiaminu (78 g, 104 ml, 0,67 mol, 1,8 ekv.) v toluenu (1260 ml) se při zpětném toku podpovrchově přidá během 5 až 6 hodin roztok fosgenu v toluenu (0,15 M, 4470 ml, 0,67 mol, 1,8 ekv.). Během přidávání fosgenového roztoku se toluen oddestiluje, tak, že maximální objem reakční směsi nepřevýší 3150 ml. Reakční směs se ochladí na 10 °C a potom se filtruje k odstranění soli TMEDA.HC1. Toluen se odstraní vakuovou destilací dokud konečný objem nedosáhne 1000 ml. Reakční směs se ochladí na 40 °C, přidá se methanol (210 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (420 ml) a 1 hodinu pokračuje míchání při teplotě 55 až 65 °C a potom se směs ochladí na 50 °C. Fáze se oddělí a vodná fáze se odstraní . Organická fáze se promyje vodou s vodou, která byla předehřátá na 50 °C (210 ml) , fáze se oddělí a vodná fáze sé odstraní. Do organické fáze se přidá voda (840 ml) a vzniklá kaše se míchá 30 minut při 5 až 10 °C. Celé obsahy se filtrují a koláč se promyje toluenem (210 ml) a vodou (840 ml) . Produkt se suší do konstantní hmotnosti ve vakuu a získá se 154 g (75 %) VlI-a.
Příklad 22a
Cyklizace; Stupeň 5: Příprava sloučeniny vzorce Vl-b
- 57 • ·
(V-b) i
K roztoku V-b (296 g, 0,559 mol) a Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethylethylendiaminu (117 g, 152 ml, 1,00 mol, 1,8 ekv.) v toluenu (1940 ml) se při zpětném toku přidá podpovrchově během 5 až 6 hodin roztok fosgenu v toluenu (0,15 M, 6670 ml, 1,8 ekv.). Během přidávání fosgenového roztoku se toluen oddestiluje tak, že maximální objem reakční směsi nepřekročí 4900 ml. Reakční směs se ochladí na 20 °C, přidá se silikagel (78 g) a reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C a potom se filtruje. Reakční směs se promyje vodou (3 x 1500 ml) a vodná fáze se odstraní. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se olej, který se rozpustí ve směsi amylacetátu (89 ml) a heptanu (4760 ml) . Vl-b pomalu krystaluje a vzniklá kaše se míchá při 10 až 20 °C po dobu 4 až 8 hodin a potom se filtruje. Produkt se suší do konstantní hmotnosti ve vakuu a získá se 233 g (75 %) Vl-b.
Příklad 23
Příprava sloučeniny vzorce X-b
CN
1) NH2NH2 · HjO. 2-propanol, CaCCh
2) HCI/MeOH
(X-b)
- 58 • · • · · · *'
Směs Vl-b (0,28 kg, 0,50 mol), 2-propanolu (0,56 litru), hydrazinmonohydrátu (0,24 litru) a uhličitanu vápenatého (32 g) se zahřívá při teplotě zpětného toku pod dusíkem po dobu 6 hodin. Reakční směs se sleduje na kompletní průběh (kritérium kompletnosti je s 0,3 % zbývající Vl-b). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se ethylacetát (1,8 litru) a reakční směs se míchá 10 minut. Anorganické soli se filtrují a promyjí se ethylacetátem (0,2 litru). Spojené organické filtráty se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou (2,1 litru). Methanol se přidá k organické fázi a následuje pomalé přidání 2M kyseliny chlorovodíkové (1,2 litru). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud není kompletní, jak se stanoví HPLC (<0,l % acetonidu zbývá). Potom se přidá 30% roztok chloridu sodného a směs se míchá 10 minut, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2,1 litru) a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (1,4 litru). Organická fáze se oddestiluje při teplotě hlavy 75 °C, přidá se další ethylacetát tak, aby objem neklesl pod 2 litry. Roztok se ochladí na 50 °C a přidá se kyselina methansulfonová (33 ml, 0,50 mol, 1,0 ekv.), ethanol (0,20 litru) a benzoyltrifluoraceton (11,5 g, 0,1 ekv.) a reakční směs se zahřívá na 65 °C po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na 20 °C a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (1,4 litru). Organická fáze se oddestiluje při teplotě hlavy 75 °C a přidá se další ethylacetát tak, aby objem neklesl pod 2 litry. Roztok se ochladí na 20 °C a očkuje. Vzniklá kaše se ochladí na 5 °C a míchá se 1 hodinu, filtruje se a promyje se ethylacetátem dokud se neodstraní žlutá barva. Produkt se. suší ve vakuu a získá se 224 mg (85 %) X-b.
