JPH0995475A - ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メラトニンの作用と関連した疾患の予防・治療
剤の提供。 【解決手段】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたメラトニン
受容体親和性を有する新規ベンゾシクロアルケン類、そ
の製造法および剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキ
シトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌される
ホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メラ
トニンは色素細胞や女性生殖線に抑制的に働き、また光
周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作用
している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障
害、睡眠−覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、老
化に伴う各種障害等のメラトニン活性と関連した疾患の
治療に用いることが考えられている。また、最近ではメ
ラトニンの生成量が老化とともに減少することが明らか
になっており、 メラトニンの生成量を維持することによ
り、 老化そのものを防止できるとの報告〔アンナールズ
オブ ザ ニューヨーク アカデミー オブ サイエ
ンスイズ（Ann．N．Y．Acad．Sci．），719巻，456-460
頁（1994）〕もある。しかしながら、中枢神経系の作用
を期待する場合、メラトニン自体は脳内移行性が良くな
いため、末梢投与では有効に作用が発現しないこと〔バ
イオオーガニック アンド メディシナル ケミストリ
ー レターズ （Bioorg. Med. Chem. Lett.），4巻，1
485頁（1994年）〕、また、生体内の代謝酵素により容
易に代謝されること〔臨床検査 38巻，11号，1994年〕
がそれぞれ報告されている。

【０００３】メラトニン作用物質またはその拮抗物質と
して、例えばＮ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イ
ル）エチル〕アセトアミドなどを含む、式

【化６】 〔Ｒは低級アルキル、Ｒ₁はＨ、低級アルキル等、Ｒ₂は
Ｈ、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル等〕で表
されるナフタレン誘導体〔特開平７−４８３３１号、EP
-A-447285〕、２位がアシルアミノ基で置換されたテト
ラヒドロナフタレン誘導体〔特開平３−１６９８４０
号、ＥＰ−Ａ−４２００６４〕が報告されている。

【０００４】一方、エンド二重結合を持つベンゾシクロ
アルケン類としては、例えば以下の化合物が知られてい
る。 1）ステロイドの合成中間体として、式

【化７】 で表される化合物〔テトラヘドロン レターズ（Tetrahe
dron Lett.）, 2085頁（1969）〕。 2）式

【化８】 〔Ｒは CH₃，Cl，NO₂ を示す〕で表される化合物〔ジャ
ーナル オブ ケミカルソサイエティー（J. Chem. Soc.)
(C), 3506頁（1971）〕。該化合物の用途についての記
載はない。 3）ドーパミン受容体アンタゴニスト作用を有するテト
ラサイクリックスピロベンズアゼピンの中間体として、
式

【化９】 〔Ｒ¹はＨ、アルキル基等、Ｒ³およびＲ⁴はＨ、低級ア
ルコキシ基等、Ｐは保護基、ｍは０〜２を示す〕で表さ
れる化合物〔ＵＳＰ ５,１５８,９４８〕。 4）抗菌、抗炎症作用を有する式

【化１０】 〔Ｒ₁はアリール等、Ｒ₂はＨ、アリール等、Ｒ₃はＨ
等、Ｒ₄はアシル等、Ｒ₅は低級アルキル、Ｒ₆はＨ等、
Ｒ₇はＨ、低級アルコキシ等を示す〕で表される化合物
〔ＵＳＰ ３,６４２,７８５〕。 5）血小板活性化因子拮抗作用を有する式

【化１１】 〔Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＯＮＲＲ
⁴等、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、Ｒ³は低級アルコキシ
等、ｍは１ないし４、ｎは１、２又は３を示す〕で表さ
れる化合物〔ＵＳＰ ４,６５６,１９０〕。しかしなが
ら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係につい
ては全く報告されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】メラトニンと構造を異
にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳
内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニスト
は、治療上メラトニンよりも優れた効果を期待すること
ができる。現状では、メラトニン受容体活性、代謝安定
性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見
いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化学
構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性または
拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の
開発が切望されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、式

【化１２】 （式中、ｍは０〜２の整数を、Ａ環は下記と同意義を示
す）のベンゾシクロアルケンのベンゼン環と共役したエ
ンド二重結合部分にカルボニルアミノＣ_2-4アルキルを
有することに化学構造上の特徴を有する、式

【化１３】 〔式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基、Ｒ²は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環
基、Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水
酸基、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい
炭化水素基、Ａ環は置換されたベンゼン環、Ｘは置換基
を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基、Ｙは結合手ま
たは置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示
す〕で表される化合物（Ｉ）またはその塩〔以下、化合
物（Ｉ）と略記することもある〕の創製に初めて成功
し、さらにこの化合物（Ｉ）を含む式

【化１４】 Ｒ^1aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基、Ａ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘ^aは置換基を有していてもよい低級アルキレン基、他
の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物または
その塩〔以下、化合物（Ｉ^a）と略記することもある〕
がメラトニン受容体に対する親和性、安定性などメラト
ニンアゴニストとしての優れた性質を有しており、医薬
として十分満足できるものであることを見出し、これら
の知見に基づいて、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）化合物
（Ｉ）、（２）Ｒ¹が（i）水素原子または（ii）ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6
アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基また
はＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル
基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、Ｒ²が（i）水素原
子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
ニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバ
モイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10
アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５
個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）
Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ
_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、ま
たは（iii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル
基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−
カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−また
はトリ−ハロゲノＣ_1-4アルキル基、オキソ基、アミジ
ノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、３ないし６員環状
アミノ基、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、ス
ルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリール
チオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリー
ルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基または
Ｃ_6-10アリールスルホニル基で１ないし５個置換されて
いてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５
ないし１０員の複素環基、Ｒ³が（i）ハロゲン原子、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリ
ールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10ア
リールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい
（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
または（e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシ
ル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10
アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ
_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていても
よい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
または（e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有してい
てもよいアミノ基、または（iii）ハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリ
ールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10ア
リールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい
（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、Ｒ⁴が
（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6
アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−
Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカ
ルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリール
オキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ
_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6
アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
（e）Ｃ_6-14アリール基、Ａ環が（i）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシル基、（iii）ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
（e）Ｃ_6-14アリール基、（iv）ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
（e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有していてもよ
いアミノ基、（v）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10
アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモ
イル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ
基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アル
キル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニ
ル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14
アリール基を有していてもよいメルカプト基、（vi）ハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基また
はＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル
基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、（v
ii）Ｃ_1-6アシルアミノ基、および（viii）Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ基から選ばれる置換基１ないし３個で置換
されたベンゼン環、Ｘが（i）ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
（e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）
ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（v
i）Ｃ_1-6アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、（x）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基または
（xi）Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし３個されてい
てもよい直鎖状Ｃ_2-4アルキレン基、およびＹが結合手
または（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒド
ロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、ア
ミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモ
イル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカ
ルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ
_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ない
し５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、
（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、
（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリー
ル基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）
シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ_1-6アルコキ
シ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（x）Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ_6-10アリー
ルオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ
_1-3アルキレン基である前記（１）記載の化合物、

【０００８】（３）Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル
基である前記（２）記載の化合物、（４）Ｒ²が（i）水
素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、
アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリール
カルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、
Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１な
いし５個置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、また
は（iii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シク
ロアルキル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル
基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−
カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−また
はトリ−ハロゲノＣ_1-4アルキル基、オキソ基、アミジ
ノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、３ないし６員環状
アミノ基、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、ス
ルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリール
チオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリー
ルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基または
Ｃ_6-10アリールスルホニル基で１ないし３個置換されて
いてもよい５または６員芳香族複素環基である前記
（２）記載の化合物、（５）Ｒ³がハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリ
ールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10ア
リールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ
_1-6アルキル基である前記（２）記載の化合物、（６）
Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-6アルキル基である前記（２）
記載の化合物、（７）Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6
アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換さ
れたベンゼン環である前記（２）記載の化合物、（８）
Ａ環が

【化１５】 〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕である前記
（２）記載の化合物、（９）Ｘがエチレン基である前記
（２）記載の化合物、（１０）Ｙが結合手またはメチレ
ン基である前記（２）記載の化合物、

【０００９】（１１）Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が（i）水素
原子または（ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、
Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基で１ないし３
個置換されていてもよい（a）Ｃ_6-14アリール基または
（b）５または６員芳香族複素環基、Ｒ³が１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6ア
ルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換され
たベンゼン環、Ｘがエチレン基、およびＹが結合手また
はメチレン基である前記（１）記載の化合物、（１２）
Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、Ｃ_6-10アリール基また
はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基、Ｒ³が１ないし３
個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6
アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換さ
れたベンゼン環、ＸがＣ_2-4アルキレン基、およびＹが
結合手またはメチレン基である前記（１）記載の化合
物、（１３）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５
−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミ
ドまたはＮ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル〕ブチルアミドである前記（１）記載
の化合物、（１４）式（i）

【化１６】 〔式中、Ｘ’は前記（１）記載のＸで示される基から水
素原子をひとつ取り除いた３価の基を、その他の記号は
前記と同意義を示す〕または（ii）

【化１７】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とカルボン酸、その塩またはその反応性
誘導体、あるいはイソシアナート類とを反応させること
を特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、（１
５）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成
物、（１６）メラトニン受容体親和性組成物である前記
（１５）記載の組成物、（１７）生体リズム調節剤であ
る前記（１６）記載の組成物、（１８）睡眠覚醒リズム
調節剤である前記（１６）記載の組成物、（１９）時差
ボケ調節剤である前記（１１）記載の組成物、（２０）
睡眠障害治療剤である前記（１５）記載の組成物、（２
１）化合物（Ｉ^a）を含有してなるメラトニン受容体親
和性組成物、および（２２）メラトニン受容体作動組成
物である前記（２１）記載の組成物などに関する。

【００１０】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1a
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、単
環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげ
られ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的
には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられ
る。該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基
などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基
などが汎用される。該「アルケニル基」としては、例え
ば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどの
Ｃ_2-6アルケニル基などが汎用される。該「アルキニル
基」としては、例えば低級アルキニル基などが好まし
く、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギルな
どのＣ_2-6アルキニル基などが汎用される。該「シクロ
アルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基な
どが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロア
ルキル基などが汎用される。該「アリール基」として
は、例えばフェニル、２−ナフチル、ビフェニリル、２
−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基
などが用いられ、好ましくはフェニル基などが汎用され
る。なお、Ｒ^1aが二重結合を介して環に結合している場
合には、Ｒ^1aは前記「置換基を有していてもよい炭化水
素基」から水素原子をひとつ取り除いた２価の基を示
す。

