CZ291626B6 - Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití - Google Patents

Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ291626B6
CZ291626B6 CZ19982775A CZ277598A CZ291626B6 CZ 291626 B6 CZ291626 B6 CZ 291626B6 CZ 19982775 A CZ19982775 A CZ 19982775A CZ 277598 A CZ277598 A CZ 277598A CZ 291626 B6 CZ291626 B6 CZ 291626B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
groups
group
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19982775A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ277598A3 (cs
Inventor
Shigenori Ohkawa
Osamu Uchikawa
Kohji Fukatsu
Masaomi Miyamoto
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27286462&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291626(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ277598A3 publication Critical patent/CZ277598A3/cs
Publication of CZ291626B6 publication Critical patent/CZ291626B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Slou enina obecn ho vzorce I, v n m R.sup.1.n. znamen pop° pad substituovanou uhlovod kovou skupinu, aminovou nebo heterocyklickou skupinu, R.sup.2.n. znamen atom vod ku nebo pop° pad substituovanou uhlovod kovou skupinu, R.sup.3.n. znamen atom vod ku nebo pop° pad substituovanou uhlovod kovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, X znamen skupinu CHR.sup.4.n., NR.sup.4.n., atom kysl ku nebo atom s ry, kde R.sup.4.n. znamen atom vod ku nebo pop° pad substituovanou uhlovod kovou skupinu, Y znamen atom uhl ku, skupinu CH nebo atom dus ku, kruh A znamen pop° pad substituovan² 5- a 7- lenn² kruh, kruh B znamen pop° pad substituovan² benzenov² kruh a m znamen slo 1 a 4, nebo jej s l, zp sob jej v²roby, meziprodukt pro jej v²robu a farmaceutick² prost°edek, kter² ji obsahuje, pro l en onemocn n souvisej c ch s p soben m melatoninu u savc , zvl Üt pak pro l en poruch endokrinn soustavy a nervov soustavy.\

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká tricyklické sloučeniny s vynikající vazebnou afinitou na melatoninový receptor, způsobu její výroby a jejího použití.
Dosavadní stav techniky
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) je hormon syntetizovaný a sekretovaný hlavně v epifýze, jehož množství stoupá v prostředí tmy a klesá v prostředí světla. Melatonin vykazuje potlačování na pigmentové buňky a samičí žlázy a působí jako synchronní faktor biologických hodin, přičemž se účastní přenosu fotoperiodického kódu. Očekává se tedy, že melatonin bude používán pro léčení onemocnění souvisejících s aktivitou melatoninu, jako jsou poruchy reprodukce a endokrinní poruchy, poruchy rytmu spánek-probuzení, syndrom pásmové nemoci a různé poruchy související se stárnutím atd.
Nedávno bylo popsáno, že produkce melatoninu by mohla nastavit hodiny tělesného stárnutí [viz Ann. N. Y. Acad. Sci. 719, 456 až 460 (1994).]. Jak však bylo dříve popsáno, melatonin je snadno metabolizován metabolickými enzymy in vivo [viz Clinical Examinations 38(11), 282 až 284 (1994).]. Nelze tedy říci, že melatonin je vhodný jako farmaceutická látka.
Jsou známy různí agonisté a antagonisté melatoninu, jako jsou ty, které jsou uvedeny níže:
1) Evropská patentová přihláška A 578 620 popisuje sloučeniny obecného vzorce
MeO.
X=H, Y=Br, R=Me
X=H, Y=I, R=Me
X=C1, Y=H, R-Me
X=H, Y-CH3, R=cyklo=propylová skupina.
2) Evropská patentová přihláška A 420 064 popisuje sloučeninu vzorce
MeO
3) Evropská patentová přihláška A 447 285 popisuje sloučeninu vzorce
Mel
-1 CZ 291626 B6
4) Evropská patentová přihláška A 662 471 popisuje sloučeninu vzorce
5) Evropská patentová přihláška A 591 057 popisuje sloučeninu
6) Evropská patentová přihláška A 527 687 popisuje sloučeniny obecného vzorce
X=S, O, Y=CH
X=O, NH, Y=N ío 7) Evropská patentová přihláška A 506 539 popisuje sloučeniny obecného vzorce
X=O, S X=O/ S
Jsou známy tricyklické polycyklické sloučeniny nebo polycyklické sloučeniny svíce kruhy s cyklickou etherovou skupinou, jako jsou ty, které jsou uvedeny níže.
-2CZ 291626 B6
1) Sloučeniny vzorců
H
O r ^NB2
> VSA,
ÚL
II 0- a B
jsou popsány v Tetrahedron Lett. 36, 7019 (1995).
2) Sloučeniny vzorců
jsou popsány v J. Med. Chem. 35, 3625 (1992).
3) Sloučeniny vzorců
jsou popsány v Tetrahedron 48, 1039 (1992).
4) Sloučeniny vzorců
•BH3 jsou popsány v Tetrahedron Lett. 32.3345 (1991).
-3CZ 291626 B6
5) Sloučenina vzorce
je popsána v Bioorg. Chem. 18.291 (1990).
6) Sloučenina vzorce
je popsána v J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem. 278, 249 (1990).
Neexistuje však žádná zpráva týkající se vzájemného vztahu mezi těmito sloučeninami a melatoninovými receptory.
Jako tricyklické sloučeniny s afinitou na melatoninový receptor jsou známy sloučeniny obecného vzorce
v němž R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH3R4(CH2)pNR5COR6 (ve kterém R3, R4 a R5 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každá znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku), n znamená číslo od 2 do 4 a p znamená číslo od 1 do 4 (spis WO-A-9517405), a sloučeniny obecného vzorce
-4CZ 291626 B6
v němž R1 znamená skupinu obecného vzorce -CR3R4(CH2)PNR:’COR6 (ve kterém R3, R4 a R5 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každá znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R6 znamená alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku), R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR7 nebo CO2R7 (v nichž R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku) s tím, že jestliže q znamená číslo 2, každá ze skupin R2 znamená stejnou nebo různou skupinu a každá znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR7 nebo skupinu CO2R7, n znamená číslo 0 až 2, p znamená číslo 1 až 4 a q znamená číslo 1 nebo 2 (spis WO-A-9529173).
Očekává se, že agonisté melatoninu, kteří mají jiné struktury než melatonin a vynikající vazebnou afinitu na melatoninový receptor, vynikající intracerebrální mobilitu a vynikající metabolickou stabilitu, budou účinnější jako farmaceutické léčivo než melatonin.
V současné době není známa žádná sloučenina, která by byla plně uspokojivá, pokud jde o její aktivitu na receptor melatoninu, její metabolickou stabilitu a intracerebrální mobilitu. Je tedy vážně žádoucí vyvinout takové sloučeniny, které se liší od shora uvedených známých sloučenin v pojmech jejich chemické struktury, které mají vynikající agonistickou nebo antagonistickou aktivitu na receptor melatoninu a které jsou proto plně uspokojivé pro použití v lékařství jako farmaceutické prostředky.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nové sloučeniny, která se vyznačuje tím, že má R’CO-aminoalkylen(s 1 až 4 atomy uhlíku)ovou skupinu (v níž R1 znamená jako zde dále uvedeno) na skupině Y části základního skeletu obecného vzorce v němž všechny symboly znamenají jak zde dále uvedeno, a která znamená sloučeninu obecného vzorce I
v němž R1 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
-5CZ 291626 B6
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
X znamená skupinu CHR4, NR4, atom kyslíku nebo atom síry, kde R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,
Y znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku s tím, že jestliže X znamená skupinu CH2, Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH,
......znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, kruh B znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh a m znamená číslo 1 až 4, nebo její sůl [zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce I], která má nečekaně dobrou vazebnou afinitu na receptor melatoninu jako agonista melatoninu a je tedy dostatečně uspokojivá pro použití v lékařství jako farmaceutické prostředky.
Předložený vynález poskytuje:
1) sloučeninu obecného vzorce I,
2) sloučeninu podle předchozího odstavce ad 1), v němž R1 znamená
i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, ii) aminovou skupinu, která může být substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, každá z nich může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylo
-6CZ 291626 B6 vé skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo iii) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, přičemž tato skupina může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, formylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, formyloxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, karboxylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, amidinové skupiny, iminové skupiny, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, sulfinové skupiny, fosfonové skupiny, sulfamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny,
R2 znamená i) atom vodíku nebo ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyí(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny,
R3 znamená i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aiyl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo iii) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, přičemž tato skupina může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,
-Ί alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, formylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, formyloxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, karboxylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, amidinové skupiny, iminové skupiny, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, 3- až 6-clenné cyklické aminové skupiny, alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, sulfinové skupiny, fosfonové skupiny, sulfamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uh!íku)sulfamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny,
R4 znamená i) atom vodíku nebo ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z tomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s l až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, kruh A znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje, kromě atomů uhlíku a atomu kyslíku, 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, tato skupina může být substituována 1 až 4 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z i) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoylové skupiny, aryi(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, ii) atomu halogenu, iii) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, iv) aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v) formylové skupiny, vi) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, vii) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, viii) formyloxyskupiny, ix) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, x) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, xi) karboxylové skupiny, xii) alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, xiii) aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, xiv) karbamoylové skupiny, xv) popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, xvi) oxoskupiny, xvii) amidinové skupiny, xviii) iminové skupiny, xix) aminové skupiny, xx) monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, xxi) dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, xxii) 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, xxiii) alkylen
-8CZ 291626 B6 dioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, xxiv) hydroxylové skupiny, xxv) nitroskupiny, xxvi) kyanové skupiny, xxvii) merkaptoskupiny, xxviii) sulfoskupiny. xxix) sulfinové skupiny, xxx) fosfonové skupiny, xxxi) sulfamoylové skupiny, xxxii) monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, xxxiii) dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, xxxiv) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, xxxv) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, xxxvi) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, xxxvii) arvl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, xxxviii) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a xxxix) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny, a kruh B znamená benzenový kruh, který může být substituován 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z i) atomu halogenu, ii) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aiyl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, iii) aminové skupiny, která může být substituována 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenové alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, iv) alkanoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, v) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny,, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo vi) alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku,
-9CZ 291626 B6
3) sloučeninu podle bodu 1), v němž
znamená
nebo
kde R4 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno,
4) sloučeninu podle bodu 1, která znamená sloučeninu obecného vzorce II
(II), v němž kruh A' znamená popřípadě substituovaný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, n znamená číslo 0 až 2,
----a.....mají stejný nebo různý význam a každý z nich znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a ostatní symboly znamenají jak uvedeno v bodu 1.
5) sloučeninu podle bodu 1, v němž R1 znamená i) popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, iii) popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, iv) popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v) popřípadě substituovanou mono- nebo di-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, vi) popřípadě substituovanou aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)aminovou skupinu nebo vii) popřípadě substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku,
6) sloučeninu podle bodu 1, v němž R1 znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-10CZ 291626 B6
7) sloučeninu podle bodu 1, v němž R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
8) sloučeninu podle bodu 1, v němž R2 znamená atom vodíku,
9) sloučeninu podle bodu 1, v němž R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,
10) sloučeninu podle bodu 1, v němž R3 znamená atom vodíku,
11) sloučeninu podle bodu 1, v němž R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
12) sloučeninu podle bodu 1, v němž X znamená skupinu CHR4,
13) sloučeninu podle bodu 1, v němž X znamená skupinu CHR4 a
14) sloučeninu podle bodu 13, v němž X znamená skupinu CH2,
15) sloučeninu podle bodu 1, v němž X znamená skupinu NR4,
16) sloučeninu podle bodu 1, v němž Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH,
17) sloučeninu podle bodu 1, v němž Y znamená skupinu CH,
18) sloučeninu podle bodu 1, v němž m znamená číslo 2,
19) sloučeninu podle bodu 1, v němž kruh A znamená tetrahydrofuranový kruh,
20) sloučeninu podle bodu 1, v němž kruh A není substituován,
21) sloučeninu podle bodu 1, v němž kruh B není substituován,
22) sloučeninu podle bodu 4, v němž n znamená číslo 0 nebo 1,
23) sloučeninu podle bodu 1, kterou je sloučenina obecného vzorce Γ
v němž Rlb znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X' znamená skupinu CH2, NH nebo NCHO,
.....znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R3a znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
Ea znamená skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH nebo CH2NH,
-11 CZ 291626 B6 na znamená číslo 0 nebo 1, kruh A znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, který může být substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanými hydroxylovou skupinou, a kruh B' znamená benzenový kruh, který může být substituován atomem halogenu,
24) sloučeninu podle bodu 23, v němž.....znamená jednoduchou vazbu a X' znamená skupinu NH,
25) sloučeninu podle bodu 1, kterou je (S)-N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan8-yl)ethyl]propionamid,
26) sloučeninu podle bodu 1, kterou je N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyljpropionamid,
27) sloučeninu podle bodu 1, kterou je N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyljbutyramid,
28) sloučeninu podle bodu 1, kterou je N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8yl)ethyl]propionamid,
29) sloučeninu podle bodu 1, kterou je N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8yl)ethyl]butyramid,
30) způsob výroby sloučeniny podle bodu 1, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce i
v němž všechny symboly znamenají jak uvedeno v bodu 1, nebo obecného vzorce ii
(ii), v němž všechny symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce
R‘COOH, v němž R1 znamená jak shora uvedeno, nebo její solí nebo jejím reaktivním derivátem, a jestliže je to nutné, výsledná sloučenina se podrobí redukci a/nebo alkylaci,
- 12CZ 291626 B6
31) způsob výroby sloučeniny podle bodu 4, podle kterého se sloučenina obecného vzorce
v němž R5 znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminovou skupinu, L znamená odcházející skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl podrobí cyklizaci, a jestliže je to nutné, výsledná sloučenina se podrobí redukci,
32) sloučeninu obecného vzorce
v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl,
33) sloučeninu obecného vzorce
v němž Xa znamená skupinu CHR4a, NR4a, atom kyslíku nebo atom síry, kde R4a znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, Ya znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku s tím, že jestliže Xa znamená skupinu NH, Ya znamená skupinu CH nebo atom dusíku, a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl,
34) farmaceutický prostředek, kteiý obsahuje sloučeninu podle shora uvedeného bodu 1,
35) prostředek podle shora uvedeného bodu 34, který má vazebnou afinitu na melatoninový receptor,
36) prostředek podle bodu 35, který je regulačním činidlem srdečního rytmu,
37) prostředek podle bodu 35, který je regulačním činidlem rytmu spánek-bdění,
-13CZ 291626 B6
38) prostředek podle bodu 35, který je regulačním činidlem syndromu změny časové zóny, a
39) prostředek podle bodu 35, který je terapeutickým činidlem pro poruchy spánku.
„Uhlovodíková skupina“ v „případně substituované uhlovodíkové skupině“, jak se na ní odkazuje v tomto vynálezu, zahrnuje například alifatickou uhlovodíkovou skupinu, monocyklickou nasycenou uhlovodíkovou skupinu, aromatickou uhlovodíkovou skupinu atd., s výhodou s 1 až 16 atomy uhlíku. Konkrétně zahrnuje například alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu atd.
„Alkylová skupina“ znamená například s výhodou nižší alkylovou skupinu. Obecně zahrnuje alkylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, hexylová skupina atd.
„Alkenylová skupina“ znamená například s výhodou nižší alkenylovou skupinu. Obecně zahrnuje alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je vinylová, 1-propenylová, allylová, izopropenylová, butenylová, izobutenylová skupina atd.
„Alkinylová skupina“ znamená například s výhodou nižší alkinylovou skupinu. Obecně zahrnuje alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethinylová, propargylová, 1-propinylová skupina atd.
„Cykloalkylová skupina“ znamená například s výhodou nižší cykloalkylovou skupinu. Obecně zahrnuje cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová skupina atd.
„Arylová skupina“ znamená s výhodou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, mezi něž patří například fenylová, 1-naftylová, 2-nafitylová, bifenylylová, 2-anthrylová skupina atd. Z nich se obvykle používá fenylová skupina.
Mezi substituenty „uhlovodíkové skupiny“ „popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny“ patří například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, popřípadě halogenovaná nižší alkylová skupina (např. popřípadě halogenovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, chlormethylová, difluormethylová, trichlormethylová, trifluormethylová, ethylová, 2-bromethylová, 2,2,2trifluorethylová, pentafluorethylová, propylová, 3,3,3-trifluorpropylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terč, butylová, 4,4,4-trifluorbutylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, 5,5,5-trifluorpentylová, hexylová, 6,6,6-trifluorhexylová skupina atd.), nižší alkoxyskupina (např. alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina atd.), aminová skupina, mono-nižší alkylaminová skupina (např. monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je methylaminová skupina, ethylaminová skupina atd.), di—nižší alkylaminová skupina (např. di—nižší alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina atd.), karboxylová skupina, nižší alkylkarbonylová skupina (např. alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je acetylová skupina, propionylová skupina atd.), nižší alkoxykarbonylová skupina (např. alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina atd.), karbamoylová skupina, mono-nižší alkylkarbamoylová skupina (např. monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-karbamoylová skupina, jako je methylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina atd.), di-nižší alkylkarbamoylová skupina (např. dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylová skupina, jako je dimethylkarbamoylová skupina, diethylkarbamoylová skupina atd.), arylkarbamoylová skupina (např. aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)-karbamoylová skupina, jako je fenylkarbamoylová skupina, naftylkarbamoylová skupina atd.), arylová
-14CZ 291626 B6 skupina (např. arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, naftylová skupina atd.), aryloxyskupina (např. aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyloxyskupina, naftyloxyskupina atd.), popřípadě halogenovaná nižší alkylkarbonylaminová skupina (např. popřípadě halogenovaná alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminová skupina, jako je acetylaminová skupina, trifluoracetylaminová skupina atd.), oxoskupina atd. „Uhlovodíková skupina“ „případně substituované uhlovodíkové skupiny“ může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze shora uvedených substituentů, ve kterýchkoliv substituovatelných polohách této skupiny. Jestliže počet substituentů je dva nebo více, každý z těchto substituentů může být stejný nebo rozdílný.
„Heterocyklická skupina“ v „případně substituované heterocyklické skupině“, jak je zde na ní odkazováno, zahrnuje například 5- až 14-člennou (s výhodou 5- až 10-člennou) mono- až tricyklickou (s výhodou mono- nebo di-cyklickou) heterocyklickou skupinu, každou s jedním nebo dvěma druhy 1 až 4 (s výhodou 1 až 3) heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, vedle atomů uhlíku. Konkrétně zahrnuje například 5-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy vybranými z atomu kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku, jako je 2nebo 3-thienylová, 2- nebo 3-furylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová, 1, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová,
3- , 4- nebo 5-izothiazolylová, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 2-, 3- nebo 4-pyrazolidinylová, 2-,
4- nebo 5-imidazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, 1H- nebo 2H-tetrazolylová, 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy vybranými z atomů kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku, jako je 2-, 3- nebo 4-pyridylová, N-oxido-2-, 3- nebo
4- pyridylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, N-oxido-2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, thiomorfolinylová, morfolinylová, piperidinová, 2-, 3- nebo 4-piperidylová, thiopyranylová, 1,4oxazinylová, 1,4-thiazinylová, 1,3-thiazinylová, piperazinylová, triazinylová, 3- nebo 4pyridazinylová, pyrazinylová, N-oxido-3- nebo 4-pyridazinylová, di- nebo tri-cyklickou kondenzovanou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy vybranými z atomu kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku (s výhodou skupinu, která je vytvořena kondenzací shora uvedené
5- nebo 6-členné cyklické skupiny s jednou nebo dvěma 5- nebo 6-člennými cyklickými skupinami, z nichž každá má popřípadě 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku), jako je indolylová, benzofurylová, benzothiazolylová, benzoxazoíylová, benzimidazolylová, chinolylová, izochinolyiová, ftalazinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, indolidinylová, chinolidinylová, 1,8-nafthyridinylová, dibenzofuranylová, karbazolylová, akridinylová, fenanthridinylová, chromanylová, fenothiazinylová, fenoxazinylová skupina atd. Z nich jsou výhodné 5- až 7-členné (s výhodou 5- nebo 6-členné) heterocyklické skupiny, každá s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomů kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku.
Mezi substituenty „heterocyklické skupiny“ „případně substituované heterocyklické skupiny“ patří například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), nižší alkylová skupina (např. nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.butylová, terč, butylová, pentylová, hexylová skupina atd.), cykloalkylová skupina (například cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová skupina atd.), nižší alkinylová skupina (např. nižší alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethinylová, 1propinylová, propargylová, skupina atd.), nižší alkenylová skupina (např. alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, izopropenylová, butenylová, izobutenylová skupina atd.), aralkylová skupina (např. aralkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, jako je benzylová, α-methylbenzylová, fenethylová skupina atd.), arylová skupina (např. arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, naftylová skupina atd., s výhodou fenylová skupina), nižší aikoxyskupina (např. alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxyskupina, terč, butoxyskupina atd.), aryloxyskupina (např. aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenoxyskupina atd.), nižší alkanoylová skupina (např. formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je acetylová, propionylová, butyrylová a
-15CZ 291626 B6 izobutyrylová skupina atd.), arylkarbonylová skupina (např. aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je benzoylová skupina, naftoylová skupina atd.), nižší alkanoyloxyskupina (např. formyloxyskupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupina, jako je acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina atd.), aryl5 karbonyloxyskupina (např. aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupina, jako benzyloxyskupina, naftoyloxyskupina atd.), karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina (např. alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, terč, butoxykarbonylová skupina atd.), aralkyloxykarbonylová skupina (např. 10 aralkyl(se 7 až 11 atomy uhlíku)oxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina atd.), karbamoylová skupina, nižší mono-, di- nebo tri-halogen-alkylová skupina (např. mono-, di- nebo tri-halogen-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, jako je chlormethylová, dichlormethylová, trifluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová skupina atd.), oxoskupina, amidinová skupina, iminová skupina, aminová skupina, mono-nižší alkylaminová skupina (např. mono15 alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina, izopropylaminová skupina, butylaminová skupina atd.), dinižší alkylaminová skupina (např. dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, diizopropylaminová skupina, dibutylaminová skupina, methylethylaminová skupina atd.), 3- až 6-členná cyklická 20 aminová skupina popřípadě s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomů kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku a jednoho atomu dusíku (např. 3- až 6-členná cyklická aminová skupina, jako je aziridinylová, azetidinylová, pyrrolidinylová, pyrrolinylová, pyrrolová, imidazolylová, pyrazolylová, imidazolidinylová, piperidylová, morfolinylová, dihydropyridylová, pyridylová, N-methylpiperazinylová, N-ethylpiperazinylová skupina atd.), alkylendioxyskupina (např. alkylendioxy25 skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina atd.), hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina, sulfinová skupina, fosfonová skupina, sulfamoylová skupina, monoalkylsulfamoylová skupina (např. monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je N-methylsulfamoylová, Nethylsulfamoylová, N-propylsulfamoylová, N-izopropylsulfamoylová, N-butylsulfamoylová 30 skupina atd.), dialkylsuífamoylová skupina (např. dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je N,N-dimethylsulfamoylová, Ν,Ν-diethylsulfamoylová, N,N-dipropylsulfamoylová, Ν,Ν-dibutylsulfamoylová skupina atd.), alkylthioskupina (např. alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, sek. Butylthioskupina, terč, butylthioskupina atd.), arylthioskupina 35 (např. arylthioskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentylthioskupina, naftylthioskupina atd.), nižší alkylsulfinylová skupina (např. alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylsulfinylová, ethylsulfinylová, propylsulfmylová, butylsulfmylová skupina atd.), aiylsulfínylová skupina (např. arylsulfinylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylsulfmylová skupina, naftylsulfinylová skupina atd.), nižší alkylsulfonylová skupina (např. alkyl40 sulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, butylsulfonylová skupina atd.), arylsulfonylová skupina (např. arylsulfonylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylsulfonylová skupina, naftylsulfonylová skupina atd.) atd.
„Heterocyklická skupina“ „popřípadě substituované heterocyklické skupiny“ může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze shora uvedených substituentů, ve kterékoliv ze substituovatelných poloh ve skupině. V případě, že tato skupina má dva nebo více substituentů, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
„Popřípadě substituovaná aminoskupina“ tak, jak je zde označována, zahrnuje aminové skupiny, která každá má popřípadě jeden nebo dva substituenty jako například shora uvedené „popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny“. Mezi výhodné substituenty shora uvedené „aminové skupiny“ patří například popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku. Substituenty, které může
-16CZ 291626 B6 popřípadě mít „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ nebo „arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jsou například stejné, jaké může popřípadě mít shora uvedená „uhlovodíková skupina“.
„Nižší alkylová skupina“ u „případně substituované nižší alkylové skupiny“, jak se na ní zde odkazuje, zahrnuje například alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová a terč, butylová skupina. Nižší alkylová skupina může mít popřípadě 1 až 3 substituenty, jako jsou ty, které může mít shora uvedená „uhlovodíková skupina“.
„Nižší alkoxyskupina“ v „popřípadě substituované nižší alkoxyskupině“, jak se na ní zde odkazuje, zahrnuje například alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethox) skupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxyskupina a terč, butoxyskupina. Nižší alkoxyskupiny mohou mít popřípadě 1 až 3 substituenty, stejné jaké může popřípadě mít shora uvedená „uhlovodíková skupina“.
Mezi „popřípadě substituovaný benzenový kruh“, jak se na něj zde odkazuje, patří například takoxý benzenový kruh, který má popřípadě jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny, popřípadě substituované aminové skupiny, amidové skupiny (například acylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je formamidoskupina, acetamidoskupina atd.), popřípadě substituované nižší alkoxyskupiny a nižší alkylendioxyskupiny (např. alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je ethylendioxyskupina, ethylendioxyskupina atd.), ve kterékoliv ze substituovatelných poloh kruhu.
U této „popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny“, „popřípadě substituované aminové skupiny“ a „popřípadě substituované nižší alkoxyskupiny“ se odkazuje na stejné skupiny, jako jsou ty, které jsou shora popsány podrobně. V případě, že tato „uhlovodíková skupina“, „aminová skupina“ a „nižší alkoxyskupina“ má každá dva nebo více substituentů, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
„Popřípadě substituovaný benzenový kruh“ znamená s výhodou takový benzenový kruh, který je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru, atd.), alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylové skupiny, ethylové skupiny atd.) a monoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ve shora uvedených obecných vzorcích R1 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu.
„Uhlovodíková skupina“ „popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny“ jako R1 znamená s výhodou například alkylovou skupinu (např. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová skupina atd.), alkenylovou skupinu (např. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je vinylová skupina atd.), alkinylovou skupinu (např. alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethinylová skupina), cykloalkylovou skupinu (např. cykloalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová skupina atd.) nebo arylovou skupinu (např. arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina atd.), zvláště výhodná je alkylová skupina (např. alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová skupina atd.) nebo cykloalkylová skupina (např. cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina atd.). Každá z těchto „alkylových skupin“, „alkenylových skupin“, „alkinylových skupin“, „cykloalkylových skupin“ a „arylových skupin“ může mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty, jako jsou ty substituenty, které jsou shora uvedeny jako případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“, s výhodou atomy halogenu, jako jsou atomy fluoru.
-17CZ 291626 B6
Výhodnými substituenty „popřípadě substituované aminové skupiny“ jako R1 jsou jeden nebo dva substituenty vybrané z například popřípadě substituované nižší alkylové skupiny a popřípadě substituované arylové skupiny, výhodněji jeden substituent popřípadě substituované nižší alkylové skupiny. Mezi „nižší alkylovou skupinu“ patří například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová a terč, butylová skupina. „Nižší alkylová skupina“ může popřípadě mít 1 až 3 substituenty, jako jsou ty substituenty, které jsou shora uvedeny jako případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“. Mezi „arylovou skupinu“ patří například arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina atd. „Arylová skupina“ může popřípadě mít 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty, které jsou stejné jako shora uvedené případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“, s výhodou ty, které jsou vybrány například z atomu halogenu, jako je atom fluoru a atom chloru, a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina a ethoxyskupina. Mezi „popřípadě substituovanou aminovou skupinu“ patří například fenylaminová skupina substituovaná 1 až 3 nižšími alkoxyskupinami (např. alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina atd.) nebo monoalkylaminová skupina substituovaná jednou nižší alkylovou skupinou (např. alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, terč, butylová skupina atd.).
„Heterocyklická skupina“ “popřípadě substituované heterocyklické skupiny“ jako skupina R1 znamená například s výhodou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomů dusíku, kyslíku a síry, vedle atomů uhlíku. Konkrétně sem patří například 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, 2- nebo 4-imidazolidinylová, 2-, 3- nebo 4-pyrazolidinylová, piperidinová, 2-, 3- nebo 4-piperidylová, 1- nebo 2-piperazinylová, morfolinylová, 2- nebo 3thienylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2- nebo 3-furylová, pyrazinylová, 2-pyrimidinylová, 3pyrrolylová, 3-pyridazinylová, 3-izothiazolylová a 3-izoxazolylová skupina. Zvláště výhodná je
6-členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku (např. pyridylová atd.).
Mezi výhodné substituenty „popřípadě substituované heterocyklické skupiny“ jako R1 patří například atom halogenu (např. atom chloru, atom fluoru atd.), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová skupina, ethylová skupina atd.), alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina atd.) a aralkyloxykarbonylová skupina (např. aralkyloxy(se 7 až 12 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina atd.).
R1 znamená například s výhodou i) popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, ii) popřípadě substituovanou nižší cykloalkylovou skupinu, iii) popřípadě substituovanou nižší alkenylovou skupinu, iv) popřípadě substituovanou arylovou skupinu, v) popřípadě substituovanou mono- nebo di-nižší alkylaminovou skupinu, vi) popřípadě substituovanou arylaminovou skupinu nebo vii) popřípadě substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku.
„Nižší alkylová skupina“ znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, pentylová a hexylová skupina. „Nižší cykloalkylová skupina“ znamená s výhodou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová a cyklohexylová skupina. „Nižší alkenylová skupina“ znamená s výhodou alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je vinylová, 1-propenylová a butenylová skupina. „Arylová skupina“ znamená s výhodou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová, 1-naftylová a 2-naftylová skupina. „Nižší alkylaminová skupina“ znamená s výhodou mono- nebo di—alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, jako je methylaminová, ethylaminová, propylaminová, izopropylaminová, butylaminová, terč, butylaminová, dimethylaminová, diethylaminová a methylethylaminová skupina. „Arylaminová skupina“ znamená s výhodou arylaminovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylaminová skupina. „5- nebo 6-členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku“ znamená s výhodou například 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu nebo pod. Tyto skupiny
-18CZ 291626 B6 mohou každá mít popřípadě 1 až 5 substituentů, jako jsou ty substituenty, které byly shora uvedeny jako případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“.
Výhodněji R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty vybranými z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku iii) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, iv) arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty vybranými z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, halogenové alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny a atomu halogenu, v) mono- nebo di—alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, vi) arylaminovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou až třemi alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vii) 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aralkyl(se 7 až 11 atomy uhlíku)oxykarbonylovými skupinami. Ještě výhodněji R1 znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, chlormethylovou, difluormethylovou, trichlormethylovou, trifluormethylovou, ethylovou, 2bromethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou, pentafluorethylovou, propylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek. butylovou, terč, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, pentylovou, izopentylovou, neopentylovou, 5,5,5-trifluorpentylovou, hexylovou, 6,6,6-trifluorhexylovou skupinu atd.), cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (např. cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou skupinu atd.) nebo monoalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylaminovou, ethylaminovou, propylaminovou, izopropylaminovou, butylaminovou, terč, butylaminovou skupinu atd.). Mimo jiné R1 s výhodou znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo monoalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou skupinu atd.).
Ve shora uvedených obecných vzorcích R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
R2 s výhodou znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodněji atom vodíku.
Ve shora uvedených obecných vzorcích R3 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu.
„Uhlovodíková skupina“ „popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny“ jako R3 znamená s výhodou například alkylovou skupinu (např. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová skupina atd.), alkenylovou skupinu (např. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je vinylová skupina atd.), alkinylovou skupinu (např. alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethinylová skupina atd.), cykloalkylovou skupinu (např. cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová skupina atd.) nebo arylovou skupinu (např. arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina atd.). Výhodnější je alkylová skupina (např. alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová skupina atd.) nebo arylová skupina (např. arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina atd.). Každá z těchto „alkylových skupin“, „alkenylových skupin“, „alkinylových skupin“, „cykíoalkylových skupin“ a „arylových skupin“ může mít popřípadě 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty, jako jsou ty substituenty, které jsou shora uvedeny jako případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“ (např. atomy halogenu, jako jsou atomy fluoru atd.).
„Heterocyklická skupina“ v „případě substituované heterocyklické skupině“ jako R znamena s výhodou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými z atomů dusíku, kyslíku a síry, vedle atomů uhlíku. Konkrétně zahrnuje například skupiny jako je 1-, 2
-19CZ 291626 B6 nebo 3-pyrrolidinylová, 2- nebo 4-imidazolinylová, 2-, 3- nebo 4-pyrazolidinylová, piperidonová, 2-, 3- nebo 4-piperidylová, 1- nebo 2-piperazinylová, morfoiinylová, 2- nebo 3thienylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2- nebo 3-furylová, pyrazinylová, 2-pyridimidylová, 3pyrrolová, 3-pyridazinylová, 3-izothiazolylová, 3-izoxazolylová skupina atd. Výhodnější je 6členná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku (např. pyridylová skupina atd.).
Mezi výhodné substituenty „popřípadě substituované heterocyklické skupiny“ jako skupiny R3 patří například atom halogenu (např. atom chloru, fluoru atd.), alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová skupina atd.), alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina atd.), aralkyloxykarbonylová skupina (např. aralkyloxy(se 7 až 12 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina atd.), aminová skupina, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (např. methylaminová, ethylaminová skupina atd.), dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina (např. dimethylaminová, diethylaminová skupina atd.) atd.