Příklad 23a
Příprava sloučeniny vzorce X-a
• ·
2) EtSQj, EtOAc (VlI-a)
Směs VlI-a (0,56 kg, 1,00 mol), 2-propanolu (1,1 litru), hydrazinmonohydrátu (0,50 litru) a uhličitanu vápenatého (62 g) se míchá při zpětném toku pod dusíkem po dobu 6 hodin. Reakční směs se kontroluje na kompletní průběh HPLC (kritéria pro kompletaci <zbývá 0,3 % VlI-a). Reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (4,0 litru) a reakční směs se míchá 10 minut. Anorganické soli se odfiltrují a promyjí ethylacetátem (1,6 litru). Spojené organické filtráty se promyjí dvakrát ε 2M kyselinou chlorovodíkovou (4,2 litru) a jednou 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2,8 litru). Organická fáze se oddestiluje při teplotě hlavy 75 °C, přidá se další ethylacetát, aby objem nebyl nižší než 5,6 litru. Roztok se ochladí na 50 °C a přidá se kyselina ethansulfonová (112 g, 1,02 mol, 1,02 ekv.), ethanol (0,65 litru) a benzoyltrifluoraceton (22,4 g, 0,1 ekv.). Roztok se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin, potom se ochladí na 35 °C a očkuje, ochladí se na 20 °C, míchá se jednu hodinu a filtruje. Mokrý koláč se promyje ethylacetátem dokud se neodstraní žlutá barva. Produkt se suší ve vakuu a získá se 571 g (85 %) X-a.
Claims (47)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:kdeR7 je vybráno z následujících:C1“C8 all<yl substituovaný 0 až 3 R11;C2C8 alRenyl substituovaný 0 až 3 R11;C2~c8 alpiny1 substituovaný 0 až 3 R11; aC3-C14 karboxylový kruhový systém substituovaný 0 až 3R11;R10 je C1-C1Q alkyl, benzyl, naftylmethyl,3,4-methylendioxybenzyl nebo Cý-C^ alkyl substituovaný v 1 Π fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R ,· RlOa. je alkyl, C^-C^ alkoxy, halo nebo kyano;R11 je vybráno z jednoho nebo více následujících:C1-C4 alkoxy, Cý-C^ alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, C3-C1Q cykloalkyl, C3~Cg cykloalkylmethyl,C3-Cg cykloalkoxy, alkoxykarbonyl, Cj-C^ alkylkarbonyloxy, Cý-C^ alkylkarbonyl, C^-C^ alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy;-C(=O)R13, keto, kyano, nitro, -CH2NR13R14,-NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -och2co2r13, -S(O)2R13, -C(=O)NR13R14,-NR14C(=O)R13, =NOR14, -NR14C(=O)OR14,-OC(=O)NR13R14, -nr13r14, -NR13C(=O)NR13R14,-NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14;Cl-C4 alkyl substituovaný s -NR13R14; aC3-C14 karbocyklický zbytek substituovaný s 0 až 3R16;R13 je nezávisle vybráno z:C-^-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 R13;C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R15; a fenyl substituovaný 0 až 3 R1^·R14 je nezávisle vybráno z:Ci-Cg alkoxy, C2~Cg alkenyl, fenyl, benzyl a Ci~Cg alkyl substituovaný 0 až 3 C1-C4 alkoxy; neboR13 a R14 se mohou spojit za vzniku -(CH2)4-, -(CH2)5~,-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2- ;R15 je vybráno z jednoho nebo více následujících:Ci-C4 alkoxy, ^-04 alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2~C4 alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, C3~Cg cykloalkylmethyl, C3-Cg cykloalkoxy, C-^-^ alkoxykarbonyl, C-^-C^j alkylkarbonyloxy, C1~C4 alkylkarbonyl, C-|_-C4 alkylkarbonylamino, 2- (1-morfolino) ethoxy;-C(=O)R23, kyano, nitro, -CH2NR23R24,-NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -OCH2CO2R23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24,-nr24so2nr23r24, -nr24so2r23, -SO2NR23R24; .cl-c4 a]-kyl substituovaný s -NR23R24; a je vybrán z jednoho nebo více následujících:H, halogen, kyano, nitro, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -S(O)2R23i -C(=O)NR23R24, -NR24C(=0)R23, =N0R24, -NR24C(=O)OR24, -0C(=0)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -nr24so2nr23r24, . - ·_ · .' ·· ., · ···-*««· '.