【００１１】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、低級
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基な
ど）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例
えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル
アミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、カル
ボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級
アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルカ
ルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基
（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、モ
ノ−アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバ
モイル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_6-10アリ
ールカルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基
（例えば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ_6-10ア
リールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキ
シ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどの
Ｃ_6-10アリールオキシ基）などが用いられる。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」
は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【００１２】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１種または２種、好ましくは、１個ないし４個のヘテロ
原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複
素環基などがあげられる。例えば２−または３−チエニ
ル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロ
リル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−，４−
または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾ
リル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−ま
たは５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリ
ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子か
ら選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環
基、例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−
または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリ
ニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４
−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニ
ル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリ
ダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫
黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員複素環基、例えばインドリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノ
リジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニ
ル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニ
ル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル
等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から
選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３
環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環基
が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から
選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５
ないし６員環１ないし２個と縮合して形成される基）等
が用いられる。このうち好ましくは、ベンゼン環と縮合
していてもよい５または６員芳香族複素環基（例えば、
２−，３−または４−ピリジル、２−または３−チエニ
ル、１−，２−または３−インドリル、２−，３−，４
−，５−または８−キノリルなど）などがあげられる。

【００１３】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基
としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキ
ル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
のＣ_3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基
（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等の
Ｃ_2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アラルキル
基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル
等のＣ_7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、
フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基等、好まし
くはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等の
Ｃ_1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例え
ば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基など）、低
級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイ
ル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル基）、
低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基など）、
アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオ
キシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニ
ルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−，ジ−また
はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフル
オロエチル等のモノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ
_1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ
基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、炭素
原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素
原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいて
もよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジ
ル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル
等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジ
オキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシ
ル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、
スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノア
ルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファ
モイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスル
ファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブ
チルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファ
モイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例え
ば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチル
スルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等
のＣ_1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチ
オ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスル
フィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、
フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ
_6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6
アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基
（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等
のＣ_6-10スルホニル基など）などが用いられる。好まし
くは、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基である。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環
基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【００１４】Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個
有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミ
ノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとして
は、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピルなどのＣ_1-6アルキル基等）、低級アルケニル基
（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ_2-6アル
ケニル基等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロ
パルギルなどのＣ_2-6アルキニル基等）、低級シクロア
ルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル
基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基は
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の
もので１ないし５個、好ましくは１ないし３個置換され
ていてもよい。Ｒ³で示される「置換基を有する水酸
基」としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記
「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有
する水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有
していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基
などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられ、
「低級アルキル基」が有していてもよい置換基として
は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換
基と同様のものが同様の個数用いられる。

【００１５】Ａ環で示される「置換されたベンゼン環」
が有する置換基およびＡ^a環で示される「置換基を有し
ていてもよいベンゼン環」が有していてもよい置換基と
しては、それぞれ例えばハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル基、置換
基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
もよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト
基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシ基等）、アミド基（例え
ば、ホルムアミド、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
基（例、アセトアミドなど）、好ましくはＣ_1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ基など）、低級アルキレンジオキ
シ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
どのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）などがあげられ
る。置換基が低級アルキレンジオキシ基である場合は、
隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望
ましい。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」と
しては、例えば前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものなどが用いられる。該「置換基を有していても
よいアミノ基」としては、例えば前記のＲ³で示される
「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものな
どが用いられる。該「置換基を有していてもよいメルカ
プト基」としては、メルカプト基の水素原子の代わりに
例えば前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有
していてもよいメルカプト基が用いられる。該「置換基
を有していてもよいメルカプト基」が有していてもよい
置換基の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アリール
基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどの
Ｃ_6-14アリール基など）、複素環基等があげられ、この
うち好ましくはＣ_1-6アルキル基である。該「複素環
基」としては、例えば前記のＲ²で示される「複素環
基」と同様のものが用いられる。該「置換基を有する水
酸基」としては、例えば前記のＲ³で示される「置換基
を有する水酸基」と同様のものなどが用いられる。該
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低
級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6ア
ルコキシ基などが用いられる。該「低級アルコキシ基」
が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化
水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの、好ま
しくはアリール基等が同様の個数用いられる。

【００１６】前記「置換されたベンゼン環」は、例えば
前記の置換基等をベンゼン環の置換可能な位置に１ない
し３個有し、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同
一または異なっていてもよい。前記「置換基を有してい
てもよいベンゼン環」は、例えば前記の置換基等をベン
ゼン環の置換可能な位置に１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。前記「置換されたベンゼン環」お
よび「置換基を有していてもよいベンゼン環」として
は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチルなど）およびＣ_1-6アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなど）から選ばれた１ないし３個の置換基等で置換さ
れたベンゼン環が好ましい。中でも１〜２個のハロゲン
原子またはＣ_1-6アルコキシ基、特に、１個の例えばＣ
_1-3アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換され
たベンゼン環が好ましい。

【００１７】Ｘで示される「置換基を有していてもよい
Ｃ_2-4アルキレン基」の「Ｃ_2-4アルキレン基」とは、炭
素数２ないし４のアルカンから水素原子を２個除いた２
価の基を示す。該「Ｃ_2-4アルキレン基」としては、例
えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメ
チレンなどがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ_2-4アル
キレン基である。さらに好ましくはエチレン基である。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ_2-4アルキ
レン基」の「Ｃ_2-4アルキレン基」が有していてもよい
置換基としては、例えば置換基を有していてもよい炭化
水素基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ
基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例
えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基
（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、低級アルキル−カルボ
ニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6
アルキル−カルボニル基など）、Ｃ_6-10アリールオキシ
基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）な
どがあげられる。好ましくは置換基を有していてもよい
炭化水素基などである。上記の「置換基を有していても
よい炭化水素基」としては、前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」と同様のものなどが用いられる。該「置換基を
有していてもよいＣ_2-4アルキレン基」の「Ｃ_2-4アルキ
レン基」は、例えば前記の置換基を、Ｃ_2-4アルキレン
基の置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１ない
し２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は
各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１８】ＹまたはＸ^aで示される「置換基を有して
いてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」
としては、例えば炭素数１ないし６のアルカンから水素
原子を２個除いた２価の基等を示す。該「低級アルキレ
ン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどのＣ_1-6アル
キレン基などがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ_1-3ア
ルキレン基である。ＹまたはＸ^aで示される「置換基を
有していてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレ
ン基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記
「Ｃ_2-4アルキレン基」が有していてもよい置換基と同
様のものが同様の個数用いられる。Ｒ⁵で示される「Ｃ
_1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげら
れる。好ましくはメトキシ基である。

【００１９】前記の式中、Ｒ¹またはＲ^1aで示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ
_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニ
ル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニ
ル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6ア
ルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などである。
このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ
_1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）
などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニ
ル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、
例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基
（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ¹ま
たはＲ^1aは水素原子、低級アルキル基などが好ましい。
特に好ましくは水素原子である。

【００２０】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとして
は、例えばアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２
−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基など）、アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
などのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、
アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどの
Ｃ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）な
どである。このうち、Ｃ_6-14アリール基、低級アルキル
基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低
級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ
_3-6シクロプロピルなど）などが好ましく、Ｃ_6-14アリ
ール基がさらに好ましい。該「アリール基」、「アルキ
ル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シク
ロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有して
いてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）な
どを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していて
もよい。

【００２１】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば２−，３−または４−ピリジル、２−または３−
チエニル、２−または３−フリル、２−，４−または５
−イミダゾリル、２−または３−インドリルなどのベン
ゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環
基（好ましくは単環性複素環基）などである。これらの
複素環基は、例えば前記「複素環基」が有していてもよ
い置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１な
いし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ²は、i）水素原子、ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基で１
ないし５個それぞれ置換されていてもよいアリール基
（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ
_6-14アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例え
ば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５
−イミダゾリル、２−または３−チエニルなど）または
iii）低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが好まし
い。さらに好ましくは水素またはフェニル基などであ
る。特に好ましくはフェニル基である。

【００２２】Ｒ³で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとして
は、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、ア
ルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アル
ケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プ
ロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアル
キル基など）などである。このうち、低級アルキル基
（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低級
シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ
_3-6シクロアルキル基など）などがさらに好ましい。該
「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル
基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素
基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン
原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。Ｒ³で示される「置換基を有して
いてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとして
は、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル
基および ii）置換基を有していてもよいアリール基な
どが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
などのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該「低級ア
ルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該
「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ_6-10アリ
ール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好まし
くは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エ
トキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）を１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ³で
示される「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、
メトキシなど）で置換されたフェニルアミノ基などが汎
用される。

【００２３】Ｒ³で示される「置換基を有する水酸基」
の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基な
ど）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例え
ば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを
１ないし３個有していてもよい。Ｒ³で示される「置換
基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１
ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）な
どが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基とし
ては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置
換基などが用いられる。

【００２４】Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素
基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよ
い低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよ
い低級シクロアルキル基などが好ましく、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基がさらに好ましい。「低級
アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。
「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
Ｃ_3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アル
キル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前
記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１な
いし３個有していてもよい。Ｒ³の好ましい例として
は、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリ
クロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロ
モエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフル
オロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフ
ルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘ
キシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなど）などがあげられる。特に好ましくはハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基である。

【００２５】Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していて
もよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが
好ましい。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化
水素基」が有していてもよい置換基（好ましくはハロゲ
ン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよい。Ｒ¹は、さらに好ましくは、水
素原子またはＣ_1-4アルキル基（例えば、メチルなど）
などであり、特に水素原子が好ましい。

【００２６】Ａ環およびＡ^a環は、低級アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ
基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）から選ばれる置換基１ないし２個で
置換されたベンゼン環が好ましい。このうち、

【化１８】 〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕などのときが
さらに好ましい。Ｒ⁵は好ましくはメトキシ基である。

【００２７】Ｘは、例えば置換基を有していてもよい炭
化水素基を１ないし２個有していてもよいＣ_2-4アルキ
レン基（例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、プロピレンなど）などが好ましい。さらに好まし
くは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）を
１ないし２個有していてもよい直鎖状Ｃ_2-3アルキレン
基である。Ｘはさらに好ましくは、メチル基で１ないし
２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘは特に
好ましくはエチレン基である。