R3 znamená například s výhodou i) atom vodíku, ii) popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, iii) popřípadě substituovanou arylovou skupinu, iv) popřípadě substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu atd., výhodněji i) atom vodíku, ii) nižší alkylovou skupinu, iii) popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a iv) popřípadě substituovanou 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku.
Mezi shora uvedené substituenty patří například atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminová skupina, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina atd,
Výhodněji R3 znamená například atom vodíku, fenylovou skupinu a 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, zvláště výhodně znamená atom vodíku.
Ve shora uvedených obecných vzorcích X znamená skupinu CHR4, NR4, atom kyslíku nebo atom síry, přičemž R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
X“ znamená skupinu CHR4a, NR4“, atom kyslíku nebo atom síry, kde R4“ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
R4 a R4a s výhodou znamenají atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodněji znamenají atom vodíku.
X znamená s výhodou skupinu CHR4, kde R4 znamená jak shora uvedeno, atom kyslíku nebo atom síry. Nebo X s výhodou znamená skupinu CHR4 nebo NR4, kde R4 znamená jak shora uvedeno.
Xa s výhodou znamená skupinu CHR4“, NR4a, kde R4a znamená jak shora uvedeno.
Ve shora uvedených obecných vzorcích Y znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku, Y s výhodou znamená atom uhlíku nebo skupinu CH.
Ya znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku, Ya s výhodou znamená atom uhlíku nebo skupinu CH.
Ve shora uvedených obecných vzorcích kruh A nebo kruh A' znamená popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, který obsahuje atom kyslíku.
„5- až 7-členný heterocyklický kruh, který obsahuje atom kyslíku,“ zahrnuje 5- až 7-členné (s výhodou 5- nebo 6-členné) heterocyklické kruhy, které popřípadě mají jeden nebo dva druhy
-20CZ 291626 B6 až 3 heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry, vedle atomů uhlíku a atomu kyslíku.
Shora uvedený heterocyklický kruh znamená s výhodou kruh obecného vzorce
v němž E znamená i) skupinu CH2CH2, ii) skupinu CH=CH, iii) skupinu CH2O, iv) skupinu OCH2, v) skupinu CH2S(O)q·, kde q' znamená číslo od 0 do 2, vi) skupinu S(O)qCH2, kde q' znamená jak shora uvedeno, vii) skupinu CH2NH, viii) skupinu NHCH2, ix) skupinu N=N, x) skupinu CH=N, xi) skupinu N=CH nebo xii) skupinu CONH a n' znamená číslo od 0 do 2.
E s výhodou znamená i) skupinu CH2CH2, ii) skupinu CH=CH, iii) skupinu CH2O, iv) skupinu OCH2, v) skupinu CH2NH, vi) skupinu NHCH2, vii) skupinu N=N, viii) skupinu CH=N nebo ix) skupinu N=CH, zvláště výhodně i) skupinu CH2CH2 nebo ii) skupinu CH=CH.
Mezi shora uvedené kruhy konkrétně patří například 5-členný heterocyklický kruh, který obsahuje atom kyslíku, jako je 2,3-dihydrofuran, furan, 1,3-dioxol, oxazolin, izoxazol, 1,2,3oxadiazol a oxazol a 6-členný heterocyklický kruh, který obsahuje atom kyslíku, jako je 2H-3,4dihydropyran, 2H-pyran, 2,3-dehydro-l,4-dioxan a 2,3-dehydromorfolin.
Výhodněji shora uvedený kruh znamená kruh obecného vzorce v němž n znamená jak shora uvedeno.
Konkrétně jsou výhodnými 2,3-dihydrofuran, furan, 2H-3,4-dihydropyran a 2H-pyran.
Mezi substituenty, které může popřípadě mít kruh A nebo kruh A', patří například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina (např. nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina (např. cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku), popřípadě substituovaná nižší alkinylová skupina (např. nižší alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku), popřípadě substituovaná nižší alkenylová skupina (např. alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku), popřípadě substituovaná arylová skupina (např. arylová skupina se 6 až 1) atomy uhlíku), nižší alkoxyskupina (např. alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxyskupina, terč, butoxyskupina atd.), aryloxyskupina (např. aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenoxyskupina atd.), nižší alkanoylová skupina (např. formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je acetylová, propionylová, butyrylová a izobutyrylová skupina atd.), arylkarbonylová skupina (např. aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je benzoylová skupina, naftoylová skupina atd.), nižší alkanoyloxyskupina (např. formyloxyskupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupina, jako je acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina atd.), arylkarbonyloxyskupina (např. aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupina, jako benzoyloxyskupina, naftoyloxyskupina atd.), karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina
-21 CZ 291626 B6 (např. alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylová skupina, jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, terč, butoxykarbonylová skupina atd.), aralkyloxyskupina (např. aralkyl(se 7 až 11 atomy uhlíku)oxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina atd.), karbamoylová skupina, nižší mono-, di- nebo tri-halogen-alkylová skupina (např. mono-, di- nebo tri— halogen-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina, jako je chlormethylová, dichlormethylová, trifluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová skupina atd.), oxoskupina, amidinová skupina, iminová skupina, aminová skupina, mono-nižší alkylaminová skupina, (např. monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina, izopropylaminová skupina, butylaminová skupina atd.), di—nižší alkylaminová skupina (např. dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, diizopropylaminová skupina, dibutylaminová skupina, methylethylaminová skupina atd.), 3- až 6-členná cyklická aminová skupina popřípadě s 1 až 3 heteroatomy vybranými z například atomů kyslíku, síry a dusíku, vedle atomů uhlíku a jednoho atomu dusíku (např. 3- až 6-členná cyklická aminová skupina, jako je aziridinylová, azetidinylová, pyrrolidinylová, pyrrolinylová, pyrrolová, imidazolylová, pyrazolylová, imidazolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, dihydropyridylová, pyridylová, N-methylpiperazinylová, N-ethylpiperazinylová skupina atd.), alky lendioxyskupina (např. alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina atd.), hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina, sulfinová skupina, fosfonová skupina, sulfamoylová skupina, monoalkylsulfamoylová skupina (např. monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je N-methylsulfamoylová, N-ethylsulfamoylová, Npropylsulfamoylová, N-izopropylsulfamoylová, N-butylsulfamoylová skupina atd.), dialkylsulfamoylová skupina (např. dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je N,Ndimethylsulfamoylová, N,N-diethylsulfamoylová, Ν,Ν-dipropylsulfamoylová, N,N-dibutylsulfamoylová skupina atd.), alkylthioskupina (např. alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, sek. butylthioskupina, terč, butylthioskupina atd.), arylthioskupina (např. arylthioskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je pentylthioskupina, naftylthioskupina atd.), nižší alkylsulfinylová skupina (např. alkyisulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylsulfinylová, ethylsulfmylová, propylsulfinylová, butylsulfinylová skupina atd.), arylsulfinylová skupina (např. arylsulfinylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylsulfmylová skupina, naftylsulfinylová skupina atd.), nižší alkylsulfonylová skupina (např. alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, butylsulfonylová skupina atd.), arylsulfonylová skupina (např. arylsulfonylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylsulfonylová skupina, naftylsulfonylová skupina atd.) atd.
Každá shora uvedená „nižší alkylová skupina, „nižší alkenylová skupina“, „nižší alkinylová skupina“, „nižší cykloalkylová skupina“ a „arylová skupina“ může mít popřípadě 1 až 5 substituentů, s výhodou 1 až 3 substituenty, stejné jako jsou shora uvedené substituenty, které může popřípadě mít „uhlovodíková skupina“.
Mezi výhodné substituenty, které může popřípadě mít kruh A nebo kruh A', patří například atom halogenu, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanová skupina, případně substituovaná aminová skupina a oxoskupina. Pro substituenty v této „popřípadě substituované alkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku“, „popřípadě substituované alkoxyskupině s 1 až 6 atomy uhlíku“ a „popřípadě substituované aminoskupině“ lze odkázat například na substituenty, které jsou uvedeny jako substituenty, které může popřípadě mít „uhlovodíková skupina“.
Kruh A a kruh A' může mít 1 až 4, s výhodou jeden nebo dva substituenty vybrané z těch, které jsou shora uvedeny, v jakékoliv ze substituovatelných poloh, podle počtu atomů uhlíku, které je tvoří. Jestliže kruh má dva nebo více substituentů, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
-22CZ 291626 B6
Kruh A a kruh A' znamenají například skupinu obecného vzorce
-Rs
v němž n znamená jak shora uvedeno a R5 znamená atom vodíku nebo 1 nebo 2 substituenty vybrané ze shora uvedených „výhodných substituentů pro kruh a nebo kruh A'. R5 s výhodou znamená atom vodíku a 1 nebo 2 popřípadě substituované nižší alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, což znamená nesubstituovaný kruh A a nesubstituovaný kruh A'.
Ve shora uvedených vzorcích kruh B znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh.
Mezi substituenty, které popřípadě může mít kruh B, patří například „substituenty“ shora uvedené pro „případně substituovaný benzenový kruh“. Substituenty na kruhu B znamenají mimo jiné s výhodou atom halogenu a popřípadě substituovanou nižší(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylovou skupinu, výhodněji atom halogenu a nižší(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylovou skupinu (zvláště methylovou skupinu). Pokud jde o substituenty „popřípadě substituované nižší(s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylové skupiny“, lze odkázat například na stejné substituenty, jako jsou ty, které byly shora uvedeny jako případné substituenty „uhlovodíkové skupiny“.
Kruh B může mít jeden nebo dva, s výhodou jeden substituent, který je vybrán ze shora uvedených substituentů, ve kterékoliv ze substituovaných poloh. Jestliže má kruh B dva substituenty, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
Kruh B například s výhodou znamená skupinu obecného vzorce v němž R6 znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkoxyskupinu. R6 znamená s výhodou atom vodíku, atom halogenu nebo nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu (zvláště methylovou skupinu). Výhodněji R6 znamená atom vodíku.
Ve shora uvedených vzorcích m znamená číslo od 1 do 4. S výhodou m znamená číslo od 1 do 3. Výhodněji m znamená číslo 2 nebo 3. Zvláště výhodné je číslo 2.
Ve shora uvedených vzorcích n znamená číslo od 0 do 2. S výhodou n znamená číslo 0 nebo 1. Zvláště výhodné je číslo 0.
-23CZ 291626 B6
Příklady skupiny obecného vzorce
v nichž R4 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno.
R4 znamená s výhodou popřípadě substituovanou nižší (s 1 až 3 atomy uhlíku) alkylovou skupinu.
Výhodnými příklady skupiny obecného vzorce
jsou skupiny obecných vzorců
-24CZ 291626 B6 v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno. Z nich jsou výhodné skupiny obecných vzorců
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Dále výhodnými jsou skupiny obecného vzorce
nebo v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Výhodnější jsou skupiny obecného vzorce
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno. Zvláště výhodnou je skupina obecného vzorce
n němž symboly znamenají jak shora uvedeno.
-25CZ 291626 B6
Výhodnými příklady skupiny obecného vzorce
jsou skupiny obecných vzorců
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Zvláště výhodnými příklady skupiny obecného vzorce
jsou skupiny obecných vzorců
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
-26CZ 291626 B6
Z nich jsou výhodné skupiny obecného vzorce
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Dále jsou výhodnými skupiny obecného vzorce
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
nebo v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
-27CZ 291626 B6
Z nich jsou výhodnější také skupiny obecného vzorce
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Zvláště výhodnou je skupina obecného vzorce
v níž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Mezi příklady sloučenin obecného vzorce následujících strukturních vzorců podle předloženého vynálezu patří sloučeniny
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
-28CZ 291626 B6
Mezi výhodné příklady sloučenin obecného vzorce I patří například sloučeniny následujících obecných vzorců
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Výhodnými příklady sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R1 znamená i) popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, ii) popřípadě substituovanou nižší cykloalkylovou skupinu, iii) popřípadě substituovanou nižší alkenylovou skupinu, iv) popřípadě substituovanou arylovou skupinu, v) popřípadě substituovanou mono- nebo di—nižší alkylaminovou skupinu, vi) popřípadě substituovanou arylaminovou skupinu nebo vii) popřípadě substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku,
R2 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu,
R3 znamená i) atom vodíku, ii) popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo iii) popřípadě substituovanou arylovou skupinu,
X znamená skupinu CHR4 nebo NR4, v nichž R4 znamená atom vodíku nebo nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou,
Y znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku s tím, že jestliže X znamená skupinu 25 CH2, Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH,
-29CZ 291626 B6
.....znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, kruh B znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh a m znamená číslo 1 nebo 2.
Výhodnější je sloučenina, v níž R1 znamená i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, iii) alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, iv) arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku případně substituovanou 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny a atomu halogenu, v) mono- nebo di—alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, vi) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)aminovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vii) 6-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylovými skupinami,
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená i) atom vodíku ii) nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu nebo iii) arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CHR4 nebo NR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu popřípadě substituovanou oxoskupinou,
Y znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku stím, že jestliže X znamená skupinu CH2, Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH,
.....znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, kruh A znamená skupinu obecného vzorce
R5 v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, kruh B znamená skupinu obecného vzorce
-30CZ 291626 B6 v němž R6a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší (s 1 až 6 atomy uhlíku) alkylovou skupinu a m znamená číslo 1 nebo 2.
Z nich je výhodná sloučenina obecného vzorce
v němž Rlb znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R6b znamená atom vodíku nebo atom halogenu, n znamená číslo 0 nebo 1,-----b znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
-----a znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jestliže Xb znamená skupinu CH2, a -----a znamená jednoduchou vazbu, jestliže Xb znamená skupinu NH, a její sůl.
Výhodná je také sloučenina obecného vzorce
v němž Rlb znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, X' znamená skupinu CH2, NH nebo NCHO,.....znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, R3a znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, Ea znamená skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH nebo CH2NH, na znamená číslo 0 nebo 1, kruh A znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, který může být substituován 1 nebo 2 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanými hydroxylovou skupinou, a kruh B' znamená benzenový kruh, který může být substituován atomem halogenu, a její sůl. Z nich je výhodná také sloučenina, v níž X' znamená skupinu CH2 nebo skupinu NCHO, a.....znamená jednoduchou vazbu, jestliže X' znamená skupinu NH.
Mezi výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce I patří:
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(l,2,3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-I-yl)ethyl]propionamid,
-31CZ 291626 B6
N“[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(4-fluor-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(4-fluor-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid, (S)-N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid, (R) -N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]-l,3-dioxo]-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]-l,3-dioxo]-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(2,3,7,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-l,4-dioxyn-9-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-l,4-dioxyn-9-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid a
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid.
Výhodnější jsou:
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f|[l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-fluor-l,2,3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid, (S) -N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid, (R)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5}4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(],6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
-32CZ 291626 B6
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan—8-yl)ethyl]propionamid a
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid.
Zvláště výhodné jsou:
(S)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]-indol-8-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid a
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid.
Mezi soli sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu patří například její farmaceuticky přijatelné soli. Například se uvádějí soli s anorganickými bázemi, soli s organickými bázemi, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami a soli s bazickými nebo kyselými aminokyselinami. Mezi výhodné příklady solí s anorganickými bázemi patří například soli alkalických kovů, jako jsou sodné soli a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli, soli hlinité a soli amonné. Mezi výhodné příklady solí s organickými bázemi patří například soli s trimethylaminem, soli s triethylaminem, pyridinem, pikolinem, 2,6-lutidinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, cyklohexylaminem, dicyklohexylaminem a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem. Mezi výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami patří například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou. Mezi výhodné příklady solí s organickými kyselinami patří například soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou ftalovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, methansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou. Mezi výhodné příklady solí s bazickými aminokyselinami patří například soli s argininem, lysinem a ornithinem. Mezi výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami patří například soli s kyselinou asparatovou a kyselinou glutamovou.
Mezi výhodné farmaceuticky přijatelné soli, mimo jiné, patří například soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosforečná, nebo soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová, jestliže sloučenina obecného vzorce I má bazickou funkční skupinu (bazické funkční skupiny), soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné soli a draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, a amoniové soli, jestliže sloučenina obecného vzorce I má kyselou funkční skupinu (kyselé funkční skupiny).
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu může být hydratována nebo solvatována.
-33 CZ 291626 B6
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I a její soli (označované zde dále jako sloučenina obecného vzorce I) podle předloženého vynálezu je uveden níže.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může vyrábět podle například 5 reakčních postupů ilustrovaných v následujících reakčních schématech nebo analogicky k těmto postupům.
Sloučeniny obecného vzorce III až LXXIV v následujících reakčních schématech zahrnují jejich soli, kterými jsou shora uvedené soli sloučeniny obecného vzorce I.
Symboly ve sloučeninách v následujících reakčních schématech znamenají jak shora uvedeno.
-34CZ 291626 B6
Reakční schéma 1:
R?o
kondenzace r7° cho (lil)
alkylace
R’O
(Vil)
RTO
CHO (ni) kondenzace
hydrolýza
COOH (IV) | redukce hydrolýza Α?ογ> cooh ^r* (V) | redukce
COOH
alkylace R’o cooh W“** r7°
Cycllzatlon
NH,
π (XVI) acylace (alkylace) (redukce) alkylace R7
) dehydratace kondenzace R? (prodloužení řetězce uhlíků) redukce r7°
(XV) acylace (alkylace) (redukce) )
m
isoaerizace
R*
(XVII) ογη·
-35CZ 291626 B6
cyklizace (redukce)
Sloučenina obecného vzorce III se může vyrobit použitím způsobů známých z oblasti techniky, například použitím způsobů popsaných vJikken Kagaku Koza (Přednášky experimentální chemie), 4. vydání, díl 21, strany 1 až 148 (vydáno Japonskou chemickou společností) nebo 5 způsoby analogickými.
Sloučenina obecného vzorce VI, v němž L znamená odcházející skupinu, jako je atom halogenu, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupina, a R7 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, se může vyrábět způsoby známými z oblasti 10 techniky, například použitím způsobů popsaných v Bull. Soc. Chim. Japan 64, 1410 (1991),
J. Indián Chem. Soc. 66, 656 (1989), J. Med. Chem. 29, 1586 a 1904 (1986) nebo analogickými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce XIII se může vyrábět způsoby známými z oblasti techniky, 15 například použitím způsobů popsaných v J. Chem. Soc. 4691 (1963), v Chem. Lett. 165 (1986) nebo analogickými způsoby.
Mezi atom halogenu L patří například atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Mezi alkylsulfonylovou skupinu L patří například alkylsulfonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku (např. methan20 sulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina atd.). Mezi alkylsulfonyloxyskupinu L patří například halogenovaná alkyl(s 1 až 5 atomy uhlíku)sulfonyloxyskupina (např. methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, trichlormethansulfonyloxyskupina atd.). Mezi arylsulfonyloxyskupinu L patří například substituovaná benzensulfonyloxyskupina (např. p-toluensulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina atd.).
Jako sloučeniny ve shora uvedených reakčních schématech se mohou přímo používat, pokud jsou dostupné, komerční výrobky.
Sloučenina obecného vzorce IV se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce III a kyseliny 30 malonové Knovenagelovou kondenzací v přítomnosti báze. Jeden mol sloučeniny obecného vzorce III se nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou s přibližně 1,0 až 2,0 mol kyseliny malonové. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný,
-36CZ 291626 B6 hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd. Báze se používá v množství přibližně 0,1 až 10,0 mol, s výhodou přibližně 0,1 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je pro reakční složky inertní. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, vý hodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je různá, podle použitých reakčních činidel a podle rozpouštědel. Obvykle se pohybuje mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 8 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 0 až 130 °C. Produkt obecného vzorce IV se může používat v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce VIII (v němž R9 znamená uhlovodíkovou skupinu) se může získávat reakcí fosfonáto-karbanionu, který se vyrobí reakcí trialkylfosfonoacetátu, s bází se sloučeninou obecného vzorce III. Ta se získá jako jediná E- nebo Z-konfígurační forma izomeru nebo jako směs těchto E- a Z-izomerů. Mezi trialkylfosfonoacetát patří například triethylfosfonoacetát atd. Jeden mol sloučeniny obecného vzorce III se nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou s přibližně 1,0 až 1,5 mol trialkylfosfonoacetátu. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, diizopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle inertním pro reakční složky. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2—dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle 1 až 50 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Směs izomerů sloučeniny obecného vzorce VIII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce IX se může vyrábět hydrolýzou esterové části sloučeniny obecného vzorce VIII působením kyseliny nebo báze. U kyselé hydrolýzy se obvykle používají minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová atd., Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, fluorid boritý atd., kombinace Lewisovy kyseliny a thiolu nebo sulfidu, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová atd. U alkalické hydrolýzy se obvykle používají anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd., organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin atd. Tyto kyseliny a báze se používají v množstvích přibližně 0,5 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,5 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce VIII. Reakce se s výhodou provádí buď bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan,
-37CZ 291626 B6 hexan atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 60 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou 0 až 120 °C. Produkt obecného vzorce IX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce VII (v němž R9 znamená uhlovodíkovou skupinu) se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s esterovým derivátem obecného vzorce R^HjCOOR9 (v němž R3 a R9 znamenají jak shora uvedeno) v přítomnosti báze. Pro „uhlovodíkovou skupinu“ R se odkazuje například na shora uvedenou „uhlovodíkovou skupinu“. R7 mimo jiné s výhodou znamená nižší alkylovou skupinu (např. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, izopropylová skupina atd.) nebo popřípadě substituovanou benzolovou skupinu. „Popřípadě substituovaná benzylová skupina“ může mít 1 až 3 substituenty, jako jsou atomy halogenu a alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v kterýchkoliv substituovatelných polohách benzylové skupiny. Konkrétně sem patří například benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina, p-methylbenzylová skupina atd.
Shora uvedený ester se používá v množství přibližně 1,0 a 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce VI. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dirnethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce VI. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce VII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit způsoby dělení, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce VII, v níž R3 a R4 znamenají atomy vodíku, se může vyrábět katalyticky redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII v atmosféře vodíku v přítomnosti různých katalyzátorů. Mezi katalyzátory použitelné pro tuto reakci patří například oxid platiČitý, platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, paladium na síranu barnatém, nikl, oxid mědnato-chromitý, rhodium, kobalt, ruthenium atd. Množství katalyzátoru, které se má používat, může být přibližně 5 až 1000 % hmotn., s výhodou přibližně 5 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VIII. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je
-38CZ 291626 B6 inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol. propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd.. nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N.N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je různá, podle aktivity a množství použitého katalyzátoru, obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. Tlak v této reakci je obvykle 0,1 až 10 MPa. K reakčnímu systému se mohou přidat přísady (promotory), které zvyšují aktivitu použitého katalyzátoru. Mezi kyselé přísady s výhodou používané pro tento účel patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina bromovodíková. kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina ftalová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd. S výhodou se používají také bazické přísady, které zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Produkt obecného vzorce VII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce V, v němž R3 a R4 znamenají atomy vodíku, se může vyrábět katalytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce IX v atmosféře vodíku stejným způsobem jako při redukci, která poskytuje sloučeninu obecného vzorce VII.
Sloučenina obecného vzorce V se může vyrábět také hydrolýzou esterové části sloučeniny obecného vzorce VII kyselinou nebo bází. U kyselé hydrolýzy se používá například minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, Letvisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, fluorid boritý atd., kombinace Lewisovy kyseliny a thiolu nebo sulfidu, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová atd. U alkalické hydrolýzy se obvykle používají anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd., organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin atd. Tyto kyseliny a báze se používají v množství přibližně 0,5 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,5 až 6,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce VII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 60 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou 0 až 120 °C. Produkt obecného vzorce V se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XIV se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XIII a aldehydového derivátu obecného vzorce R4CHO (v němž R4 znamená jak shora uvedeno), aldolovou kondenzací v přítomnosti báze. Získává se jako jediná E-forma nebo Z-forma
-39CZ 291626 B6 konfiguračního izomeru nebo jako směs těchto E- a Z-izomerů. Aldehydová derivát se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s vý hodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XIII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributy lamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Tyto báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd. nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvy kle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XIV se může vyrobit také tak, že se aldolový meziprodukt získaný v přítomnosti báze, jako je lithiumdiizopropylamid, podrobí dehydrataci za teploty místnosti nebo za zahřívání v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina p-toluensulfonová. Produkt obecného vzorce XIV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce X se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce V nebo sloučenina obecného vzorce XIV podrobí cyklizaci. Tato cyklizace se provádí způsobem známým z oblasti techniky, například zahřátím, způsobem používajícím kyselé látky, způsobem zahrnujícím reakci s halogenačním činidlem a potom provedením cyklizace v přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo analogickými způsoby.
Cyklizace za zahřívání se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní vůči reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například vysokovroucí uhlovodíky, jako je 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, vysokovroucí ethery, jako je difenylether, dimethylether diethylenglykolu atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 10 hodinami. Reakční teplota je obvykle 100 až 300 °C, s výhodou 100 až 200 °C.
V případě, že se cyklizace provádí použitím kyselých látek, mezi kyselé látky patří například oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, oxid fosforitý, thionylchlorid, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina p-toluensulfonová atd. Kyselá látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mol, s výhodou přibližně 5,0 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce V nebo sloučeniny obecného vzorce XVI. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., anhydridy kyselin, jako je anhydrid kyseliny octové atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a
-40CZ 291626 B6 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
V případě, že se cyklizace provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny po tom, co se sloučenina obecného vzorce V nechá zreagovat s halogenačním činidlem, mezi příklady halogenačního činidla patří thionylhalogenidy, jako je thionylchlorid, thionylbromid atd., fosforylhalogenidy, jako je fosforylchlorid, fosforylbromid atd., halogenidy fosforu, jako je chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, bromid fosforečný, bromid fosforitý atd., oxalylhalogenidy, jako je oxalylchlorid atd., fosgen atd. Halogenační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 30 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce V. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 120 °C. Produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií. Mezi Lewisovy kyseliny, které se používají v další cyklizaci, patří například bezvodý chlorid hlinitý, bezvodý chlorid zinečnatý, bezvodý chlorid železitý atd. Lewisova kyselina se používá v množství přibližně 0,1 až 20 mol, s výhodou přibližně 0,2 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce V. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., halogenované uhlovodíky, jako je monochlorbenzen, dichlorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -5 až 120 °C. Produkt obecného vzorce X vyrobený shora uvedenou cyklizační reakcí se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XII se může vyrobit reakcí karbaniontu, který se vytvoří reakcí acetonitrilu s bází, se sloučeninou obecného vzorce X. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI. Následuje dehydratace výsledné sloučeniny obecného vzorce XI. Sloučenina obecného vzorce XII se získává jako jediná E-forma nebo Z-forma konfiguračního izomerů nebo jako směs takových E- a Z-izomerů. Acetonitril se používá v množství přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,3 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Tyto báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle
-41 CZ 291626 B6
-78 až 200 °C, s výhodou -78 až 50 °C. Získaný produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Mezi katalyzátory, které se používají při dehydrataci, patří například kyselinové katalyzátory, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, hydrogensíran draselný, kyselina šťavelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová, komplex fluoridu boritého s etherem atd., bazické katalyzátory, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Jestliže je to žádoucí, může se použít také dehydratační činidlo, jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, oxid hlinitý, oxid sodný, oxychlorid fosforečný, thionylchlorid nebo methansulfonylchlorid. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo muže použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, \ýhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., etheiy, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
Sloučenina obecného vzorce XII se může vyrábět také reakcí fosfonátového karbaniontu, který se připraví reakcí dialkyl-kyanmethylfosfonátu s bází, se sloučeninou obecného vzorce X. Získá se tak jako jediná E-forma nebo Z-forma konfiguračního izomeru nebo jako směs takových E- a Z-izomerů. Mezi dialkyl-kyanmethylfosfonáty patří například diethylkyanmethylfosfonát atd. Dialkyl-kyanmethylfosfonát se používá v množství přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodným, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 1 hodinou a 50 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 10 hodinami. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Směs izomerů sloučeniny obecného vzorce XII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Rozšíření uhlíkového řetězce v postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce XII se může provádět reakcemi rozšiřování uhlíkového řetězce známými z oblasti techniky, například reakcí zahrnující hydrolýzou kyanové skupiny za alkalických nebo kyselých podmínek, kterou se převede na karboxylovou skupinu, nebo převedení karboxylu na formu esteru, který se pak podrobí redukci za vzniku alkoholu s následující halogenací a kyanací.
Sloučenina obecného vzorce XV se může vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce XII. Mezi redukční činidla, která se používají, patří například hydridy kovů, jako je hydrid hlinitý, diizobutylaluminiumhydrid atd., komplexní hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný, hydridoboritan sodný atd. nebo se používá hydrogenační katalyzátor, který zahrnuje například Raneyův nikl, Raneyův kobalt atd. Pokud se týká množství redukujícího činidla, hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol
-42CZ 291626 B6 sloučeniny obecného vzorce XII, přičemž komplexní hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XII. U hydrogenace se takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, používá v množství přibližně 10 až 100 % hmotn., s výhodou přibližně 80 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan. 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N.N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, se mohou k reakčnímu systému přidat aminy, jako je amoniak, aby se zabránilo možným vedlejším reakcím. Reakční doba se mění podle aktivity katalyzátoru a podle použitého množství katalyzátoru. Obvykle je mezi 1 a 100 hodinami, s výhodou mezi 1 a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, je tlak vodíku obvykle 0,1 až 10 MPa. Produkt obecného vzorce XV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XVI s m = 2 nebo 3 se může vyrábět izomerizováním sloučeniny obecného vzorce XV kyselinou. Mezi kyselé katalyzátory, které se používají, patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina ftalová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd., komplex fluoridu boritého s etherem atd. Kyselé katalyzátory se používají v množství přibližně 0,01 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,01 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 2 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 100 °C. Produkt obecného vzorce XVI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XVI, v němž m znamená číslo 1, se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce X s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a následujícím zreagováním výsledného meziproduktu s kyselinou, aby se odstranila trimethylsilyloxyskupina. Potom se zredukuje kyanová skupina. Mezi Lewisovy kyseliny patří například jodid zinečnatý, bezvodý chlorid hlinitý, bezvodý chlorid zinečnatý·, bezvodý chlorid železitý atd. Katalyzátor typu Lewisovy kyseliny se používá v množství přibližně 0,01 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,01 až 1,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou
-43 CZ 291626 B6 mezi 30 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 100 °C. Produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií. Potom se shora uvedený produkt nechá zreagovat s kyselinou. Mezi kyseliny s výhodou patří anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd., komplex fluoridu boritého s etherem atd. Kyselina se používá v množství přibližně 1 až 100 mol, s výhodou přibližně 1 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, která je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 20 až 150 °C. Redukce kyanové skupiny ve výsledné sloučenině se může provádět za stejných podmínek, jak jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII. Produkt obecného vzorce XVI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XVII se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI s karboxylovou kyselinou nebo její solí nebo jejich reaktivním derivátem. Mezi karboxylové kyseliny patří například sloučeniny obecného vzorce Rl-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno). Mezi reaktivní deriváty karboxylové kyseliny patří například halogenidy kyselin (například chloridy kyselin, bromidy kyselin atd.), amidy kyselin (např. amidy pyrazolu, imidazolu, benzotriazolu atd. kyselin), anhydridy kyselin (např. anhydridy alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou anhydridy kyseliny octové, anhydridy kyseliny propionové, anhydridy, kyseliny máselné atd.), azidy kyselin, aktivní estery (např. diethoxyfosfáty, difenoxyfosfáty, p-nitrofenylestery, 2,4-dinitrofenylestery, kyanmethylestery, pentachlorfenylestery, estery s N-hydroxysukcinimidem, estery s N-hydroxyftalimidem, estery s l-hydroxybenzotriazolem, estery se 6-chlor-l-hydroxybenzotriazolem, estery s 1-hydroxy1 H-2-pyridonem atd.), aktivní thioestery (např. 2-pyridyl-thioestery, 2-benzothiazolyl-thioestery atd.) atd.
Místo použití shora uvedeného reaktivního derivátu se karboxylová kyselina nebo její sůl může přímo zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Mezi kondenzační činidlo patří například Ν,Ν'-disubstituované karbodiimidy, jako je Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) atd., azolidy, jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol atd., dehydratační činidla, jako je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetyleny atd., 2-halogenpyridiniové soli, jako je 2-chlormethylpyridinium-jodid, 2-fluor-l-methylpyridinium-jodid atd. Předpokládá se, že reakce s kondenzačním činidlem může probíhat přes reaktivní derivát použité karboxylové kyseliny. Karboxylové kyselina obecného vzorce R’-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno) nebo její reaktivní derivát se používají obvykle v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVI. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je
-44CZ 291626 B6
Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. V případě, kdy se jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin použijí halogenidy kyselin, se reakce může provádět v přítomnosti činidla odstraňujícího kyselinu, aby se z reakčního systému odstranil uvolňovaný halogenvodík. Mezi činidla odstraňující kyselinu patří například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethyiamin. tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd. Je žádoucí, abv takové činidlo, které odstraňuje kyselinu, bylo přidáno do reakčního systému předem. Reakční doba se mění, podle použitých reakčních činidel a podle rozpouštědel a je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 4 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 100 °C, s výhodou 0 až 70 °C.
Sloučenina obecného vzorce XVII se může vyrábět také, přičemž je doprovázena izomerizací v reakčním systému, následujícím postupem. Karboxylová kyselina obecného vzorce R‘-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno) nebo její reaktivní derivát se přidá ke sloučenině obecného vzorce XV. Směs se míchá 5 minut až 3 hodiny, s výhodou 10 minut až 1 hodinu, za kyselých podmínek, při 0 až 100 °C, s výhodou při 0 až 70 °C. Potom se reakční směs podrobí acylaci přidáním shora uvedeného činidla odstraňujícího kyselinu. Karboxylová kyselina nebo její reaktivní derivát se používá obvykle v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Takto získaný produkt obecného vzorce XVII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografíí.