ί, ť ····«·-NR24SO2R23, -SO2NR23R24; >cl_c4 alkyl# c2-c4 alkenyl, c3“c6 cykloalkylmethyl, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy,C3-Cg cykloalkyloxy, methylendioxy, ethyl end i oxy, C^-C^ alkoxykarbonyl, pyridylkarbonyloxy, alkylkarbonyl, C-^-C^ alkylkarbonylami.no, 2-(1-morfolino)ethoxy; aC-^-C^ alkyl substituovaný s -NR23R24;R23 je CiC4 alkyl substituovaný O až 3 C1-C4 alkoxy;R24 je Ci“C4 alkyl substituovaný s O až 3 ci_c4 alkoxy; nebo R23 a R24 mohou být alternativně spojeny za vzniku -(CH2)4~, (CH2)5“' -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-; aG společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:-0-C-(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -O-C(CH2CH3)2-O-,-O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-o-,-O-C(CH3) (CH2CH(CH3)CH3)-0-, -O-CH(fenyl)-0-, -OCH2O-,-OC(CH3)2O-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-;vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuj e:(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:(I) s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=O)R2; kde:R1 je C1-C4 haloalkyl;R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl; R3 je vybráno ze skupiny:• · · ·- 63 Cj-Cg alkyl, C2-Cg alken, C2-Cg alkin, Cý-C^ haloalkyl, C^-C-^q cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 až 3 R3a;R3a je vybráno ze skupiny:C1C4 alkY1' ci-c4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02;4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.(II) (2) kontakt sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce R7C(=O)H a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:(3) kontakt sloučeniny obecného vzorce III s vhodnou silnou bázi při teplotě dostatečné ke vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:(IV)- 64 • · • * ·Φ ;· · · · (4) kontakt sloučeniny obecného vzorce IV s 3-nitril-4-fluorbenzaldehydem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:(V) (5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s fosgenem v přítomnosti druhé vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 2. Způsob podle nároku 1, kde:R7 je C^-Cg alkyl nebo fenyl, vyznačující se tím, že redukční činidlo stupně 2 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu; .vhodná . silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;redukční činidlo stupně 4 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu; a • »- 65 vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,N, N-dimethyloktylamin,Ν,Ν,Ν1,N'-tetramethylethylendiamin, tris (hydroxymethyl) aminomethan a1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 3. Způsob podle nároku l pro přípravu sloučeniny vzorce VI-b vyznačující se tím, že způsob zahrnuje:(1) kontakt sloučeniny vzorce I-a:s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=O)R2; kde:R1 je haloalkyl;R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;R3 je vybráno ze skupiny:C1C6 C2C6 alkeni C2C6 alkln' clc4 haloalkyl, C3-C1Q cykloalkyl, pentafluorfenyl,- 66 pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 až 3 R ; R3a je vybráno ze skupiny:C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02;za vzniku sloučeniny obecného vzorce Il-a (Il-a) (2) kontakt sloučeniny obecného vzorce ΙΙ-a s butanalem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IlI-b:(3) kontakt sloučeniny obecného vzorce ΙΙΙ-b s vhodnou silnou bází při teplotě dostatečné ke vzniku sloučeniny vzorce IV-b:(4) kontakt sloučeniny vzorce IV-b s 3-nitril-4-fluorbenzaldehydem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V-b:(5) kontakt sloučeniny vzorce V-b s fosgenem v přítomnosti druhé vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že redukční činidlo stupně 2 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu;vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;redukční činidlo stupně 4 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu; a vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, • ·- 68 —tr r»*'» —V»*—»—* · ·-*'' '•'•'W'·· · ··· - ··· • · · · · · · · ·· *Ν,N-dimethyloktylamin,Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t i m, že redukční činidlo stupně 2 je triacetoxy borohydrid sodný nebo H2/Pt/C;vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;redukční činidlo stupně 4 je triacetoxy borohydrid sodný; a vhodná báze ve stupni 5 je tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin.