【００２８】Ｘ^aは、例えば置換基を有していてもよい
炭化水素基を１ないし２個有していてもよい低級アルキ
レン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、
ペンチレンなどのＣ_1-6アルキレン基など）などが好ま
しい。さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6ア
ルキル基など）を１ないし２個有していてもよい直鎖状
Ｃ_2-3アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレ
ン）である。Ｘ^aはさらに好ましくは、メチル基で１な
いし２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘ^a
は特に好ましくはエチレン基である。

【００２９】Ｙは、例えば i）結合手または ii）ハロ
ゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を
１ないし２個有していてもよいメチレン基などが好まし
い。Ｙはさらに好ましくは、結合手またはメチレン基で
ある。特に好ましくは結合手である。

【化１９】

【００３０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩とし
て、例えばＲ¹が水素、Ｒ²が i）水素または ii）１な
いし５個、好ましくは１ないし３個の置換基（例えば、
ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_6-10アリール基）をそれぞれ有していてもよいアリー
ル基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどの
Ｃ_6-14アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例
えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または
５−イミダゾリル、２−または３−チエニル）、Ｒ³が
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフ
ルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘ
キシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなど）、Ｒ⁴が水素、Ａ環が低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキ
シ基など）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、Ｘが
Ｃ_2-4アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレンなど、好ましくはエチレン）、Ｙが結合
手またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）を有していてもよいメチレン基（好ましく
は結合手またはメチレン基）である化合物が好ましい。
また、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、Ｃ_6-10アリール
基またはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えばベ
ンジル、フェネチルなど）、Ｒ³が１ないし３個のハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴
が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキ
シ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベン
ゼン環、ＸがＣ_2-4アルキレン基、およびＹが結合手ま
たはメチレン基の化合物も好ましい。

【００３１】さらに好ましくは、例えばＲ¹が水素、Ｒ²
が水素またはフェニル基、Ｒ³がハロゲン化されていて
もよいＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリ
フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、
３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルな
ど）、Ｒ⁴が水素、

【化２０】 Ｘがエチレン基、Ｙが結合手である化合物である。

【００３２】化合物（Ｉ^a）またはその塩として、例え
ばＲ^1aが水素、Ｒ²が i）水素または ii）１ないし５個
の置換基をそれぞれ有していてもよいアリール基（例え
ばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリ
ル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリ
ール基）または５〜６員芳香族複素環基、Ｒ³がハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペ
ンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルな
ど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、Ｒ⁴が水素、Ａ^a環が低級アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基な
ど）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、Ｘ^aがＣ_2-4
アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロ
ピレンなど）、Ｙが結合手またはハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していても
よいメチレン基、

【化２１】

【００３３】さらに好ましくは、例えばＲ^1aが水素、Ｒ
²が水素またはフェニル基、Ｒ³がハロゲン化されていて
もよいＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリ
フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、
３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルな
ど）、Ｒ⁴が水素、

【化２２】 Ｘ^aがエチレン基、Ｙが結合手、

【化２３】

【００３４】本発明の化合物（Ｉ）または化合物
（Ｉ^a）の具体例として、例えば、２,２,２−トリフル
オロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ
−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,
２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,２
−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−
ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕アセトアミ
ド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフ
タレン−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕
プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどがあげ
られる。中でも、好ましくは２,２,２−トリフルオロ−
Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イン
デン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕
プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどであ
る。

【００３５】本発明の化合物（Ｉ）または化合物
（Ｉ^a）の塩としては、合成中間体として用いられる塩
の他、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例え
ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
あげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、２,６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との
塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な
例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンな
どとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの
塩があげられる。中でも薬学的に許容可能な塩が好まし
く、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を
有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、
フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩などがあげられる。

【００３６】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、単に化合物（Ｉ）と略称する）、化合物（Ｉ^a）ま
たはその塩（以下、単に化合物（Ｉ^a）と略称する）の
製造法について以下に述べる。本発明の化合物（Ｉ）
は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準
じた方法等により得られる。また化合物（Ｉ^a）は、例
えば以下の反応式で示される方法、これに準じた方法ま
たは前記の文献 テトラヘドロン レターズ，2085頁（1
969）、ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティー
（C), 3506頁（1971）、ＵＳＰ ５,１５８,９４８、Ｕ
ＳＰ ３,６４２,７８５、ＵＳＰ ４,６５６,１９０等に
記載の方法により得られる。以下にその反応式の略図を
示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示
す。

【００３７】

【化２４】

【００３８】

【化２５】

【００３９】式中の化合物（II）〜（XII）は、塩を形
成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化
合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。化合物
（II）〔式中、Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニル
基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホ
ニルオキシ基を示す〕は自体公知の方法、例えばジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Ch
em.）, 54巻, 491頁 (1989)、57巻, 3772頁 (1992)、ブ
レタン オブ ザ ケミカル ソサイエティー オブ
ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.)，55巻, 918頁 (198
2)などに記載の方法またはこれらに準じた方法に従って
製造することができる。Ｌで示されるハロゲン原子とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げら
れる。Ｌで示されるアルキルスルホニル基としては、例
えばＣ_1-5アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる。Ｌで
示されるアルキルスルホニルオキシ基としては、例えば
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニル
オキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシな
ど）などが挙げられる。Ｌで示されるアリールスルホニ
ルオキシ基としては、例えば置換されていてもよいベン
ゼンスルホニルオキシ基（例えばp-トルエンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシなど）などが挙げら
れる。

【００４０】化合物（V）は自体公知の方法、例えばジ
ャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Or
g. Chem.）, 55巻，1874頁（1990）、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエティ（J. Am. Chem. So
c.）, 105巻, 3992頁（1983）、ジャーナル オブ ケ
ミカル ソサエティ パーキン トランザケーションI
（J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I）, 3399頁（198
8）、リービッヒ アンナーレン ケミー（Liebigs. An
n. Chem.）, 263頁（1987）、 オーガノメタリックス（O
rganometallics）, 10巻，508頁（1991）、 ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.),
8巻，53頁（1965）、 ＵＳＰ ５,０５９,６０９などに
記載の方法またはそれに準じた方法によっても製造する
ことができる。 また、式中の化合物が市販されている場合には市販品を
そのまま用いることもできる。

【００４１】化合物（III）〔式中、Ｒ⁶は炭化水素基を
示す〕は、化合物（II）と式 Ｒ²ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶ 〔式
中、Ｒ²およびＲ⁶は前記と同意義を示す〕で表されるエ
ステル誘導体とを、塩基の存在下で反応させることによ
り製造される。Ｒ⁶で示される「炭化水素基」として
は、例えば前記の「炭化水素基」等があげられ、そのう
ち低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピルなどのＣ_1-6アルキルなど）や置換基を有していて
もよいベンジル基等が好ましい。該「置換基を有してい
てもよいベンジル基」は、ベンジル基の置換可能な位置
に１ないし３個の、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキ
ル等の置換基を有していてもよく、具体例としては、例
えばベンジル、p-クロロベンジル、p-メチルベンジルな
どが挙げられる。化合物（II）１モルに対し該エステル
誘導体を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.
０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、
ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シク
ロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの
金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基の使
用量は、化合物（II）１モルに対し約１.０〜５.０モ
ル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反
応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサ
ンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混
合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時
間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常
−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃であ
る。生成物（III）は反応液のままか粗製物として次の
反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物
から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。

【００４２】化合物（IV）は、酸あるいは塩基を用いて
化合物（III）のエステル基を加水分解することにより
製造される。酸加水分解には、 一般に塩酸、 硫酸などの
鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸
類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリ
フルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸類が
用いられる。アルカリ加水分解には、 水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、 水酸化バリウムなどの金属水酸化
物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩
類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、 トリ
エチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有
機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化
合物（III）１モルに対して約０.５〜１０モル、好まし
くは約０.５〜３.０モル用いる。本反応は無溶媒で行う
か、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ
れないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭
化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニ
トリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケト
ンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒など
が好ましい。反応時間は通常１０分〜６０時間、好まし
くは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜
２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。生成物（I
V）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いるこ
ともできるが、常法に従って反応混合物から単離するこ
ともでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分
離手段により容易に精製することができる。

【００４３】化合物（V）は、化合物（IV）を自体公知
の閉環反応に付して製造される。 該環化反応としては、
例えば、加熱による方法、酸性物質を用いる方法、ハロ
ゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存在下で環化させる
方法、およびこれらに準じる方法などが用いられる。加
熱により閉環する場合は無溶媒で行うか、反応に不活性
な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒と
しては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどの高沸点炭
化水素類、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルなどの高沸点エーテル類などの溶媒も
しくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間であ
る。反応温度は通常１００〜３００℃、好ましくは１０
０〜２００℃である。酸性物質を用いて閉環する場合、
例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオ
ニルクロリド、塩酸、硫酸、ポリリン酸などの酸性物質
が用いられる。化合物（IV）１モルに対して酸性物質を
約０.５〜１００モル、好ましくは約５.０〜２０モル用
いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサ
ン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、無水酢酸などの酸無水物類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒も
しくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間であ
る。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５
０℃である。

【００４４】ハロゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存
在下で閉環する場合、ハロゲン化剤としては、例えば塩
化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル
類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化
ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、
三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリ
ドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げら
れる。化合物（IV）１モルに対してハロゲン化剤を約
１.０〜３０モル、好ましくは約１.０〜１０モル用い
る。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用
いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘ
キサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒
などが好ましい。反応時間は通常１０分〜１２時間、好
ましくは１０分〜５時間である。反応温度は通常−１０
〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。生成
物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いること
もできるが、常法に従って反応混合物から単離すること
もでき、再結晶、蒸留などの分離手段により容易に精製
され、次にルイス酸と共に処理される。ルイス酸として
は、例えば無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水
塩化鉄などが挙げられる。化合物（IV）１モルに対して
ルイス酸を約０.１〜２０モル、好ましくは約０.２〜
５.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、モノ
クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、１,２,４−
トリクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが
好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましく
は３０分〜６時間である。反応温度は通常−１０〜２０
０℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。前記の環化
反応により得られた生成物（V）は反応液のままか粗製
物として次の反応に用いることもできるが、常法に従っ
て反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、
クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製す
ることができる。