Pro výrobu opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce XVII se použije způsob, který' zahrnuje podrobení sloučeniny obecného vzorce XV redukcí použitím katalyzátoru pro asymetrickou redukci, např. komplexu transitní kov - opticky aktivní fosfin. Potom se výsledný produkt podrobí acylaci. Jako uvedený komplex transitní kov - opticky aktivní fosfin lze uvést například komplex ruthenium - opticky aktivní fosfin. S výhodou se používají ruthenium-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl-deriváty včetně dirutheniumtetrachlor-bis[2,2'-bis(difenylfosfino)-l,Tbinaftyljtriethylaminu a [2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl]rutheniumdiacetátu. Reakční podmínky jsou v podstatě stejné jako podmínky výroby opticky aktivního aminalkylového derivátu ze sloučeniny obecného vzorce XXXV, který bude popsán níže. Podmínky acylace takto získaného opticky aktivního aminalkylového derivátu jsou v podstatě stejné jako podmínky výroby sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XXXVI, která bude popsána níže.
Pro výrobu opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce XVII se používá také způsob, který zahrnuje podrobení acylované sloučeniny obecného vzorce XV redukci použitím katalyzátoru pro asymetrickou redukci, např. komplexu transitní kov - opticky aktivní fosfin. Jako komplex transitní kov - opticky aktivní fosfin lze uvést například komplex ruthenium - opticky aktivní fosfin. S výhodou se používají ruthenium-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftylové deriváty včetně dirutheniumtetrachlor-bis[2,2'-bis(difenylfosfino)-l,T-binaftyl]triethylaminu a [2,2bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl]rutheniumdiacetátu. Reakční podmínky jsou v podstatě stejné
-45CZ 291626 B6 jako podmínky výroby opticky aktivního aminalkylového derivátu ze sloučeniny obecného vzorce XXXV. která bude popsána níže. Podmínky acylace sloučeniny obecného vzorce XV jsou v podstatě stejné jako podmínky při výroby sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XXXVI, která bude popsána níže.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce XVII, v němž R3 znamená alkylovou skupinu, se acylovaná sloučenina, získaná podle shora uvedeného postupu, alkyluje odpovídajícím alkylačním činidlem (např. alkylhalogenidy a sulfonáty s alkoholy) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVII, která jím má být alkylován. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, Nmethylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVII. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XVII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce XVII, v níž se redukuje skupina dvojné vazby, se skupina dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce XVII katalyticky redukuje za stejných podmínek, jako jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce Vili.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se může vyrobit odstraněním chránící skupiny (deprotekcí) hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XVII. Stupeň deprotekce se provádí způsoby známými z oblasti techniky. Lze například odkázat na kapitolu „Protection for Phenols and Catechols“ v „Protective Groups in Organic Synthesis“ T. W. Greena (druhé vydání, 1991).
Sloučenina obecného vzorce XIX se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s odpovídajícím alkylačním činidlem (např. alkylhalogenidy, sulfonáty s alkoholy atd.) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až
-46CZ 291626 B6
2.0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XIX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XX (v němž R8 znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminovou skupinu, R9 znamená uhlovodíkovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno) se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s odpovídajícím α-halogenketonem (např. a-chlorketonem, a-bromketonem, a-jodketonem atd.) v přítomnosti báze. α-Halogenketon se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd., Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXI se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s odpovídajícím alkylačním činidlem (např. substituovanými acetylenalkylhalogenidy, sulfonáty se substituovanými acetylenovými alkoholy atd.) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 20 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid
-47CZ 291626 B6 sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XXI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIX, XX nebo XXI známou z oblasti techniky. Cyklizace se může provádět například zahřátím sloučeniny, použitím kyselé látky, použitím bazické látky nebo analogickými způsoby.
Cyklizace za zahřívání se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například vysokovroucí uhlovodíky, jako je 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, brombenzen atd., vysokovroucí ethery, jako je difenylether, dimethylether diethylenglykolu atd., N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 10 hodinami. Reakční teplota je obvykle 100 až 300 °C, s výhodou 150 až 250 °C.
V případě, že se cyklizace provádí použitím kyselých látek, mezi kyselé látky patří například oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, oxid fosforitý, thionylchlorid, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina p-toluensulfonová atd. Kyselá látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mmol, s výhodou přibližně 5,0 až 20 mmol na mol sloučeniny obecného vzorce XIX, XX nebo XXI. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., anhydridy kyselin, jako je anhydrid kyseliny octové atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
V případě, že se cyklizace provádí použitím bazických látek, mezi bazické látky patří například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd. Bazická látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mol, s výhodou přibližně 2,0 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XIX, XX nebo XXI. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
-48CZ 291626 B6
Produkt obecného vzorce I získaný shora uvedenou cyklizací se může izolovat z reakční směsi způsoby známými z oblasti techniky a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž je zredukována dvojná vazba, se skupina dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce I katalyticky redukuje za stejných podmínek, jako jsou podmínky pro výrobu sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
Reakční schéma 2:
Sloučenina obecného vzorce XXII se může vyrábět alkylací sloučeniny obecného vzorce X a následujícím zreagováním s kyselinou bromovodíkovou. Pro alkylaci se připraví Grignardovo činidlo z cyklopropylbromidu a hořčíku zředěné inertním rozpouštědlem a pak se použije pro sloučeninu obecného vzorce X. Výroba Grignardova činidla z cyklopropylbromidu se může provádět způsoby známými z oblasti techniky. Hořčík se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol cyklopropylbromidu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 10 hodinami, s výhodou mezi 15 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 40 až 80 °C. V reakční směsi může být přítomno malé množství jodu. Takto vyrobené Grignardovo činidlo se nechá za teploty místnosti dokončit reakci. Potom, po odstranění rozpouštědla destilací nebo bez jeho odstranění, se Grignardovo činidlo zředí rozpouštědlem, které se k němu přidá, přikape se k němu sloučenina obecného vzorce X a nechá se s ním reagovat. Sloučenina obecného vzorce X se použije v množství přibližně 0,4 až 3,0 mol, s výhodou přibližně 0,4 až 1,0 mol na mol Grignardova činidla. Rozpouštědlo, které se používá pro zředění Grignardova činidla, není specificky definováno, pokud v něm zamýšlená reakce probíhá. Zahrnuje například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd.,
-49CZ 291626 B6 halogenované uhlovodíky, jako je chlortoluen atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd. nebo vhodnou směs těchto rozpouštědel. Rozpouštědla pro zředění se používají v množství přibližně 1,0- až 30-násobek objemu, s výhodou přibližně 1,0- až 15-násobek objemu vzhledem ke Grignardovu činidlu. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 10 hodinami, s výhodou mezi 15 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 40 až 100 °C. Produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií. Bromovodíková kyselina se používá v množství přibližně 1,0 až 30 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce X. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám. 1 když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 1 hodinou a 60 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 15 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 80 °C. Produkt obecného vzorce XXII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXIII se může vyrábět zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXII s ftalimidem draselným. Ftalimid draselný se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXII. Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XXII s ftalimidem draselným se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám, a popřípadě v přítomnosti báze. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXII. Mezi rozpouštědla patří například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 20 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 8 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 20 až 80 °C. Produkt obecného vzorce XXIII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXIV se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII s kyanovou sloučeninou. Mezi kyanové sloučeniny patří například kyanid sodný, kyanid draselný a jejich směs. Může se vyrábět v reakčním systému zreagováním kyanovodíku s bazickým materiálem, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Kyanová sloučenina se používá v množství přibližně 0,8 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv
-50CZ 291626 B6 rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2—dichlorethan, chlorbenzen, o-dichlorbenzen atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Může se použít také kombinace vody a ve vodě nerozpustného nebo ve vodě špatně rozpustného organického rozpouštědla, které se vybere ze shora uvedených rozpouštědel, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Mezi katalyzátory fázového přenosu patří například kvartemí amoniové soli, jako je tetrabutylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid atd., a kvartemí fosfoniové soli. Katalyzátor fázového přenosu se používá v množství přibližně 0,001 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,005 až 0,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXII. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 20 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 8 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 20 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XXIV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XVI se může vyrábět rozkladem imidoskupiny ve sloučenině obecného vzorce XXIII. Při této reakci se obecně 1 mol sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠΙ nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 20 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 5,0 mol aminů, jako je methylamin, ethylamin atd., hydrazinů, jako je hydrazin, fenylhydrazin atd., sulfidů alkalických kovů, jako je sirník sodný, simík draselný atd., minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová atd. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 12 až 100 °C. Produkt obecného vzorce XVI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií. Sloučenina obecného vzorce XVI se může vyrábět také redukcí kyanové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XXIV stejným způsobem jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII.
-51 CZ 291626 B6
Reakční schéma 3
(XXV) kondenzace
| redukce
kondenzace f Reduction redukce
(I) (X-CHR4)
-52CZ 291626 B6
Sloučenina obecného vzorce XXV se může vyrábět způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými v J. Org. Chem. 49, 409 (1984) a J. Indián Chem. Soc. 36, 76 (1959) nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce XXVIII (v němž L znamená odcházející skupinu, jako je atom halogenu, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina) se mohou vyrábět způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými J. Chem. Soc. 2455 (1956) a tamtéž 4665 (1958) nebo analogickými způsoby.
Atom halogenu jako skupina L zahrnuje například atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd. Alkylsulfonylová skupina jako skupina L zahrnuje například alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (např. methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu atd.) atd. Alkylsulfonyloxyskupina jako skupina L zahrnuje například popřípadě halogenovanou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (např. methansulfonyloxyskupinu, ethansulfonyloxyskupinu, trichlormethansulfonyloxyskupinu atd.) atd. Arylsulfonyloxyskupina jako skupina L zahrnuje například popřípadě substituovanou benzensulfonyloxyskupinu (např. p-toluensulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu atd.) atd.
Jelikož sloučeniny ve shora uvedených reakčních schématech jsou komerční produkty, jestliže jsou dostupné, mohou se používat přímo.
Sloučenina obecného vzorce XXVI se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XXV a kyseliny malonové Knovenagelovu kondenzací v přítomnosti báze stejným způsobem jako shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce III. Jeden mol sloučeniny obecného vzorce XXV se nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 5.0 mol, s výhodou s přibližně 1,0 až 2,0 mol kyseliny malonové. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd. Báze se používá v množství přibližně 0,1 až 10,0 mol, s výhodou přibližně 0,1 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je pro reakční složky inertní. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je různá, podle použitých reakčních činidel a podle rozpouštědel. Obvykle se pohybuje mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 8 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 0 až 130 °C. Produkt obecného vzorce XXVI se může používat v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografíí.
Sloučenina obecného vzorce XXX se může vyrábět reakcí fosfonát-karbanionu, který se vyrobí reakcí trialkylfosfonoacetátu s bází, se sloučeninou obecného vzorce XXV stejným způsobem jako shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce VIII ze sloučeniny obecného vzorce III. Tato sloučenina obecného vzorce XXX se získá jako jediná E- nebo Z-konfígurační forma izomeru nebo jako směs těchto E- a Z-izomerů. Mezi trialkylfosfonoacetát, jak bylo shora uvedeno, patří například ethyldiethylfosfonoacetát atd. Jeden mol sloučeniny obecného vzorce XXV se nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou s přibližně 1,0 a 1,5 mol dialkylalkylfosfonoacetátu. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, diizopropylamid lithný, hexamethyl
-53 CZ 291626 B6 disilazid lithný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle inertním pro reakční složky. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle 1 až 50 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Směs izomerů sloučeniny obecného vzorce XXX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXXI se může vyrábět hydrolýzou esterové části sloučeniny obecného vzorce XXX působením kyseliny nebo báze stejným způsobem, jako je shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce IX ze sloučeniny obecného vzorce VIII. U kyselé hydrolýzy se obvykle používají minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová atd., Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, fluorid boritý atd., kombinace Lewisovy kyseliny a thiolu nebo sulfidu, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfoná atd. U alkalické hydrolýzy se obvykle používají hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý atd., uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd., organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin, atd. Tyto kyseliny a báze se používají v množstvích přibližně 0,5 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,5 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXX. Reakce se s výhodou provádí buď bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda atd. nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 60 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou 0 až 120 °C. Produkt obecného vzorce XXXI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXIX se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVIII s esterovým derivátem obecného vzorce R3CH2COOR9 (v němž R3 a R9 znamenají jak shora uvedeno) v přítomnosti báze stejným způsobem jako je shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VI. „Uhlovodíková skupina“ jako R9 zahrnuje například shora uvedenou „uhlovodíkovou skupinu“. Ze shora uvedených příkladů uhlovodíkové skupiny R9 s výhodou znamená nižší alkylovou skupinu (např. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, izopropylová skupina atd.) nebo popřípadě substituovanou benzylovou skupinu. „Popřípadě substituovaná benzylová skupina“ může mít 1 až 3 substituenty, jako jsou atomy halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, v kterýchkoliv substituovatelných polohách benzylové skupiny. Konkrétně sem patří například benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina, p-methylbenzylová skupina atd.
-54CZ 291626 B6
Esterový derivát se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVIII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je 5 pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, Nmethylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid ío draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVIII. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 15 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami 20 a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až
200 °C, s výhodou -10 až 150°C. Produkt obecného vzorce XXIX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit způsoby dělení, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Sloučenina obecného vzorce XXIX se může vyrábět také katalyticky redukcí sloučeniny obecného vzorce XXX v atmosféře vodíku v přítomnosti různých katalyzátorů stejným způsobem jako při shora uvedené katalytické redukci sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce VII. Mezi katalyzátory použitelné pro tuto reakci patří například oxid platičitý, 30 platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, paladium na síranu bamatém, nikl, oxid mědnato-chromitý, rhodium, kobalt, ruthenium atd. Množství katalyzátoru, které se používá, může být přibližně 5 až 1000 % hmotn., s výhodou přibližně 5 až 300% hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XXX. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve 35 kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová atd., voda atd. nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je různá, podle 40 aktivity a množství použitého katalyzátoru, obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. Tlak v této reakci je obvykle 0,1 až lOMPa. K reakčnímu systému se mohou přidat přísady (promotory), které zvyšují aktivitu použitého katalyzátoru. Mezi kyselé přísady s výhodou používané pro tento účel patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, 45 kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd. S výhodou se používají také bazické přísady, které zahrnují například hydroxid sodný, 50 hydroxid draselný atd., Produkt obecného vzorce XXIX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
-55CZ 291626 B6
Sloučenina obecného vzorce XXVII se může vyrábět katalytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVI nebo sloučeniny obecného vzorce XXXI v atmosféře vodíku stejným způsobem jako při shora uvedené katalytické redukci sloučeniny obecného vzorce XXX na sloučeninu obecného vzorce XXIX nebo při shora uvedené katalytické redukci sloučeniny obecného vzorce IV nebo sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce V.
Sloučenina obecného vzorce XXVII se také může vyrábět hydrolýzou esterové části sloučeniny obecného vzorce XXIX kyselinou nebo bází stejným způsobem jak shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce V ze sloučenině obecného vzorce VII. U kyselé hydrolýzy se používá obvykle minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová atd., Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, fluorid boritý atd., kombinace Lewisovy kyselina athiolu nebo sulfidu, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová atd. U alkalické hydrolýze se obvykle používají hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý atd., uhličitan kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd., a organické báze, jako je triethylamin, imidazol, formamidin atd. Tyto kyseliny a báze se používají v množství přibližně 0,5 až 10,0 mol, s výhodou přibližně 0,5 až 6,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXIX. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 60 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou 0 až 120 °C. Produkt obecného vzorce XXVII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXXII se může vyrábět cyklizací, známou z oblasti techniky, sloučeniny obecného vzorce XXVII stejným způsobem jako u shora uvedené cyklizace sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce X. Cyklizace se může provádět například zahříváním sloučeniny, použitím kyselých látek, způsobem obsahujícím reakci s halogenačním činidlem a následnou cyklizací v přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo analogickými způsoby.
Cyklizace za zahřívání se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní vůči reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například vysokovroucí uhlovodíky, jako je 1,2,3,4-tetrahydronaftalen atd., vysokovroucí ethery, jako je difenylether, dimethylether diethylenglykolu atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 10 hodinami. Reakční teplota je obvykle 100 až 300 °C, s výhodou 100 až 200 °C.
V případě, že se cyklizace provádí použitím kyselých látek, mezi příklady kyselých látek patří například oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, oxid fosforitý, thionylchlorid, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina p-toluensulfonová atd. Kyselá látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mol, s výhodou přibližně 5,0 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako
-56CZ 291626 B6 rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid. Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., anhydridy kyselin, jako je anhydrid kyseliny octové atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
V případě, že se cyklizace provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny po tom, co se sloučenina obecného vzorce XXVII nechá zreagovat s halogenačním činidlem, mezi příklady používaného halogenačního činidla patří thionylhalogenidy, jako je thionylchlorid, thionylbromid atd., fosforylhalogenidy, jako je fosforchlorid, fosforylbromid atd., halogenidy fosforu, jako je chlorid fosforečný, chlorid fosfority, bromid fosforečný, bromid fosfority atd., oxalylhalogenidy, jako je oxalylchlorid atd., fosgen atd. Halogenační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 30 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd,, amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 120 °C. Produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií. Mezi Lewisovy kyseliny, které se používají v další cyklizaci, patří například bezvodý chlorid hlinitý, bezvodý chlorid zinečnatý, bezvodý chlorid železitý atd. Lewisova kyselina se používá v množství přibližně 0,1 až 20 mol, s výhodou přibližně 0,2 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., halogenované uhlovodíky, jako je monochlorbenzen, o-dichlorbenzen, 1,2,4-trichlorbenzen, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -5 až 120 °C. Produkt obecného vzorce XXXII získaný shora uvedenou cyklizaci se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Aby tyto cyklizační reakce probíhaly převážně žádaným směrem, může se cyklizace provádět po substituci atomem halogenu nebo atomy halogenu té polohy nebo poloh na benzenovém kruhu, které jsou nežádoucí pro žádanou cyklizaci. V tomto případě halogenace zahrnuje například obvyklou halogenaci používající halogenační činidlo (např. atom halogenu, jako je atom bromu nebo atom chloru), halogenaci používající halogenační činidlo spolu s katalyzátorem kovu, jako je železo, chloraci použitím chloridu titaničitého s kyselinou trifluoroctovou, halogenaci používající halogenid mědi, chloraci používající sulfurylchlorid s chloridem hlinitým a tak dále. Z nich je pro první stupeň halogenace výhodná obvyklá halogenace. Jestliže je nutný další halogenační stupeň, výhodným způsobem je způsob používající jako katalyzátor železo. V této reakci se halogenační činidlo používá v množství 0,8 až 3 mol, s výhodou 1 až 2 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXVII. Katalyzátor železa se používá v množství 0,01 až 0,5 ekvivalentu, s výhodou 0,05 až 0,2 ekvivalentu na mol sloučeniny obecného vzorce XXVII.
-57CZ 291626 B6
Reakce se provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, diethylether atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová atd. nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 10 hodinami, s výhodou mezi 20 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 120 °C, s výhodou -10 až 80 °C. Je také možné uskutečnit dva nebo tři stupně halogenace v jednom stupni. V takovém případě se halogenační činidlo používá ve dvojnásobném množství než jak bylo shora uvedeno.
Sloučenina obecného vzorce XXXIV se může vyrábět také reakcí karbaniontu, který vznikne reakcí acetonitrilu s bází, se sloučeninou obecného vzorce XXXII. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XXXIII. Následuje dehydratace výsledné sloučeniny XXXIII stejným způsobem jak shora uvedeno při výrobě sloučeniny XII ze sloučeniny X. Sloučenina obecného vzorce XXXIV se získává jako jediná E-forma nebo Z-forma konfiguračního izomeru nebo jako směs takových E- a Z-izomerů. Acetonitril se používá v množství přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,3 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXII. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXII. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -78 až 100 °C, s výhodou -78 až 50 °C. Získaný produkt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Katalyzátor, který se pro dehydrataci používá, zahrnuje například kyselé katalyzátory, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, hydrogensíran draselný, kyselina šťavelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová, komplex fluoridu boritého s etherem atd., a bazické katalyzátory, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Jestliže je to žádoucí, může se také používat dehydratační činidlo, jako je N,N-cyklohexylkarbodiimid a také oxid hlinitý, oxid sodný, oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, methansulfonylchlorid atd. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXXIV se může vyrábět také reakcí karbaniontu fosfonátu, který se vyrobí reakcí trialkylfosfonoacetátu s bází, se sloučeninou obecného vzorce XXXII stejným způsobem jako při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce X. Tato sloučenina obecného vzorce XXXIV se získá jako jediná E- nebo
-58CZ 291626 B6
Z-konfigurační forma izomerů nebo jako směs těchto E- a Z-izomerů. Mezi trialkylfosfonoacetát patří například diethylkyanmethylfosfonoacetát atd. Jeden mol sloučeniny obecného vzorce XXXII se nechá zreagovat s přibližně 1,0 až 3,0 mol, s výhodou s přibližně 1.0 až 1,5 mol trialkylfosfonoacetátu. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hvdrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, diizopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle inertním pro reakční složky. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle 1 až 50 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Směs izomerů sloučeniny obecného vzorce XXXIV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
V případě, že řetězec atomů uhlíku postranního řetězce sloučeniny obecného vzorce XXXIV je prodloužen, lze to provést způsoby známými z oblasti techniky pro prodlužování řetězce atomů uhlíku, například reakcí zahrnující hydrolýzu kyanové skupiny za alkalických nebo kyselých podmínek, kterou se převede na karboxylovou skupinu, nebo převedením karboxylové skupiny na esterovou skupinu, která se pak podrobí redukci, takže se získá alkohol a následuje halogenace a kyanace.
Sloučenina obecného vzorce XXXV se může vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXIV stejným způsobem jako shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII. Mezi redukční činidla užitečná v této reakci patří například hydridy kovů, jako je hydrid hlinitý, diizobutylaluminiumhydrid atd., komplexní hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný, hydridoboritan sodný, atd. Mezi použitelné hydrogenační katalyzátory patří například takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl, Raneyův kobalt atd. Pokud se týká množství redukčního činidla, hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXIV, komplexní hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXIV. U hydrogenace se takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, používá v množství přibližně 10 až 1000 % hmotn., s výhodou přibližně 80 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XXXIV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel.
V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, se mohou k reakčnímu systému přidat aminy, jako je amoniak, aby se zabránilo jakýmkoliv možným vedlejším reakcím. Reakční doba se mění podle aktivity katalyzátoru a podle použitého množství katalyzátoru. Obvykle je mezi 1 hodinou a 100 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, je tlak vodíku obvykle 0,1 až 10 MPa. Produkt obecného vzorce XXXV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
-59CZ 291626 B6
Při použití silnějších reakčních podmínek při výrobě sloučeniny obecného vzorce XXXV (např. prováděním reakce za vyšších teplot a po delší dobu) se může současně provádět redukce dvojné vazby a redukce silanové skupiny.
Pro výrobu opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se používá způsob, kteiý zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce XXXV použitím například katalyzátoru pro asymetrickou redukci a výsledný produkt se podrobí acylaci.
Jako katalyzátor asymetrické redukce lze uvést například komplex tranzitní kov - opticky aktivní fosfin. Příklady komplexů tranzitní kov - opticky aktivní fosfin zahrnují komplex ruthenium - opticky aktivní fosfin. Obecně se s výhodou používá např. ruthenium-2,2'-bis(difenylfosfino)Ι,Γ-binaftyl-derivát, jako je dirutheniumtetrachlor-bis[2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binafiyl]triethylamin.
U opticky aktivního terciárního fosfinu v komplexech ruthenium - opticky aktivní fosfin existují dva druhy optických izomerů, tj. (R)- a (S)-izomery. Případným výběrem kteréhokoliv (R)- nebo (S)-izomeru opticky aktivního fosfinu v komplexech ruthenium - opticky aktivní fosfin lze selektivní získat opticky aktivní sloučeninu (v podstatě v čistém stavu).
Reakce se může provádět za níže popsaného zvýšeného tlaku, například v autoklávu za níže popsaného tlaku zahříváním a mícháním.
Množství katalyzátoru komplexu ruthenium - opticky aktivní fosfin je vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XXXV polovičkou až 1/1000 molámího množství, s výhodou 1/10 až 1/500 molámího množství sloučeniny obecného vzorce XXXV.
Reakce se může provádět v organickém rozpouštědle. Mezi příklady organického rozpouštědla patří aromatické uhlovodíky, jako je toluen, benzen, chlorbenzen atd., alifatické estery, jako je ethylacetát, propylacetát, butylacetát atd., ethery, jako je izopropylether, diethylether, tetrahydrofuran atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dichlorethan atd., alkoholy, jako je methanol, ethanol, izopropanol atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Z nich jsou výhodné alkoholy, výhodnější je methanol.
Při reakci je objem organického rozpouštědla vzhledem k 1 hmotnostnímu dílu sloučeniny obecného vzorce XXXV obvykle 1 až 1000-násobek objemu, s výhodou 2 až 20-násobek tohoto objemu. Reakční teplota je obvykle 0 až 150 °C, s výhodou 5 až 100 °C, výhodněji 10 až 80 °C. Tlak vodíku v reakci se pohybuje obvykle od 0,5 MPa do 15 MPa, s výhodou od 3 do 11 MPa. Reakční doba je obvykle mezi 0,5 hodiny a 100 hodin, s výhodou 1 až 50 hodinami, výhodněji mezi 5 hodinami a 25 hodinami.
U této reakce se do reakční směsi může popřípadě přidat Lewisova kyselina, protická kyselina nebo podobné.
Reakce sloučeniny, která se má redukovat, se může provádět po tom, co se k reakční směsi přidá žádaná opticky aktivní látka, v množství obvykle v rozmezí od 1/200 do 1/5 hmotnostního dílu, s výhodou 1/100 do 1/10 hmotnostního dílu a 1 hmotnostní díl výchozí sloučeniny obecného vzorce XXXV.
Rychlost konverze sloučeniny obecného vzorce XXXV na žádanou opticky aktivní sloučeninu se může stanovit následujícím způsobem.
Vzorek příslušného množství reakční směsi odebraný po ukončení reakce se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) použitím vhodné chirální kolony známé z oblasti techniky [např. Chiralpak (vyrobené Daicel Chemical Industries Ltd.), Ultron ES-OVM (Shinwa
-60CZ 291626 B6
Chemical Industries Ltd.)] tak, že se mohou stanovit příslušná množství žádaných opticky aktivních sloučenin.
Z reakční směsi získané shora uvedenou reakcí se způsoby známými z oblasti techniky (např. extrakcí rozpouštědlem, fázovým přenosem, krystalizací, rekrystalizací a chromatografií) mohou získat opticky aktivní aminové deriváty.
Opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět tak, že se takto získaný opticky aktivní aminový derivát podrobí acylaci. Reakční podmínky jsou v podstatě stejné jako podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XXXVI, jak je popsáno později.
Sloučenina obecného vzorce XXXVI s m=2 nebo 3 se může vyrábět izomerizováním sloučeniny obecného vzorce XXXV kyselinou stejným způsobem jako při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce XVI ze sloučeniny obecného vzorce XV. Mezi výhodné kyselé katalyzátory, které se používají, patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina ftalová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd., komplex fluoridu boritého s etherem atd. Kyselé katalyzátory se používají v množství přibližně 0,01 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,01 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXV. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 2 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 100 °C. Produkt obecného vzorce XXXVI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XXXVI s m=l se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXII s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a následujícím zreagováním výsledného meziproduktu s kyselinou, aby se odstranila trimethylsilyloxyskupina. Potom se zredukuje kyanová skupina stejným způsobem jako při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce XVI ze sloučeniny obecného vzorce X. Mezi Lewisovy kyseliny patří například jodid zinečnatý, bezvodý chlorid hlinitý, bezvodý chlorid zinečnatý, bezvodý chlorid železitý atd. Katalyzátor typu Lewisovy kyseliny se používá v množství přibližně 0,01 až 10 mol, s výhodou přibližně 0,01 až 1,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 100 °C. Získaný meziprodukt se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií. Potom se meziprodukt nechá zreagovat s kyselinou. Mezi kyseliny s výhodou patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je
-61 CZ 291626 B6 kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd., komplex fluoridu boritého s etherem atd. Kyselina se používá v množství přibližně 1 až 100 mol, s výhodou přibližně 1 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXII. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. 1 když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 20 až 150 °C. Redukce kyanové skupiny ve výsledné sloučenině se může provádět za stejných podmínek, jak jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII. Produkt obecného vzorce XXXVI se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět také reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVI s karboxylovou kyselinou nebo její solí nebo jejich reaktivním derivátem. Mezi karboxylové kyseliny patří například sloučeniny obecného vzorce R’-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno). Mezi reaktivní deriváty karboxylové kyseliny patří například halogenidy kyselin (například chloridy kyselin, bromidy kyselin atd.), amidy kyselin (např. amidy pyrazolu, imidazolu, benzotriazolu atd. kyselin), anhydridy kyselin (např. anhydridy alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou anhydridy kyseliny octové, anhydridy kyseliny propionové, anhydridy kyseliny máselné atd.), azidy kyselin, aktivní estery (např. diethoxyfosfáty, difenoxyfosfáty, p-nitrofenylestery, 2,4-dinitrofenylestery, kyanmethylestery, pentachlorfenylestery, estery s N-hydroxysukcinimidem, estery s N-hydroxyftalimidem, estery s 1-hydroxybenzotriazolem, estery se 6-chlor-2-hydroxybenzotriazolem, estery s l-hydroxy-lH-2-pyridonem atd.), aktivní thioestery (např. 2-pyridyl-thioestery, 2-benzothiazolyl-thioestery atd.) atd.
Místo použití reaktivního derivátu se karboxylová kyselina nebo její sůl může přímo nechat zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVI v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Mezi kondenzační Činidla patří například Ν,Ν'-disubstituované karbodiimidy, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) atd., azolidy, jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol atd., dehydratační činidla, jako je N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetyleny atd., 2-halogenpyridiniové soli, jako je 2-chlormethylpyridinium-jodid, 2-fluor-l-methylpyridinium-jodid atd. Předpokládá se, že reakce s kondenzačním činidlem může probíhat přes reaktivní derivát použité karboxylové kyseliny. Karboxylová kyselina obecného vzorce R'-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno) nebo její reaktivní derivát se používají obvykle v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVI. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. V případě, kdy se jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin použijí halogenidy kyselin, se reakce může provádět v přítomnosti činidla odstraňujícího kyselinu, aby se odstranil uvolňovaný halogenovodík zreakčního systému. Mezi činidla odstraňující kyselinu patří například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin,
-62CZ 291626 B6 tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd. Je žádoucí, aby takové činidlo, které odstraňuje kyselinu, bylo přidáno do reakčního systému předem. Reakční doba se mění podle reakčních použitých činidel a podle rozpouštědel a je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 4 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 100 °C, s výhodou 0 až 70 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět také zreagováním sloučeniny obecného vzorce XXXV s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R*-COOH (v němž R+ znamená jak shora uvedeno) nebo její solí nebo jejím reaktivním derivátem. Směs se míchá 5 minut až 3 hodiny za kyselých podmínek, s výhodou 10 minut až 1 hodinu při 0 až 100 °C, s výhodou 0 až 70 °C. Potom se k reakčnímu systému přidá činidlo, které odstraňuje kyselinu, jako je shora uvedené činidlo, takže výsledný meziprodukt se acyluje. Tento způsob může být doprovázen izomerizací reakčního systému na sloučeninu obecného vzorce I. Karboxylová kyselina nebo její reaktivní derivát se používají obvykle v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Takto získaný produkt obecného vzorce I se může z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkylovou skupinu, se shora získaná acylovaná sloučenina alkyluje odpovídajícím alkylačním činidlem (např. alkylhalogenidy a sulfonáty a alkoholy) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce I, která jím má být alkylována. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce I se může z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž se redukuje skupina dvojné vazby, se skupina dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce I katalyticky redukuje za stejných podmínek, jako jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
-63CZ 291626 B6
Reakční schéma 4:
HO
S
N
H (XXXVII) »
alkylace alkylace cyklizace (redukce)
XXXVIII) (XXXIX) (XLIII) alkylace
redukce
(XLIV) acylace (alkylace) (redukce)
O^R’
z fl· (CHzJm Yr3 X (I) (X=NR* ,m-2)
Sloučenina obecného vzorce XXXVII se může vyrábět způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými vJ. Chem. Soc. 2525 (1952), J. Chem. Soc. 1165 (1954), J. Org. Chem. 49, 4833 (1984), J. Heterocyclic Chem. 24. 941 (1987), J. Med. Chem. 17, 747 (1974), Helv. Chim, Acta 48, 252 (1965) nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce XXXVIII se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s odpovídajícím alkylačním činidlem (např. alkylhalogenidy, sulfonáty s alkoholy) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 0,5 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 0,8 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII, která jím má být 15 alkylována. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogen
-64CZ 291626 B6 uhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd., Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XXXVIII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Sloučenina obecného vzorce XXXIX se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s odpovídajícím α-halogenketonem v přítomnosti báze. α-Halogenketon se používá v množství přibližně 1,0 až 10,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 5,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XXXIX se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Sloučenina obecného vzorce XL se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXVII s odpovídajícím alkylačním činidlem (např. substituovaný acetylen-alkylhalogenidy, sulfonáty se substituovanými acetylenovými alkoholy atd.) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 20,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 10,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylamino
-65CZ 291626 B6 pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5.0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahvdrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XL se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
U shora uvedené alkylace, jestliže alkylace není selektivně směrována na hydroxylovou skupinu sloučeniny, aminová skupina této sloučeniny by měla být chráněna a potom by měla být chránící skupina odstraněna, jestliže je to nutné. Chránění a odstranění chránící skupiny aminové skupiny se může provádět konvenčními známými způsoby. Například lze odkázat na popis v kapitole „Protecting Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena (druhé vydání, 1991).