- 6. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny vzorce VI-a:vyznačující se tím, že zahrnuje (1) kontakt sloučeniny vzorce I-a:(I-a)- 69 .....* ·-* ·· __ s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=O)R2; kde :R1 je Ci~C4 haloalkyl;R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;R3 je vybráno ze skupiny:C^-Cg alkyl, C2-Cg alken, C2~Cg alkin, C^-C^ haloalkyl, C3-C10 cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 až 3 R3a;R3a je vybráno ze skupiny:Ci~C4 alkyl, C-^-C^ alkoxy, halo, -CN nebo -N02;za vzniku sloučeniny obecného vzorce II-a (2) kontakt sloučeniny obecného vzorce II-a s benzaldehydem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III-a:(3) kontakt sloučeniny obecného'vzorce III-a s vhodnou silnou bází při teplotě dostatečné ke vzniku sloučeniny vzorce IV-a:• · · (4) kontakt sloučeniny vzorce IV-a s 3-nitril-4-fluorbenzaldehydem a následně kontakt iminového produktu s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce V-a:(5) kontakt sloučeniny vzorce V-a s fosgenem v přítomnosti druhé vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačuj ící s e t í m, že redukční činidlo stupně 2 je vybráno z triacetoxy borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu;vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;redukční činidlo stupně 4 je vybráno z triacetoxy — —------<» · * · · · · • · · · · · ······· · · «- 71 ·-· >wr·· — borohydridu sodného, borohydridu sodného, směsi pyridinu a boranu, lithiumaluminiumhydridu, lithiumborohydridu, kyanborohydridu sodného, sodíkového amalgamu, H2/Pd/C, H2/Pt/C, H2Rh/C a H2/Raney-niklu; a vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,N,N-dimethyloktylamin,Ν,Ν,Ν1,N'-tetramethylethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že redukční činidlo stupně 2 je triacetoxy borohydrid sodný nebo H2/Pt/C;vhodná silná báze ve stupni 3 je NaOH nebo KOH;redukční činidlo stupně 4 je triacetoxy borohydrid sodný; a vhodná báze ve stupni 5 je tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo Ν,Ν,Ν1,Ν'-tetramethylethylendiamin.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II:OΛ-r1 kde:R1 je C-j_-C4 haloalkyl;R10 je Ci-C10 alkyl, benzyl, naftylmethyl,3,4-methylendioxybenzyl nebo C^-C^ alkyl substituovaný _<·»-_ 401-4.1 • · • · · • · · · ·- 72 fenylem, kde uvedený fenyl je substituován O až 3 R10; RlOa je c1-C4 alkyl, C-L-C4 alkoxy, halo nebo kyano; a G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:-0-C-(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -O-C(CH2CH3)2-o-,-O-C(CH3)(CH2CH3)-o-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-,-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -0-CH(fenyl)-O-, -OCH2O-,-OC(CH3)2O-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-;vyznačující se tím, že způsob zahrnuje:(1) kontakt sloučeniny obecného vzorce I:(I) s acylačním činidlem obecného vzorce R1C(=O)R2;kde:R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;R3 je vybráno ze skupiny:Cj-Cg alkyl, C2-Cg alken, C2-Cg alkin, C1-C4 haloalkyl, C-j-C-^q cykloalkyl, pentaf luorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný O až 3 R3a;R3a je vybráno ze skupiny:C1_C4 a3-kyl, Ci-C4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02;za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 10. Způsob podle nároku 9 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:Rx je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F; aR2 je -OCH3 nebo -OCH2CH3.·»'#···- 73
- 11. Způsob podle nároku 9 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:R1 je -CF3; a r2 je -och3, -och2ch3, -och2ch2ch3, -och(ch3)2, -och2ch=ch2, -OCH2CF3, -SCH2CH3, -O-fenyl, -0-(4-nitrofenyl) nebo -0-(2-pyridin).
- 12. Způsob podle nároku 9 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:R1 je -CF3; aR2 je -0CH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3 nebo -O-fenyl.
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále zahrnuje kontakt sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou kyselinou za vzniku kyselé adiční soli.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že vhodná kyselina je vybrána z kyseliny ftalové, kyseliny salicylové, kyseliny isoftalové a kyseliny malonové.