【００４５】化合物（VII）は、アセトニトリルを塩基
処理して生成するカルボアニオンと化合物（V）とを反
応させて化合物（VI）を得、次いで脱水反応に付すこと
によって製造される。化合物（VII）はＥ体あるいはＺ
体の配置異性体単独またはＥおよびＺ体の混合物として
得られる。化合物（V）１モルに対しアセトニトリルを
約１.０〜３.０モル、好ましくは約１.０〜１.３モル用
いる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ
メチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシ
ドなどの金属アルコキシド類などが挙げられ、これら塩
基の使用量は化合物（V）１モルに対し約１.０〜５.０
モル、好ましくは約１.０〜１.５モルである。本反応は
反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この
ような溶媒として反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサ
ンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしく
はそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３
０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間である。反
応温度は通常−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５
０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の
反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物
から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。

【００４６】脱水反応に用いられる触媒としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、
p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、
三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げ
られるが、さらに例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどの脱水剤、アルミナ、二酸化ナトリウ
ム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニル
クロリドなどを用いてもよい。本反応は無溶媒で行う
か、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒として反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘ
キサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒も
しくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通
常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間であ
る。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５
０℃である。

【００４７】また、化合物（VII）はアルキルホスホン
酸ジエステルの塩基処理により生成するホスホナートカ
ルボアニオンと化合物（V）とを反応させて、Ｅ体ある
いはＺ体の配置異性体単独またはＥおよびＺ異性体の混
合物としても得られる。アルキルホスホン酸ジエステル
としては、例えばジエチルシアノメチルホスホナートな
どが用いられる。化合物（V）１モルに対しアルキルホ
スホン酸ジエステルを約１.０〜３.０モル、好ましくは
約１.０〜１.５モル用いる。塩基としては、例えば水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素
化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミ
ド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類など
が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（V）１モ
ルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.
５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ま
しい。反応時間は通常１時間〜５０時間、好ましくは１
時間〜１０時間である。反応温度は通常−７８〜２００
℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（VII）の
異性体混合物は反応液のままか粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
などの分離手段により容易に精製することができる。

【００４８】化合物（VII）の側鎖の炭素鎖を延長する
場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよく、例え
ばシアノ基をアルカリ性または酸性条件下で加水分解し
て、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル
基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコー
ル体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応など
が採用される。

【００４９】化合物（VIII）は、化合物（VII）を還元
反応に付すことにより製造される。 式中、Ｘ’は前記Ｘで示される基から水素原子をひとつ
取り除いた３価の基を示す。使用される還元剤として
は、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化
合物類、または水素添加触媒として例えばラネーニッケ
ル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の
使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（VII）
１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０
〜３.０モル、金属水素錯化合物の場合、化合物（VII）
１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０
〜３.０モル、水素添加の場合、ラネーニッケル、ラネ
ーコバルト等の触媒を化合物（VII）に対して約１０〜
１０００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％で
ある。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有
利である。このような溶媒として反応が進行する限り特
に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ
酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混
合溶媒などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバル
ト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにア
ンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は、
用いる還元剤や触媒の活性および量によって異なるが、
通常１時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間
である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０
〜８０℃である。ラネーニッケル、ラネーコバルト等の
触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１〜１００ kgf/c
m² である。生成物（VIII）は反応液のままか粗製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィーなどの分離手段により容易に精製するこ
とができる。

【００５０】化合物（IX）は、 化合物（VIII）を酸処理
し、異性化させることにより製造される。 酸触媒として
は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など
の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタ
ル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、１０
−カンファースルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ
素エーテル錯体などが好ましい。 これら酸触媒の使用量
は化合物（VIII）１モルに対し約０.０１〜１０モル、
好ましくは約０.０１〜５.０モルである。本反応は無溶
媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水
などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１分〜１２時間、好ましくは１分〜２時
間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましく
は−１０〜１００℃である。生成物（IX）は反応液のま
まか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容
易に精製することができる。

【００５１】化合物（I）は、 化合物（IX）と、カルボ
ン酸、その塩またはその反応性誘導体とを反応させるこ
とにより行われる。該カルボン酸としては、例えば式
Ｒ³−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は前記と同意義を示す〕で表
される化合物があげられる。該カルボン酸の反応性誘導
体としては、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸
臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾー
ル、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、酸無
水物（例、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸など
のＣ_1-6脂肪族カルボン酸無水物）、酸アジド、活性エ
ステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシ
リン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４
−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと
のエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエ
ステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン
とのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリ
ジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル
など）などが用いられる。

【００５２】また該反応性誘導体を用いる代わりに、該
カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接
化合物（IX）と反応させても良い。縮合剤としては、例
えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイ
ミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾ
ライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキ
シアセチレンなどの脱水剤、２−クロロメチルピリジニ
ウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウム
ヨージドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用い
られる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン
酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。式 Ｒ³
−ＣＯＯＨ（Ｒ³は前記と同意義）で表されるカルボン
酸またはその反応性誘導体は、化合物（IX）１モルに対
し通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０
モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う
のが有利である。このような溶媒として反応が進行する
限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘
導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出される
ハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤
の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジン
などの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類など
を加えておくのが望ましい。脱酸剤の使用量は、化合物
（IX）１モルに対し約０.８〜５モル、好ましくは約１
〜３モルである。反応時間は用いる試薬や溶媒により異
なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時
間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０
〜７０℃である。

【００５３】また化合物（I）は、 化合物（VIII）に 式
Ｒ³−ＣＯＯＨ（Ｒ³は前記と同意義）で表されるカル
ボン酸またはその反応性誘導体を加え、酸性条件下で５
分〜３時間、好ましくは１０分〜１時間、０〜１００
℃、好ましくは０〜７０℃で撹拌した後に、前記の脱酸
剤を加えてアシル化反応に付すことにより、 系内で異性
化を伴いながら製造することもできる。該カルボン酸ま
たはその反応性誘導体は、化合物（VIII）１モルに対し
通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モ
ル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒などが好ましい。得られた生成物（I）
は常法に従って反応混合物から単離することができ、再
結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により
容易に精製することができる。

【００５４】さらに、化合物（I）のうちＲ⁴がアルキル
基の場合には、上記アシル化の後、対応するアルキル化
剤（例えば、アルキルハライド、アルコールのスルホン
酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下アルキル化反
応を行う。化合物（I）１モルに対しアルキル化剤を約
１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用い
る。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、
ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシル
ジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカ
リ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど
の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキ
シド類などが挙げられる。化合物（I）１モルに対し塩
基を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モ
ル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を
用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応
が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水
素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが
好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましく
は３０分〜６時間である。反応温度は通常−２０〜２０
０℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。生成物
（I）は常法に従って反応混合物から単離することがで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段
により容易に精製することができる。

【００５５】化合物（I）が尿素類である場合、 化合物
（VIII）または化合物（IX）とイソシアナート類とを反
応させることにより製造される。該イソシアナート類と
しては、例えば式 Ｒ³'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ³'は前記
のＲ³からＮＨを除いた基を示す〕で表わされる化合物
またはその塩が用いられる。化合物（VIII）または（I
X）１モルに対して該イソシアナート類を約１.０〜５.
０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されな
いが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘ
キサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれ
らの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜
２４時間、好ましくは１０分〜４時間である。反応温度
は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。

【００５６】化合物（X）は、化合物（V）をアルキル化
反応に付し、ついで臭化水素酸で処理することによって
製造される。アルキル化反応は、シクロプロピルブロミ
ドとマグネシウムから調製されるグリニャール試薬を不
活性な溶媒で希釈した後、化合物（V）と反応させる。
シクロプロピルブロミドからグリニャール試薬を調製す
る方法は、公知の方法に準じて行えばよい。シクロプロ
ピルブロミド１モルに対してマグネシウムを約１.０〜
５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。本
反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ
る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限
定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応
時間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時
間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４
０〜８０℃である。反応の際に、少量のヨウ素を存在さ
せてもよい。反応終了後生成したグリニャール試薬は室
温で放置して反応を完結させた後、溶媒を留去、あるい
は留去することなく溶媒を添加して希釈し、化合物
（V）を滴下して反応させる。 該グリニャール試薬１モ
ルに対して化合物（V）を約０.４〜３.０モル、好まし
くは約０.４〜１.０モル用いる。希釈に使用される溶媒
としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロ
ヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、クロロトル
エンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合
溶媒などが好ましい。希釈に使用される溶媒の量は、該
グリニャール試薬に対し容量で約１.０〜３０倍、好ま
しくは約１.０〜１５倍量用いる。反応時間は通常１０
分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。反応
温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃で
ある。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
などの分離手段により容易に精製することができる。臭
化水素酸の使用量は、 化合物（V）１モルに対し約１.０
〜３０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好まし
い。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸などの有機酸
類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンな
どの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくは
それらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時
間〜６０時間、好ましくは１時間〜１５時間である。反
応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜８０℃であ
る。生成物（X）は反応液のままか粗製物として次の反
応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物か
ら単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。

【００５７】化合物（XI）は、化合物（X）とフタルイ
ミドカリウムとを反応させることにより製造される。フ
タルイミドカリウムは化合物（X）１モルに対し約１.０
〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。
化合物（X）とフタルイミドカリウムとの縮合は所望に
より塩基の存在下、無溶媒もしくは不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。塩基としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド
などの金属アルコキシド類などが挙げられ、これらの使
用量は化合物（X）１モルに対し塩基を約１.０〜５.０
モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分
〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温
度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であ
る。生成物（XI）は反応液のままか粗製物として次の反
応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物か
ら単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。

【００５８】化合物（XII）は、化合物（X）とシアノ化
合物とを反応させることにより製造される。シアノ化合
物としては、 例えばシアン化ナトリウム、 シアン化カリ
ウムおよびこれらの混合物が挙げられる。 また反応系中
でシアン化水素と、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属塩類とを反応させることによって調製して用いるこ
ともできる。シアノ化合物は、化合物（X）１モルに対
し約０.８〜１０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル
が好ましい。本置換反応は反応に不活性な溶媒を用いて
行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行
する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シ
クロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オル
トジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もし
くはそれらの混合溶媒などが好ましい。また相関移動触
媒の存在下、水と水に不溶、 または難溶の上記有機溶媒
を用いることもできる。相関移動触媒としては、例えば
臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩類、４級ホス
ホニウム塩類が挙げられる。相関移動触媒の使用量は、
化合物（X）１モルに対し約０.００１〜１０モル、好ま
しくは約０.００５〜０.５モル用いる。反応時間は通常
３０分〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０
℃である。生成物（XII）は反応液のままか粗製物とし
て次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応
混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィーなどの分離手段により容易に精製すること
ができる。