Sloučenina obecného vzorce XLI se může vyrábět cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, XXXIX nebo XL známou z oblasti techniky. Cyklizace se může provádět například zahřátím sloučeniny, použitím kyselé látky, použitím bazické látky nebo analogickými způsoby.
Cyklizace za zahřívání se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například vysokovroucí uhlovodíky, jako je 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, brombenzen atd., vysokovroucí ethery, jako je difenylether, dimethylether diethylenglykolu atd., Ν,Ν-dimethylanilin, Ν,Ν-diethyIanilin atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 10 hodinami. Reakční teplota je obvykle 100 až 300 °C, s výhodou 100 až 250 °C.
V případě, že se cyklizace provádí použitím kyselých látek, mezi kyselé látky patří například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, oxid fosforečný, oxid fosforitý, thionylchlorid, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, polyfosforečná kyselina, kyselina p-toluensulfonová atd. Kyselá látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mol, s výhodou přibližně 5,0 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, XXXIX nebo XL. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen atd., nasycené uhlovodíky, jako je cyklohexan, hexan atd., ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., amidy, jako je N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., anhydridy kyselin, jako je anhydrid kyseliny octové atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
-66CZ 291626 B6
V případě, že se cyklizace provádí použitím bazickým látek, mezi bazické látky patří například hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný atd. Bazická látka se používá v množství přibližně 0,5 až 100 mol, s výhodou přibližně 2,0 až 20 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, XXXIX nebo XL. Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
Skupina dvojné vazby v kruhu, jak byl nově vytvořen shora uvedenou cyklizací, se může popřípadě zredukovat za stejných podmínek, jako jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
Produkt obecného vzorce XLI získaný cyklizací se může z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XLII se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLI způsoby známými z oblasti techniky, například podle způsobů popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds 25, část 3 (W. J. Houlihan, red., John Wiley and Sons, lne., NewYork), strana 361 (1979), J. Chem. Soc. 3842 (1954), Tetrahedron 36, 2505 (1980), Monatsch. Chem. 117, 375 (1986) nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce XLIII se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLII a nitromethanu aldolovou kondenzací v přítomnosti báze. Tato sloučenina se získává jako jediná E-forma nebo Z-forma konfiguračního izomeru nebo jako směs takových E- a Z-izomerů. Nitromethan se používá v množství přibližně 1,0 až 100 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 50 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XLII. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., primární aminy, jako je methylamin, propylamin, butylamin, benzylamin, anilin atd., octan amonný, oxid hlinitý atd. Báze se používají v množství přibližně 0,01 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 0,1 až 1,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XLII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethyiacetamid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 72 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce XLIII se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XLIV se může vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce XLIII. Mezi redukční činidla, která jsou použitelná při této reakci, patří například hydridy kovů, jako je hydrid hlinitý, diizobutylaluminiumhydrid atd., komplexní hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný, hydridoboritan sodný, hydridoboritan lithný, kyanhydridoboritan sodný atd. Hydrogenační katalyzátory použitelné pro tuto reakci jsou například Raneyův nikl, oxid platičitý, platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, paladium na síranu bamatém, nikl, oxid měďnato-chromitý, rhodium, kobalt, ruthenium atd. Kreakčnímu systému se mohou přidat přísady (promotory), které zvyšují aktivitu použitého katalyzátoru. Mezi kyselinové přísady s výhodou používané pro tento účel patří například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová,
-67CZ 291626 B6 kyselina šťavelová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd. S výhodou se používají také bazické přísady, které zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Pokud se týká množství použitého redukčního činidla, hydrid kovu se používá v množství použitého redukčního činidla, hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XLIII, přičemž komplexní hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XLIII. U hydrogenace se takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, používají v množství přibližně 10 až 1000 % hmotn., s výhodou přibližně 100 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce XLIII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba se mění podle aktivity katalyzátoru nebo podle aktivity redukčního činidla a podle použitého množství tohoto katalyzátoru nebo redukčního činidla. Obvykle je mezi 1 a 100 hodinami, s výhodou mezi 1 a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. V případě, že se používá Raneyův nikl nebo podobný katalyzátor, bude tlak vodíku obvykle 0,1 až 10 MPa. Produkt obecného vzorce XLIV se může použít v následujícím reakčním stupni, i když je v reakční směsi nebo ve formě surového produktu. Jestliže je to však žádoucí, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit dělením, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce XLIV se může vyrábět také způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými vJ. Med. Chem. 35, 3625 (1992), Tetrahedron 48, 1039 (1992) nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIV s karboxylovou kyselinou, její solí nebo jejím reaktivním derivátem. Mezi karboxylové kyseliny patří například sloučeniny obecného vzorce R’-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno). Mezi reaktivní deriváty karboxylové kyseliny patří například halogenidy kyselin (například chloridy kyselin, bromidy kyselin atd.), amidy kyselin (např. amidy pyrazolu, imidazolu, benzotriazolu atd. kyselin), anhydridy kyselin (např. anhydridy alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou anhydridy kyseliny octové, anhydridy kyseliny propionové, anhydridy kyseliny máselné atd.), azidy kyselin, aktivní estery (např. diethoxyfosfáty, difenoxyfosfáty, p-nitrofenylestery, 2,4-dinitrofenylestery, kyanmethylestery, pentachlorfenylestery, estery s N-hydroxysukcinimidem, estery s N-hydroxyftalimidem, estery s 1hydroxybenzotriazolem, estery se 6-chlor-I-hydroxybenzotriazolem, estery s l-hydroxy-lH-2pyridonem atd.), aktivní thioestery (např. 2-pyridyl-thioestery, 2-benzothiazolyl-thioestery atd.) atd.
Místo použití reaktivního derivátu se karboxylová kyselina nebo její sůl může přímo zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XLIV v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Mezi kondenzační činidla patří například Ν,Ν'-disubstituované karbodiimidy, jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) atd., azolidy, jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol atd., dehydratační činidla, jako je N-ethoxykarbonyl2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetyleny atd., 2-halogenpyridiniové soli, jako je 2-chlormethylpyridinium-jodid, 2-fluor-l-methylpyridinium-jodid atd. Předpokládá se, že reakce s kondenzačním činidlem může probíhat přes reaktivní derivát použité karboxylové kyseliny. Karboxylová kyselina obecného vzorce R’-COOH (v němž R1 znamená jak shora uvedeno) nebo její reaktivní derivát se používá obvykle v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XLIV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako
-68CZ 291626 B6 rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. V případě, kdy se jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin použijí halogenidy kyselin, se reakce může provádět v přítomnosti činidla odstraňujícího kyselinu, aby se odstranil uvolňovaný halogenovodík zreakčního systému. Mezi činidla odstraňující kyselinu patří například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd. Je žádoucí, aby takové činidlo, které odstraňuje kyselinu, bylo přidáno do reakčního systému předem. Reakční doba se mění, podle reakčních použitých činidel a podle použitých rozpouštědel, a je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 4 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 100 °C, s výhodou 0 až 70 °C.
Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkylovou skupinu, se shora získaná acylovaná sloučenina alkyluje odpovídajícím alkylačním činidlem (např. alkylhalogenidy a sulfonáty a alkoholy) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce I, která jím má být alkylována. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce 1. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo vhodná směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce I se může z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit dělením, například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce I, v němž se redukuje skupina dvojné vazby, se může vyrábět stejným způsobem jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
-69CL 291626 B6
Reakční schéma 5
H · MT etc.
protekce
<
alkylace alkylace alkylace
(XLVIIt) ia cyklizace (redukce)
H (XUX) deprotekce acylace (alkylace) (redukce)
OYR'
(I) (X-NH4,
Sloučenina obecného vzorce XLV se může vyrábět například chráněním primární aminové skupiny 5-hydroxytryptaminu (5-HT). R10 znamená chránící skupinu. Mezi „chránící skupinu“ patří ty „chránící skupiny aminové skupiny“, které zde budou níže uvedeny. Chránění aminové skupiny se může provádět způsoby známými z oblasti techniky. Například se odkazuje na popis v kapitole „Protection for the Amino Groups“ v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena (druhé vydání, 1991).
Sloučenina obecného vzorce XLVI se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLV stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XXXVIII ze sloučeniny obecného vzorce XXXVII.
Sloučenina obecného vzorce XLVII se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLV stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XXXIX ze sloučeniny obecného vzorce XXXVII.
Sloučenina obecného vzorce XLVIII se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLV stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XL ze sloučeniny obecného vzorce XXXVII.
Sloučenina obecného vzorce XLIX se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce XLVI, XLVII nebo XLVIII stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XLI ze sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, XXXIX nebo XL. Lze ji vyrábět také způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými v Tetrahedron Lett. 36. 7019
-70CZ 291626 B6 (1995) nebo analogickými způsoby. Sloučenina obecného vzorce XLIX, v němž se redukuje dvojná vazba, se může vyrábět stejným způsobem jako je popsáno při výrobě sloučeniny obecného vzorce VII ze sloučeniny obecného vzorce VIII.
Sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět odstraněním chránící skupiny chráněné aminové skupiny v postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce XLIX s následujícím zpracováním výsledné sloučeniny stejným způsobem jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XLIV. Odstranění chránící skupiny aminové skupiny se provede způsoby známými z oblastí techniky. Například se odkazuje na popis v kapitole „Protection for the Amino Groups“ v „Protecting Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena (druhé vydání, 1991).
Reakční schéma 6:
alkylace rrt'
Claisenův přesiyk °yRl >R2 {CH^
Y’ ,N-r2 (CH2£
Lr!
R3 (Ul)
Sloučenina obecného vzorce L se může vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s odpovídajícím alkylačním činidlem (např. substituovaným allylhalogenidem nebo esterem kyseliny sulfonové a substituovaného allylového alkoholu) v přítomnosti báze. Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 20,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 10,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Mezi báze patří například bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný atd., anorganické báze, jako
-71 CZ 291626 B6 je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce XVIII. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědlo se může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce. Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodík}·, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., a směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. I když se produkt obecného vzorce L může použít v následující reakci jak ve stavu reakční směsi tak ve formě surového produktu, lze ho případně z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem a snadno se může vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce LI se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce L podrobí Claisenově přesmyku. Claisenův přesmyk se může provádět způsobem známým z oblasti techniky popsaným například v „Shin Jikken Kagaku Koza“ 14, „Synthesis and Reactions ofOrganic Compounds (I), 3.2 Phenol“, strana 559 (The Chemical Society of Japan), Organic Reactions 2, 1 až 48, 22, 1 až 252 nebo analogickými způsoby. Konkrétně lze uvést, že přesmyk probíhá zahříváním sloučeniny obecného vzorce LI v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo lze použít rozpouštědla s vysokými teplotami varu, jako je Ν,Ν-diethylanilin, difenylether, 1,2,3,4-tetramethylbenzen atd., Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 1 a 24 hodinami. Reakční teplota je obvykle 150 až 250 °C, s výhodou 180 až 220 °C. I když lze produkt obecného vzorce LI použít v následující reakci jak jako reakční směs tak ve formě surového produktu, lze ho z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce Lil se může vyrábět oxidačním štěpením dvojné vazby sloučeniny obecného vzorce LI a následující redukcí této sloučeniny. Odcházející skupinou L ve sloučenině obecného vzorce Lil je s výhodou hydroxylová skupina, atomy halogenu, alkylsulfonát a arylsulfonát. Oxidační štěpení se může provádět způsoby známými z oblasti techniky použitím například manganistanu, manganistanu-jodistanu, kyseliny chromové, komplexu octan olovičitý-N3, ozonu, oxidu osmičelého-peroxidu vodíku, oxidu osmičelého-kyseliny jodisté, oxidu rutheničitého, jodosylové sloučeniny, kyslíku, peroxidu vodíku nebo organického peroxidu, organické perkyseliny, nitrobenzenu a anodické oxidace, způsobem popsaným například v Shin Jikken Kagaku Koza 15, Oxidation and Reduction (The Chemical Society of Japan) nebo podobnými způsoby. V případě ozonové oxidace se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží probíhající reakci, například alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., estery, jako je ethylacetát atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., ketony, jako je aceton atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo jejich směs. Reakční doba závisí na kapacitě generátoru ozonu, obvykle je mezi 5 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 5 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -100 až 0 °C, s výhodou -75 až -20 °C. Jako redukční činidlo, které se používá v následující redukci, se používají například hydridy kovů, jako je hydrid hlinitý a diizobutylaluminiumhydrid, a
-72CZ 291626 B6 komplexní hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný a hydridoboritan sodný. Redukční činidlo se používá v případě hydridu kovu v množství například asi 1,0 až 20 mol, s výhodou asi 1,0 až 10 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LI, v případě komplexního hydridu kovu se používá množství přibližně 1,0 až 20 mol. s výhodou přibližně 1,0 až 10 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LI. Pro provedení této reakce je výhodné použití rozpouštědla, které je inertní vůči reakci. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N.N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., nebo směs těchto rozpouštědel. I když se reakční doba liší podle aktivity a podle množství použitého reakčního činidla, obvykle je 5 minut až 100 hodin, s výhodou mezi 5 minutami a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle -78 °C až 120 °C, s výhodou -78 °C až 50 °C. I když se sloučenina obecného vzorce Lil může použít v následující reakci jako taková nebo jako surový produkt, je možno ji z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem a snadno se může vyčistit rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce Ia se může xyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce Lil (v němž L znamená hydroxylovou skupinu), po převedení na sulfonátovou sloučeninu nebo na halogenát, podrobí reakci, při níž se uzavírá kruh.
Sulfonátová sloučenina se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce Lil nechá zreagovat s odpovídající sulfonylchloridovou sloučeninou (např. benzensulfonylchloridem, toluensulfonylchloridem a alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfonylchloridem, jako je methansulfonylchlorid) v přítomnosti báze. Používá se asi 1,0 až 50,0 mol, s výhodou asi 1,0 až 20,0 mol sulfonylchloridové sloučeniny na 1 mol sloučeniny obecného vzorce LIL Mezi příklady báze patří bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství asi 1,0 až 10,0 mol, s výhodou asi 1,0 až 3,0 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LIL Pro provedení této reakce je výhodné použít rozpouštědlo, které je inertní pro tuto reakci. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 6 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 2 hodinami. Reakční teplota je obvykle —78 až 150 °C, s výhodou -30 až 30 °C. I když se takto vyrobená sulfonátová sloučenina může použít v následující reakci jak ve formě reakční směsi tak ve formě surového produktu, lze ji z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem a snadno vyčistit rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Halogenát se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce Lil nechá zreagovat s halogenačním činidlem. Mezi příklady halogenačního činidla patří fosfohalogenid, jako je chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a bromid fosforitý, atom halogenu a thionylchlorid. Halogenační činidlo se používá v množství asi 1,0 až 100 mol, s výhodou asi 1,0 až 10 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce LIL Reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jako rozpouštědlo se může použít jakékoliv rozpouštědlo, ve kterém reakce probíhá, výhodné jsou ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd.,
-73CL 291626 B6 halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 10 až 5 100 °C. I když se takto získaný halogenid může použít v následující reakci jak ve formě reakční směsi tak ve formě surového produktu, je možné ho z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce Ia se vyrábí tak, že se takto získaná sulfonátová sloučenina nebo ío takto získaný halogenid podrobí reakci, při níž se uzavírá kruh, v přítomnosti báze. Mezi báze patří například anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N15 methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používají v množství asi 1,0 až 50 mol, s výhodou asi 1,0 až 10 mol na 1 mol sulfonátové sloučeniny nebo halogenidu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní 20 k reakčním složkám. Pokud jde o rozpouštědlo, i když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je 25 dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., estery, jako je ethylacetát atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., voda nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 6 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 2 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 250 °C, s výhodou 10 až 120 °C. Produkt obecného vzorce Ia se může z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem a 30 může snadno vyčistit například rekrystalizaci, destilací a chromatografií.
Reakční schéma 7:
deprotekce
cyklizace
Sloučenina obecného vzorce Lili se může vyrábět způsobem známým z oblasti techniky, například způsoby popsanými vJ. Chem. Soc. 548 (1927), Tetrahedron 25, 5475 (1969), 34. 1435 (1978), 39, 2803 (1983) a Can. J. Chem. 57,1598 (1979) nebo podle analogických způsobů.
Sloučenina obecného vzorce LIV se může vyrábět odstraněním chránící skupiny chráněné 40 hydroxylové skupiny stejným způsobem jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce XVIII ze sloučeniny obecného vzorce XVII. Odstranění chránící skupiny (deprotekce) se provádí obecně známými postupy. Například lze odkázat na popis v kapitole „Protection for Phenols and Catechols“ v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena (druhé vydání, 1991).
-74CZ 291626 B6
Sloučenina obecného vzorce Ib se vyrábí tak, že se na diolové části sloučeniny obecného vzorce LIV provede reakce, při níž se vytvoří kruh. Tento postup se provádí obecně známými stupni, například způsoby popsanými v kapitole „Protection for 1,2- and 1,3—diols“ v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena (druhé vydání, 1991), Synthesis 831 (1986), 5 Tetrahedron Letters 32, 2461 (1991), 33, 4165 (1992), J. Heterocyclic Chem. 26, 193 (1989) nebo analogickými způsoby.
Reakční schéma 8:
nitrace n?0 alkylace
(LVU) m=2,3 dehydratace kondenzace (prodloužení řetězce) redukce kyanace dehydratace redukce acylace
(LIX) (LV11I) deprotekce cyklizace (alkylace)
Sloučenina obecného vzorce LV se vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce X podrobí nitraci. Nitrace se může provádět například podle „Shin Jikken Kagaku Koza“ 14, Synthesis and 15 Reaction of Organic Compounds (III), kapitola „7 N-containing compounds“ (The Chemical
Society of Japan). Konkrétně řečeno - obecně se používá 1) syntéza používající směsné kyseliny kyseliny dusičné a kyseliny sírové, 2) syntéza používající acetylnitrát, 3) syntéza používající kyselinu dusičnou, 4) syntéza používající nitronium-trifluormethansulfonát a 5) syntéza používající dusičnan, jako je dusičnan sodný nebo dusičnan draselný s minerální kyselinou a, mezi nimi,
-75CZ 291626 B6 nitrace používající dusičnan a minerální kyselinu. V tomto případě se používá asi 0,8 až 3,0 mol, s výhodou asi 1,0 až 2,0 mol dusičnanu na jeden mol sloučeniny obecného vzorce X. Jako minerální kyselina se používá kyselina sírová, obvykle v množství 10 až 2000% hmotn. vzhledem k hmotnosti sloučeniny obecného vzorce X. Tato reakce se provádí s výhodou použitím rozpouštědla, které je inertní vůči reakčním složkám. Jako rozpouštědlo, i když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, je obvykle výhodné používat minerální kyselinu, která se používá jak jako katalyzátor tak také jako rozpouštědlo. Reakční doba je obvykle mezi 5 minutami a 10 hodinami, s výhodou mezi 10 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 120 °C, s výhodou -10 až 20 °C. Produkt obecného vzorce LV se může z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem a může se vyčistit například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce LVU se může vyrábět stejným způsobem jako je uvedeno při shora uvedené výrobě sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce X tak, že se karbanion, připravený zpracováním acetonitrilu s bází, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce LV, čímž poskytne sloučeninu obecného vzorce LVI. Sloučenina obecného vzorce LVI se pak podrobí dehydrataci. Sloučenina obecného vzorce LVU se získává jako koordinační izomer E- nebo Z- samotně nebo E- a Z-sloučenin jako směs. Používá se asi 1,0 až 3,0 mol, s výhodou asi 1,0 až 1,3 mol acetonitrilu na jeden mol sloučeniny obecného vzorce LV. Mezi báze patří například hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd., Báze se používají v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou asi 1,0 až 1,5 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LV. Je výhodné, aby se tato reakce prováděla s použitím rozpouštědla, které je inertní vůči reakčním složkám. 1 když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, výhodné jsou alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nebo jejich směs. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -78 až 100 °C, s výhodou -78 až 50 °C. I když se produkt může pro následující reakci použít ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, lze ho z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Mezi příklady katalyzátorů, které se používají při dehydrataci, patří kyselé katalyzátory, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, hydrogensíran draselný, kyselina šťavelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová a komplex fluoridu boritého s etherem, a bazické katalyzátory, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný. Může se také použít dehydratační činidlo, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, oxid hlinitý, oxid sodný, oxychlorid fosforečný, thionylchlorid a methansulfonylchlorid. Tato reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a 1,2-dimethoxyethan, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan a hexan, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, nebo jejich směs. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 24 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C.
Sloučenina obecného vzorce LVU se může vyrábět stejným způsobem jako ve shora uvedeném způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny X ponecháním fosfonátového karbaniontu, který se vyrobí reakcí diesteru alkylsulfonové kyseliny sbází, reagovat se sloučeninou obecného vzorce LV. Získá se tak jediná E- nebo Z-sloučeniny nebo směs E- a Zsloučenin. Jako diester alkylsulfonové kyseliny se použije například diethyl-kyanmethylfosfonát.
-76CZ 291626 B6
Na jeden mol sloučeniny obecného vzorce LV se použije asi 1,0 až 3,0 mol, s výhodou s přibližně 1,0 až 1,5 mol diesteru alkylfosfonové kyseliny. Mezi příklady bází patří hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, diizopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 1,5 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce LV. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní pro reakční složky. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, výhodné je použít alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo jejich směs. Reakční doba je obvykle 1 až 50 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin. Reakční teplota je obvykle -78 až 200 °C, s výhodou 0 až 150 °C. I když se produkt může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, lze ho z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Prodloužení řetězce atomů uhlíku postranního řetězce sloučeniny obecného vzorce LVU lze provést známou reakcí prodlužování uhlíkatého řetězce. Například kyanová skupina se podrobí hydrolýze za alkalických nebo kyselých podmínek, kterou se převede na karboxylovou skupinu, nebo se potom převede karboxylová skupina na esterovou skupinu, která se pak podrobí redukci, takže se získá alkohol a následuje halogenace a kyanace.
Sloučenina obecného vzorce LVIII se vyrábí ze sloučeniny obecného vzorce LVU stejným způsobem jako níže uvedeno při redukci nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce LXII a katalytickou hydrogenací použitím Raneyova niklu. Jako redukční činidlo se používají například hydridy kovů, jako je hydrid hlinitý, diizobutylaluminiumhydrid atd., komplexní hydridy kovů, jako je hydridohlinitan lithný a hydridoboritan sodný, nebo katalyzátory pro hydrogenací, používají se takové katalyzátory, jako je Raneyův nikl a Raneyův kobalt, nebo lze použít jejich vhodnou kombinaci. Pokud se týká množství redukčního činidla, hydrid kovu se používá v množství asi 1,0 až 10 mol, s výhodou asi 1,0 až 3,0 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LVII. Komplexní hydrid kovu se používá v množství asi 1,0 až 10 mol, s výhodou asi 1,0 až 3,0 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LVII. U hydrogenace se katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, používá v množství asi 10 až 1000 % hmotn., s výhodou asi 80 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce LVII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., a směs těchto rozpouštědel. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, se mohou k reakčnímu systému přidat také aminy, jako je amoniak, aby se popřípadě potlačily nežádoucí vedlejší reakce. I když se reakční doba mění podle aktivity katalyzátoru a podle použitého množství katalyzátoru, obvykle je mezi 1 a 100 hodinami, s výhodou mezi 1 a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo Raneyův kobalt, je tlak vodíku obvykle 0,1 až 10 MPa. Produkt obecného vzorce LVIII se může použít v následující reakci jak ve formě reakční směsi tak ve formě surového produktu. Z reakční směsi se také může izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce LIX s m=l se může vyrábět v podstatě stejným způsobem jak je shora uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce XVI ze sloučeniny obecného vzorce X. Konkrétně - sloučenina obecného vzorce LV se nechá reagovat s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti Lewisovy kyseliny a výsledná trimethylsilyloxyskupina se odstraní působením
-77CZ 291626 B6 kyseliny. Potom se zredukuje kyanová skupina a dvojná vazba a následuje acylace výsledné aminové sloučeniny. Jako Lewisova kyselina, která se používá v prvním stupni, se používá například jodid zinečnatý, bezvodý chlorid hlinitý, bezvodý chlorid zinečnatý a bezvodý' chlorid železitý. Tyto Lewisovy kyseliny se používají v množství asi 0,01 až 10 mol, s výhodou asi 0,01 až 1,0 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce LV. Tato reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 10 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 3 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 200 °C, s výhodou -10 až 100 °C. I když se produkt může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby, kterými se snadno vyčistí, například rekrystalizací, destilací a chromatografii. Potom se produkt nechá zreagovat s kyselinou, aby se odstranila trimethylsilyloxyskupina. Mezi výhodné příklady ky selin patří anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná atd., organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina šťavelová, kyselina fialová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 10-kamforsulfonová atd., a komplex fluoridu boritého s etherem. Kyseliny se používají v množství přibližně 1 až 100 mol, s výhodou přibližně 1 až 10 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce LV. Tato reakce se s výhodou provádí buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan,
1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo směsi těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 200 °C, s výhodou 20 až 150 °C. Redukce kyanové skupiny a dvojné vazby se může provádět za stejných podmínek, jako jsou podmínky při výrobě sloučeniny obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII. Následná acylace se může provádět za stejných podmínek, které byly použity pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XVII ze sloučeniny obecného vzorce XVI. I když se produkt obecného vzorce LIX může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, může se z reakční směsi popřípadě izolovat obvyklými způsoby a může se snadno vyčistit například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Acylace sloučeniny obecného vzorce LIX s m=2 nebo 3 se může provádět za podmínek použitých pro výrobu sloučeniny obecného vzorce XVII ze sloučeniny obecného vzorce XVI. I když se produkt obecného vzorce LIX může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, může se z reakční směsi popřípadě izolovat obvyklým způsobem a může se snadno vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografii.
Sloučenina obecného vzorce lc se vyrábí tak, že se odstraní chránící skupina R7 fenolické hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce LIX a následuje cyklizace za vzniku oxazolového kruhu. Odstranění chránící skupiny se obvykle provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jako kyselina se používá například Lewisova kyselina, jako je bromid boritý nebo bezvodý chlorid hlinitý, a minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková. Tyto kyseliny se používají v množství přibližně 0,1 až 100 mol, s výhodou přibližně 1 až 10 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce LIX. Tato reakce se s výhodou provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní pro reakční složky. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., sulfoxidy, jako je
-78CZ 291626 B6 dimethylsulfoxid atd., voda nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 5 hodinami. Reakční teplota je obvykle -10 až 120 °C, s výhodou 0 až 80 °C. I když se produkt může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, může se z reakční směsi izolovat obvyklými způsoby, kterými se snadno vyčistí, například rekrystalizací, destilací a chromatografií. Následná cyklizační reakce se může provádět způsoby známými z oblasti techniky, například způsoby popsanými v Synth. Commun. 16, 365 (1986) a Org. Prep. Proč. Int. 22, 613 (1990) nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce Ic, v němž R2 znamená alkylovou skupinu, se vyrábí, po shora uvedené cyklizační reakci, alkylací v přítomnosti báze použitím alkylačního činidla (např. alkylhalogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny s alkoholem). Alkylační činidlo se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol najeden mol sloučeniny obecného vzorce Ic. Mezi příklady báze patří anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný atd., bazické soli, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný atd., aromatické aminy, jako je pyridin, lutidin atd., terciární aminy, jako je triethylamin, tripropylamin, tributylamin, cyklohexyldimethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin atd., hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., amidy kovů, jako je amid sodný, lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid atd., a alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd. Báze se používá v množství přibližně 1,0 až 5,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 2,0 mol na jeden mol sloučeniny obecného vzorce lc. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 6 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce Ic se může z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem, kterým se může snadno vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
-79CZ 291626 B6
Reakční schéma 9:
(LXI) (LXII) (IX)
(LXV) (LXVI)
(LXVII)
Sloučenina obecného vzorce LXI se vyrábí ze sloučeniny obecného vzorce LX a odpovídajícího alkylačního činidla v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny 5 obecného vzorce LV ze sloučeniny obecného vzorce X.
Sloučenina obecného vzorce LXII se vyrábí ze sloučeniny obecného vzorce LXI v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno při výrobě sloučeniny obecného vzorce X ze sloučeniny obecného vzorce XVIII.
Výroba sloučeniny obecného vzorce LXIII ze sloučeniny obecného vzorce LXII se provádí tak, že se nitroskupina sloučeniny obecného vzorce LXII redukuje katalytickou redukcí redukčním činidlem. Potom následuje cyklizace. Redukce nitroskupiny se může provádět způsobem známým z oblasti techniky popsaným například v „Shin Jikken Kagaku Koza“ 15 - Oxidation
-80CZ 291626 B6 and Reduction (The Chemical Society of Japan) nebo analogickými způsoby. Konkrétně lze uvést, že jako redukční činidlo, které se používá při redukci nitroskupiny, se používá například kov, jako je zinek, železo, cín atd., halogenid kovu, jako je chlorid cínatý atd., sloučenina síry, jako je simík sodný, hydrogensimík sodný, hydrogensiřičitan sodný, simík amonný atd., komplexní hydrid kovu, jako je hydridohlinitan lithný atd., nebo se použijí katalyzátory, jako je platina, Raneyův nikl, Raneyův kobalt, platinová čerň, paladium na uhlí, rhodium na oxidu hlinitém. Pokud se týká množství redukčního činidla, komplexní hydrid kovu se používá v množství přibližně 1,0 až 10,0 mol, s výhodou přibližně 1,0 až 3,0 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce LXII. U hydrogenace se katalyzátor používá v množství přibližně 10 až 1000% hmotn., s výhodou přibližně 80 až 300 % hmotn. vzhledem ke sloučenině obecného vzorce LXII. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je inertní k reakčním složkám. I když se jako rozpouštědlo může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce, mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová atd., a směs těchto rozpouštědel. I když se reakční doba mění podle aktivity a množství katalyzátoru a podle aktivity a množství použitého reakčního činidla, obvykle je mezi 1 hodinou a 100 hodinami, s výhodou mezi 1 hodinou a 50 hodinami. Reakční teplota je obvykle 0 až 120 °C, s výhodou 20 až 80 °C. V případě, že se používá takový katalyzátor, jako je Raneyův nikl nebo paladium na uhlí, je tlak vodíku obvykle 0,1 až 10 MPa. I když se produkt může použít v následující reakci ve formě reakční směsi nebo ve formě surového produktu, může být z reakční směsi izolován obvyklými způsoby a snadno se může vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografíí. Cyklizace se provádí zahříváním nebo v přítomnosti bazického katalyzátoru. Mezi příklady bází jako katalyzátor patří například alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terč, butoxid draselný atd., hydridy kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., lithná reakční činidla, jako je butyllithium, fenyllithium atd., a Grignardova reakční činidla, jako je methylmagneziumbromid, fenylmagneziumbromid atd. Obvykle se používají v množství 0,01 až 5 ekvivalentů, s výhodou 0,05 až 0,5 ekvivalentů. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní k reakčním složkám. Jako rozpouštědlo se může použít jakékoliv rozpouštědlo, které nepřekáží průběhu reakce. Mezi výhodné příklady patří alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan atd., uhlovodíky, jako je benzen, toluen, cyklohexan, hexan atd., amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan atd., nitrily, jako je acetonitril, propionitril atd., sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid atd., nebo směs těchto rozpouštědel. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 48 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 12 hodinami. Reakční teplota je obvykle -20 až 200 °C, s výhodou -10 až 150 °C. Produkt obecného vzorce LXIII se může popřípadě izolovat z reakční směsi a může se snadno vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografíí.
Sloučenina obecného vzorce LXIV se vyrábí ze sloučeniny obecného vzorce LXIII v podstatě stejným způsobem jako se vyrábí sloučeniny obecného vzorce XII ze sloučeniny obecného vzorce X.
Prodloužení řetězce uhlíků na postranním řetězci sloučeniny obecného vzorce LXIV se může provádět způsobem podobným známým reakcím, kterými se prodlužuje uhlíkatý řetězec. Například kyanová skupina se hydrolyzuje za alkalických nebo kyselých podmínek. Získá se tak karboxylová skupina. Nebo se karboxylová skupina převede na ester, který se pak zredukuje na alkoholovou sloučeninu a následuje halogenace a kyanace.
Sloučenina obecného vzorce LXV se vyrábí ze sloučeniny obecného vzorce LXIV v podstatě stejným způsobem jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XII. Sloučenina obecného vzorce LXVI se ze sloučeniny obecného vzorce LXV vyrábí katalytickou hydrogenací. Sloučenina obecného vzorce LXVI se může vyrábět přímo ze
-81 CZ 291626 B6 sloučeniny obecného vzorce LXIV použitím silnějších reakčních podmínek uvedených při výrobě sloučeniny obecného vzorce LXV.
Sloučenina obecného vzorce LXVII se vyrábí tak, že se amidová část sloučeniny obecného vzorce LXVI podrobí redukci. Mezi redukční činidla, která se používají, patří například komplexní hydridy kovů (např. hydridohlinitan lithný). Jako rozpouštědlo se obvykle používají ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran atd., nebo směs takového etheru s inertním rozpouštědlem (např. hexanem, cyklohexanem atd.). Množství redukčního činidla, které se používá v této reakci, se pohybuje v rozmezí od 1 až 30 ekvivalentů, s výhodou od 3 do 10 ekvivalentů. Reakční teplota je obvykle -20 až 150 °C, s výhodou 10 až 100 °C. Produkt obecného vzorce LXVII se může popřípadě z reakční směsi izolovat a snadno se vyčistit, například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce Id a Ie se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce LXVI, respektive LXVII, v podstatě stejným způsobem jako při výrobě sloučeniny obecného vzorce XVII ze sloučeniny obecného vzorce XVI.
Sloučenina obecného vzorce LXIX se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce LXVIII v podstatě stejným způsobem jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce XVII ze sloučeniny obecného vzorce XVI.
-82CZ 291626 B6
Reakční schéma 10:
(LXXII)
cyklizace
Sloučenina obecného vzorce LXVIII se může vyrábět způsoby známými z oblasti techniky nebo se může získávat komerčně, jako například serotonin nebo jeho sůl.