- 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že vhodná kyselina je kyselina ftálová.
- 16. Způsob podle nároku 9 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II kde R1 je C-|_-C4 haloalkyl;__JU·- . · · • · · · • · · · vyznačující se tím, že zahrnuje: (1) kontakt sloučeniny vzorce I:> Ί O s acylačním činidlem obecného vzorce RXC(=O)R ;kde:R2 je -OR3, -SR3, O-sukcinimid nebo imidazolyl;R3 je vybráno ze skupiny:cl“c6 alkyl, C2-C6 alken, C2-Cg alkin, C-j_-C4 haloalkyl, C3-C10 cykloalkyl, pentafluorfenyl, pyridin-2-yl a fenyl substituovaný 0 až 3 R3a;R3a je vybráno ze skupiny:Ci~C4 alkyl, C-l-C4 alkoxy, halo, -CN nebo -N02;za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 17. Způsob podle nároku 16 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:Rx je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F; aR2 je -OCH3 nebo -OCH2CH3.
- 18. Způsob podle nároku 16 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:R1 je -CF3; a r2 je -och3, -och2ch3, -och2ch2ch3, -och(ch3)2, -och2ch=ch2, -OCH2CF3, -SCH2CH3, -O-fenyl, -0-(4-nitrofenyl) nebo -O-(2-pyridin) .
- 19. Způsob podle nároku 16 pro přípravu sloučeniny obecného • ·- 75 vzorce II,vyznačující se tím, že: R1 je -CF3; aR2 je -OCH3, -OCH2CH3, -SCH2CH3 nebo -O-fenyl.
- 20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II:(II) kde:R1 je C-j_-C4 haloalkyl;R10 je Ci~C-]_q alkyl, benzyl, naftylmethyl,3,4-methylendioxybenzyl nebo C-j_-C4 alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R1(\ R10a je c1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo nebo kyano; a G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:-o-c-(-ch2ch2ch2ch2ch2-)-o-, -o-c(ch2ch3)2-o-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-O-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-,-0-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -O-CH(fenyl)-0-, -0CH20-, -OC(CH3)2O-, a -0C(0CH3)(CH2CH2CH3)0-;vyznačující se tím, že způsob zahrnuje:(1B) kontakt sloučeniny obecného vzorce XI:s vhodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 21. Způsob podle nároku 20 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, vyznačující se tím, že:R-L je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F.
- 22. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni 1B je hydroxidová sůl sodíku draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku nebo C-^-C-^θ alkoxidová sůl sodíku, draslíku nebo lithia.
- 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni 1B je terč.butoxid draselný ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda.
- 24. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že dále zahrnuje kontakt sloučeniny vzorce II s vhodnou kyselinou za vzniku kyselé adiční soli.
- 25. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že vhodná kyselina je vybrána z kyseliny ftalové, kyseliny salicylové, kyseliny isoftalové a kyseliny malonové.
- 26. Způsob podle nároku 20 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II:(II),.·» «... . tt·· . - · ··—-.· ------------------- · · ·* · · · · · · » * • « · » » · · »···ΊΊ kde R1 je Cj_C4 haloalkyl;vyznačující se tím, že postup zahrnuje:(IB) kontakt sloučeniny obecného vzorce XI:s vhodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 27. Způsob podle nároku 26 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II,vyznačující se tím, že:Rx je -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F.
- 28. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se tím, že vhodná báze ve stupni IB je hydroxidová sůl sodíku draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku nebo Cj-C-^θ alkoxidová sůl sodíku, draslíku nebo lithia.
- 29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni IB je terc.butoxid draselný ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda.