【００５９】化合物（IX）は、 化合物（XI）の保護基を
脱保護することにより製造される。 化合物（XI）１モルに対し、例えばメチルアミン、エチ
ルアミンなどのアミン類、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジンなどのヒドラジン類、硫化ナトリウム、硫化カリウ
ムなどの硫化アルカリ類、塩酸、硫酸などの鉱酸類など
を通常約１.０モル〜２０モル、好ましくは約１.０モル
〜５.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活
性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒
として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭
化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混
合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時
間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常
０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。生成
物（IX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用い
ることもできるが、常法に従って反応混合物から単離す
ることができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど
の分離手段により容易に精製することができる。また化
合物（IX）は、 化合物（VII）から化合物（VIII）を製
造する操作と同様の操作により、 化合物（XII）のシア
ノ基を還元することによっても製造される。

【００６０】前記の化合物（VII）および化合物（VII
I）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じ
た時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの通常の分離手段により単離、精製することが
でき、純粋な化合物を製造することができる。また新実
験化学講座１４（日本化学会編）２５１〜２５３頁、ま
たは第４版実験化学講座１９（日本化学会編）２７３〜
２７４頁に記載の方法およびそれらに準じる方法に従っ
て、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル
種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合
の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ること
もできる。化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては立体
異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それら
の混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程におい
て、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反
応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反
応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独ある
いはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合
物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例
えば「新実験化学講座 第１４,１５巻 日本化学編
昭和５２，５３年発行」等に記載された方法に準じて行
えばよい。

【００６１】前記本発明の各反応および原料化合物合成
の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。アミノ基の保護基としては、例えばホルミル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基
（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロ
イル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用い
られる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基な
どで置換されていてもよい。

【００６２】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル
基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。ヒド
ロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキ
ル基（例、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル
基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカ
ルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒド
ロフラニル基、シリル基などが用いられる。これらの基
は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、
エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキ
ル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。また、これらの保護基の除去方法として
は、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
を使用する方法、還元などが用いられる。

【００６３】本発明の化合物（I）は、公知の手段、例
えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマ
トグラフィーなどによって単離精製することができる。
また、本発明の化合物（I）の原料化合物またはその塩
は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製する
ことができるが、単離することなくそのまま反応混合物
として次の工程の原料として供されてもよい。上記反応
によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常
法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる
場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換する
こともできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知
の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、
再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単
離、精製することができる。なお、化合物（Ｉ）が、コ
ンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、
ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場
合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞ
れを単離することができる。また、化合物（Ｉ）が光学
活性体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ
体、ｌ体に分離することができる。

【００６４】本発明の化合物（Ｉ）または化合物
（Ｉ^a）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示
し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全
な医薬品として有用である。本発明の化合物（Ｉ）また
は化合物（Ｉ^a）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、
サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストとし
て作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラト
ニン受容体作動組成物として有用であり、生体リズム調
節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある
疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet la
g）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、
生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマ
ー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、
脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ
病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖
尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、
向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対して
も有効である。本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ
^a）は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害
治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調
節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化
症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として
用いられる。

【００６５】本発明の化合物（Ｉ）または化合物
（Ｉ^a）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の
方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医
薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング
錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプ
セルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤な
ど、さらにはチューインガム等として、経口的または非
経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与す
ることができる。化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）の
本発明製剤中の含有量は、例えば剤型、投与方法、担体
等により変えることができるが、通常製剤全体の約０.
０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対
象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば
睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与
する場合、有効成分化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）
として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０.
２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５な
いし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分け
て投与することができる。さらに他の活性成分（例えば
ベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼ
パム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジア
ゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミド
またはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０
−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用して
もよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）または（Ｉ
^a）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成
物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカ
プセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）と
して併用すればよい。

【００６６】本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じ
て、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着
剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもでき
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤
としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げ
られる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロ
ースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げら
れる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤として
は、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチ
ン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノ
ステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ
糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など
の緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えば
ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコ
フェロールなどが挙げられる。

【００６７】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明される
が、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定す
るものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で
変化させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」
は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り
重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられてい
る略号は下記の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： カルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Herz） ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム ｄ₆−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴

【００６８】参考例１ （Ｅ）−（６−メトキシ−２−
フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル アルゴン雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチル
ジシラザン（２.１９ｇ，１３.６mmol）のテトラヒドロ
フラン（８０ml）溶液に、ノルマルブチルリチウムヘキ
サン溶液（１.５６Ｍ，８.７２ml，１３.６mmol）を−
７８℃で徐々に滴下した。１０分間撹拌後、反応液にア
セトニトリル（０.６５ml，１２.４mmol）を滴下した。
さらに２０分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−２−フ
ェニル−１−インダノン（２.７０ｇ，１１.３mmol）の
テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下して、１時間
撹拌した。反応液に水を注いで徐々に室温に戻し、有機
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。残渣をトルエン（１００ml）に溶
解し、１０−カンファースルホン酸（０.５ｇ）を加え
て反応混合物を２時間加熱還流した。反応液を飽和重曹
水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
再結晶して表題化合物を得た（収量０.４７ｇ，収率１
６％)。 融点 １１２−１１４℃（酢酸エチル／イソプロピルエ
ーテルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.03(1H,d,J=17Hz),3.59(1H,d
d,J=8.2Hz,17Hz),3.86(3H,s),4.49(1H,d,J=8.2Hz),5.69
(1H,d,J=2.6Hz),6.95-7.32(8H,m)。

【００６９】参考例２ ２−（５−メトキシ−２−フェ
ニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン 塩酸
塩 （Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−
イリデン）アセトニトリル（０.４５ｇ，１.７２mmol）
のエタノール（３０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタ
ノール溶液（１０ml）およびラネーコバルト（０.３
ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５ kgf／c
m²）、室温で１０時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去
した後、減圧下で溶媒を留去して、２−（６−メトキシ
−２−フェニルインダン−１−イリデン）エチルアミン
を得た。これを塩化水素／エタノール溶液に溶解した
後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を得た（収量
０.３ｇ，収率５８％）。本化合物はこれ以上精製する
ことなく次反応に用いた。

【００７０】参考例３ ４−（３−ブロモプロピル）−
１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２.９ｇ）を懸濁さ
せたテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に、ブロモシ
クロプロパン（１４.４ｇ，１１９mmol）を氷冷下で徐
々に滴下した。３０分間室温で撹拌後、反応液に７−メ
トキシ−１−テトラロン（１５ｇ，８５.１mmol）のテ
トラヒドロフラン（５０ml）溶液を滴下して、２時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモ
ニウム水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢
酸（１００ml）に溶解し、２０％臭化水素酸（７５ml）
を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃
縮後、飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合
物を得た（収量２０ｇ，収率８４％，オイル状)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.00-2.15(2H,m),2.17-2.30(2
H,m),2.55-2.70(4H,m),3.45(2H,t,J=6.6Hz),3.80(3H,
s),5.94(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.
83(1H,d,J=2.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢrＯとして 計算値：Ｃ，59.80；Ｈ，6.09。 実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.32。

【００７１】参考例４ ２−［３−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル］イ
ソインドール−１,３−ジオン ４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−
メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびフ
タルイミドカリウム（７.９ｇ，４２.７mmol）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５０ml）中、１００℃で１時
間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を注いで
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水お
よび水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
８）で精製して表題化合物を得た（収量１１.８ｇ，収
率９５％, オイル状)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.95(2H,m),2.12-2.27(2H,m),
2.48(2H,t,J=7.7Hz),2.63(2H,t,J=7.7Hz),3.70-3.93(5
H,m),5.92(1H,t,J=4.6Hz),6.67(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),
6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.90(4
H,m)。 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃として 計算値：Ｃ，76.06；Ｈ，6.09；Ｎ，4.03。 実測値：Ｃ，76.23；Ｈ，6.23；Ｎ，3.99。

【００７２】参考例５ ３−（７−メトキシ−３,４−
ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミン ２−［３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレ
ン−１−イル）プロピル］イソインドール−１,３−ジ
オン（１１.８ｇ，３４.０mmol）およびヒドラジン一水
和物（５.１ｇ，０.１mol）をエタノール（１５０ml）
中、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、生じた不溶
物を濾過して得られた母液を減圧下で濃縮して表題化合
物を得た（収量５.７ｇ，収率７７％, オイル状)。本化
合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.68(2H,m),2.15-2.30(2H,m),
2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.80(4H,m),3.80(3H,s),5.89
(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.83(1H,
d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ₂の２Ｈはブロー
ドで確認できない。

【００７３】参考例６ ４−（７−メトキシ−３,４−
ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリル ４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−
メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびシ
アン化ナトリウム（１.９２ｇ，３９.１mmol）をジメチ
ルスルホキシド（２０ml）中、室温で１時間撹拌した。
反応液に水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た
（収量７.５ｇ，収率９３％，オイル状)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.80-1.98(2H,m),2.18-2.30(2
H,m),2.35(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.75(4H,m),3.80(3H,
s),5.95(1H,t,J=4.6Hz),6.70(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.
78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯとして 計算値：Ｃ，79.26；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16。 実測値：Ｃ，79.23；Ｈ，7.66；Ｎ，6.36。

【００７４】参考例７ ４−（７−メトキシ−３,４−
ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミン 参考例２と同様の方法により、４−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリ
ルから表題化合物を得た（収率９０％, オイル状）。 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.30-1.60(4H,m),2.05-2.
67(10H,m),3.73(3H,s),5.87(1H,t,J=4.0Hz),6.70(1H,d
d,J=2.0Hz,8.1Hz),6.76(1H,d,J=2.0Hz),7.05(1H,d,J=8.
1Hz)。