Sloučenina obecného vzorce LXX se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce LXIX v podstatě stejným způsobem, jako je vyrábí sloučenina obecného vzorce L ze sloučeniny obecného vzorce XVIII.
Sloučenina obecného vzorce LXXI se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce LXX v podstatě stejným způsobem, jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce LI ze sloučeniny obecného vzorce L.
Sloučenina obecného vzorce LXXII se může vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce 15 LXXI podrobí redukci a výsledný produkt se podrobí formylaci. Jako redukční činidlo se obvykle
-83CZ 291626 B6 používá sloučenina komplexního hydridu kovu, jako je kyanhydridoboritan sodný. Jako rozpouštědlo se obvykle používá organická kyselina, jako je kyselina octová a kyselina propionová, nebo směs organické kyseliny s inertním rozpouštědlem (např. ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran atd., a uhlovodíky, jako je hexan, cyklohexan atd.). Množství 5 redukčního činidla, které se používá v této reakci, se pohybuje v rozmezí od 1 do 30 ekvivalentů, s výhodou od 3 do 10 ekvivalentů. Reakční teplota je obvykle -20 až 100 °C, s výhodou 0 až 80 °C. Reakční doba je obvykle mezi 30 minutami a 12 hodinami, s výhodou mezi 30 minutami a 3 hodinami. Následující formylace se může provádět za podmínek popsaných například v kapitole „Protection for the Amino Group“ v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (druhé 10 vydání, 1991) T. W. Greena. Produkt obecného vzorce LXXII se může popřípadě izolovat z reakční směsi konvenčním způsobem. Snadno se vyčistí například rekrystalizací, destilací a chromatografií.
Sloučenina obecného vzorce LXXIII se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce LXXII 15 v podstatě stejným způsobem, jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce Lil ze sloučeniny obecného vzorce LI.
Sloučenina obecného vzorce LXXIV se může vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce LXXIII v podstatě stejným způsobem, jako se vyrábí sloučenina obecného vzorce Ia ze sloučeniny 20 obecného vzorce LIL
Sloučenina obecného vzorce LXXIV se může získávat způsoby známými z oblasti techniky, například cyklizační reakcí s použitím kyselého katalyzátoru (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, BF3-etherátu atd.), perkyseliny (např. m-chlorperbenzoové kyseliny atd.) nebo 25 halogenu (např. jodu, bromu atd.).
Sloučenina obecného vzorce If se může vyrábět odstraněním formylové skupiny sloučeniny obecného vzorce LXXIV v přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo bazického katalyzátoru. Jako reakční podmínky pro odstranění formylové skupiny lze odkázat na popis v kapitole „Protection 30 for the Amino Group“ v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (druhé vydání, 1991) T. W. Greena.
A jestliže je to žádoucí, může se provést alkylace nebo oxidace na indol z indolinu.
Po izomerizaci se mohou konfigurační izomery (E- a Z-formy) shora uvedených sloučenin obecného vzorce XII, XV, XXXIV, XXXV, LVU, LXIV nebo LXV izolovat a vyčistit způsoby dělení známými z oblasti techniky, například extrakcí, rekrystalizací, destilací a chromatografií nebo podobně. Získají se tak čisté sloučeniny. Jestliže je to žádoucí, izomerizace dvojné vazby v těchto sloučeninách se může provádět způsoby popsanými v „Shin Jikken Kagaku Koza 40 (New Lectures on Experimental Chemistry)L, 15 (Japonská chemická společnost), str. 251 až 253, „Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experimental Chemistry 19)“, 4. vydání, str. 273 až 274 (Japonská chemická společnost) nebo analogickými způsoby, například takovými způsoby, jako je zahřívání, použití kyselého katalyzátoru, katalyzátoru transitního kovu, kovového katalyzátoru, radikálového katalyzátoru nebo silné báze jako katalyzátoru nebo světelným 45 zářením. Získají se tak odpovídající čisté izomery.
Sloučenina obecného vzorce I zahrnuje stereoizomery podle toho, které substituenty tato sloučenina nese. Předložený vynález zahrnuje nejen jednotlivé izomery, ale také jejich směsi.
Jestliže je to žádoucí, kterýkoliv ze shora uvedených reakčních stupňů může být doprovázen známým odstraněním chránící skupiny, známou acylací, alkylací, hydrogenací, oxidací, redukcí, prodloužením řetězce atomů uhlíku a substituční reakcí, buď samostatně nebo v kombinaci dvou nebo více těchto reakcí. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I. Pro tyto reakce se odkazuje například na způsoby popsané v „Shin Jikken Kagaku Koza (New Lectures on Experimental
-84CZ 291626 B6
Chemistry)“, 15 a 16 (Japonská chemická společnost, publikováno 1977, 1978) nebo na analogické způsoby.
Ve shora uvedených reakčních stupních pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu a pro výrobu výchozích sloučenin podle vynálezu v případě, kde výchozí sloučeniny sloučenin podle vynálezu mají jako substituenty aminovou skupinu, karboxylovou skupinu a/nebo hydroxylovou skupinu, mohou být tyto skupiny chráněny obvyklými chránícími skupinami, jako jsou ty skupiny, které se obvykle používají v chemii peptidů. Po reakci se chránící skupiny mohou odstranit, aby se získaly zamýšlené produkty.
Mezi chránící skupiny aminové skupiny patří například formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová, propionylová atd.), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)oxykarbonylové skupiny (např. methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina atd.), aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. benzoylová skupina atd.), aralkyl(se 7 až 11 atomy uhlíku)-karbonylové skupiny (např. benzylkarbonylová skupina atd.), tritylová skupina, ftaloylová skupina, Ν,Ν-dimethylaminomethylenová skupina atd. Tyto chránící skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, jako jsou atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.) a nitroskupina.
Mezi chránící skupiny karboxylové skupiny patří například alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, terč, butylová skupina atd.), arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku (např. fenylová skupina atd.), tritylová skupina, silylová skupina atd. Tyto chránící skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, jako jsou atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), formylová skupina, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová, propionylová, butylkarbonylová skupina atd.) a nitroskupina.
Mezi chránící skupiny hydroxylové skupiny patří například alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, terč, butylová skupina atd.), arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku (např. fenylová skupina atd.), aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku (např. benzylová skupina atd.), alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. acetylová, propionylová skupina atd.), aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina (např. benzoylová skupina atd.), aralkyl(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny (např. benzylkarbonylová skupina atd.), tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina atd. Tyto chránící skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, jako jsou atomy halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu atd.), alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) např. methylová, ethylová, propylová skupina atd.), aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina (např. fenylová skupina atd.), aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku (např. benzylová skupina atd.) a nitroskupina.
Tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat způsoby známými z oblastmi techniky nebo analogickými způsoby. Například je použitelná redukce nebo způsob používající kyselin, bázi, ultrafialové paprsky, hydrazin, fenylhydrazin, N-methyldithiokarbamát sodný, tetrabutylamoniumfluorid nebo octan palladnatý.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může izolovat a vyčistit známými způsoby, například extrakcí rozpouštědlem, změnou kapaliny, přenosem rozpouštědla, kiystalizací, rekrystalizací nebo chromatografií. Výchozí sloučeniny a jejich soli sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou také izolovat a čistit známým způsobem, jako jsou shora uvedené způsoby, ale mohou se popřípadě i přímo použít v dalším reakčním stupni bez izolace.
V případě, kdy se sloučenina obecného vzorce I čistí rekrystalizací, používá se například voda, alkoholy (např. methanol, ethanol, propanol, izopropanol atd.), aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen atd.), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform atd.), nasycené uhlovodíky (např. hexan, heptan, cyklohexan atd.), ethery (např. diethylether, izo
-85CZ 291626 B6 propylether, tetrahydrofuran, dioxan atd.), ketony (např. aceton, methylethylketon atd.), nitrily (např. acetonitril atd.), sulfoxidy (např. dimethylsulfoxid atd.), amidy kyselin (např. N,N-dimethylformamid atd.), estery (např. ethylacetát atd.), karboxylové kyseliny (např. kyselina octová, kyselina propionová atd.) atd. Mohou se používat jednotlivě nebo, jestliže je to žádoucí, jako směsi obsahující dvě nebo více těchto rozpouštědel ve vhodných poměrech, například 1:1 až 1:10.
V případě, kdy se ve shora uvedených reakčních stupních tyto produkty získávají jako volné sloučeniny, mohou se převádět na své soli způsoby známými v oblasti techniky. V těch případech, kdy se získávají jako soli, se tyto soli mohou obvyklými způsoby převádět na volné sloučeniny nebo na jiné soli. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se může izolovat a vyčistit z reakčních směsí známými způsoby, například přenosem rozpouštědla, zahuštěním, extrakcí rozpouštědlem, frakční destilací, krystalizací, rekrystalizací nebo chromatografií.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I existuje jako konfigurační izomery, diastereoizomery nebo konformery, může se izolovat odděleně, jestliže je to žádoucí, podle shora uvedených způsobů dělení a čištění. Směsi opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat v (+)-formě a (-)-formě obvyklými optickými štěpeními.
Sloučenina obecného vzorce i
(A), v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo obecného vzorce ii
(A· ), v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo jejich sůl, jak byla získána v reakčních postupech při výrobě shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, je nová sloučenina a může se používat jako výchozí materiál pro výrobu sloučeniny podle předloženého vynálezu. Z nich jsou výhodné následující:
2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin,
2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin a jejich soli.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazuje vysokou vazebnou afinitu na receptor melatoninu a sloučenina obecného vzorce I je vysoce selektivní, zvláště u ML-1 receptoru. Tato sloučenina má nízkou toxicitu a vedlejší účinky a je tedy užitečná v léčivech.
-86CZ 291626 B6
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu působí jako agonista melatoninu u savců (např. u myši, krysy, křečka, králíka, kočky, psa, hovězího dobytka, ovce, opice, člověka atd.), je užitečná jako prostředek s vazebnou afinitou na melatoninový receptor, zvláště prostředek agonistický na receptor melatoninu, a může se tedy používat pro prevenci a léčení poruch regulace biorytmů a různých dalších poruch, které mohou být ovlivněny melatoninem, například poruch rytmu spánek-probuzení, pásmové nemoci, syndromu pracovního posunu, sezónní melancholie, genitálních a endokrinních poruch, senilní demence, Alzheimerovy choroby, různých poruch souvisejících se stárnutím (např. pro prevenci stárnutí atd.), cerebrovaskulámích poruch (např. cerebrální hemoragie atd.), poranění lebky, poranění páteře, stresu, epilepsie, křečí, úzkosti, deprese, Parkinsonismu, hypertenze, glaukomu, rakoviny, nespavosti a cukrovky. U savců působí také jako antagonista melatoninu. Je účinná také při imunoregulaci, nootropii, uklidnění a regulaci ovulace (např. antikoncepci). Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se může používat například v regulátorech biorytmů, s výhodou v léčivech pro poruchy spaní (např. léčivech indukujících spaní atd.), v regulátorech rytmu spánek-probuzení (včetně těch, které regulují rytmus spaní-probuzení), v léčivech pro fyziologické syndromy způsobené změnami časové zóny, například tak zvané pásmové nemoci atd.
Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu má nízkou toxicitu a může se bezpečně podávat perorálními nebo parenterálními cestami (např. pro lokální podávání, rektální podávání, intravenózní podávání atd.), buď přímo nebo jako farmaceutické prostředky po smíchání s farmaceuticky přijatelnými nosiči použitím způsobů známých z oblasti techniky, například jako tablety (včetně cukrem potažených tablet, filmem potažených tablet), prášky, granule, tobolky (včetně měkkých tobolek), kapaliny, injekce, čípky, přípravky s trvalým uvolňováním, náplasti a také jako žvýkací guma atd. Množství sloučeniny obecného vzorce I v přípravku podle předloženého vynálezu je přibližně 0,01 až téměř 100 % hmotn. z celkové hmotnosti přípravku. Dávka přípravku se mění, podle subjektu, kterému se přípravek podává, podle cesty podávání, podle poruchy atd. Například, jestliže se přípravek podává dospělému pacientovi, který trpí poruchami spaní, je výhodné podávat přípravek jednou denně nebo v několika oddělených dávkách v množství přibližně 0,0005 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně 0,001 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti v pojmech množství účinné složky, sloučeniny obecného vzorce I. Přípravek může být používán s dalšími účinnými složkami (jako je např. benzodiazepinový typ léčiv obsahující benzodiazepinové sloučeniny, jako je triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam atd., činidla regulující rytmus spaní obsahující deriváty mastných kyselin, jako je butoktamid a jeho soli atd., látky snižující spaní obsahující cis-9,10-oktadecenamid atd.). Taková další účinná složka a sloučenina obecného vzorce I se mohou smíchat způsoby známými z oblasti techniky. Získají se tak farmaceutické přípravky (např. tablety, prášky, granule, tobolky včetně měkkých tobolek, kapaliny, injekce, čípky, přípravky s trvalým uvolňováním atd.) nebo se mohou připravovat odděleně ve formě různých přípravků, které se mohou podávat stejnému subjektu buď současně nebo v různém čase.
Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, použitelné při výrobě přípravku podle předloženého vynálezu, patří různé organické a anorganické nosiče, o nichž je známo, že jsou užitečné ve farmaceutických přípravcích. Patří mezi ně například ředidla, mazadla, vazebná činidla, dezintegrační činidla atd. v pevných přípravcích a rozpouštědla, solubilizační činidla, suspendační činidla, izotonizující činidla, pufry, bolest zmírňující činidla atd. v kapalných přípravcích. Jestliže je to žádoucí, mohou se používat také obvyklá ochranná činidla, antioxidační činidla, barviva, sladidla, adsorpční činidla, zvlhčovači činidla a další přísady.
Mezi ředidla, použitelná v předloženém vynálezu, patří například laktóza, bílý cukr, D-manitol, škrob, kukuřičný škrob, krystalická celulóza, lehký anhydrid kyseliny křemičité atd.
Mezi mazadla patří například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý atd.
-87CZ 291626 B6
Mezi vazebná činidla patří například krystalická celulóza, bílý cukr, D-manitol, dextrin, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, škrob, sacharosa, želatina, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy atd.
Mezi dezintegrační činidla patří například škrob, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu, L-hydroxypropylcelulóza atd.
Mezi rozpouštědla patří například voda pro injekce, alkohol, propylenglykol, makrogol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej atd.
Mezi solubilizační činidla patří například polyethylenglykol, propylenglykol, D-manitol, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný atd.
Mezi suspendační činidla patří například povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid, monostearát glycerinu atd., a hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza atd.
Mezi izotonizující činidla patří například glukosa, D-sorbitol, chlorid sodný, glycerin, D-manitol atd.
Mezi pufry patří například pufrovací kapaliny, jako jsou fosfáty, acetáty, uhličitany, citráty atd.
Mezi bolest zmirňující činidla patří například benzylalkohol atd.
Mezi ochranná činidla patří například p-hydroxybenzoáty, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová atd.
Mezi antioxidační činidla patří například siřičitany, kyselina askorbová, α-tokoferol atd.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je podrobně popsán prostřednictvím následujících referenčních příkladů, příkladů, formulačních příkladů a experimentálních příkladů, které však slouží pouze jako ilustrace provedení podle vynálezu, ale neomezují tento vynález. V předloženém vynálezu lze provést různé modifikace a změny, aniž by se tím došlo k odchýlení od rozsahu tohoto vynálezu.
„Teplota místnosti“, jak se na ni odkazuje v následujících referenčních příkladech a příkladech, obecně znamená teplotu od asi 10 °C do 35 °C. Pokud není jinak uvedeno, všechna „%“ jsou procenta hmotnostní.
Zkratky, na které se zde odkazuje, znamenají následující:
s znamená singlet,
d znamená dublet,
t znamená triplet,
q znamená kvartet,
m znamená multiplet,
br znamená široký,
J znamená interakční konstantu,
Hz znamená jednotku hertze,
CDC13 znamená deuterochloroform,
-88CZ 291626 B6 d6-DMSO
D2O
NMR
BINAP T-BINAP DM-BINAP znamená (dimethylsulfoxid)-d6, znamená deuteriumoxid, znamená protonová nukleární magnetická rezonance, znamená 2,2'-bis(difenylfosfíno)-l, 1 '-binaftyl, znamená 2,2'-bis[di(4-methylfenyl)fosfino]-l,r-binaftyl a znamená 2,2'-bis[di(3,5-dimethylfenyl)fosfino]-l,l '-binaftyl.
Referenční příklad 1
2,3-Dihydroxybenzofuran-5-karbaldehyd
Chlorid titaničitý (28 ml) se přikape k dichlormethanovému (100 ml) roztoku obsahujícím 2,3dihydrobenzofuran (10,0 g, 83,2 mmol) a dichlormethyl-methyl-ether (11,3 ml, 0,125 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchá 1 hodinu za stálého chlazení ledem. Potom se k reakční směsi přidá voda. Dichlormethan se za sníženého tlaku odstraní a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Zbjtek se vyčistí chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru 1:1). Získá se tak 11,4 g (výtěžek 92 %) cílové sloučeniny, kterou byl olej. NMR spektrum (CDC13, δ): 3,28 (2H. t, J = 8,8 Hz), 4,70 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,0 Hz a 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,83 (1H s).
Referenční příklad 2
Ethylester (E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenové kyseliny
60% hydrid sodný (3,39 g, 84,6 mmol) se přidá k tetrahydrofuranovému (150 ml) roztoku triethyl-fosfonoacetátu (19,0 g, 84,6 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchá 20 minut. K této směsi se přikape tetrahydrofuranový (15 ml) roztok 2,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehydu (11,4 g, 76,9 mmol) a směs se míchá další 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru od 95:5 do 9:1). Získá se tak 14,7 g (výtěžek 88%) cílové sloučeniny, kterou byl olej. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 16,0 Hz).
Referenční příklad 3
Ethylester 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny
5% paladium na uhlí (1 g, obsahující 50 % vody) se přidá k ethanolovému (150 ml) roztoku ethylesteru (E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenové kyseliny (14,7 g, 66,7 mmol). Směs se míchá v atmosféře vodíku 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 14,6 g (výtěžek 99 %) cílové sloučeniny, kterou byl olej. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, s).
Sloučenina, která zde byla získána, byla použita v následující reakci bez dalšího čištění.
-89CZ 291626 B6
Referenční příklad 4
Ethylester 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny
Brom (10,5 g, 65,8 mmol) se přikape k roztoku kyseliny octové (150 ml), který obsahuje ethylester 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny (14,5 g, 65,8 mmol) a octan sodný (5,94 g, 72,4 mmol). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Ke zbytku se přidá voda. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 19,2 g (výtěžek 97 %) cílové sloučeniny, kterou byl olej. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s).
Sloučenina, která zde byla získána, byla použita v následující reakci bez dalšího čištění.
Referenční příklad 5
3- (7-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionová kyselina
Vodný roztok (100 ml) hydroxidu sodného (15 g) se přidá k tetrahydrofuranovému (20 ml) roztoku ethylesteru 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny (19,1 g, 63,8 mmol). Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan. Získá se tak 12,8 g (výtěžek 73 %) cílové sloučeniny, t.t. 117 až 118 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,11 (1H, s), skryto (1H).
Referenční příklad 6
4- Brom-l,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
Thionylchlorid (10,1 ml, 0,139 mol) se přidá ke 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyselině (12,7 g, 46,2 mmol). Směs se míchá 30 minut při 75 °C. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku. Získá se chlorid kyseliny. Takto připravený chlorid se přikape k 1,2-dichlorethanové (100 ml) suspenzi bezvodého chloridu hlinitého (6,77 g, 50,8 mmol) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru 8:2) a potom rekrystalizací ze směsi ethylacetát/izopropylether. Získá se tak 1,00 g (výtěžek 9%) cílové sloučeniny, t.t. 149 až 150 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 2,64 až 2,72 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,41 až 7,43 (1H, m).
Referenční příklad 7 (E)-(4-brom-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
60% hydrid sodný (0,17 g, 4,35 mmol) se přidá k tetrahydrofuranovému roztoku (20 ml) diethyl-kyanmethylfosfonátu (0,77 g, 4,35 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchá 20 minut.
Ke směsi se přidá tetrahydrofuranový (10 ml) roztok 4-brom-l,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno-90CZ 291626 B6 [5,4-b]furan-8-onu (1,00 g, 3,95 mmol) a směs se míchá další dvě hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografíí na silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru od 85:15 do 8:2) a potom rekrystalizací ze směsi ethylacetát/izopropylether. Získá se tak 0,47 g (výtěžek 43 %) cílové sloučeniny, t.t. 200 až 203 °C. NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,02 až 3,18 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,77 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,42 až 5,46 (1H, m), 7,31 (1H, s).
Referenční příklad 8
3-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)propionová kyselina
Kyselina malonová (7,5 g, 72,1 mol) a piperidin (0,84 g, 9,83 mmol) se přidají k pyridinovému (20 ml) roztoku 3-fluor-4-methoxybenzaldehydu (10,1 g, 65,5 mmol). Směs se 7 hodin míchá za zahřívání na 120 °C. Reakční směs se vlije do vody obsahující led. Vysrážený prášek se odfiltruje. Prášek se vysuší a rozpustí se v kyselině octové (300 ml) bez dalšího čištění. Přidá se kněmu 5% paladium na uhlí (3 g, obsahující 50 % vody) a směs se míchá v atmosféře vodíku 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zfíltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 8,54 g (výtěžek: 66 %) cílové sloučeniny, t.t. 114 až 117°C. NMR spektrum (CDCI3, 8): 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 6,80 až 7,00 (3H, m), skryto (1H).
Referenční příklad 9
5-Fluor-6-methoxy-1-indanon
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 6 se získá cílová sloučenina ze 3-(3-fluor-4methoxyfenyl)propionové kyseliny. Výtěžek byl 91 %, t.t. 152 až 153 °C (rekrystalována ze směsi methanol/ethylacetát). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,17 (1H, d, J= 10,3 Hz), 7,29 (d, J =8,1 Hz). Pro Ci0H9FO2 vypočteno: 66,66 % C, 5,03 % H, nalezeno: 66,82 % C, 5,06 % H.
Referenční příklad 10 (E)-(5-fluor-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitril
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se získá cílová sloučenina z 5-fluor-6-methoxy-l-indanonu a diethylkyanmethylfosfonátu. Výtěžek byl 75 %, t.t. 197 až 199 °C (rekrystalována ze směsi hexan/ethylacetát). NMR spektrum (CDC13, δ): 3,00 až 3,19 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,53 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 10,3 Hz). Pro Ci2HioFNO vypočteno: 70,93 %C, 4,96% H, 6,89 % N, nalezeno: 70,65 % C, 5,13 %H, 6,99 %N.
Referenční příklad 11
2-(5-Fluor-6-methoxyindan-l-yl)ethylamin
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 18, který bude uveden níže, se získá cílová sloučenina z (E)-(5-fluor-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitrilu. Výtěžek byl 88 %. Sloučenina byla získána jako olej. NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,50 až 1,80 (2H, m), 1,90 až 2,08 (1H, m),
-91 CZ 291626 B6
2,20 až 2,40 (1H, m), 2,67 až 2,90 (4H, m), 3,00 až 3,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, t, J = 11,0 Hz), skryto (2H).
Referenční příklad 12
N-[2-(5-fluor-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Propionylchlorid (2,5 g, 27,0 mol) se postupně po kapkách přidá k tetrahydrofuranovému (20 ml) roztoku obsahujícímu 2-(5-fluor-6-methoxyindan-l-yl)ethylamin (4,35 g, 20,8 mmol) a triethylamin (4,21 g, 41,6 mol) za chlazení ledem. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs vlije do vody. Organická látka se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru 10:90). Získá se tak 4,87 g (výtěžek 88 %) cílové sloučeniny, t.t. 76 až 78 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47 až 1,81 (2H, m), 1,94 až 2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = Ί,Ί Hz), 2,70 až 2,90 (2H, m), 3,00 až 3,20 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (1H, br s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J= 11,4 Hz). Pro Ci5H20NFO2 vypočteno: 67,90 % C, 7,60 % H, 5,28 % N, nalezeno:
67,83 % C, 7,27 % H, 5,25 % N.
Referenční příklad 13
N-[2-(5-fluor-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Bromid boritý (7,9 g, 31,5 mmol) se postupně po kapkách přidá k dichlormethanovému (100 ml) roztoku N-[2-(5-fluor-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (4,18 g, 15,8 mmol) za chlazení ledem. Po 2 hodinách míchání za stálého chlazení ledem se reakční směs vlije do vody s ledem, potom se míchá 3 hodiny za teploty místnosti a organická látka se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru 1:9). Získá se tak 3,68 g (výtěžek 93 %) cílové sloučeniny, t.t. 93 až 96 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,20 (3H, t, J = Ί,Ί Hz), 1,47 až 1,80 (2H, m), 1,88 až 2,10 (1H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,20 až 2,40 (1H, m), 2,65 až 2,90 (2H, m), 2,95 až 3,13 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,59 (1H, br s), 6,09 (1H br s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 10,6 Hz). Pro C14NlgNFO2 vypočteno: 66,91 % C, 7,22 % H, 5,57 % N, nalezeno: 66,84 % C, 7,10 %H, 5,54 %N.
Referenční příklad 14
N-[2-(5-f!uor-6-(2-propinyloxy)indan-l-yl)ethyl]propionamid
Uhličitan draselný (1,37 g, 9,95 mmol) a propargylbromid (2,4 g, 19,9 mol) se přidají k dimethylformamidovému (10 ml) roztoku N-[2-(5-fluor-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (0,5 g, 1,99 mmol) a směs se míchá 2 Hodiny při 120 °C. Reakční roztok se vlije do vody a organická látka se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát). Získá se tak 0,56 g (výtěžek 97 %) cílové sloučeniny, t.t. 78 až 81 °C (rekrystalována zethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 až 1,83 (2H, m), 1,91 až 2,11 (1H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,20 až 2,41 (1H, m), 2,55 (1H, t, J = 2,3 Hz), 2,65 až 2,95
-92CZ 291626 B6 (2H, m), 3,00 až 3,20 (1H, m), 3.38 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,47 (2H, d, J = 2,2 Hz), 5,47 (1H, br s), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s).
Referenční příklad 15
Ethylester 3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny
Brom (0,80 g, 5,01 mmol) se přikape ke směsi ethylesteru 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran5-yl)propionové kyseliny (1,0 g, 3,34 mmol) a železa (10 mg) v kyselině octové (10 ml). Reakční směs se mích 5 hodin při 50 °C. Reakční směs se zfíltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát/hexan v poměru 1:3). Získá se tak 0,67 g (výtěžek 53 %) cílové sloučeniny, t.t. 42 až 43 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, s).
Referenční příklad 16
3-(6,7-Dibrom-2,3-díhydrobenzofuran-5--yl)propionová kyselina
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 se získá cílová sloučenina z ethylesteru 3-(6,7-díbrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny. Výtěžek byl 93 %, t.t. 177 až 178 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDCI3, δ):2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, s).
Referenční příklad 17
4.5- Dibrom-l,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 6 se získá cílová sloučenina ze 3-(6,7-dibrom2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionové kyseliny. Výtěžek byl 88 %, t.t. 224 až 226 °C (rekrystalována ze směsi chloroform/izopropylether). NMR spektrum (CDCI3, 8): 2,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,55 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,79 (2H, t, J = 9,0 Hz).
Referenční příklad 18 l,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]fiiran-8-on
5% Palladium na uhlí (50 % vody, 2,9 g) a octan sodný (17,9 g, 0,22 mol) se přidají k roztoku
4.5- dibrom-l,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onu (29,0 g, 87,4 mmol) v kyselině octové (550 ml). Směs se katalyticky redukuje v atmosféře vodíku za teploty a tlaku místnosti. Po absorbování vypočteného množství vodíku se paladium na uhlí odfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Ke zbytku se přidá voda. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát/hexan v poměru 15:85). Získá se cílová sloučenina. Výtěžek byl
-93CZ 291626 B6
13,5 g (89 %), t.t. 133 až 134 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,47 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,65 (2H, t, J= 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J= 8,1 Hz). Pro C11H10O2 vypočteno:
75,84 % C, 5,79 % H, nalezeno: 75,69 % C, 5,69 % H.
Referenční příklad 19 (E)-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se získá cílová sloučenina z 1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onu a diethylkyanmethylfosfonátu. Výtěžek byl 60 %, t.t. 149 až 151 °C (rekrystalována z methanolu). NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,00 až 3,20 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,67 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,45 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, d, J= 8,1 Hz). Pro C13H11NO vypočteno: 79,17 % C, 5,62 % H, 7,10 % N, nalezeno: 79,21 % C, 5,82 % H, 7,18 %N.
Referenční příklad 20
Hydrochlorid (S)—2—(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu
Hastelloyův autokláv (200 ml) se naplní (E>-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylaminem (1,00 g, 5,00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3 (21,0 mg) a methanolem (10 ml) v atmosféře dusíku. Do nádoby se zavádí vodík až do tlaku 10 MPa. Směs se míchá 20 hodin při 50 °C. Tlak v reakčním systému se upraví na tlak místnosti. Stanoví se stupeň konverze a optická čistota produktu, (S)—2—(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu, vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií. Konverze byla 100 % a optická čistota byla 88,8 % e.e.
Ke zbytku (1,02 g), který se získá zahuštěním za sníženého tlaku, se přidá toluen (10 ml). Směs se ochladí na ledové lázni. Za míchání se kní přidá 2% kyselina chlorovodíková (10 ml). Reakční směs se míchá 30 minut, potom se za sníženého tlaku zahustí. Získá se zbytek (1,21 g), který se rozpustí v methanolu (5 ml). K tomuto roztoku se přidá aceton (10 ml). Směs se ochladí na 0 °C. Zfiltrováním se izoluje titulní sloučenina (0,64 g). Filtrát se pak zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát (0,34 g) se rekrystaluje ze směsi methanolu (1,5 ml) a acetonu (3,0 ml). Získá se tak titulní sloučenina (0,17 g, celkový výtěžek 0,81 g, výtěžek 68 %). Tento hydrochlorid se zpracuje s 5% vodným roztokem hydroxidu sodného. Získá se (S)-2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu. Optická čistota produktu, podle stanovení vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií, byla 100 % e.e.
Referenční příklad 21 (S)—2—(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin
Hastelloyův autokláv (200 ml) se naplní (S)-2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4~b]furan-8yliden)ethylaminem (0,20 g, 1,00 mmol), Ru2C14[(R)-BINAP]2NEt3 (0,42 mg), methanolem (20 ml) a methylenchloridem (5 ml) v atmosféře dusíku. Směs se zahřeje na 50 °Č. Do nádoby se pak zavádí vodík až do tlaku 5 MPa. Reakční směs se míchá 15 minut při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti. Tlak v reakčním systému se upraví na tlak místnosti. Do reakční směsi se přidá (E)-2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin (20,0 g, 99,4 mmol) v methanolu (30 ml). Do reakční nádoby se opět zavádí plynný vodík až na tlak 10 MPa. Reakční směs se míchá 20 hodin při 55 °C. Tlak v nádobě se vrátí na normální tlak. Stanoví se konverze a optická čistota produktu, ((S)-2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-bJ-94CZ 291626 B6 furan-8-yl)ethylaminu), vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Konverze byla 100% a optická čistota byla 90,3 % e.e.
Referenční příklad 22 (S)-2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin
Hastelloyův autokláv (100 ml) se naplní (E)-2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8yliden)ethylaminem (0,50 g, 2,50 mmol), Ru2Cl4[(R)-T-BINAP]2NEt3 (5,0 mg) a methanolem (5,0 ml) v atmosféře dusíku. Následuje zavádění vodíku až do tlaku 10 MPa. Reakční směs se míchá 20 hodin při 50 °C. Tlak v nádobě se vrátí na normální tlak. Stanoví se stupeň konverze a optická čistota produktu, ((S)-2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu), vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Konverze byla 100 % a optická čistota byla 74,0 % e.e.
Referenční příklady 23 až 25
Pouze katalyzátor v referenčním příkladu 22 se nahradí za Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP], za Ru(OCOCH3)2[(R)-T-BINAP] nebo za Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3 a hydrogenace se provede stejným způsobem jako v referenčním příkladu 22. Získají se následující výsledky:
katalyzátor konverze optická čistota
ref. př. 23: Ru(OAc)2[(R)-BINAP] 100% 75,4 % ee
ref. př. 24: Ru(OAc)2[(R)-T-BINAP] 100% 74,0 % ee
ref. př. 25: Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3 100% 36,4 % ee
Pro stanovení konverze a optické čistoty vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií byly v referenčních příkladech 20 až 25 používány následující podmínky:
vysokoúčinná kapalinová chromatografie: SHIMAZU SCL-10A, kolona: ULTRON ES-OVM (4,6 mm x 150 mm, SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.), mobilní fáze: 40Mm vodný roztok KH2PO4/ethanol (90:10) (pH 7,5, NaOH), vlnová délka: UF 280 nm a průtok: 1,0 ml/minutu.
Referenční příklad 26 (E)-(6-methoxyindan-l-yliden)acetonitril
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se vyrobí titulní sloučenina z diethyl-6-methoxy-l-indanonu a diethylkyanmethyífosfonátu (výtěžek 73 %), t.t. 92 až 95 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,97 až 3,20 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,61 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,95 až 7,03 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 0,7 a 8,1 Hz). Pro C12HnNO vypočteno: 77,81 % C, 5,99 % H, 7,56 % N, nalezeno: 77,79 % C, 6,01 % H, 7,58 % N.
-95CZ 291626 B6
Referenční příklad 27
Hydrochlorid (E)-2-(6-methoxyindan-l-yliden)ethylaniinu
K. roztoku (E)-(6-methoxyindan-l-yliden)acetonitrilu (5,0 g, 27 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá nasycený ethanolový roztok amoniaku (250 ml) a Raneyův kobalt (10 g). Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti v atmosféře vodíku (0,5 MPa). Raneyův kobalt se odfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se (E)-(6-methoxyindan-l-yliden)ethylamin. Tento olejovitý zbytek se rozpustí v ethanolu (20 ml). Roztok se ochladí na -40 °C. K tomuto roztoku se přidá nasycený ethanolický roztok chlorovodíku. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 4,3 g, 71 %), t.t. 177 až 179 °C. NMR spektrum (d6-DMSO, D2O, δ): 2,76 až 3,00 (4H, m), 3,40 až 3,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,2 až 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (2H, br s). Pro CI2H15NO.HC1 vypočteno: 63,85 % C, 7,14 % H, 6,21 %N, 15,71 % Cl, nalezeno: 63,53 % C, 6,85 % H, 6,16 % N, 15,40 % Cl.