- 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI:kde:R7 je vybráno z následujících:C-^-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 R11;C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R11;C2-Cg alkinyl substituovaný 0 až 3 R11; a C3-C14 karboxylový kruhový systém substituovaný 0 až 3R11;R10 je Ci~Ciq alkyl, benzyl, naftylmethyl,3,4-methylendioxybenzyl nebo C^-C^ alkyl substituovaný fenylem, kde uvedený fenyl je substituován 0 až 3 R ;RlOa je Cj-C^ alkyl, C-^-C^ alkoxy, halo nebo kyano;R11 je vybráno z jednoho nebo více následujících:cl-(“4 alkoxy, alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, c3c10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl,C3-Cg cykloalkoxy, C.j_-C4 alkoxykarbonyl, C-^alkylkarbonyl oxy, alkylkarbonyl, Ci~C4 alkylkarbonylamino, 2-(1-morfolino)ethoxy;-C(=O)R13, keto, kyano, nitro, -CH2NR13R14,-NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -och2co2r13, -S(O)2R13, -C(=O)NR13R14, -NR14C(=O)R13, =N0R14, -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -SO2NR13R14;clc4 alkyl substituovaný s -NR13R14; a..Λ..._______ • · · · · • ··· · ·· · • ······· ·· ·- 79 C3-C14 karbocyklický zbytek substituovaný s 0 až 3 R16;R13 je nezávisle vybráno z:Cý-Cg alkyl substituovaný 0 až 3 R15;C2-Cg alkenyl substituovaný 0 až 3 R1^; a fenyl substituovaný 0 až -3 R1^;R14 je nezávisle vybráno z:Ci-Cg alkoxy, C2~Cg alkenyl, fenyl, benzyl a Ci~Cg alkyl substituovaný 0 až 3 C1-C4 alkoxy; neboR13 a R14 se mohou spojit za vzniku -{CH2)4~, -{CH2)5~,-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-;R1^ je vybráno z jednoho nebo více následujících:cl”c4 alkoxy, Ci-C4 alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, methylendioxy, ethylendioxy, C2-C4 alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, C3-Cg cykloalkoxy, Ci~C4 alkoxykarbonyl, C1-C4 alkylkarbonyloxy, C-L-C4 alkylkarbonyl, C3-C4 alkylkarbonylamino, 2- (1-morfolino)ethoxy;-C(=O)R23, kyano, nitro, -CH2NR23R24,-NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -och2co2r23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24,-OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24,-NR24SO2NR23R24, -NR24SO2R23, -SO2NR23R24;Cl-C4 alkyl substituovaný s -NR23R24; a R1^ je vybrán z jednoho nebo více následujících:H, halogen, kyano, nitro, -CH2NR23R24, -NR23R24, -CO2R23, -OC(=O)R23, -OR23, -S(O)2R23, -C(=O)NR23R24, -NR24C(=O)R23, =NOR24, -NR24C(=O)OR24, -OC(=O)NR23R24, -NR23C(=O)NR23R24, -nr24so2nr23r24,-NR24SO2R23, -SO2NR23R24;Cl-C4 alkyl/ c2“c4 alkenyl, C3-Cg cykloalkylmethyl, fenyl, benzyl, fenethyl, fenoxy, benzyloxy, C3-Cg cykloalkyloxy, methylendioxy, • · · ··· · · · • · · · ♦ · » «» · · • · · · · »»····!» · · ethylendioxy, C1~C4 pyridylkarbonyloxy, alkylkarbonylami.no, cl_c4 alky1 substituovanýR23 je C1-C4 alkyl substituovaný R24 je C1-C4 alkyl substituovaný R23 a R24 mohou být alternativně-(ch2)5-, -ch2ch2n(ch3)ch a alkoxykarbonyl, clc4 alkylkarbonyl,2-(1-morfolino)ethoxy; a s -NR23R24;O až 3 C1-C4 alkoxy; s O až 3 Cj-C^ alkoxy; nebo spojeny za vzniku -(CH2)4-, ,CH2-, nebo -CH2CH2OCH2CH2-;G společně s atomy kyslíku, ke kterým je G vázáno tvoří skupinu vybranou z:-O-C-(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-0-, -O-C(CH2CH3)2-O-, -O-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -O-C(CH2CH2CH2CH3)2-O-,-O-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -O-CH(fenyl)-0-, -och2o-, -0C(CH3)20-, a -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)O-;vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuj e:(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s cyklizačním činidlem vybraným z fosgenu, difiosgenu a trifosgenu v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující-ů*.«Λ ·«·>· • · • · • ·- 81 tím, že vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,N,N-dimethyloktylamin, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a 1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 32. Způsob podle nároku 30 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI:kde R7 je C1-Cg alkyl nebo fenyl;vyznačující se tím, že zahrnuje:(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V s cyklizačním činidlem vybraným z fosgenu, difiosgenu a • · • · trifosgenu v přítomnosti vhodné báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,N,N-dimethyloktylamin, Ν,Ν,Ν' ,N' -tetramethylethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a 1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 34. Způsob podle nároku 30 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI:CN kde R7 je propyl nebo fenyl;vyznačující se tím, že zahrnuje:(5) kontakt sloučeniny obecného vzorce V:CN (V) • · ·- 83 s fosgenem v přítomnosti vhodné báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje triethylamin, N,N-diisopropylethylamin,N, N-dimethyloktylamin, Ν,Ν,Ν1 , Ν'-tetramethylethylendiamin, tris (hydroxymethyl) aminomethan a 1,8-bis(dimethylamino)naftalen.