【００７５】参考例８ （Ｅ）−（６−メトキシインダ
ン−１−イリデン）アセトニトリル ６０％水素化ナトリウム（２.７１ｇ，６７.９mmol）の
テトラヒドロフラン（１５０ml）懸濁液に、シアノメチ
ルホスホン酸ジエチル（１１.５ｇ，６４.８mmol）を氷
冷下で滴下した。１５分間撹拌後、反応液に６−メトキ
シ−１−インダノン（１０.０ｇ，６１.７mmol）のテト
ラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下して反応混合物を
室温で３０分間撹拌した。反応液を水に注いで、有機物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で
精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表
題化合物を得た（収量６．００ｇ，収率５３％)。 融点 ９５−９６℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.01-3.18(4H,m),3.83(3H,s),
5.61(1H,t,J=2.4Hz),6.96-7.03(2H,m),7.27(1H,d,J=8.8
Hz)。

【００７６】参考例９ （Ｅ）−２−（６−メトキシイ
ンダン−１−イリデン）エチルアミン （Ｅ）−（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセ
トニトリル（１.６０ｇ，８.６４mmol）のエタノール
（８０ml）溶液に、２Ｍアンモニア／メタノール溶液
（４０ml）およびラネーコバルト（１.６ｇ）を加え、
反応混合物を水素雰囲気下（４ kgf／cm²）、４０℃で
３２時間、さらに７０℃で８時間攪拌した。ラネーコバ
ルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１からクロロホルム：メタノー
ル：トリエチルアミン＝９０：８：２）で精製して表題
化合物を得た（収量１.４０ｇ，収率８６％，オイル
状)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70-2.80(2H,m),2.89-2.97(2
H,m),3.48(2H,d,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.91-6.01(1H,
m),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.
13(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ₂の２Ｈはブロードで確認でき
ない。

【００７７】参考例１０ ３−（３−ブロモ−４−メト
キシフェニル）プロピオン酸 ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４.０
ｇ，２２.２mmol）の酢酸（２０ml）溶液に、臭素（３.
９ｇ，２４.４mmol）を１０℃で徐々に滴下した。室温
で３０分間撹拌後、反応液に水を注いで有機物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して表題化合
物を得た（収量５.０ｇ，収率８７％)。 融点 ９４−９６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.64(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,
t,J=7.8Hz),3.87(3H,s),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,d
d,J=2.2Hz,8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.2Hz),9.15(1H,br
s)。 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＢrＯ₃として 計算値：Ｃ，46.36；Ｈ，4.28。 実測値：Ｃ，46.66；Ｈ，4.21。

【００７８】参考例１１ ５−ブロモ−６−メトキシ−
１−インダノン ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロピオン
酸（５.０ｇ，１９.３mmol）を塩化チオニル（１０ml）
と共に１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して
過剰の塩化チオニルを除き、得られた残査を１,２−ジ
クロロエタン（５０ml）に溶解した。氷冷下で、反応液
に塩化アルミニウム（２.８ｇ，２０.８mmol）を１０分
かけて加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を氷
水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
ヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（収量４.３ｇ，
収率９２％)。 融点 １４９−１５１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.63-2.71(2H,m),3.02-3.15(2
H,m),3.93(3H,s),7.19(1H,s),7.70(1H,s)。 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₉ＢrＯ₂として 計算値：Ｃ，49.82；Ｈ，3.76；Ｂｒ，33.14。 実測値：Ｃ，49.77；Ｈ，3.71；Ｂｒ，32.95。

【００７９】参考例１２ （Ｅ）−（５−ブロモ−６−
メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル 参考例８と同様の方法により、５−ブロモ−６−メトキ
シ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチル
から表題化合物を得た（収率７５％）。 融点 １８０−１８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.00-3.18(4H,m),3.92(3H,s),
5.63(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,s),7.56(1H,s)。 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＢrＮＯとして 計算値：Ｃ，54.57；Ｈ，3.82；Ｎ，5.30；Ｂｒ，30.2
5。 実測値：Ｃ，54.40；Ｈ，3.96；Ｎ，5.15；Ｂｒ，30.1
0。

【００８０】参考例１３ （Ｅ）−２−（５−ブロモ−
６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン 参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−ブロモ−
６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
から表題化合物を得た（収率９５％，オイル状）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70-2.80(2H,m),2.85-3.00(2
H,m),3.47(2H,d,J=7.0Hz),3.90(3H,s),5.98(1H,m),6.95
(1H,s),7.41(1H,s)。

【００８１】参考例１４ ２−（６−ブロモ−５−メト
キシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸
塩 （Ｅ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１
−イリデン）エチルアミン（５.０ｇ，１８.６mmol）を
飽和塩化水素／エタノール（２００ml）溶液に溶解し
て、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し
て表題化合物を得た（収量４.６１ｇ，収率８１％）。 融点 ２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.89(2H,t,J=7.1Hz),3.00
-3.15(2H,m),3.31(2H,s),3.92(3H,s),6.46(1H,s),7.24
(1H,s),7.65(1H,s),8.16(2H,br s)。

【００８２】参考例１５ ２−ベンジリデン−６−メト
キシ−１−インダノン ６−メトキシ−１−インダノン（１０ｇ，６１.２mmo
l）、ベンズアルデヒド（７.８５ｇ，７４.０mmol）、
ピペリジン（１.０５ｇ，１２.３mmol）および酢酸
（４.４ｇ，７４.０mmol）をトルエン（１５０ml）中、
３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧下
で溶媒を留去し、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を
得た（収量１２.３ｇ，収率８０％)。 融点 １３１−１３３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.87(3H,s),3.99(2H,s),7.21(1
H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.37-7.72(7
H,m)。

【００８３】参考例１６ ２−ベンジル−６−メトキシ
−１−インダノン ２−ベンジリデン−６−メトキシ−１−インダノン（１
２.２５ｇ，４８.９mmol）のエタノール（５００ml）溶
液に、１０％含水パラジウムカーボン（１.５ｇ）を加
え、反応混合物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元し
た。パラジウムカーボンをろ去した後、減圧下でろ液を
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して
表題化合物を得た（収量１１.２６ｇ，収率９２％，オ
イル状)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.60-3.20(4H,m),3.39(1H,dd,J
=3.8Hz,13.9Hz),3.84(3H,s),7.12-7.39(8H,m)。

【００８４】参考例１７ （Ｅ）−（２−ベンジル−６
−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル 参考例１と同様の方法により、２−ベンジル−６−メト
キシ−１−インダノンおよびアセトニトリルから表題化
合物を得た(収率７６％)。本化合物はこれ以上精製する
ことなく次反応に用いた。

【００８５】参考例１８ （Ｅ）−２−（２−ベンジル
−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン 参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（２−ベンジル
−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリ
ルから表題化合物を得た（収率６９％，オイル状）。 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.32-3.30(9H,m),3.76(3
H,s),5.97(1H,t,J=6.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),
7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.08-7.40(6H,m)。

【００８６】参考例１９ ２−（２−ベンジル−５−メ
トキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩
酸塩 参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（２−ベ
ンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル
アミンから表題化合物を得た（収率７４％）。 融点 ２１７−２１９℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.96(4H,br s),3.15(2H,
s),3.79(3H,s),3.82(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.2Hz,8.1H
z),7.06(1H,d,J=2.2Hz),7.15-7.40(6H,m),8.13(2H,br
s)。

【００８７】参考例２０ （Ｅ）−３−（３−フルオロ
−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル ６０％水
素化ナトリウム（５.７ｇ，１５４mmol）のテトラヒド
ロフラン（１５０ml）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチ
ル（３４.６ｇ，１５４mmol）を氷冷下滴下して、水素
の発生が収まり反応液が均一になるまで約２０分間撹拌
した。この反応液に３−フルオロ−４−メトキシベンズ
アルデヒド（１９.８ｇ，１２８mmol）のテトラヒドロ
フラン（３０ml）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物を得た
（収量２８.８ｇ，定量的)。 融点 ３９−４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,
s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,d,J=16Hz),6.96(1H,t,
J=8.6Hz),7.21-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=16Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＦＯ₃として 計算値：Ｃ，64.28；Ｈ，5.84；Ｆ，8.47。 実測値：Ｃ，64.33；Ｈ，5.74；Ｆ，8.32。

【００８８】参考例２１ ３−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸エチル 参考例１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−（３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチルから
表題化合物を得た（定量的，オイル状）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.58(2H,
t,J=7.5Hz),2.88(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),4.13(2H,
q,J=7.2Hz),6.82-6.98(3H,m)。

【００８９】参考例２２ ３−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸 ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸エチル（２９.１ｇ，１２９mmol）のエタノール
（５０ml）／水（５０ml）混合溶媒に、水酸化カリウム
（９.４ｇ，１６７mmol）を加え８０℃で１時間加熱撹
拌した。反応液を冷却後、希塩酸水溶液に注いで生じた
結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄して表題
化合物を得た（収量２４.４ｇ，収率９６％)。 融点 １１６−１１９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,
t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.80-7.00(3H,m)。 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＦＯ₃として 計算値：Ｃ，60.60；Ｈ，5.59。 実測値：Ｃ，60.49；Ｈ，5.43。

【００９０】参考例２３ ５−フルオロ−６−メトキシ
−１−インダノン 参考例１１と同様の方法により、３−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）プロピオン酸から表題化合物を
得た（収率９４％）。 融点 １５２−１５４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.07(2H,
t,J=5.5Hz),3.91(3H,s),7.17(1H,d,J=10.3Hz),7.29(1H,
d,J=10.3Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₉ＦＯ₂として 計算値：Ｃ，66.66；Ｈ，5.03。 実測値：Ｃ，66.85；Ｈ，4.97。

【００９１】参考例２４ （Ｅ）−（５−フルオロ−６
−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル 参考例８と同様の方法により、５−フルオロ−６−メト
キシ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチ
ルから表題化合物を得た（収率７３％）。 融点 １９７−１９９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.00-3.19(4H,m),3.91(3H,s),
5.52(1H,br s),6.99-7.10(2H,m)。

【００９２】参考例２５ （Ｅ）−２−（５−フルオロ
−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン 参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−フルオロ
−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリ
ルから表題化合物を得た（収率８５％，オイル状）。

【００９３】参考例２６ ２−（６−フルオロ−５−メ
トキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩
酸塩 参考例１９と同様の方法により、（Ｅ）−２−（５−フ
ルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル
アミンから表題化合物を得た（収率７１％）。 融点 ２０７−２１０℃ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.00
-3.17(2H,m),3.29(2H,s),3.90(3H,s),6.40(1H,s),7.27
(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=11.1Hz),8.15(2H,brs)。

【００９４】実施例１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−
〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン
−３−イル）エチル〕アセトアミド ２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−
３−イル）エチルアミン塩酸塩（０.２ｇ，０.６７mmo
l）およびトリエチルアミン（０.３４ｇ，３.３３mmo
l）のテトラヒドロフラン（２ml）およびクロロホルム
（２ml）混合溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０.２
８ｇ，１.３３mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。２０
分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して
表題化合物を得た（収量０.２２ｇ，収率９２％)。 融点 １３８−１３９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,
q,J=7.2Hz),3.71(2H,s),3.88(3H,s),6.29(1H,br s),6.8
1(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,
d,J=8.4Hz),7.40(5H,s)。 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，66.48；Ｈ，5.02；Ｎ，3.88。 実測値：Ｃ，66.23；Ｈ，4.90；Ｎ，3.65。

【００９５】実施例２ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−
〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エ
チル〕アセトアミド （Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）
エチルアミン（０.４ｇ，２.１１mmol）、トリフルオロ
酢酸無水物（０.５３ｇ，２.５３mmol）およびトリフル
オロ酢酸（０.４８ｇ，４.２２mmol）のジクロロメタン
（２０ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.８５
ｇ，８.４４mmol）を徐々に滴下した。室温で１時間攪
拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製
し、さらにイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶
して表題化合物を得た（収量０.２０ｇ，収率３３％)。 融点 ８７−８８℃（イソプロピルエーテル／ヘキサン
から再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.84(2H,dt,J=1.2Hz,6.6Hz),3.
32(2H,d,J=6.6Hz),3.70(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),6.3
3(1H,br s),6.40(1H,br s),6.80(1H,dd,J=2.2Hz,8.2H
z),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，58.95；Ｈ，4.95；Ｎ，4.91。 実測値：Ｃ，58.89；Ｈ，4.94；Ｎ，5.08。

【００９６】実施例３ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−
〔３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−
１−イル）プロピル〕アセトアミド 実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミ
ンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た
（収率８７％，オイル状）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.84(2H,m),2.16-2.30(2H,m),
2.50(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.40(2H,q,J=
6.6Hz),3.80(3H,s),5.91(1H,t,J=4.6Hz),6.35(1H,br
s),6.70(1H,dd,J=2.8Hz,8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.8Hz),7.
07(1H,d,J=8.2Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47；Ｆ，18.19。 実測値：Ｃ，61.22；Ｈ，5.77；Ｎ，4.63；Ｆ，18.22。

【００９７】実施例４ Ｎ−〔３−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕ア
セトアミド 実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミ
ンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率
９０％，オイル状）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.75(2H,m),1.95(3H,s),2.13-
2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.9Hz),
3.29(2H,q,J=6.5Hz),3.80(3H,s),5.50(1H,br s),5.89(1
H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.79(1H,d,J
=2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。 実測値：Ｃ，74.23；Ｈ，8.21；Ｎ，5.33。

【００９８】実施例５ Ｎ−〔４−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチル〕アセ
トアミド 実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミン
およびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９
５％）。 融点 ７９−８１℃（酢酸エチル/ヘキサンから再結
晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.49-1.62(4H,m),1.95(3H,s),
2.14-2.30(2H,m),2.36-2.50(2H,m),2.66(2H,t,J=8.1H
z),3.20-3.33(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,br s),5.87(1
H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.80(1H,d,J
=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，8.48；Ｎ，5.12。 実測値：Ｃ，74.66；Ｈ，8.30；Ｎ，5.01。

【００９９】実施例６ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−
［４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−
１−イル）ブチル］アセトアミド 実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−
３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミン
およびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た
（収率９７％，オイル状）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.40-1.70(4H,m),2.15-2.30(2
H,m),2.38ー2.55(2H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.30-3.42
(2H,m),3.80(3H,s),5.87(1H,t,J=4.6Hz),6.27(1H,br
s),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.
07(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，62.38；Ｈ，6.16；Ｎ，4.28；Ｆ，17.41。 実測値：Ｃ，61.98；Ｈ，6.14；Ｎ，4.14；Ｆ，17.45。

【０１００】実施例７ Ｎ−［２−（５−メトキシ−１
Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド （Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）
エチルアミン（７３６mg，３.８９mmol）およびトリエ
チルアミン（０.５９ｇ，５.８４mmol）のテトラヒドロ
フラン（２０ml）溶液に、塩化アセチル（０.３７ｇ，
４.７０mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時
間撹拌した後、反応液を水に注ぎ有機物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イ
リデン）エチル］アセトアミドを得た（収量１.０ｇ，
収率９０％)。得られた（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メト
キシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド
（１.０ｇ，４.３２mmol）をトリフルオロ酢酸（６ml）
／テトラヒドロフラン（６ml）の混合溶液に溶解し、
１.５時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９６：
４）で精製して表題化合物を得た（収量０.９ｇ，収率
９０％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.96(3H,s),2.76(2H,t,J=6.4H
z),3.30(2H,s),3.60(2H,q,J=6.4Hz),3.85(3H,s),5.68(1
H,br s),6.31(1H,s),6.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),6.94
(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz)。

【０１０１】実施例８ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−
［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル］アセトアミド ２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３
−イル）エチルアミン・塩酸塩（１.２ｇ，３.９４mmo
l）およびトリエチルアミン（１.２ｇ，１１.８mmol）
のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、無水トリフル
オロ酢酸（０.９９ｇ，４.７３mmol）を氷冷下で徐々に
滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ
有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水お
よび水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８
５）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して表題化合物を得た（収量１.０６ｇ，収率７４％)。 融点 １２６−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.80-2.91(2H,m),3.32(2H,s),
3.70(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),6.33(1H,s),6.46(1H,b
r s),6.95(1H,s),7.63(1H,s)。 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＢrＦ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，46.18；Ｈ，3.60；Ｎ，3.85；Ｂｒ，21.9
4；Ｆ，15.65。 実測値：Ｃ，46.06；Ｈ，3.49；Ｎ，3.75；Ｂｒ，21.7
8；Ｆ，15.58。

【０１０２】実施例９ Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−
メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセト
アミド 実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモー５−
メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・
塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収率
８３％）。 融点 １４６−１４８℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.97(3H,s),2.71-2.84(2H,m),
3.27-3.34(2H,m),3.58(2H,q,J=7.0Hz),3.95(3H,s),5.62
(1H,br s),6.31(1H,t,J=1.7Hz),6.99(1H,s),7.61(1H,
s)。 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＢrＮＯ₂として 計算値：Ｃ，54.21；Ｈ，5.20；Ｎ，4.52；Ｂｒ，25.7
6。 実測値：Ｃ，54.16；Ｈ，5.23；Ｎ，4.67；Ｂｒ，25.7
7。

【０１０３】実施例１０ Ｎ−［２−（６−ブロモ−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロ
ピオンアミド 実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモ−５−
メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・
塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た
（収率９５％）。 融点 １０６−１０９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.15(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,
q,J=7.6Hz),2.77(2H,dt,J=1.4Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=
1.8Hz),3.60(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),5.60(1H,br
s),6.31(1H,s),6.98(1H,s),7.61(1H,s)。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＢrＮＯ₂として 計算値：Ｃ，55.57；Ｈ，5.60；Ｎ，4.32；Ｂｒ，24.6
5。 実測値：Ｃ，55.55；Ｈ，5.68；Ｎ，4.07；Ｂｒ，24.7
8。

【０１０４】実施例１１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ
−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデ
ン−３−イル）エチル］アセトアミド 実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を
得た（収率９５％）。 融点 １２６−１２８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.23(2H,
s),3.60(2H,q,J=7.1Hz),3.80(2H,s),3.85(3H,s),6.45(1
H,br s),6.72(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.92(1H,d,J=2.4H
z),7.12-7.37(6H,m)。 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，67.19；Ｈ，5.37；Ｎ，3.73。 実測値：Ｃ，67.22；Ｈ，5.35；Ｎ，3.45。

【０１０５】実施例１２ Ｎ−［２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ア
セトアミド 実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収
率９４％）。 融点 １３３−１３５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.87(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6H
z),3.22(2H,s),3.50(2H,q,J=6.6Hz),3.82(2H,s),3.84(3
H,s),5.52(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.94
(1H,d,J=2.2Hz),7.12-7.34(6H,m)。 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，78.47；Ｈ，7.21；Ｎ，4.36。 実測値：Ｃ，78.30；Ｈ，7.04；Ｎ，4.32。

【０１０６】実施例１３ Ｎ−［２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プ
ロピオンアミド 実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た
（収率９８％）。 融点 １４９−１５１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.10(2H,
q,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22(2H,s),3.51(2H,
q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.84(3H,s),5.52(1H,br s),6.7
0(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.13-7.3
9(6H,m)。 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，78.77；Ｈ，7.51；Ｎ，4.18。 実測値：Ｃ，78.79；Ｈ，7.46；Ｎ，4.29。

【０１０７】実施例１４ Ｎ−［２−（２−ベンジル−
５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブ
チルアミド 実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収
率９７）。 融点 １２７−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.70
(2H,m),2.04(2H,t,J=7.5Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22
(2H,s),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.85(3H,s),5.
51(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=
2.4Hz),7.12-7.35(6H,m)。 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，79.05；Ｈ，7.79；Ｎ，4.01。 実測値：Ｃ，78.93；Ｈ，7.83；Ｎ，3.93。

【０１０８】実施例１５ Ｎ−［２−（５−メトキシ−
１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド 参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（６−メ
トキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから２−
（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルア
ミン・塩酸塩を得た。さらに実施例８と同様の方法によ
り、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）
エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題
化合物を得た（収率８６％）。 融点 ６１−６３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.18(2H,
q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.4Hz,6.6Hz),3.30(2H,d,J=
1.8Hz),3.61(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),5.55(1H,br
s),6.31(1H,s),6.78(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,
J=2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，73.44；Ｈ，7.81；Ｎ，5.71。 実測値：Ｃ，73.24；Ｈ，7.74；Ｎ，5.85。

【０１０９】実施例１６ Ｎ−［２−（５−メトキシ−
１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド 実施例１５と同様の方法により、２−（６−メトキシイ
ンダン−１−イリデン）エチルアミンおよび塩化ブチリ
ルから表題化合物を得た（収率６５％）。 融点 ６４−６７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.74
(2H,m),2.13(2H,t,J=7.5Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz),3.30
(1H,br s),3.61(2H,q,J=6.4Hz),5.55(1H,br s),6.31(1
H,br s),6.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.4H
z),7.35(1H,d,J=8.1Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として 計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。 実測値：Ｃ，74.31；Ｈ，8.04；Ｎ，5.42。

【０１１０】実施例１７ Ｎ−［２−（６−フルオロ−
５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プ
ロピオンアミド 実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た
（収率８３％）。 融点 １４０−１４３℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.19(2H,
q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=
1.8Hz),3.60(2H,q,J=7.0Hz),3.94(3H,s),5.59(1H,br
s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=1
0.6Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＦＮＯ₂として 計算値：Ｃ，68.42；Ｈ，6.89；Ｎ，5.32。 実測値：Ｃ，68.64；Ｈ，6.84；Ｎ，5.25。

【０１１１】実施例１８ Ｎ−［２−（６−フルオロ−
５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブ
チルアミド 実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５
−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン
・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収
率８０％）。 融点 ９０−９２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.65(2H,
m),2.14(2H,t,J=7.5Hz),2.75(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.
29(2H,br s),3.60(2H,q,J=6.6Hz),3.94(3H,s),5.60(1H,
br s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J
=11.0Hz)。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮＯ₂として 計算値：Ｃ，69.29；Ｈ，7.27；Ｎ，5.05。 実測値：Ｃ，69.19；Ｈ，7.26；Ｎ，5.16。

【０１１２】〔表１〕に、実施例１〜１８で得られた化
合物の構造式を示す。

【表１】

【０１１３】製剤例１ (１)実施例１で得られた化合物 １０.０g (２)乳糖 ６０.０g (３)コーンスターチ ３５.０g (４)ゼラチン ３.０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２.０g 実施例１で得られた化合物１０.０ｇと乳糖６０.０ｇお
よびコーンスターチ３５.０ｇの混合物を１０重量％ゼ
ラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０ｇ）を用
い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で
乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグ
ネシウム２.０ｇと混合し、圧縮した。得られた中心錠
を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの
水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティング
が施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコー
ト錠を得た。

【０１１４】製剤例２ (１)実施例１で得られた化合物 １０.０g (２)乳糖 ７０.０g (３)コーンスターチ ５０.０g (４)可溶性デンプン ７.０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３.０g 実施例１で得られた化合物１０.０ｇとステアリン酸マ
グネシウム３.０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ml
（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化した後、乾
燥し、乳糖７０.０ｇおよびコーンスターチ５０.０ｇと
混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。

【０１１５】実験例１ ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニ
ン結合の阻害作用 生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、
氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ トリス−ＨＣl，p
Ｈ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,００
０×ｇ、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩
衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／ml
となるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サン
プルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８
０pＭ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,００
０dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間イン
キュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mlを加えて
直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過
し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mlで
２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。
１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィック
バインディングとして差し引いた値をスペシフィックバ
インディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）をログ
プロビット（log−probit）法により算出し、その結果
を〔表２〕に示す。

【表２】 ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例化合物 ＩＣ₅₀（ｎＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １ ０．０８７ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）および化合
物（Ｉ^a）は、優れたメラトニン受容体親和性活性、特
にメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。

【０１１６】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩およ
び化合物（Ｉ^a）またはその塩は、メラトニン受容体に
対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラト
ニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤
を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）
またはその塩および化合物（Ｉ^a）またはその塩は体内
動態にも優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/06 Ｃ０７Ｃ 231/06 275/24 9451−4Ｈ 275/24

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよ
   い炭化水素基、Ｒ²は水素原子、置換基を有していても
   よい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環
   基、Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
   基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水
   酸基、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい
   炭化水素基、Ａ環は置換されたベンゼン環、Ｘは置換基
   を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基、Ｙは結合手ま
   たは置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示
   す〕で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が（i）水素原子または（ii）ハロゲン
   原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6
   アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カル
   ボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アル
   コキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6
   アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
   イル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ
   _6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基または
   Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていて
   もよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル
   基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキ
   ル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、Ｒ²が（i）水素原
   子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
   キシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミ
   ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
   ニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
   ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
   アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバ
   モイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10
   アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５
   個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）
   Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ
   _3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、ま
   たは（iii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル
   基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6ア
   ルコキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル
   −カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ
   _1-6アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−
   カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
   シ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−また
   はトリ−ハロゲノＣ_1-4アルキル基、オキソ基、アミジ
   ノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、３ないし６員環状
   アミノ基、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル
   基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、ス
   ルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ
   _1-6アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスル
   ファモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリール
   チオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリー
   ルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基または
   Ｃ_6-10アリールスルホニル基で１ないし５個置換されて
   いてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
   硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５
   ないし１０員の複素環基、Ｒ³が（i）ハロゲン原子、ニ
   トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
   カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
   モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリ
   ールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10ア
   リールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい
   （a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
   （c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
   または（e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、
   ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
   シ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシ
   ル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10
   アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ
   _6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていても
   よい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
   （c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
   または（e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有してい
   てもよいアミノ基、または（iii）ハロゲン原子、ニト
   ロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
   カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
   モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリ
   ールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10ア
   リールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい
   （a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、
   （c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基
   または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、Ｒ⁴が
   （i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、
   シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6
   アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
   _1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
   モイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−
   Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカ
   ルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリール
   オキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ
   _1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6
   アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
   （e）Ｃ_6-14アリール基、Ａ環が（i）ハロゲン原子、
   （ii）ヒドロキシル基、（iii）ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
   Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
   ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
   バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
   −Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
   カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
   ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
   Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
   _2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
   （e）Ｃ_6-14アリール基、（iv）ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
   Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
   ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
   バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
   −Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
   カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
   ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
   Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
   _2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
   （e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有していてもよ
   いアミノ基、（v）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
   基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
   カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10
   アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモ
   イル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ
   基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アル
   キル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニ
   ル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_{6 -14}
   アリール基を有していてもよいメルカプト基、（vi）ハ
   ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
   _1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
   カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6
   アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
   _1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
   モイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−
   Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基また
   はＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
   てもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル
   基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキ
   ル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、（v
   ii）Ｃ_1-6アシルアミノ基、および（viii）Ｃ_1-3アルキ
   レンジオキシ基から選ばれる置換基１ないし３個で置換
   されたベンゼン環、Ｘが（i）ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、
   Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、
   Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
   ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
   バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ
   −Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリール
   カルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリー
   ルオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）
   Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ
   _2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または
   （e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）
   ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（v
   i）Ｃ_1-6アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、（x）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基または
   （xi）Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし３個されてい
   てもよい直鎖状Ｃ_2-4アルキレン基、およびＹが結合手
   または（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒド
   ロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、ア
   ミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カル
   ボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモ
   イル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ
   _1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカ
   ルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ
   _6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ない
   し５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、
   （b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、
   （d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリー
   ル基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）
   シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ_1-6アルコキ
   シ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（x）Ｃ
   _1-6アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ_6-10アリー
   ルオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ
   _1-3アルキレン基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基であ
   る請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アル
   コキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボ
   キシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコ
   キシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6ア
   ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
   ル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ
   _6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基または
   Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていて
   もよいＣ_6-14アリール基、または（iii）ハロゲン原
   子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_2-6
   アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_7-11アラルキル
   基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10ア
   リールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ
   _6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボ
   ニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、
   カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
   ルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ
   _1-4アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、ア
   ミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ_1-3アル
   キレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ
   基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ
   基、スルファモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファ
   モイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基、Ｃ_1-6
   アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリールチオ基、Ｃ_1-6アルキ
   ルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、Ｃ
   _1-6アルキルスルホニル基またはＣ_6-10アリールスルホ
   ニル基で１ないし３個置換されていてもよい５または６
   員芳香族複素環基である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
   基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
   Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
   カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10
   アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモ
   イル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ
   基で１ないし５個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
   基である請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-6アルキル基であ
   る請求項２記載の化合物。
7. 【請求項７】Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキ
   シ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベン
   ゼン環である請求項２記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａ環が 【化２】 〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕である請求項
   ２記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｘがエチレン基である請求項２記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】Ｙが結合手またはメチレン基である請求
    項２記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が（i）水素原子ま
    たは（ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ア
    ルキル基またはＣ_6-10アリール基で１ないし３個置換さ
    れていてもよい（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）５ま
    たは６員芳香族複素環基、Ｒ³が１ないし３個のハロゲ
    ン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴が
    水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ
    基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼ
    ン環、Ｘがエチレン基、およびＹが結合手またはメチレ
    ン基である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、Ｃ_6-10
    アリール基またはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基、
    Ｒ³が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていても
    よいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン
    原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる置換基１な
    いし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ_2-4アルキレ
    ン基、およびＹが結合手またはメチレン基である請求項
    １記載の化合物。
13. 【請求項１３】２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−
    （５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−
    イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキ
    シ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンア
    ミドまたはＮ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン
    −３−イル）エチル〕ブチルアミドである請求項１記載
    の化合物。
14. 【請求項１４】式（i） 【化３】 〔式中、Ｘ’は請求項１記載のＸで示される基から水素
    原子をひとつ取り除いた３価の基を、その他の記号は請
    求項１記載と同意義を示す〕または（ii） 【化４】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
    れる化合物またはその塩とカルボン酸、その塩またはそ
    の反応性誘導体、あるいはイソシアナート類とを反応さ
    せることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
15. 【請求項１５】請求項１記載の化合物を含有してなる医
    薬組成物。
16. 【請求項１６】メラトニン受容体親和性組成物である請
    求項１５記載の組成物。
17. 【請求項１７】生体リズム調節剤である請求項１６記載
    の組成物。
18. 【請求項１８】睡眠覚醒リズム調節剤である請求項１６
    記載の組成物。
19. 【請求項１９】時差ボケ調節剤である請求項１１記載の
    組成物。
20. 【請求項２０】睡眠障害治療剤である請求項１５記載の
    組成物。
21. 【請求項２１】式 【化５】 Ｒ^1aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
    素基、Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
    水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ³
    は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有し
    ていてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、Ｒ
    ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
    基、Ａ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｘ^a
    は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、および
    Ｙは結合手または置換基を有していてもよい低級アルキ
    レン基を示す〕で表される化合物またはその塩を含有し
    てなるメラトニン受容体親和性組成物。
22. 【請求項２２】メラトニン受容体作動組成物である請求
    項２１記載の組成物。