Referenční příklad 28 (E)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yliden)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 12 se vyrobí titulní sloučenina z (E)-2-(6-methoxyindan-l-yliden)ethylaminu a propionylchloridu (výtěžek 78 %), t.t. 129 až 131 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J= 7,5 Hz), 2,37 až 2,86 (2H, m), 2,90 až 3,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,04 (2H, t, J= 6,2 Hz), 5,55 (1H, br s), 5,88 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,4 a 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz). Pro C,5Hi9NO2 vypočteno: 73,44 % C, 7,81 % H, 5,71 % N, nalezeno: 72,91 % C, 7,81 % H, 5,58 % N.
Referenční příklad 29 (S)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid (E)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yliden)ethyl]propionamid (3,5 g, 14,26 mmol) a Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP] (120 mg, 142 pmol) se přidají kodplyněnému absolutnímu methanolu (70 ml). Roztok se míchá 3 hodiny při 70 °C v autoklávu (tlak vodíku 9 MPa). Reakční směs se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na chirální koloně. Bylo zjištěno, že asymetrický výtěžek (S)-N-[2-{6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu je 95 % e.e., přičemž chemický výtěžek byl 99 %.
Reakční směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Výsledný olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na krátké koloně (7 g silikagelu). Rekrystalizací se směsi ethylacetát/hexan se získá titulní sloučenina (výtěžek 2,92 g, 83 %), jehož optická čistota nebyla nižší než 99 % e.e. a chemická čistota nebyla nižší než 99 %; [a]D 20 = -7,0° (c = 1,000, ethanol), t.t. 76 až 77 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 (3H, t, J = 8 Hz), 1,56 až 1,64 (1H, m), 1,72 (1H, qd, J = 8 a 13 Hz), 2,04 (1H, dtd, J = 4, 8 a 13 Hz), 2,19 (2H, q, J = 8 Hz), 2,32 (1H, dtd, J = 4, 8 a 13 Hz), 2,77 (1H, td, J = 8 a 16 Hz), 2,85 (1H, dtd, J = 4, 8 a 16 Hz), 3,11 (1H, ddt, J = 4, 8 a 14 Hz), 3,34 (3H, s), 3,37 až 3,41 (2H, m), 5,53 (1H, br s), 6,71 (1H, dd, J = 2 a 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz). Pro C]5H2iNO2 vypočteno:
72,84 % C, 8,56 % H, 5,66 % N, nalezeno: 72,59 % C, 8,50 % H, 5,84 % N.
-96CZ 291626 B6
Referenční příklad 30 (S)-N-[2-(5-brom-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 se vyrobí titulní sloučenina z (S)-N-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu a bromu (výtěžek 86 %), [a]D 20 = + 5,2° (c 1,000, ethanol), t.t. 105 až 107 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,49 až 1,81 (2H, m), 1,98 až 2,41 (2H, m), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69 až 2,98 (2H, m), 3,00 až 3,20 (1H, m), 3,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7,37 (1H, s). Pro C15H20BrNO2 vypočteno: 55,23 % C, 6,18 % H, 4,29 % N, nalezeno: 55,15 % C, 6,18 % H, 4,25 % N.
Referenční příklad 31 (S)-N-[2-(5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyI]propionamid
Roztok (S)-N-[2-(5-brom-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (56,7 g, 174 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se ochladí na -30 °C. K tomuto roztoku se přidá pomalu po kapkách bromid boritý (95,8 g, 382 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut, přičemž se teplota udržuje mezi -20 a -15 °C. Reakční směs se vlije do ledu s vodou. Potom se míchá dalších 10 minut za teploty místnosti. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 51,12 g, 94 %), [a]D 20 = + 2,7° (c 1,000, ethanol), t.t. 146 až 148 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 až 1,80 (2H, m), 1,90 až 2,40 (1H, m), 2,20 až
2,40 (1H, m), 2,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 až 2,95 (2H, m), 3,00 až 3,18 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,82 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,27 (1H, s), skryto (1H). Pro C14H18BrNO2 vypočteno: 53,86 % C, 5,81 % H, 4,49 % N, nalezeno: 53,85 % C, 5,78 % H, 4,52 % N.
Referenční příklad 32 (S)-N-[2-(6-allyloxy-5-bromindan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok (S)-N-[2-(5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (48,8 g, 156 mmol) v N,N-dimethylformamidu (110 ml) se ochladí ledem. Postupně se kněmu přidá hydrid sodný (6,35 g, 172 mmol, obsah 65 %). Směs se míchá asi 15 minut. Když přestane bublat plynný vodík, přidá se allylbromid (22,7 g, 188 mmol) a směs se míchá dalších 30 minut za chlazení ledem. Reakční směs se vlije do ledu s vodou, která se zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (ethylacetát). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 52,79 g, 96 %), [a]D 20 = + 3,7° (c 1,003, ethanol), t.t. 86 až 87 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 až 1,80 (2H, m), 1,90 až
2,40 (2H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70 až 2,91 (2H, m), 3,00 až 3,20 (1H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,59 (2H, m), 5,25 až 5,60 (3H, m), 5,97 až 6,20 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s). Pro C]7H22BrNO2 vypočteno: 57,96 % C, 6,29 % H, 3,98 % N, nalezeno: 57,91 % C, 6,28 % H, 4,04 % N.
-97CZ 291626 B6
Referenční příklad 33 (S)-N-[2-(7-allyl-5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok (S)-N-[2-(6-allyloxy-5-bromindan-l-yl)ethyl]propionamidu (50,75 g, 144 mmol) v N,N-diethylanilinu (150 ml) se míchá 2,5 hodiny při 200 až 205 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se ochladí, následuje oddestilování Ν,Ν-diethylanilinu za sníženého tlaku. Zůstane olejovitý zbytek. K tomuto zbytku se přidá voda (50 ml), 2N HC1 (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Směs se dvakrát extrahuje, aby se extrahoval organický materiál. Roztok extraktu se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 7:3). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 40,6 g, 80 %), [a]D 20 = -51,3° (c 1,003, ethanol), t.t. 85 až 87 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 až 2,13 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 až 3,65 (7H, m), 4,93 až 5,13 (2H, m), 5,41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,89 až 6,10 (1H, m), 7,20 (1H, s). Pro C17H22BrNO2 vypočteno: 57,96 %C, 6,29 % H, 3,98 % N, 22,68 % Br, nalezeno: 57,95 % C, 6,22 % H, 4,00 % N, 22,52 % Br.
Referenční příklad 34 (S)-N-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok (S)-N-[2-(7-allyl-5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (588 mg, 1,67 mmol) v methanolu (30 ml) se ochladí na asi -70 °C. Do tohoto roztoku se 5 minut zavádí ozon. Po potvrzení, že výchozí materiál vymizel, se k reakční směsi přidá nadbytek práškovaného hydridoboritanu sodného (510 mg, 13,4 mmol) při asi -70 °C, aby se ozonid rozložil. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, zneutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, následuje extrakce organického materiálu směsí ethylacetátu s butanolem v poměru 1:1. Extrahovaný roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se pak promyje diethyletherem. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 0,59 g, 99 %), [a]D 20 = -43,7° (c 1,002, ethanol), t.t. 85 až 87 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s methanolem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 až 2,10 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,62 až 3,01 (4H, m), 3,07 až 3,22 (1H, m), 3,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,89 (2H, br s), 5,47 (1H, t, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, br s), 7,20 (1H, s), 9,07 (1H, s). Pro C|6H22BrNO3 vypočteno: 53,94 % C, 6,22 % H, 3,93 % N, 22,43 % Br, nalezeno: 53,97 % C, 6,09 % H, 3,97 % N, 22,40 % Br.
Referenční příklad 35 (S)-N-[2-(6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-l-yl)ethyl]propionamid
Methanolová suspenze (S)-N-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-l-yl)ethyl]propionamidu (590 mg, 1,66 mmol), triethylaminu (184 mg, 1,82 mmol) a 5% paladia na uhlí (100 mg) se katalyticky hydrogenuje v atmosféře vodíku. V době, kdy se absorbuje vypočtené množství vodíku, se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se slabě okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organický materiál se extrahuje směsí ethylacetátu s butanolem v poměru 1:1. Extrahovaný roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Promytím diethyletherem se získá titulní sloučenina (výtěžek 0,42 g, 91 %), [a]D 20 = -69,7° (c 1,002, ethanol), t.t. 144 až 146 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s methanolem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,12 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,45 až 2,10 (4H, m), 2,16 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,60 až 3,00 (4H, m), 3,10 až 3,23 (1H, m), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,86 (2H, q, J= 5,5 Hz), 5,00 (1H, t, J= 4,4 Hz), 6,41 (IH, br s), 6,69 (1H, d,
-98CZ 291626 B6
J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,86 (1H, s). Pro C16H23NO3 vypočteno: 69,29% C, 8,36 % H, 5,05 % N, nalezeno: 69,46 % C, 8,28 % H, 5,11 % N.
Referenční příklad 36
6,7-Dimethoxy-l-indanon
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 18 se vyrobí titulní sloučenina ze 4-brom-6,7-dimethoxy-l-indanonu (výtěžek 84 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, 8): 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Referenční příklad 37 (E)-(6,7-dimethoxyindan-1 -yl iden)acetonitri 1
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se vyrobí titulní sloučenina ze 6,7-dimethoxy-l-indanonu a diethyl-kyanmethylfosfonátu (výtěžek 81 %), t.t. 111 až 113 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,95 až 3,15 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz). Pro C,3H13NO2 vypočteno: 72,54 % C, 6,09 % H, 6,51 % N, nalezeno: 72,38 %C, 6,11% H, 6,53 %N.
Referenční příklad 38
Hydrochlorid 2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethylaminu
K suspenzi (E)-(6,7-dimethoxyindan-l-yliden) acetonitrilu (1,8 g, 8,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá Raneyův nikl (2,5 g W2) a 4M amoniak v ethanolovém roztoku (20 ml). Směs se míchá 6 hodin při 60 °C pod atmosférou vodíku (0,4 až 0,5 MPa). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethanolu (50 ml), ke kterému se přidá 5% Pd/C (0,2 g, 50 % vody). Směs se míchá 4 Hodiny za teploty místnosti pod atmosférou vodíku (normální tlak). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se (E)—2—(6,7—dimethoxyindan-l-yl)ethylamin. Tato sloučenina se rozpustí v ethanolu (2 ml), ke kterému se přidá nasycený ethanolický roztok chlorovodíku. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 1,68 g, 78 %), t.t. 141 až 143 °C (rekrystalována z ethanolu). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 1,59 až 1,83 (2H, m), 1,95 až 2,26 (2H, m), 2,60 až 2,94 (4H, m), 3,21 až 3,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, br s). Pro Ci8Hi9NO2.HC1 vypočteno: 60,58 % C, 7,82 % H, 5,43 %N, 13,75 % Cl, nalezeno: 60,03 % C, 7,55 % H, 5,66 % N, 14,11 % Cl.
Referenční příklad 39
N-[2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethyl]acetamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 12 se titulní sloučenina vyrobí z 2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethylaminu a acetylchloridu (výtěžek 83 %), t.t. 79 až 81 °C (rekrystalována z ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,70 až 1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,15 až 2,36 (1H, m), 2,67 až 3,21 (3H, m), 3,25 až 3,53 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz). Pro C15H2]NO3 vypočteno: 68,42 % C, 8,94 % H, 5,32 % N, nalezeno: 68,16 % C, 7,78 % H, 5,35 % N.
-99CZ 291626 B6
Referenční příklad 40
N-[2-(6,7-dimethoxyíndan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 12 se titulní sloučenina vyrobí z 2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethylaminu a propionylchloridu (výtěžek 86 %), t.t. 90 až 92 °C (rekrystalována z ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,70 až 1,94 (3H, m), 2,10 až 2,36 (1H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,65 až 3,20 (3H, m), 3,25 až 3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,90 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8,0 Hz). Pro C16H23NO3 vypočteno: 69,29 % C, 8,36 % H, 5,05 % N, nalezeno: 69,23 % C, 8,09 %H, 5,14 %N.
Referenční příklad 41
N-[2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 12 se titulní sloučenina vyrobí z 2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethylaminu a butyrylchloridu (výtěžek 84 %), t.t. 66 až 68 °C (rekrystalována z ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57 až 1,95 (5H, m), 2,10 až 2,35 (1H, m), 2,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,66 až 3,20 (3H, m), 3,26 až 3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz). Pro Ci7H25NO3 vypočteno: 70,07 % C, 8,65 % H, 4,81 % N, nalezeno: 69,84 % C, 8,43 % H, 4,80 %N.
Referenční příklad 42
N-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 31 se vyrobí titulní sloučenina zN-[2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (výtěžek 73 %), t.t. 98 až 101 °C (rekrystalována z ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 1,98 (3H, m), 2,10 až 2,30 (1H, m), 2,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,60 až 3,15 (3H, m), 3,22 až 3,40 (1H, m), 3,52 až 3,75 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,01 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,62 (1H, s). Pro Ci4Hi9NO3 vypočteno: 67,45 % C, 7,68 % H, 5,62 % N, nalezeno: 67,35 % C, 7,60 % H, 5,66 % N.
Referenční příklad 43
N-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 31 se titulní sloučenina vyrobí z N-[2-(6,7-dimethoxyindan-l-yl)ethyl]butyramidu (výtěžek 92 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, δ): 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 2,00 (5H, m), 2,10 až 2,30 (1H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60 až 2,78 (1H, m), 2,80 až 3,00 (1H, m), 3,03 až 3,21 (1H, m), 3,22 až
3,40 (1H, m), 3,42 až 3,61 (1H, m), 6,20 (1H, br s), 6,38 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,7Hz), 9,13 (1H, brs).
-100CZ 291626 B6
Referenční příklad 44
6-Methoxy-7-n itro-1 -indanon
K roztoku 6-methoxy-l-indanonu (30,0 g, 185 mmol) v koncentrované kyselině sírové (130 ml) se přidá roztok dusičnanu draselného (24,3 g, 0,24 mol) v koncentrované kyselině sírové (100 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 0 °C. Směs se míchá 20 minut za stejné teploty, potom se vlije do směsi ledu s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje se směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 21,7 g, 58%), t.t. 158 až 158 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 2,78 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,13 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Referenční příklad 45 (E)-(6-methoxy-7-nitroindan-l-yliden)acetonitril
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se vyrobí titulní sloučenina ze 6-methoxy-7-nitro-l-indanonu a kyanmethylfosfonátu (výtěžek 84 %), t.t. 138 až 141 °C (rekrystalována z ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 3,00 až 3,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,42 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Referenční příklad 46 (E)-(7-amino-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitril
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3 se vyrobí titulní sloučenina z (E)-(6-methoxy-7-nitroindan-l-yliden)acetonitrilu (výtěžek 79 %), t.t. 119 až 121 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,90 až 3,20 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, br s), 5,60 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Referenční příklad 47
N-[2-(7-amino-6-methoxyindan-1 -yl)ethyl]acetamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 38 se vyrobí 2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethylamin z (E)-(7-amino-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitrilu. Takto získaný surový produkt se použije bez dalšího čištění pro dále popsanou reakci. Hydrochlorid 1—ethyl—3— (3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (3,3 g, 17,2 mmol) a monohydrát 1-hydroxybenzotriazolu (2,2 g, 14,4 mmol) se suspendují v N,N-dimethylformamidu (30 ml). K suspenzi se přidá za chlazení ledem kyselina octová (0,65 ml). Tato reakční směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, potom se opět ochladí ledem. K této směsi se přidá roztok shora uvedeného surového 2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethylaminu v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Směs se míchá 30 minut, potom se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Z organické vrstvy se extrahuje hydrochlorid 2N kyselinou chlorovodíkovou. Potom se upraví pH takto získané vodné vrstvy 4N vodným roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 10. Z vodné vrstvy se ethylacetátem extrahuje organický materiál. Ethylacetátová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografíí na sloupci silikagelu (ethylacetát/ethanol v poměru 10:1). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 1,6 g, 66 %), t.t. 94 až 97 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu a izopropyletherem). NMR
-101 CZ 291626 B6 spektrum (CDC13, δ): 1,60 až 2,10 (6H, m), 2,20 (1H, m), 2,74 (lH,m), 2,92 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,78 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,70 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Referenční příklad 48
N-[2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 47 se titulní sloučenina vyrobí z (E)-(7-amino-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitrilu a kyseliny propionové (výtěžek 40 %), t.t. 71 až 73 °C (rekrystalována z ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,6 až 2,0 (3H, m), 2,12 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25 (1H, m), 2,7 až 3,2 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,0 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Referenční příklad 49
N-[2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 47 se titulní sloučenina vyrobí z (E)-(7-amino-6-methoxyindan-l-yliden)acetonitrilu a kyseliny máselné (výtěžek 71 %), t.t. 65 až 68 °C (rekrystalována z ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 2,40 (8H, m), 2,60 až 3,20 (3H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 3,80 (2H, br s), 3,83 (3H, s), 5,67 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Referenční příklad 50
Hydrochlorid N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]acetamidu
K roztoku N-[2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]acetamidu (1,1 g, 4,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přikape postupně bromid boritý (2,1 ml, 22,1 mmol). Tato směs se míchá 30 minut za stejné teploty. Reakční směs se vlije do ledu s vodou a extrahuje se 10 % methanolu v chloroformu. Extrahovaný roztok se vysuš nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (chloroform smethanolem v poměru 10:1). Získá se N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyljacetamid (výtěžek 630 mg, 61 %). Část tohoto produktu se rozpustí v ethanolu, ke kterému se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledná krystalická sraženina se překiystaluje z ethanolu. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. 225 až 228 °C (rekrystalována z ethanolu). NMR spektrum (d6-DMSO δ): 1,30 až 1,80 (2H, m), 1,83 (3H, m), 1,90 až 2,20 (2H, m), 2,60 až 3,50 (5H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, br s), 10,32 (1H, br s), skryto (2H).
Referenční příklad 51
N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 50 se titulní sloučenina vyrobí zN-[2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (výtěžek 88 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 2,00 (3H, m), 2,14 (2H, q,
-102CZ 291626 B6
J = 7,5 Hz), 2,23 (1H, m), 2,70 až 2,90 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,34 (2H, q, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, br s), 5,69 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), skryto (1H).
Referenční příklad 52
N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 50 se titulní sloučenina vyrobí z N-[2-(7-amino-6-methoxyindan-l-yl)ethyl]butyramidu (výtěžek 89 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, δ): 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 až 1,90 (6H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,23 (1H, m), 2,60 až 2,90 (2H, m), 3,10 až 3,40 (3H, m), 4,40 (2H, brs), 5,86 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Referenční příklad 53
N-[2-(5-brom-6-(2-propinyl)oxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 32 se vyrobí titulní sloučenina z N-[2-(5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu a propargylbromidu (výtěžek 99 %), t.t. 104 až 107 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50 až 2,40 (6H, m), 2,55 (2H, t, J = 2,3 Hz), 2,7 až 3,2 (3H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J = 2,3 Hz), 5,48 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 7,38 (lH,s).
Referenční příklad 54
N-[2-(6-allyloxy-5-bromindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 32 se vyrobí titulní sloučeniny zN-[2-(5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu a allylbromidu (výtěžek 93 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,60 až 2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J= 7,5 Hz), 1,60 až 2,20 (4H, m), 2,32 (2H, q, J= 7,5 Hz), 2,6 až 3,2 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 5,3 Hz), 4,60 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,43 (1H, s), 5,52 (1H, br s), 6,05 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,35 (1H, s).
Referenční příklad 55
N-[2-(5-brom-6-(2-methyl-2-propenyl)oxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 32 se vyrobí titulní sloučenina zN-[2-(5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu a methallylchloridu (výtěžek 84 %), t.t. 105 až 108 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,9 až 2,4 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,17 (1H, s), 5,40 (1H, brs), 6,76 (1H, s), 7,37 (1H, s).
Referenční příklad 56
N-[2-(7-allyl-5-brom-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
- 103 CZ 291626 B6
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 33 se vyrobí titulní sloučenina zN-[2-(5-brom-6-allyloxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (výtěžek 87 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50 až 2,10 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,70 až 3,70 (7H, m), 4,90 až 5,20 (2H, m), 5.41 (1H, br s), 5,49 (1H, s), 5,90 až 6,20 (1H, m), 7,20 (1H, s).
Referenční příklad 57
N-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-l-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 33 se vyrobí titulní sloučenina zN-[2-(5-brom-6-(2-methyl-2-propenyl)oxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (výtěžek 91 %), t.t. 89 až 91 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, 5): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 až 1,80 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60 až 3,50 (7H, m), 4,49 (1H. s), 4,79 (1H, s), 5,32 (1H, br s), 5,47 (1H, s), 7,21 (1H, s).
Referenční příklad 58 (R) -N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]acetamid
Roztok, který se připraví přidáním odplyněného absolutního methanolu (70 ml) k (E)-N-[2-(6methoxyindan-l-yliden)ethyl]acetamidu (119,0 mg, 0,515 mmol) a Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP] (40 mg, 50 pmol), se přenese do autoklávu, který se míchá 6 hodin při 50 °C v atmosféře vodíku při tlaku 10 MPa. Reakční směs se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii na chirální koloně, aby se zjistilo, že asymetrický výtěžek (R)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]acetamidu byl 81 % e.e. a chemický výtěžek byl 82 %.
Referenční příklad 59 (S) -N-[2-(6-ethoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok, který se připraví přidáním odplyněného absolutního methanolu (70 ml) k (E)-N-[2-(6ethoxyindan-l-yliden)ethyl]propionamidu (239,5 mg, 0,924 mmol) a Ru(OCOCH3)2[(S)BINAP] (78 mg, 93 pmol), se přenese do autoklávu, který se míchá 6 hodin při 50 °C pod tlakem par 10 MPa. Reakční směs se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na chirální kloně, aby se zjistilo, že asymetrický výtěžek (S)-N-[2-(6-ethoxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu byl 95 % e.e. a chemický výtěžek byl 88 %.
Referenční příklad 60 (R)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok, který se připraví přidáním odplyněného absolutního methanolu (70 ml) k (Z)-N-[2-(6methoxyindan-l-yliden)ethyl]propionamidu (258,5 mg, 1,05 mmol) a Ru(OCOCH3)2[(S)BINAP] (84 mg, lOOpmol), se přenese do autoklávu, který se míchá 3 hodiny při 70 °C pod tlakem vodíku 10 MPa. Reakční směs se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na chirální koloně, aby se zjistilo, že asymetrický výtěžek (R)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyljpropionamidu byl 80 % e.e. a chemický výtěžek byl 95 %.
- 104CZ 291626 B6
Referenční příklad 61 (R)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyl]propionamid
Roztok, který se připraví přidáním odplyněného absolutního methanolu (70 ml) k (Z)-N-[2-(6methoxyindan-l-yliden)ethyl]propionamidu (245,5 mg, 1,0 mmol) a Ru2C14[(S)-BINAP]2NEt3 (169 mg, lOOpmol), se přenese do autoklávu, který se míchá 6 hodin při 70 °C pod tlakem vodíku 10 MPa. Reakční směs se analyzuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii na chirální koloně, aby se zjistilo, že asymetrický výtěžek (R)-N-[2-(6-methoxyindan-l-yl)ethyljpropionamidu byl 86 % e.e. a chemický výtěžek byl 82 %.
Referenční příklad 62
6-Hydroxy-7-nitro-indanon
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 45 se titulní sloučenina vyrobí ze 6-hydroxy-1-indanonu (výtěžek 61 %), t.t. 218 až 220 °C (rekrystalována ze směsi ethanolu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,95 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Referenční příklad 63
Ethylester [(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]octové kyseliny
K roztoku 6-hydroxy-7-nitro-indanonu (8,0 g, 41 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (11,7 g, 82 mmol). Tato směs se míchá za chlazení ledem. Ke směsi se přikape ethylester kyseliny bromoctové (5,5 ml, 50 mmol). Reakční směs se pak míchá jednu hodinu za teploty místnosti, potom se vlije do vody s ledem, následuje extrakce organického materiálu ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje nasyceným vodným solným roztokem a vodou a potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje se hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 10,8 g, 94 %), t.t. 137 až 139 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Referenční příklad 64
Ethylester [(4-amino-3-oxoindan-5-yl)oxy]octové kyseliny
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 35 se vyrobí titulní sloučenina z ethylesteru [(4-nitro-3-oxoindan-5-yl)oxy]octové kyseliny (výtěžek 98 %). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,3 až 3,0 (4H, m), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 5,89 (2H, br s), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Referenční příklad 65
7,8-Dihydroindeno[5,4-b] [ 1,4]oxazin-2,9( 1 H,3H)-dion
K roztoku ethylesteru [(4-amino-3-oxoindan-5-yl)oxy]octové kyseliny (8,7 g, 34,9 mmol) v toluenu (200 ml) se přidá terc.butoxid draselný (400 mg, 3,6 mmol). Tato směs se míchá
-105CZ 291626 B6 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs se ochladí, pak se vlije do vody a následuje neutralizace zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným solným roztokem a vodou a potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce hexanem s ethylacetátem v poměru 1:1). Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 4,8 g, 66 %), t.t. 136 až 139 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetát/hexan v poměru 1:1). NMR spektrum (CDC13, δ):2,74 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,68 (2H, s). 7,01 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J= 7,2 Hz), 9,52 (1H, brs).
Referenční příklad 66 (E)-(l,2,3,6,7,8-hexahydro-2-oxoindano[5,4-b][l,4]oxazin-9-yliden)acetonitril
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se vyrobí titulní sloučenina ze 7,8-dihydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2,9(lH,3H)-dionu a diethyl-kyanmethylfosfonátu (výtěžek 86 %), t.t. 158 až 161 °C (rekrystalována z chloroformu). NMR spektrum (CDCI3,6): 3,0 až
3,20 (4H, m), 4,62 (2H, s), 5,62 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, br s).
Referenční příklad 67
N-[2-(5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
K roztoku hydrochloridu serotoninu (10 g, 47,5 mmol) ve vodě (50 ml) se přidá v atmosféře argonu tetrahydrofuran (20 ml) a roztok uhličitanu sodného (5,3 g) ve vodě (20 ml). Tato směs se ochladí na 0 °C. Přidá se k ní anhydrid kyseliny propionové (6,2 g, 49,9 mmol). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom se vysuší a zahustí. Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 10,0 g, 98,0 %) jako olejovitý produkt. Tato sloučenina se použije bez dalšího přečištění v následující reakci. NMR spektrum (d6-DMSO 6): 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 (1H, br s), 6,61 (1H, dd, J = 8,8 a 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 10,45 (1H, s).
Referenční příklad 68
N-[2-(5-allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
Pod atmosférou argonu se allylbromid (lig, 90,8 mmol) přidá ke směsi N-[2-(5-hydroxyindol3-yl)ethyl]propionamidu (20,0 g, 92,5 mmol), uhličitanu česného (31,6g, 97 mmol) a N,Ndimethylformamidu (150 ml) při 0°C. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 50 °C. Ktéto směsi se přidá voda. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje vodou a vysuší se. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 20,0 g, 79,4 %) jako olejovitý produkt. Tento produkt se použije bez dalšího čištění v následující reakci. NMR spektrum (CDCI3, 6): 1,1 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, dt, J = 5,6 a 1,6 Hz), 5,28 (1H, dq, J = 10,6 a 1,4 Hz), 5,35 (1H, dq, J = 17,2 a 1,4 Hz), 5,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,10 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J= 8,8 a 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,33 (1H, br s).
-106CZ 291626 B6
Referenční příklad 69
N-[2-(4-allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
V N,N-diethylanilinu (100 ml) se rozpustí N-[2-(5-allyloxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (20,0 g, 73,4 mmol). Tento roztok se zahřívá šest hodin při 200 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se ochladí. Rozpouštědlo se pak oddělí a odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se vysuší a zahustí. Koncentrát se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 8:2). Získá se tak 14,1 g (výtěžek 71%) titulní sloučeniny. NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,91 (2H, t' J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,00 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 10,49 (1H, s), skryto (1H).
Referenční příklad 70
N-[2-(4-allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
K roztoku N-[2-(4-allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamidu (3,73 g, 14,3 mmol) v kyselině octové (20 ml) se po částech přidává kyanhydridoboritan sodný (2,7 g, 43,0 mmol) tak, aby se reakční teplota udržovala kolem 15 °C. Tato směs se míchá jednu hodinu za udržování reakční teploty na 15 až 20 °C. Potom se vlije do vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak titulní sloučenina. Tato sloučenina se použije pro následující reakci bez dalšího čištění.
Referenční příklad 71
N-[2-(4-allyl-l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
Kyselina mravenčí (3,3 g, 71,7 mmol) a anhydrid kyseliny octové (7,32 g, 71,7 mmol) se smíchají za chlazení ledem. Tato směs se míchá deset minut. Ke směsi se přidá roztok N-[2-(4-allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamidu v kyselině mravenčí (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Potom se vlije do vody. Produkt se extrahuje směsí 10% methanolu v ethylacetátu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 9:1). Získá se tak titulní sloučenina (výtěžek 2,0 g, 46% zN-[2-(4-allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamidu), t.t. 173 až 175 °C (rekrystalována ze směsi methanolu s ethylacetátem). NMR spektrum (dň-DMSO, δ): 1,01 (3H, dt, J = 1,6 a 7,6 Hz), 1,30 až 1,50 (1H, m), 1,60 až 1,87 (1H, m), 2,08 (2H, dq, J = 1,6 Hz a 7,6 Hz), 3,00 až 3,50 (5H, m), 3,60 až 4,10 (2H, m), 4,90 až 5,10 (2H, m), 5,80 až 6,04 (1H, m), 6,65 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,08 a 7,59 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 7,86 1H, brs), 8,36 a 8,85 (1H, s x 2), 9,17 a 9,23 (1H, s x 2). Pro Ci7H22N2O3 vypočteno: 67,53 % C, 7,33 % H, 9,26 % N, nalezeno: 67,25 % C, 7,26 % H, 9,25 % N.
Referenční příklad 72
N-[2-[l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl)ethyl]propionamid
-107CZ 291626 B6
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 34 se vyrobí titulní sloučenina zN-[2-(4-allyl-l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]propionamidujako olejovitý produkt (výtěžek 66 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 1,00 (3H, dt, J = 2,2 a 7,4 Hz), 1,30 až 1,55 (1H, m), 1,58 až 2,02 (1H, m), 2,06 (2H, dq, J = 2,2 a 7,4 Hz), 2,50 až 2,80 (2H. m), 2,95 až
3,20 (2H, m), 3,22 až 4,00 (5H, m), 4,70 až 4,80 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 a 7,57 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, br s), 8,36 a 8,84 (1H, s x 2), 9,16 a 9,21 (1H, s x 2).
Referenční příklad 73
N-[2-[5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se z hydrochloridu serotoninu a butyrylchloridu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 39 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (2H, sextet, J = 7,4 Hz), 2,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,29 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,59 (1H, s), 10,47 (1H, s).
Referenční příklad 74
N-[2-[5-allyloxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 68 se z N-[2-(5-hydroxyindol-3-yl)ethyljbutyramidu a allylbromidu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 91 %). NMR spektrum (CDC13, δ): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 (2H, sextet, J = 7,4 Hz), 2,09 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,27 (1H, dq, J = 10,2 a 1,4 Hz), 5,43 (1H, dq, J = 17,2 a 1,4 Hz), 5,63 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,80 až 6,20 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,8 a 2,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1H, br s).
Referenční příklad 75
N-[2-(4—allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 69 se z N-[2-(5-allyloxyindol-3-yl)ethyljbutyramidu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 90 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 (2H, sextet, J = 7,4 Hz), 2,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, dd, J= 9,2 a 1,8 Hz), 4,93 (1H, d, J= 1,4 Hz), 5,80 až 6,20 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,36 (1H, s), 10,49 (1H, s).
Referenční příklad 76
N-[2-(4-allyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 70 se z N-[2-(4-allyl-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramidu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 84 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 až 1,80 (4H, m), 2,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 až 3,70 (8H, m), 4,91 až 5,07 (2H, m), 5,80 až 6,01 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, t, J = 5,5 Hz), 9,13 (1H, s).
-108CZ 291626 B6
Referenční příklad 77
N-[2-(4-allyl-l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 71 se z N-[2-(4-allyl-2,3-dihydro5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramidu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 75 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 až 1,83 (4H, m), 2,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 až 3,40 (5H, m), 3,60 až 4,03 (2H, m), 4,90 až 5,10 (2H, m), 5,80 až 6,01 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 a 7,59 (1H, d x 2, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, br s), 8,36 a 8,85 (1H, sx 2), 9,17 a 9,22 (1H, sx 2). Pro C,8H24N2O3 vypočteno: 68,33 % C, 7,65 % H, 8,85 % N, nalezeno: 68,17 % C, 7,65 % H, 8,99 % N.
Referenční příklad 78
N-[2-[l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-y!]ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu a 34 se zN-[2-94-allyl-l-formy2,3-dihydro-5-hydroxyindol-3-yl)ethyl]butyramidu vyrobí titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 69 %). NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 0,85 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,38 až 1,81 (4H, m), 2,03 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,50 až 2,82 (2H, m), 2,98 až 4,00 (7H, m), 4,74 až 4,83 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 a 7,57 (1H, d x 2, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 8,35 a 8,83 (1H, sx 2), 9,17 a 9,22 (1H, sx 2).
Referenční příklad 79 (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)methanol
K roztoku 2,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehydu (30,0 g, 0,202 mol) v methanolu (150 ml) se za chlazení ledem přidá hydridoboritan sodný (3,83 g, 0,101 mol). Směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Pak se zředí vodou. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 27,6 g, 91 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,67 (1H, s), 3,20 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,58 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, s).
Referenční příklad 80
5-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran
K roztoku (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanolu (29,0 g, 0,193 mol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá bromid fosforitý (34,8 g, 0,129 mol) za chlazení ledem se solí. Směs se míchá 20 minut. Potom se vlije do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 27,6 g, 91 %), t.t. 57 až 60 °C. NMR spektrum (CDC13, δ): 3,20 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,51 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, s).
-109CZ 291626 B6
Referenční příklad 81
Ethylester 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionová kyseliny
K roztoku lithiumhexamethyldisilazidu připraveného z 1,1,1,3,3,3-hexamethyIdisilazanu (37,4 g, 0,232 mmol), butyllithia (127 ml, 1,6M hexanový roztok) a tetrahydrofuran (150 ml), se přidá roztok ethylesteru fenyloctové kyseliny (33,3 g, 0,203 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při -78 °C. Směs se míchá 15 minut a potom se přidá roztok 5-brommethyl-2,3-dihydrobenzofuranu (41,0 g, 0,193 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se míchá dalších 20 minut, zředí se vodou a zahřeje se na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solným roztokem, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (hexan s ethylacetátem v poměru 9:1). Získá se titulní sloučenina jako olejovitý produkt (výtěžek 54,5 g, 95%). NMR spektrum (CDC13, 5):1,13 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 6,2 a 13,8 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 9,0 a 13,8 Hz), 3,78 (1H, d, J = 6,2 a 9,0 Hz), 4,00 až 4,15 (2H, m), 4,52 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,21 až 7,38 (5H, m).
Referenční příklad 82
Ethylester 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionové kyseliny
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 se vyrobí titulní sloučenina ze 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionové kyseliny jako olejovitý produkt (výtěžek 97 %). NMR spektrum (CDC13, 5): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 6,2 a 13,8 Hz), 3,23 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 8,8 Hz a 13,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 6,2 a 8,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,30 až 7,32 (5H, m).
Referenční příklad 83
Ethylester 3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionové kyseliny
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 15 se vyrobí titulní sloučenina z ethylesteru 3-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionové kyseliny jako olejovitý produkt (výtěžek 35 %). NMR spektrum (CDC13, 5): 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J = 5,4 a 14,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 9,4 a 14,0 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 5,4 a 9,4 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,28 až 7,32 (5H, m).
Referenční příklad 84
3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionová kyselina
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 se vyrobí titulní sloučenina z ethylesteru 3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-fenylpropionové kyseliny (výtěžek 56 %), t.t. 188 až 189 °C (ethylacetát/hexan). NMR spektrum (CDCI3, 5): 3,06 až 3,21 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 8,8 a 14,0 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,8 a 8,8 Hz), 4,63 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (5H, s), skryto (1H).
Referenční příklad 85
4,5-Dibrom-l,2,6,7-tetrahydro-7-fenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
-110CZ 291626 B6
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 6 se vyrobí titulní sloučenina ze 3-(6,7-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yI)-2-fenylpropionové kyseliny (výtěžek 81 %), t.t. 208 až 211 °C. NMR spektrum (CDC13, 5):3,19 (1H, dd, J = 3,9 a 17,7 Hz), 3,55 (2H, t, J= 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J= 8,3 a 17,7 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 3,9 a 8,3 Hz), 4,81 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,15 až 7,45 (5H, m).
Referenční příklad 86 l,2,6,7-Tetrahydro-7-fenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 18 se vyrobí titulní sloučenina ze 4,5-dibrom-l,2,6,7-tetrahydro-7-fenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onu (výtěžek 70 %), t.t. 108 až 110 °C. NMR spektrum (CDC13, 5): 3,12 (1H, dd, J = 4,0 a 16,8 Hz), 3,38 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 8,1 a 16,8 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 4,0 a 8,1 Hz), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 až 7,29 (6H, m).
Referenční příklad 87 (E)—(1,6,7,8-tetrahydro-7-fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril a (1,6-dihydro-7fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitril
Do vroucího roztoku l,2,6,7-tetrahydro-7-fenyl-8H-indeno[5,4-b]furan-8-onu (4,4 g, 17,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá roztok fosfonát-ylidu, který se připraví z diethyl-kyanmethylfosfonátu (3,27 g, 18,5 mmol), hydridu sodného (60% olejová disperze, 0,73 g, 18,5 mmol) a tetrahydrofuranu (80 ml). Tato směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku se dále přidá stejné množství roztoku fosfonát-ylidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 30 minut, ochladí se a potom se vlije do vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (hexan/ethylacetát v poměru 9:1). Krystalizací ze směsi ethylacetátu s diizopropyletherem se získá A) (E)-(l,6,7,8-tetrahydro-7-fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitrilu a B) (l,6-dihydro-7-fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitrilu (A:B = 1:2) (výtěžek 0,85 g, 18 %), t.t. 123 až 126 °C. NMR spektrum (CDC13, 5): A) 3,03 (1H, dd, J = 17,2 a 1,8 Hz), 3,32 (2H, dt, J = 11,4 a 2,2 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 17,2 a 8,4 Hz), 4,48 (1H, dt, J= 8,4 a 1,8 Hz), 4,68 (2H, t, J= 11,4 Hz), 5,53 (1H, d, J=l,8Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 až 7,60 (6H, m); B) 3,61 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 až 7,60 (6H, m).
Příklad 1
N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
Vodný 1N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a anhydridu kyseliny octové (0,050 ml, 0,528 mmol) se přidá k tetrahydrofuranovému roztoku hydrobromidu 2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu (0,10 g, 0,352 mmol). Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi izopropyletheru s hexanem. Získá se cílová sloučenina (0,057 g, výtěžek: 66 %), t.t. 78 až 79 °C. NMR spektrum (CDC13, 5): 1,53 až 2,12 (3H, m), 1,96 (3H, s), 2,20 až 2,38 (1H, m), 2,70 až 2,96 (2H, m), 3,02 až 3,40 (5H, m), 4,45 až 4,68 (2H, m), 5,46 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz). Pro Ci5H]9NO2 vypočteno: 73,44 % C, 7,81 % H, 5,71 % N, nalezeno: 73,55 % C, 7,90 % H, 5,60 % N.
-111 CZ 291626 B6
Příklad 2
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se z hydrobromidu 2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4b]furan-8-yl)ethy laminu a propionylchloridu vyrobí cílová sloučenina. Výtěžek byl 78 %, t.t. 102 až 104 °C (rekrystalována ze směsi izopropyletheru s hexanem). NMR spektrum (CDCIj, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,55 až 2,38 (4H, m), 2,18 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,69 až 2,99 (2H, m), 3,02 až 3,40 (5H, m), 4,42 až 4,63 (2H, m), 5,61 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz). Pro Ci6H->iNO2 vypočteno: 74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno:
74,20 % C, 8,37 % H, 5,25 % N.
Příklad 3
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]acetamid
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se z 2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethylaminu a anhydridu kyseliny octové vyrobí cílová sloučenina. Výtěžek byl 54%, t.t. 185 až 186 °C (rekrystalována ze směsi izopropyletheru s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,96 (3H, s), 2,03 až 2,15 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,56 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, br s). Pro CI5HI8N2O2 vypočteno: 69,74 % C, 7,02 % H, 10,84 % N, nalezeno: 69,69 % C, 7,09 % H, 10,79 % N.
Příklad 4
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]propionamid
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se z 2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethylaminu a propionylchloridu vyrobí cílová sloučenina. Výtěžek byl 67 %, t.t. 147 až 148 °C (rekrystalována ze směsi methanolu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,02 až 2,16 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,08 (2H, t, J= 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, q, J= 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J= 5,0 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, br s). Pro Ci6H20N2O2 vypočteno: 70,56 % C, 7,40 % H, 10,29 % N, nalezeno: 70,69 % C, 7,54 % H, 10,27 % N.
Příklad 5
N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e] indol-1 -y l)ethyl]butyramid
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se z 2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethylaminu a butyrylchloridu vyrobí cílová sloučenina. Výtěžek byl 62 %, t.t. 154 až 155 °C (rekrystalována ze směsi methanolu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 až 1,73 (2H, m), 2,06 až 2,16 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,52 až 3,63 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,58 (1H, brs), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, br s). Pro Ct7H22N2O2 vypočteno: 71,30 % C, 7,74 % H, 9,78 % N, nalezeno: 71,45 % C, 7,86 % H, 9,78 % N.
-112CZ 291626 B6
Příklad 6
N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]acetamid
Oxid platičitý (45 mg) a kyselina chlorovodíková (2 ml) se přidají k ethanolickému (40 ml) roztoku N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]acetamidu (0,90 g, 3,48 mmol). Směs se míchá v atmosféře vodíku (0,4 až 0,5 MPa) 6 hodin při 50 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se nasytí solí a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solným roztokem, potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem. Získá se 0,53 g (výtěžek 59 %) cílové sloučeniny, t.t. 137 až 138 °C. NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,78 až 2,05 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 až 3,14 (1H, m), 3,31 až 3,50 (3H, m), 3,65 (2H, t, J = 9,4 Hz), 3,98 až 4,10 (1H, m), 4,15 až 4,26 (1H, m), 6,13 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), skryto (1H). Pro C15H2oN202 vypočteno: 69,20 % C, 7,74 % H, 10,76 % N, nalezeno: 69,65 % C, 7,74 % H, 10,61 % N.
Příklad 7
N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]propionamid
Stejným způsobem jako v příkladu 6 se z N-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-+-yl)ethyljpropionamidu získá cílová sloučenina. Výtěžek byl 42 %, t.t. 106 až 107 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76 až 2,08 (4H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 až 3,16 (1H, m), 3,31 až 3,51 (3H, m), 3,65 (2H, t, J= 9,4 Hz), 3,98 až 4,10 (1H, m), 4,15 až 4,24 (1H, m), 6,10 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J= 8,4 Hz), skryto (1H). Pro C16H22N2O2 vypočteno: 70,04 % C, 8,08 % H, 10,21 % N, nalezeno: 70,18 % C, 8,34 % H, 10,13 % N.
Příklad 8
N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyl]butyramid
Stejným způsobem jako v příkladu 6 se zN-[2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethyljbutyramidu získá cílová sloučenina. Výtěžek byl 55 %, t.t. 91 až 93 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 až 1,71 (2H, m), 1,76 až 1,88 (2H, m), 1,91 až 2,10 (2H, m), 2,05 (2H, q, J = 8,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 až 3,16 (1H, m), 3,30 až 3,50 (3H, m), 3,64 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,98 až 4,09 (1H, m), 4,15 až 4,23 (1H, m), 6,11 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), skryto (1H). Pro C]7H24N2O2 vypočteno: 70,80 % C, 8,39 % H, 9,71 % N, nalezeno: 70,55 % C, 8,45 % H, 9,68 % N.
Příklad 9
N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
Brombenzenový (15 ml) roztok N-[2-(5-fluor-6-(2-propionyloxy)indan-l-yl)-ethyl]propionamidu (0,55 g, 1,90 mmol) se míchá při 250 °C v zatavené zkumavce 8 hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (ethylacetát). Získá se tak 0,27 g (výtěžek 49 %) cílové sloučeniny, t.t. 108 až 110 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCh, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 až 1,81 (2H, m), 1,89 až 2,30 (2H, m), 2,18 (2H, q,
-113CZ 291626 B6
J = 7,5 Hz), 2,55 až 3,00 (2H, m), 3,16 až 3,40 (3H, m), 4,66 až 4,92 (2H, m), 5,40 (1H, br s),
5,88 (1H, dt, J = 9,9 Hz, 3,7 Hz), 6,43 až 6,53 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 10,6 Hz).
Příklad 10
N-[2-(5-fluor-l,2,3,7,8,9-hexahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3 se z N-[2-(5-fluor-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamidu získá cílová sloučenina. Výtěžek by 80 %, t.t. 106 až 108 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47 až 1,84 (2H, m), 1,84 až 2,27 (4H, m), 2.17 (2H, q, J = Ί,Ί Hz), 2,60 až 3,01 (4H, m), 3,05 až 3,20 (1H, m), 3,21 až 3,41 (2H, m). 4,05 až 4,20 (1H, m), 4,27 až 4,39 (1H, m), 5,40 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J = 10,6 Hz).
Příklad 11 (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid se opticky rozštěpí vysokoůčinnou chromatografií na koloně [přístroj: LC Module 1 (Nippon Millipore Ltd.), kolona: Ceramospher RU-1 (10 mm (vnitřní průměr) x 250 mm, Shiseido), mobilní fáze: methanol, průtok: 4,4 ml/minutu, teplota kolony: 50 °C, koncentrace vzorku: 17 % (hmotn. k obj. dílům), injektované množství: 8,5 mg). Získá se tak cílová sloučenina, [α]ο20 = -57,8° (c 1,004, chloroform), t.t. 113 až 115 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52 až 2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = Ί,Ί Hz), 2,69 až 3,00 (2H, m), 3,01 až
3,40 (5H, m), 4,42 až 4,64 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,62 (1H, d, J = Ί,Ί Hz), 6,95 (1H, d, J = Ί,Ί Hz). Pro C16H21NO2 vypočteno: 74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno: 73,86 % C,
7,97 %H, 5,47 %N.
Příklad 12 (R)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid se opticky rozštěpí vysokoůčinnou chromatografií na koloně stejným způsobem jako v příkladu 11. Získá se tak cílová sloučenina, [a]D 20 =+57,8° (c 1,005, chloroform), t.t. 113 až 115°C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDClj, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52 až 2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J= 7,7 Hz), 2,69 až 3,00 (2H, m), 3,01 až 3,40 (5H, m), 4,42 až 4,64 (2H, m), 5,40 (lH, brs), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = Ί,Ί Hz). Pro Ci6H2iNO2 vypočteno: 74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno: 73,97 % C, 7,97 % H, 5,47 % N.
Příklad 13
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 se z hydrochloridu 2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu a butyrylchloridu získá cílová sloučenina. Výtěžek byl 67 %, t.t. 55 až 57 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,90 (4H, m), 1,92 až 2,08 (1H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17 až 2,38 (1H, m), 2,68 až 2,98 (2H, m), 3,00 až 3,40 (5H, m), 4,41 až 4,68 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,62
-114CZ 291626 B6 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz). Pro Ci7H23NO2 vypočteno: 74,69 % C, 8,48 % H, 5,12 % N, nalezeno: 74,59 % C, 8,33 % H, 5,36 % N.
Příklad 14
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
Acetylchlorid (0,24 g, 3,03 mmol) se pomalu přikape k ledem ochlazenému roztoku hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]fiiran-8-yl)ethylaminu (0,6 g, 2,52 mmol) atriethylaminu (0,64 g, 6,31 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml). Po míchání přes noc za teploty místnosti se reakční směs zahustí a vlije se do vody. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 98:2) a dále se rekrystaluje z ethylacetátu. Získá se 425 mg (výtěžek 70 %) cílové sloučeniny, t.t. 153 až 155 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,98 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,43 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,57 (2H, q, J= 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, brs), 6,30 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz). Pro Ci5Hi7NO2 vypočteno: 74,05 % C, 7,04 % H, 5,76 % N, nalezeno: 73,98 % C, 7,06 % H, 5,92 % N.
Příklad 15
N-[2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 14 se z hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-2Hindeno[5,4—b]furan-8-yl)ethylaminu a propionylchloridu získá cílová sloučenina. Výtěžek byl 90%, t.t. 131 až 133 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,20 (2H, q, J = Ί,Ί Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H, br s), 6,29 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz). Pro Ci6H19NO2 vypočteno: 74,68 % C, 7,44 % H, 5,44 % N, nalezeno: 74,59 % C, 7,34 % H, 5,71 % N.
Příklad 16
N-[2-(l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 14 se z hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu a butyrylchloridu získá cílová sloučenina. Výtěžek byl 95%, t.t. 131 až 133 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58 až 1,76 (2H, m), 2,14 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,31 (2H, br s), 3,44 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,60 (1H,brs), 6,29 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz). Pro C]7H21NO2 vypočteno: 75,25 % C, 7,80 % H, 5,16 % N, nalezeno: 75,25 % C, 7,73 % H, 5,23 % N.
Chemické struktuty sloučenin získaných v příkladech 1 až 16 jsou uvedeny níže v tabulce 1.
-115CZ 291626 B6
Tabulka 1
př. č. R1 Ra R3 Rs Re * X m a b optická rotace
n —————
1 Me H H H H CHa 2 0 - -
2 Et H H H H ch2 2 0 - -
3 Me H H H H NH 2 1 = -
4 Et H H H H NH 2 1 -
5 Pr H H H H NH 2 1 = -
6 Me H H H H NH 2 1 - -
7 Et H H H H NH 2 1 - -
8 Pr H H H H NH 2 1 - -
9 Et H H H F CH 3 2 1 - =
10 Et H H H F CH 2 2 1 - -
11 Et H H H H CH 2 2 0 - - -
12 Et H H H H CH 2 2 0 - - +
13 Pr H H H H CH 2 2 0 — -
14 Me H H H H CHa 2 0 -
15 Et H H H H CH 2 2 0 = -
16 Pr H H H H CH 2 2 0 ss
Příklad 17
Hydrochlorid 2-( 1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu
NH
HC1
Nasycený roztok amoniaku v ethanolu (150 ml) a Raneyův kobalt (8,4 g) se přidají kethanolickému (150 ml) roztoku (E)-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitrilu (2,6 g, 13,2 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti v atmosféře vodíku (0,5 MPa)
-116CZ 291626 B6 hodiny. Raneyův kobalt se odfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak 2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin. K. tomuto zbytku se přidá nasycený ethanolický roztok chlorovodíku (100 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí a získaný zbytek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 2,75 g (výtěžek: 88 %) cílové sloučeniny, t.t. 243 až 245 °C (rekrystalována z ethanolu). NMR spektrum (d6-DMSO, D2O, δ): 2,90 (2H, t, J = Ί,Ί Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28 (2H, m), 3,40 (2H, t, J= 8,7 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz). Pro Ci3H15NO.HC1 vypočteno: 65,68% C, 6,78 %H, 5,89% N, 14,91 % Cl, nalezeno: 65,81 % C, 6,83 % H, 5,90 % N, 14,89 % Cl.
Příklad 18
Hydrobromid 2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu
I—y f^NHz♦ BBr
Raneyův nikl (0,4 g, W2) a 4M roztok amoniaku v ethanolu (10 ml) se přidají kethanolické (30 ml) suspenzi (E)-(4-brom-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitrilu (0,44 g, 1,59 mmol). Reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti v atmosféře vodíku (při 0,4 až 0,5 MPa). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí v ethanolu (50 ml), přidá se 5% paladium na uhlí (1 g, obsahující 50 % vody) a směs se míchá 4 hodiny v atmosféře vodíku za teploty místnosti (při tlaku místnosti). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Získá se tak 0,42 g (výtěžek: 93 %) cílové sloučeniny. Tato sloučenina byla amorfní. NMR spektrum (CDC13, δ): 1,58 až 1,83 (2H, m), 1,97 až 2,36 (2H, m), 2,70 až 2,96 (6H, m), 3,03 až 3,36 (3H, m), 4,42 až 4,64 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Příklad 19 (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
Propionylchlorid (2,57 g, 27,8 mmol) se postupně přikape za chlazení ledem k roztoku hydrochloridu (S)-2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu (5,55 g, 23,1 mmol) a triethylaminu (4,7 g, 46,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (100 ml). Směs se mích jednu hodinu za teploty místnosti, potom se vlije do vody a organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje nasyceným vodným solným roztokem a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát/methanol v poměru 98:2). Získá se titulní sloučenina (výtěžek 5,25 g, 88%), t.t. 113 až 115 °C (rekiystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = Ί,Ί Hz), 1,52 až 2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69 až 3,00 (2H, m), 3,01 až 3,40 (5H, m), 4,42 až 4,64 (2H,m), 5,40 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = Ί,Ί Hz), 6,95 (1H, d, J= 7,7 Hz). Pro CI6H2iNO2 vypočteno: 74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 % N, nalezeno: 73,83 % C, 8,12 % H, 5,23 % N.
Příklad 20 (S)-N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
-117CZ 291626 B6
K roztoku (S)-N-[2-(6-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)indan-l-yl)ethyl]propionamidu (5 g, 18 mmol) v pyridinu (14,6 ml) se za udržování teploty na asi -10 °C chlazením ledem přikape methansulfonylchlorid (1,4 ml, 18 mmol). Reakční směs se míchá 25 minut za teploty v rozmezí od -10 do -5 °C. K reakční směsi se přikape další methansulfonylchlorid (0,7 ml, 9 mmol). Směs se míchá dalších 25 minut za teploty v rozmezí od -10 do -5 °C. K reakční směsi se postupně přidá ethylacetát (10 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). K. roztoku se přidá triethylamin (4,6 g, 45,1 mmol) a směs se zahřívá 40 minut pod zpětným chladičem. K. reakční směsi se přidá 2N kyselina chlorovodíková a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se tak 4,04 g (výtěžek 86 %) titulní sloučeniny,[a]D 20 = -57,8° (c 1,004, chloroform), t.t. 113 až 115 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,52 až 2,40 (4H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,69 až 3,00 (2H, m), 3,01 až
3,40 (5H, m), 4,42 až 4,64 (2H, m), 5,40 (2H, brs), 6,62 (1H, d, J = 7,7Hz), 6,95 (1H, d, J = Ί,Ί Hz). Pro Ci6H2iNO2 vypočteno: 74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 %N, nalezeno: 73,86 % C,
7,97 % H, 5,47 % N.
Příklad 21
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d]-l,3-dioxol-8-yl)ethyl]propionamid
Hexamethylfosforamid (5 ml) se ochladí ledem a postupně se k němu přidá hydrid sodný (0,28 g, 7,5 mmol; obsah 65 %). K této směsi se přikape roztok N-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyljpropionamidu (0,85 g, 3,41 mmol) v hexamethylfosforamidu (5 ml) během 6 minut za teploty místnosti. V době, kdy se zastaví bublání plynného vodíku, se k reakční směsi přikape dijodmethan (1,1 g, 4,1 mmol). Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody, která se zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje nasyceným vodným solným roztokem a vodou. Potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se 280 mg (výtěžek 31 %) titulní sloučeniny, t.t. 102 až 104 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J = Ί,Ί Hz), 1,70 až
1.89 (2H, m), 1,90 až 2,10 (1H, m), 2,15 až 2,40 (1H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,68 až 3,00 (2H,m), 3,13 až 3,36 (2H, m), 3,40 až 3,59 (1H, m), 3,68 (1H, br s), 5,92 (2H, dd, J= 1,5 a 9,9 Hz), 6,67 (2H, s). Pro CisH|9NO3 vypočteno: 68,94 % C, 7,33 % H, 5,36 %N, nalezeno:
68.89 % C, 7,28 % H, 5,42 % N.
Příklad 22
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]-l,3-dioxol-8-yl)ethyl]butyramid
Roztok N-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyl]butyramidu (1,13 g, 4,29 mmol), dibrommethanu (2,98 g, 17,2 mmol), uhličitanu draselného (1,78 g, 12,9 mmol) a oxidu měďnatého (34 mg,
0,43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se míchá 3 hodiny při 110 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a následuje zneutralizování zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje nasyceným vodným solným roztokem a vodou, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce
-118CZ 291626 B6 ethylacetátem). Získá se 785 mg (výtěžek 67 %) titulní sloučeniny, t.t. 71 až 73 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57 až 2,40 (6H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 až 3,00 (2H, m), 3,15 až 3,34 (2H, m), 3,39 až 3,58 (1H, m), 5,67 (1H, s), 5,91 (2H, dd, J = 1,5 a 9,5 Hz), 6,67 (2H, s). Pro C]6H2iNO3 vypočteno: 69,79 % C, 7,69 % H, 5,09 % N, nalezeno: 69,75 % C, 7,40 % H, 5,28 % N.
Příklad 23
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-l,4-dioxyn-9-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22 se zN-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu a 1,2-dibromethanu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 80%), t.t. 120 až 122 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 2,00 (3H, m), 2,10 až 2,32 (1H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,61 až 3,01 (2H, m), 3,08 až 3,53 (3H, m), 4,25 (4H, brs), 5,67 (1H, brs), 6,69 (2H, s). Pro C16H21NO3 vypočteno: 69,79 % C, 7,69 % H, 5,09 % N, nalezeno: 69,90 % C, 7,61 % H, 5,20 % N.
Příklad 24
N-[2-(2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno[4,5-b]-l,4-dioxyn-9-yi)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 22 se zN-[2-(6,7-dihydroxyindan-l-yl)ethyl]butyramidu a 1,2-dibromethanu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 90 %), t.t. 84 až 87 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s diethyletherem a petroletherem). NMR spektrum (CDClj, δ): 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,57 až 2,00 (5H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18 až 2,34 (1H, m), 2,61 až 3,01 (2H, m), 3,10 až 3,55 (3H, m), 4,25 (4H, s), 5,65 (1H, br s), 6,60 (2H, s). Pro Ci7H23NO3 vypočteno: 70,56% C, 8,01 % H, 4,84 % N, nalezeno: 70,45 % C, 7,85 % H,
4,98 %N.
Příklad 25
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]acetamid
K roztoku N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyl]acetamidu (630 mg, 2,7 mmol) v methanolu (5 ml) se přikape za chlazení ledem methylester kyseliny orthomravenčí (7,4 ml,
67,3 mmol) a nasycený methanolický roztok kyseliny chlorovodíkové (1,4 ml). Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti a potom další jednu hodinu při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do směsi ledu s vodou a organický materiál se extrahuje chloroformem. Roztok extraktu se promyje nasyceným vodným solným roztokem a vodou, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 20:1). Získá se 520 mg (výtěžek 79 %) titulní sloučeniny, t.t. 89 až 92 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,88 až 2,02 (3H, M), 2,04 (3H, s), 2,34 až 2,53 (1H, m), 2,86 až 3,19 (3H, m), 3,59 až 3,72 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, s). Pro C14H16N2O2 vypočteno: 68,83 % C, 6,60 % Η, 11,47 % N, nalezeno: 68,44 % C, 6,43 % Η, 11,50 % N.
Příklad 26
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]propionamid
-119CZ 291626 B6
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 25 se z N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyljpropionamidu a methylesteru kyseliny orthomravenčí získá titulní sloučenina (výtěžek 79 %), t.t. 81 až 84 °C (rekiystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80 až 2,10 (3H, m), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 až 2,53 (1H, m), 2,80 až 3,20 (3H, m), 3,55 až 3,80 (2H, m), 6,93 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, s). Pro CI5H18N2O2 vypočteno: 69,75% C, 7,02 %H, 10,84 % N, nalezeno: 69,76 % C, 6,90 % H, 10,76 % N.
Příklad 27
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-d]oxazol-8-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 25 se z N-[2-(7-amino-6-hydroxyindan-l-yl)ethyljbutyramidu a methylesteru kyseliny orthomravenčí vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 90 %), t.t. 65 až 68 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,67 až 1,80 (2H, m), 1,80 až 2,12 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,33 až 2,53 (1H, m), 2,80 až 3,20 (3H, m), 3,50 až 3,73 (2H, m), 6,90 (1H, br s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,08 (1H, s). Pro CI6H20N2O2 vypočteno: 70,56 % C, 7,40 % H, 10,29 % N, nalezeno: 70,48 % C, 7,30 % H, 10,45 % N.
Příklad 28
N-[2-(5-brom-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
Roztok N-[2-(5-brom-6-(2-propinyl)oxyindan-l-yl)ethyl]propionamidu (2,9 g, 8,4 mmol) vbrombenzenu (30 ml) se míchá 18 hodin v zatavené zkumavce při 200 °C. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se 2,5 g (výtěžek 85 %) titulní sloučeniny, t.t. 110 až 111 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 až 2,50 (5H, m), 2,60 až 3,10 (3H, m), 3,15 až 3,25 (1H, m), 3,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,80 až 4,90 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 5,88 (1H, dt, J = 10,0 a 3,8 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6 a 9,8 Hz), 7,18 (1H, s). Pro Ci7H20BrNO2 vypočteno: 58,30 % C, 5,76 % H, 4,00 % N, 22,81 % Br, nalezeno: 58,17 % C, 5,54 % H, 3,98 % N, 22,65 % Br.
Příklad 29
N-[2-(5-brom-l,2,3,7,8,9-hexahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
K roztoku N-[2-(5-brom-3,7,8,9-tetrahydrocyklopenta[f][ 1 ]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamidu (1,2 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá 5% paladium na uhlí (120 mg, 50 % vody). Směs se míchá 1 hodinu pod atmosférou vodíku za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se 327 mg (výtěžek 27 %) titulní sloučeniny, t.t. 114 až 116°C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50 až 2,30 (7H, m), 2,60 až 3,20 (6H, m), 3,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,10 až 4,22 (1H, m), 4,30 až 4,42 (1H, m), 5,40 (1H, brs), 7,22 (1H, s). Pro C,7H22BrNO2 vypočteno: 57,96% C, 6,29 % H, 3,98 % N, 22,68% Br, nalezeno: 57,84% C, 6,20% H, 4,01 % N, 22,42 % Br.
-120CZ 291626 B6
Příklad 30
N-[2-(2,3,4,5,6,7-hexahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamid
K roztoku N-[2-(5-brom-2,3,4,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[f][l]benzopyran-9-yl)ethyl]propionamidu (200 mg, 0,6 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá 5% paladium na uhlí (200 mg, 50 % vody). Směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti pod atmosférou vodíku. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se 130 mg (výtěžek 85 %) titulní sloučeniny, t.t. 85 až 88 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80 až 2,10 (6H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,60 až 3,50 (7H, m), 4,00 až 4,30 (2H, m), 5,35 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz). Pro C,7H23NO2 vypočteno: 74,69 % C, 8,48 % H, 5,12 % N, nalezeno: 74,56 % C, 8,25 % H, 5,16 % N.
Příklad 31
N-[2-(4-brom-2,2-dimethyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
Roztok N-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-l-yl)ethyl]propionamidu (2,4 mg, 6,5 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se ochladí ledem. K tomuto roztoku se přikape postupně komplex fluoridu boritého s diethyletherem (4,0 ml, 32,5 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny za chlazení ledem. Potom se vlije do směsi ledu s vodou a organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem. Získá se 2,1 g (výtěžek 89 %) titulní sloučeniny, t.t. 98 až 101 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, s),
1.54 (3H, s), 1,76 až 2,02 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,25 až 2,38 (1H, m), 2,62 až 3,16 (6H, m), 3,32 (1H, q, J= 5,3 Hz), 5,41 (1H, brs), 7,11 (1H, s). Pro Ci8H24BrNO2 vypočteno: 59,02 % C, 6,60% H, 3,82 % N, 21,81 % Br, nalezeno: 58,94% C, 6,48 % H, 3,98 % N, 21,97 %Br.
Příklad 32
N-[2-(2,2-dimethyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 35 sezN-[2-(4-brom-2,2-dimethyll,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamidu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 76 %), t.t. 69 až 72 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,14 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60 až 2,10 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz) 2,24 až 2,40 (1H, m), 2,60 až 3,20 (6H, s), 3,35 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,39 (1H, br s),
6.55 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J= 7,6 Hz). Pro Ci8H25NO2 vypočteno: 75,22 % C, 8,77 % H, 4,87 % N, nalezeno: 74,98 % C, 8,74 % H, 4,96 % N.
Příklad 33
N-[2-(4-brom-2-methyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 31 se zN-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-allylindanl-yl)ethyl]propionamidu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 65 %), t.t. 131 až 133 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15
-121 CZ 291626 B6 (3H,t, J = 7,6 Hz), 1,46 až 2,40 (9H,m), 2,60 až 3,40 (7H, m), 4,90 až 5,03 (1H, m), 5,42 (1H, brs), 7,11 (1H, s). Pro C17H22BrNO2 vypočteno: 57,96 % C, 6,29 % H, 3,98 % N,
22.68 % Br, nalezeno: 58,08 % C, 6,28 % H, 4,07 % N, 22,80 % Br.
Příklad 34
N-[2-(4-brom-2-hydroxymethyl-2-methyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[4,5-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
Roztok N-[2-(5-brom-6-hydroxy-7-(2-methyl-2-propenyl)indan-l-yl)ethyl]propionamidu (550 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí ledem. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) a m-chlorperbenzoová kyselina (1,0 g, 4,1 mmol). Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vodného roztoku thiosíranu sodného. Organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (1 ml) a směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 10:1). Získá se 420 mg (výtěžek 73 %) titulní sloučeniny ve formě olejovitého produktu. NMR spektrum (CDClj, δ): 1,00 až 1,20 (3H, m), 1,50 až 2,40 (10H, m), 2,60 až 3,81 (9H, m), 5,50 (1H, br s), 7,11 (1H, s). Pro Ci8H24BrNO3,0,5 H2O vypočteno: 55,25 % C, 6,44 % H, 3,58 % N, 20,42 % Br, nalezeno: 55,58 % C, 6,48 % H, 3,58 % N, 20,28 % Br.
Příklad 35
N-[2-(2-methyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 35 se z N-[2-(4-brom-2-methyll,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamidu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 76 %), t.t. 68 až 72 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (1,2H, d, J = 6,2 Hz), 1,50 (1,8 H, d, J = 6,2 Hz), 1,60 až 2,40 (6H, m), 2,60 až 3,40 (7H, m), 4,80 až 5,00 (1H, m), 5,30 až 5,45 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J= 8,0 Hz). Pro CI7H23NO2 vypočteno:
74.69 % C, 8,48 % H, 5,12 % N, nalezeno: 74,62 % C, 8,55 % H, 5,24 % N.
Příklad 36
N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][l,4]oxazin-9-yl)ethyl]propionamid
Hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (372,0 mg, 1,9 mmol) a monohydrát 1-hydroxybenzotriazolu (257 mg, 1,9 mmol) se suspendují v N,N-dimethylformamidu (2,5 ml). K suspenzi se za chlazení ledem přidá kyselina propionová (0,11 ml, 1,4 mmol). Tato reakční směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se opět ochladí ledem. K reakční směsi se po kapkách přidá roztok 9-(2-aminoethyl)-l,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-onu (300 mg, 1,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1,5 ml). Směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Reakční směs se vlije do vody a organický materiál se extrahuje ethylacetátem. Roztok extraktu se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 10:1). Získá se 253,0 mg (výtěžek 88 %) titulní sloučeniny, t.t. 216 až 219 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s methanolem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,18
-122CZ 291626 B6 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50 až 2,00 (3H, m), 2,10 až 2,30 (3H, m), 2,70 až 3,10 (2H, m), 3,30 až
3,50 (3H, m), 4,59 (2H, s), 5,97 (1H, br s), 6,81 (2H, s), 9,77 (1H, br s).
Příklad 37
N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][l,4]oxazin-9-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 36 se z 9-(2-aminoethyl)-1,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-onu a kyseliny máselné vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 64%), t.t. 209 až 212 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCh, δ): 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 2,00 (5H, m), 2,10 až 2,30 (3H, m), 2,70 až 3,10 (2H, m), 3,20 až 3,50 (3H, m), 4,58 (2H, s), 5,93 (1H, br s), 6,80 (2H, s), 9,72 (1H, br s).
Příklad 38
N-[2-( 1,2,3,7,8,9-hexahydroindeno[5,4—b] [ 1,4]oxazin-9-yl)ethyl]propionamid
Roztok 9-(2-aminoethyl)-l,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-onu (1,2 g,
5,3 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí ledem. K tomuto roztoku se přidá hydridohlinitan lithný (0,8 g, 21,4 mmol). Směs se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Reakční směs se ochladí, přidá se kní voda (0,8 ml), 15%vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda. Směs se pak míchá 30 minut za teploty místnosti. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Potom se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 36 z takto získaného N-[2-(l,2,3,7,8,9-hexahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-9-yl)ethylaminu a kyseliny propionové vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 250 mg, 51 %), t.t. 80 až 83 °C (rekiystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 až 2,30 (6H, m), 2,60 až 3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,85 (1H, br s), 4,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,84 (1H, br s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Příklad 39
N-[2-( 1,2,3,7,8,9-hexahydroindeno[5,4-b] [ 1,4]oxazin-9-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 38 se z 9-(2-aminoethyl)-l,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-onu a kyseliny máselné vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 61 %), t.t. 115 až 118 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 2,30 (8H, m), 2,60 až 3,20 (3H, m), 3,32 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,45 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,80 (1H, br s), 4,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,54 (1H, br s), 6,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Příklad 40
N-[2-(6-formyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid
K roztoku N-[2-( l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl)ethyl]propionamidu (0,8 g, 2,61 mmol) v pyridinu (10 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,61 mmol) při teplotě kolem 10 °C. Tato směs se míchá 20 minut, přičemž se teplota udržuje mezi -10 a 5 °C. K této směsi se přidá další methansulfonylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol) a směs se míchá dalších 15 minut za stejné teploty. Směs se zředí ethylacetátem (10 ml). Pomalu se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a směs se míchá 30 minut za teploty
-123CZ 291626 B6 místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojená organická vrstva se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1). Získá se 0,25 g (výtěžek 33%) titulní sloučeniny, t.t. 139 až 141 °C (rekrystalována z ethylacetátu). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3H, t,
J = 7,6 Hz), 1,62 až 2,11 (2H, m), 2,19 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,01 až 3,50 (5H, m), 3,70 až 3,95 (lH,m), 4,07 až 4,30 (1H, m), 4,48 až 4,71 (2H, m), 5,70 (1H, brs), 6,63 až 6,65 (1H, dx2, J= 8,4 Hz), 6,92 a 7,87 (1H, d x2, J= 8,4 Hz), 8,43 a 8,80 (1H, sx 2). Pro Ci6H20N2O3 vypočteno: 66,65 % C, 6,99 % H. 9,72 % N, nalezeno: 66,43 % C, 7,01 % H, 9,73 % N.
Příklad 41
N-[2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamid
1) K roztoku N-[2-(6-formyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]propionamidu (0,18 g, 0,62 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá nasycený ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 80 °C. Potom se ochladí. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak titulní sloučenina jako amorfní produkt. NMR spektrum (d6-DMSO, δ): 1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,54 až 1,76 (1H, m), 1,88 až 2,10 (1H, m), 2,08 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,00 až 3,95 (7H, m), 4,61 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 11,23 (1H, br s), skryto (1H).
2) Tento hydrochlorid se přidá k nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná volná báze se extrahuje 10% methanolem v chloroformu. Extrakt se promyje solným roztokem a vodou, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 9:1). Rekrystalizací se získá 97 mg (výtěžek 60 %) titulní sloučeniny, t.t. 96 až 98 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,12 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 až 2,06 (2H, m), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99 až 3,50 (6H, m), 3,68 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,40 až 4,63 (2H, m), 5,86 (1H, brs), 6,44 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, d, J= 8,2 Hz). Pro Cl5H20N2O2 vypočteno: 69,20 % C, 7,74 % H, 10,76 % N, nalezeno: 68,80 % C, 7,48 % H, 10,73 % N.
Příklad 42
N-[2-(6-formyl-l,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 40 se zN-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-5-hydroxy4-(2-hydroxyethyl)indo!-3-yl)ethyl]butyramidu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 55 %) jako amorfní produkt. NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 až 1,80 (4H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,82 až 3,60 (5H, m), 3,80 až 4,26 (2H, m), 4,40 až 4,60 (2H, m), 5,57 (1H, br s), 6,61 a 6,63 (1H, d x 2, J = 8,3 Hz), 6,92 a 7,96 (1H, d x 2, J = 8,3 Hz), 8,40 a 8,78 (1H, sx2).
Příklad 43
N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 41 se zN-[2-(6-formyl-l,6,7,8-tetrahydro-2Hfuro[3,2-e]indol-8-yl)ethyl]butyramidu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 64 %) jako amorfní produkt. NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,90 (4H, m), 2,13 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,00 až 3,50 (6H, m), 3,67 (1H, m), 4,40 až 4,60 (2H, m), 6,00 (1H, brs), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), skryto (1H).
- 124CZ 291626 B6
Příklad 44
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]acetamid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 14 se z hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-7-fenyl2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu a acetylchloridu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 69%), t.t. 150 až 153 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum ío (CDC13, δ): 1,78 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, t, J =
8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,41 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 až 7,59 (5H, m).
Příklad 45
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1 se z hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-7-fenyl-2H- indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu a anhydridu kyseliny propionové vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 67%), t.t. 166 až 168 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,02 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,01 (2H, q, J = Ί,Ί Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,40 (1H, br s), 6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 až 7,50 (5H, m).
Příklad 46
N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]butyramid
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 14 se z hydrochloridu 2-(l,6-dihydro-7-fenyl2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu a butyrylchloridu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 71%), t.t. 172 až 175 °C (rekrystalována ze směsi ethylacetátu s hexanem). NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 až 1,62 (2H, m), 1,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t,
J = 7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J= 7,1 Hz), 3,54 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,70 (2H, s), 4,63 (2H, t,
J= 8,8 Hz), 5,41 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,26 až 7,50 (5H, m).
Chemické struktury sloučenin, které byly získány v příkladech 19 až 46 jsou uvedeny níže v tabulce 2.
-125CZ 291626 B6
Tabulka 2
př. optická
č. R1 Ra R3“ Rs“ RBJS Re ’ X E’ m n ---- rotace
19 Et H H H H H CHa CH CH 2 2 2 0 -
20 Et H H H H H CH, CH CH 2 2 2 0 - -
21 Et H H H H H CH 2 CH 0 2 2 0 -
22 Pr H H H H H CHa CHa0 2 0 -
23 Et H H H H H CHa CH 0 2 2 1 -
24 Pr H H H H H CHa CH 0 2 2 1 -
25 Me H H H H H CH 2 CH=N 2 0 -
26 Et H H H H H CHa CH=N 2 0 -
27 Pr H H H H H CHa CH=N 2 0 -
28 Et H H H H Br CH 2 CH=CH 2 1 -
29 Et H H H H Br CHa CH CH 2 2 2 1 -
30 Et H H H H H CHa CH CH 2 2 2 1 -
31 Et H H Me Me Br CH 2 CH CH 2 2 2 0
32 Et H H Me Me H CH a CH CH 2 2 2 0 -
33 Et H H Me H Br CH 2 CH CH 2 2 2 0 -
34 Et H H Me CH OH Br CHa CH CH 2 2 2 0 -
35 Et H H Me H H CHa CH CH 2 2 2 0 -
36 Et H H H H H CHa CONH 2 1 -
37 Pr H H H H H CHa CONH 2 1 -
38 Et H H H H H CHa CH NH 2 2 1 -
39 Pr H H H H H CHa CH NH 2 2 1 -
40 Et H H H H H NCHO CH CH 2 2 2 0 -
41 Et H H H H H NH CH CH 2 2 2 0 -
42 Pr H H H H H NCHO CH CH 2 2 2 0 -
43 Pr H H H H H NH CH CH 2 2 2 0 -
44 Me H Ph H H H CHa CH CH 2 2 2 0 =
45 Et H Ph H H H ch2 CH CH 2 2 2 0 =
46 Pr H Ph H H H CHa CH CH 2 2 2 0 s
- 126CZ 291626 B6
Me: methylová skupina Et: ethylová skupina Pr: propylová skupina Pf: fenylová skupina
Příklad 47 (E)-2-(l,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin
V podstatě stejným způsobem jako v referenčním příkladu 27 se z (E)-( 1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitrilu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 65 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDCh, 5): 2,61 až 2,78 (2H, m), 2,80 až 2,94 (2H, m), 3,20 až 3,38 (4H, m), 4,56 (2H, t, J = 8,8 Hz)’ 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), skryto (2H).
Příklad 48
9-(2-Aminoethyl)-l,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-on
(E)-(l,2,3,7,8,9-hexahydro-2-oxoindeno[5,4-b][l,4]oxazin-9-yliden)acetonitril (3,0 g,
13,3 mmol) a Raneyův nikl (14,0 g) se suspendují v nasyceném ethanolickém roztoku amoniaku (300 ml). Suspenze se míchá 6 hodin při 40 °C v atmosféře vodíku (0,5 MPa). Reakční směs se ochladí a Raneyův nikl se odfiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zůstane olejovitý zbytek. Tento zbytek se vlije do 2N kyseliny chlorovodíkové, promyje se ethylacetátem, pH vodné vrstvy se 4N vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10 a organický materiál se z vodné vrstvy extrahuje směsí rozpouštědel chloroform/methanol (v poměru 10:1). Roztok extraktu se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s izopropyletherem). NMR spektrum (CDC13, δ): 1,40 až 1,90 (6H,m), 2,20 až 2,50 (2H, m), 2,70 (1H, dd, J = 8,0 a 15,4 Hz), 2,90 až 3,00 (2H, m), 3,40 (1H, q, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Příklad 49
2-(l,2,3,7,8,9-Hexahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-9-yl)ethylamin
-127CZ 291626 B6
W
V podstatě stejným způsobem jako v příkladu 38 se z 9-(2-aminoethyl)-l,7,8,9-tetrahydroindeno[5,4-b][l,4]oxazin-2(3H)-onu vyrobí titulní sloučenina (výtěžek 80 %) jako olejovitý produkt. NMR spektrum (CDC13, 5): 1,30 až 3,20 (12H, m), 3,41 (2H, m), 4,20 (2H,m), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Příklad 50
Hydrochlorid 2-( 1,6-dihydro-7-fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminu
Směs (E)-(l,6,7,8-tetrahydro-7-fenyl-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitrilu a (1,6-dihydro-7-fenyI-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)acetonitrilu (0,815 mg, 2,98 mmol) se hydrogenuje (0,5 MPa) na Raneyově kobaltu (2,8 g) v nasyceném ethanolickém roztoku amoniaku (250 ml) za teploty místnosti 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se 10% methanolu v chloroformu. Extrakt se promyje solným roztokem a vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném ethanolickém roztoku chlorovodíku (20 ml) a míchá se jednu hodinu při 80 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se titulní sloučenina. Výtěžek 390 mg (42 %), t.t. 165 až 168 °C (rekrystalována z ethanolu). NMR spektrum (CDC13, δ): 2,87 až 3,13 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,72 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 až 7,58 (5H, m), 8,33 (1H, br s).
Formulační příklad 1
1) sloučenina získaná v příkladu 1 10,0 g
2) laktosa 60,0 g
3) kukuřičný škrob 35,0 g
4) želatina 3,0 g
5) stearát hořečnatý 2,0 g
Směs, která sestává z 10,0 g sloučeniny získané v příkladu 1, 60,0 g laktosy a 35,0 g kukuřičného škrobu, se granuluje se 30 ml vodného 10% (hmotn.) roztoku želatiny (3,0 g želatiny) prosetím sítem o velikosti ok 1 mm, potom se vysuší a opět se proseje. Výsledné granule se smíchají s 2,0 g stearátu hořečnatého a potom se z nich vyrobí tablety. Výsledné jádro tablet se potáhne cukerným potahem vodné suspenze, která obsahuje sacharosu, oxid titaničitý, talek a arabskou gumu. Takto potažené tablety se potáhnou glazurou včelího vosku. Tímto způsobem bylo získáno 1000 tablet potažených cukrem.
-128CZ 291626 B6
Formulační příklad 2
1) sloučenina získaná v příkladu 1
2) laktosa
10,0 g
70,0 g
50,0 g
7,0 g
3,0 g
3) kukuřičný škrob
4) rozpustný škrob
5) stearát hořečnatý
10,0 g sloučeniny získané v příkladu 1 a 3,0 g stearátu hořečnatého se granuluje se 70 ml vodného roztoku rozpustného škrobu (7,0 g rozpustného škrobu), potom se vysuší a smíchá se se 70,0 g laktosy a 50,0 g kukuřičného škrobu. Z této směsi bylo vyrobeno 1000 tablet.
Formulační příklad 3
1) sloučenina získaná v příkladu 19
2) laktosa
3) kukuřičný škrob
4) želatina
5) stearát hořečnatý
1,0 g 60,0 g 35,0 g
3,0 g
2,0 g
Směs, která sestává z 1,0 g sloučeniny získané v příkladu 19, 60,0 g laktosy a 35,0 g kukuřičného škrobu, se granuluje s 30 ml vodného 10% (hmotn.) roztoku želatiny (3,0 g želatiny) prosetím sítem o velikosti ok 1 mm, potom se vysuší a opět se proseje. Výsledné granule se smíchají s 2,0 g stearátu hořečnatého a potom se z nich vyrobí tablety. Výsledné jádro tablet se potáhne cukerným potahem vodné suspenze, která obsahuje sacharosu, oxid titaničitý, talek a arabskou gumu. Takto potažené tablety se potáhnou glazurou včelího vosku. Tímto způsobem bylo získáno 1000 tablet potažených cukrem.
Pokusný příklad 12
Inhibice navázání 2-[125I]jodmelatoninu
Přední mozky kuřat starých 7 dnů (bílé leghomky) se homogenizují s ledem ochlazeným testovacím pufrem (50 mM Tris-HCl, pH 7,7, při 25 °C) a homogenát se odstřeďuje 10 minut při 4 °C při 44 000 x g. Peleta se jednou promyje stejným pufrem a skladuje se při -30 °C do použití. Pro test se peleta zmrazené tkáně nechá roztát a homogenizuje se s testovacím pufrem tak, aby se připravila koncentrace proteinu 0,3 až 0,4 mg/ml. Podíl 0,4 ml tohoto homogenátu se inkubuje s testovanou sloučeninou a 80 pM 2-[125I]jodmelatoninu v celkovém objemu 0,5 ml 90 minut při 25 °C. Reakce se ukončí přidáním 3 ml ledem ochlazeného testovacího pufru. Bezprostředně následuje vakuová filtrace na papíru Whatman GF/B, který se dále dvakrát promyje 3 ml ledem ochlazeného testovacího pufru. Gama-počítačem se stanoví radioaktivita na filtru. Specifické navázání bylo vypočteno odečtením nespecifického navázání, které bylo stanoveno v přítomnosti 10”5 M melatoninu. Log-probit analýzou byla stanovena koncentrace 50% inhibice (IC50). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
-129CZ 291626 B6
A.
Tabulka 3
Inhibice aktivity navázání 2-[l25Ijjodmelatoninu
sloučenina z příkladu č. IC50 (nM)
1 0,28
2 0,13
3 0,46
4 0,13
5 0,082
Ί 0,46
8 0,22
11 0,048
13 0,12
14 0,24
15 0,1
16 0,095
melatonin 0,68
Z výsledků ve shora uvedené tabulce 3 je vidět, že sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu má vynikající agonistickou aktivitu na melatoninový receptor.
Průmyslová využitelnost
Jak bylo podrobně popsáno a konkrétně ukázáno, sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl má vynikající vazebnou afinitu na melatoninový receptor. Předložený vynález tedy poskytuje léčiva, která jsou klinicky užitečná pro předcházení a léčení různých poruch souvisejících s melatoninovou aktivitou in vivo. Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl má dále vynikající vlastnosti invivo a vynikající rozpustnost ve vodě.

Claims (42)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) v němž R1 znamená
    i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo
    -130CZ 291626 B6 arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aiylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, ii) aminovou skupinu, která může být substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, každá z nich může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo iii) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, přičemž tato skupina může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, formylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, formyloxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, karboxylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, amidinové skupiny, iminové skupiny, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, sulfinové skupiny, fosfonové skupiny, sulfamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfínylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny,
    R2 znamená i) atom vodíku nebo ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové
    -131 CZ 291626 B6 skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny,
    R3 znamená i) atom halogenu, ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo iii) 5- až 14-člennou heterocyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, přičemž tato skupina může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s l až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, formylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, formyloxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, karboxylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, amidinové skupiny, iminové skupiny, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, sulfmové skupiny, fosfonové skupiny, sulfamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfmylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny,
    X znamená skupinu CHR4, NR4, atom kyslíku nebo atom síry, kde R4 znamená i) atom vodíku nebo ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aiylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny,
    Y znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku stím, že jestliže X znamená skupinu CH2, Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH,
    - 132CZ 291626 B6
    .....znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, kruh A znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje, kromě atomů uhlíku a atomu kyslíku, 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, tato skupina může být substituována 1 až 4 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z i) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, ii) atomu halogenu, iii) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, iv) aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v) formylové skupiny, vi) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, vii) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, viii) formyloxyskupiny, ix) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, x) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, xi) karboxylové skupiny, xii) alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, xiii) aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, xiv) karbamoylové skupiny, xv) popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, xvi) oxoskupiny, xvii) amidinové skupiny, xviii) iminové skupiny, xix) aminové skupiny, xx) monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, xxi) dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, xxii) 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, xxiii) alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, xxiv) hydroxylové skupiny, xxv) nitroskupiny, xxvi) kyanové skupiny, xxvii) merkaptoskupiny, xxviii) sulfoskupiny, xxix) sulfínové skupiny, xxx) fosfonové skupiny, xxxi) sulfamoylové skupiny, xxxii) monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, xxxiii) dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, xxxiv) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, xxxv) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, xxxvi) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfmylové skupiny, xxxvii) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfmylové skupiny, xxxvi ii) alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a xxxix) aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny, a kruh B znamená benzenový kruh, který může být substituován 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z i) atomu halogenu, ii) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, iii) aminové skupiny, která může být substituována 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, každá z nich může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy
    -133CZ 291626 B6 uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, iv) alkanoylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, v) alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aiyl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo vi) alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    m znamená celé číslo 1 až 4 nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována 1 nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)
    -134CZ 291626 B6 karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, a další symboly znamenají jak shora uvedeno v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II, v němž kruh A' je stejný jako A uvedený v nároku 1, n znamená celé číslo 0 až 2,
    ----a . . . . mají stejný nebo různý význam a každý z nich znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a ostatní symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I v němž R1 znamená
    i) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujaminovou skupinu nebo aryl(s 6 až 14 atomy uhlíku)aminovou skupinu, každá skupina může být substituována 1 až
  5. 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny, nebo ii) 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku, přičemž tato skupina může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, aralkylové skupiny se 7 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, formylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonylové
    - 135 -
    CL 291626 B6 skupiny, formyloxyskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbonyloxyskupiny, karboxylová skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, aralkyloxy(se 7 až 11 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, 5 amidinové skupiny, iminové skupiny, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny, 3- až 6-členné cyklické aminové skupiny, alkylendioxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, sulfinové skupiny, fosfonové skupiny, sulfamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 10 atomy uhlíku)sulfamoylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)thioskupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)thioskupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfinylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)sulfonylové skupiny.
    15 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty 20 vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové 25 skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny.
    30
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo
    35 arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy 40 uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R3 znamená atom vodíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována
    50 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny, která sestává z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminové skupiny, karboxylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové 55 skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny,
    -136CZ 291626 B6 dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminové skupiny.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu CHR4.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu CHR4
    a.....znamená jednoduchou vazbu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu CH2.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR4.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y znamená atom uhlíku nebo skupinu CH.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu CH.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž m znamená číslo 2.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž kruh A znamená tetrahydrofíiranový kruh.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž kruh A není substituován.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž kruh B není substituován.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0 nebo 1.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce Γ v němž Rlb znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    X' znamená skupinu CH2, NH nebo NCHO,
    .....znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
    R3a znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,
    Ea znamená skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH nebo CH2NH, na znamená číslo 0 nebo 1, kruh A znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující atom kyslíku, který může být substituován 1 nebo 2 Ci_6alkylovými skupinami popřípadě substituovanými hydroxylovou skupinou, a
    -137CZ 291626 B6 kruh B' znamená benzenový kruh, který může být substituován atomem halogenu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, obecného vzorce Γ, v němž.....znamená jednoduchou vazbu a X' znamená skupinu NH.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (S)-N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-bJfuran-8-yl)ethyl]propionamid.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8yl)ethyl]acetamid.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e] indol-8-yl)ethyljpropionamid.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-( 1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-yl)ethyljbutyramid.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan8-yl)ethyl]propionamid.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-(7-fenyl-l,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan8-yl)ethyl]butyramid.
  30. 30. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce i v němž všechny symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo obecného vzorce ii (ii)>
    v němž všechny symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce
    R’COOH, v němž R1 znamená jak uvedeno v nároku 1, nebo její solí nebo jejím reaktivním derivátem, a jestliže je to nutné, výsledná sloučenina se podrobí redukci a/nebo alkylaci.
    -138CZ 291626 B6
  31. 31. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce v němž R5 znamená (i) atom vodíku, (ii) atom halogenu, (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, karbonylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(s 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminoskupiny, (iv) alkoxyskupinu s I až 6 atomy uhlíku, která může být substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, karbonylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(s 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminoskupiny, (v) hydroxyskupinu, (vi) nitroskupinu, (vii) kyanoskupinu nebo (viii) aminoskupinu, která může být substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, karbonylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(s 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminoskupiny,
    L znamená atom halogenu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, a ostatní symboly znamenají jak uvedeno v nároku 3, nebo její sůl podrobí cyklizaci, a je-li to nutné, výsledná sloučenina se podrobí redukci.
    -139CZ 291626 B6 v němž symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1 nebo její sůl.
  32. 33. Sloučenina obecného vzorce v němž Xa znamená skupinu CHR4a, NR4a, atom kyslíku nebo atom síry, kde R4a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, hydroxylové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminoskupiny, karbonylové skupiny, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíkujkarbamoylové skupiny, dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, aryl(s 6 až 10 atomy uhlíku)karbamoylové skupiny, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)oxyskupiny a popřípadě halogenované alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminoskupiny, Ya znamená atom uhlíku, skupinu CH nebo atom dusíku s tím, že jestliže Xa znamená skupinu NH nebo NCH3, Ya znamená skupinu CH nebo atom dusíku, a další symboly znamenají jak uvedeno v nároku 1, nebo její sůl.
  33. 34. Sloučenina podle nároku 32, kterou je (E>—2—(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]fiiran8-yliden)ethylenamin.
  34. 35. Sloučenina podle nároku 33, kterou je 2—(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin.
  35. 36. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  36. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, že má vazebnou afinitu pro melatoninový receptor.
  37. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, v y z n a č u j í c í se tí m , že je regulačním činidlem srdečního rytmu.
    -140CZ 291626 B6
  38. 39. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že je regulačním činidlem rytmu spánek-bdění.
  39. 40. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že je regulačním činidlem syndromu změny časového pásma.
  40. 41. Farmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznačující se tím, že je terapeutickým činidlem pro poruchy spánku.
  41. 42. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako farmaceutický prostředek.
  42. 43. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo předcházení onemocnění souvisejících s působením melatoninu u savců.
CZ19982775A 1996-03-08 1997-03-05 Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití CZ291626B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5149196 1996-03-08
JP18366796 1996-07-12
JP2918597 1997-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ277598A3 CZ277598A3 (cs) 1998-12-16
CZ291626B6 true CZ291626B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=27286462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982775A CZ291626B6 (cs) 1996-03-08 1997-03-05 Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218429B1 (cs)
EP (2) EP1550655A1 (cs)
JP (1) JP4358917B2 (cs)
KR (1) KR100494214B1 (cs)
CN (3) CN100441574C (cs)
AT (1) ATE219071T1 (cs)
CA (1) CA2241666C (cs)
CZ (1) CZ291626B6 (cs)
DE (1) DE69713294T3 (cs)
DK (1) DK0885210T5 (cs)
ES (1) ES2175350T5 (cs)
HK (1) HK1087112A1 (cs)
HU (1) HU224220B1 (cs)
NO (1) NO322205B1 (cs)
NZ (1) NZ330656A (cs)
PL (1) PL188093B1 (cs)
PT (1) PT885210E (cs)
SK (1) SK283970B6 (cs)
TW (1) TW562803B (cs)
WO (1) WO1997032871A1 (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2773798B1 (fr) * 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4060599A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition for treating or preventing sleep disorders
DE60043017D1 (de) * 1999-08-20 2009-11-05 Takeda Pharmaceutical Zusammensetzung für perkutane Absorption mit einem melantoninrezeptor-agonistisch wirkendem Wirkstoff
ATE293628T1 (de) * 1999-08-20 2005-05-15 Takeda Pharmaceutical Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
JP4632499B2 (ja) * 1999-08-26 2011-02-16 武田薬品工業株式会社 鼻粘膜付着マトリックス
HU230234B1 (hu) * 1999-09-08 2015-10-28 Aventis Cropscience Uk Ltd. Új herbicid készítmények
WO2002040053A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation pharmaceutique contenant du talc/ du sulfate de baryum
CA2428817C (en) * 2000-11-17 2010-06-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Copolyvidone-containing preparation
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
TW200626137A (en) * 2004-12-13 2006-08-01 Takeda Pharmaceuticals Co Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
BRPI0607684A2 (pt) * 2005-04-04 2009-09-22 Takeda Pharmaceutical composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar distúrbios de depressão ou ansiedade, e, uso de (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetraidro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-il)-eti l]-propionamida
ES2366381T3 (es) * 2005-06-22 2011-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimido que contiene un ingrediente activo difícilmente soluble.
KR101187461B1 (ko) 2005-07-29 2012-10-02 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 각성을 향상시키는 방법
TW200803837A (en) 2006-03-20 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical Prophylactic or therapeutic agent for irritable bowel syndrome
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
CN101605795A (zh) * 2006-12-08 2009-12-16 武田药品工业株式会社 三环化合物及其药物用途
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
US8247429B2 (en) 2006-12-28 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
EP2139845A1 (en) * 2007-02-26 2010-01-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon
EA200971003A1 (ru) 2007-04-26 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Бициклическое соединение и его фармацевтическое применение
EP2098519A1 (en) 2007-05-31 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2009060318A2 (en) * 2007-07-12 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.
US7470814B1 (en) * 2007-10-31 2008-12-30 Ferrer Internacional, S.A. Process for the preparation of substituted 7-allyl-6-hydroxy-indanes
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
SG185969A1 (en) * 2008-01-31 2012-12-28 Takeda Pharmaceutical Prophylactic or therapeutic agent for attention deficit/hyperactivity disorder
WO2009118714A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Ecolab Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
US8871807B2 (en) 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
US8809392B2 (en) 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
AU2009275918A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ferrer Internacional S. A. 1,6-dihydro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
EP2344468A4 (en) * 2008-11-14 2012-08-01 Watson Pharma Private Ltd PROCESS FOR PREPARING RAMELTÉON
US8555875B2 (en) 2008-12-23 2013-10-15 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
WO2010092107A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
CA2754802A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Industriale Chimica S.R.L. Process for the preparation of ramelteon
EP2243775A1 (en) 2009-04-07 2010-10-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-YL)ethanone as intermediate in the preparation of ramelteon
EP2483258A1 (en) * 2009-09-29 2012-08-08 Lonza Ltd. Process for preparing 1,2,6,7-tetrahydro-8h-indeno[5,4-b]furan-8-one
JP5758395B2 (ja) * 2009-10-15 2015-08-05 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬
WO2012035303A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN102321056B (zh) * 2011-07-29 2014-05-14 宁波人健药业集团股份有限公司 一种合成雷美替胺的方法
CN102391220A (zh) * 2011-10-10 2012-03-28 四川大学 三环乙醇类化合物及其制备方法和用途
US9321664B2 (en) 2011-12-20 2016-04-26 Ecolab Usa Inc. Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof
US9242879B2 (en) 2012-03-30 2016-01-26 Ecolab Usa Inc. Use of peracetic acid/hydrogen peroxide and peroxide-reducing agents for treatment of drilling fluids, frac fluids, flowback water and disposal water
EP2884275A4 (en) 2012-07-10 2016-04-13 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF STRESS-RELATED HARNINE CONTINENCE OR MIXED INCONTINENCE AND METHOD FOR SCREENING COMPOUNDS FOR INTRODUCTION TO THIS PHARMACEUTICAL COMPOSITION
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
CN103724357B (zh) * 2012-10-11 2016-06-08 中国药科大学 一种3,4-二氢吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体
US8822719B1 (en) 2013-03-05 2014-09-02 Ecolab Usa Inc. Peroxycarboxylic acid compositions suitable for inline optical or conductivity monitoring
US20140256811A1 (en) 2013-03-05 2014-09-11 Ecolab Usa Inc. Efficient stabilizer in controlling self accelerated decomposition temperature of peroxycarboxylic acid compositions with mineral acids
US10165774B2 (en) 2013-03-05 2019-01-01 Ecolab Usa Inc. Defoamer useful in a peracid composition with anionic surfactants
CA2934825A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Shunichiro Matsumoto Indole compound
AU2017205722B2 (en) 2016-01-08 2022-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder
WO2017119456A1 (ja) 2016-01-08 2017-07-13 武田薬品工業株式会社 せん妄の予防または治療剤
WO2021026410A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Ecolab Usa Inc. Polymeric and solid-supported chelators for stabilization of peracid-containing compositions
CN110776485B (zh) * 2019-11-22 2022-09-30 山东邹平大展新材料有限公司 一种雷美替胺杂质的制备方法
WO2023059546A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Psilosterics, Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides

Also Published As

Publication number Publication date
NO322205B1 (no) 2006-08-28
CA2241666C (en) 2007-11-06
DK0885210T3 (da) 2002-10-07
JPH11152281A (ja) 1999-06-08
CZ277598A3 (cs) 1998-12-16
PT885210E (pt) 2002-09-30
CN100443480C (zh) 2008-12-17
CN1212691A (zh) 1999-03-31
DE69713294T2 (de) 2003-02-13
CN100441574C (zh) 2008-12-10
NZ330656A (en) 1999-06-29
HU224220B1 (hu) 2005-06-28
SK283970B6 (sk) 2004-06-08
DE69713294D1 (de) 2002-07-18
NO983970D0 (no) 1998-08-28
KR100494214B1 (ko) 2005-11-25
US6218429B1 (en) 2001-04-17
WO1997032871A1 (en) 1997-09-12
CN1727339A (zh) 2006-02-01
AU706610B2 (en) 1999-06-17
DK0885210T4 (da) 2008-09-08
HK1087112A1 (en) 2006-10-06
HUP9900616A2 (hu) 1999-06-28
EP1550655A1 (en) 2005-07-06
EP0885210A1 (en) 1998-12-23
EP0885210B1 (en) 2002-06-12
TW562803B (en) 2003-11-21
AU2231897A (en) 1997-09-22
KR19990087628A (ko) 1999-12-27
EP0885210B2 (en) 2008-06-18
CN1900067A (zh) 2007-01-24
DE69713294T3 (de) 2009-01-15
NO983970L (no) 1998-08-28
ATE219071T1 (de) 2002-06-15
ES2175350T5 (es) 2008-12-16
SK115098A3 (en) 1999-03-12
JP4358917B2 (ja) 2009-11-04
CA2241666A1 (en) 1997-09-12
HUP9900616A3 (en) 2002-11-28
DK0885210T5 (da) 2008-10-13
ES2175350T3 (es) 2002-11-16
PL188093B1 (pl) 2004-12-31
PL328726A1 (en) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291626B6 (cs) Tricyklické sloučeniny, způsob výroby a použití
US6034239A (en) Tricyclic compounds, their production and use
JP2009500451A (ja) ピラノピリジン化合物
JP2884153B2 (ja) 三環性化合物、その製造法および剤
Yasuhara et al. Synthesis of 2-substituted 3-alkenyl-indoles by the palladium-catalyzed cyclization followed by alkenylation (Heck Reaction)
EP0781271B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
KR20020074420A (ko) 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US7008940B1 (en) Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparing thereof and agents
EP1199304A1 (en) Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders
AU706610C (en) Tricyclic compounds, their production and use
NAITO et al. Photocyclization of Enamides. XXXII.: Alkaloid Synthesis Using Furopyridone as a Synthon: Synthesis of Key Intermediates for the Synthesis of (±)-Quinine,(±)-Ajmalicine, and (±)-7-Demethyltecomanine
WO2022215754A1 (ja) 二環性ピリジン誘導体
JP4721494B2 (ja) 三環性ジヒドロフラン誘導体、その製造法及び剤
JP4721495B2 (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造法及び剤
JP2000044572A (ja) 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物
JPH0517441A (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JPH08134030A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
JPH0995475A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170305