- 36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že vhodná báze ve stupni 5 je vybrána ze souboru, který zahrnuje tris(hydroxymethyl)aminomethanΝ,Ν,Ν1 ,N'-tetramethylethylendiamin.
- 37. Sloučenina obecného vzorce a její kyselé adiční soli, kde R1 je -CP3, -CF2CF3,-CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F.
- 38. Sloučenina podle nároku 37, kde R1 je CF3, a její kyselé adiční soli.
- 39. Sloučenina obecného vzorce a její kyselé adiční soli, kde R1 je -CF3< -CF2CF3,-CF2CF2CF3, -CF2C1, -CF2Br, -CC13, -CBr3 nebo CH2F;aR7 je propyl nebo fenyl.
- 40. Sloučenina podle nároku 39 a její kyselé adiční soli, kde R1 je -CF3 a R7 je propyl.
- 41. Sloučenina podle nároku 39 a její kyselé adiční soli, kde R1 je -CF3 a R7 je fenyl.
- 42. Sloučenina obecného vzorce a její kyselé adiční soli, kde R7 je propyl nebo fenyl.
- 43. Sloučenina podle nároku 42 a její kyselé adiční soli, kde R1 je -CF3 a R7 je propyl.
- 44. Sloučenina podle nároku 42 a její kyselé adiční soli, kde R7 j e fenyl.
- 45. Sloučenina obecného vzorce ·« r··» a její kyselé adiční soli, kde R7 je propyl nebo fenyl.
- 46. Sloučenina podle nároku 45 a její kyselé adiční soli, kde R7 je propyl.
- 47. Sloučenina podle nároku 45 a její kyselé adiční soli, kde R7 je fenyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001127A CZ20001127A3 (cs) | 1998-10-06 | 1998-10-06 | Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001127A CZ20001127A3 (cs) | 1998-10-06 | 1998-10-06 | Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001127A3 true CZ20001127A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5470113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001127A CZ20001127A3 (cs) | 1998-10-06 | 1998-10-06 | Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001127A3 (cs) |
-
1998
- 1998-10-06 CZ CZ20001127A patent/CZ20001127A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2679754C (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis | |
| AU2019403149B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis | |
| CZ291626B6 (cs) | Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití | |
| US5925789A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| US5932726A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| WO2013008247A1 (en) | Process for preparation of (dl) -norepinephrine acid addition salt, a key intermediate of (r) - (-) - norepinephrine | |
| ES2529057T3 (es) | Procedimientos para la hidrogenación de derivados de alcaloides opiáceos | |
| CZ381997A3 (cs) | Způsob výroby N-monosubstituovaných a N, N´- disubstituovaných nesymetrických cyklických močovin | |
| WO2008155613A1 (en) | An improved process for preparing purine derivative | |
| JP3786834B2 (ja) | 新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体およびサルメテロールの製法 | |
| CZ20001127A3 (cs) | Způsob výroby nesymetrických cyklických močovin přes monoacylované diaminové meziprodukty | |
| US6218534B1 (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate | |
| KR910002566B1 (ko) | 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| MXPA00003328A (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas through a monoacylated diamine intermediate | |
| JP2002517488A (ja) | 大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
| EP2999692A1 (en) | Novel synthetic processes to 8-chloro-3-benzo[d]azepine via friedel-crafts alkylation of olefin | |
| EP0002327A1 (en) | Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates | |
| JP5313174B2 (ja) | 活性化ラクタムの渡環転位 | |
| Lee | Department of Biochemistry, College of Natural Science, Dongguk University, Gyeongju, Gyeongbuk 780-714, Korea Received August 6, 2002 | |
| HK1248689B (en) | Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol | |
| HK1248689A1 (en) | Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |