TW562803B - Tricyclic compounds, their production and use - Google Patents

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TW562803B
TW562803B TW086102717A TW86102717A TW562803B TW 562803 B TW562803 B TW 562803B TW 086102717 A TW086102717 A TW 086102717A TW 86102717 A TW86102717 A TW 86102717A TW 562803 B TW562803 B TW 562803B
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acid
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TW086102717A
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Shigenori Ohkawa
Kohji Fukatsu
Osamu Uchikawa
Masaomi Miyamoto
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

562803 A7 B7 五、發明説明（1 ) 柃術領域 本發明為有關一種對褪黑檄素受體具有優異之結合親 和性之三環化合物，其製法及用途。 背暑枝術 褪黑激素（melatonin, N-乙醯基-5-甲氧色胺），乃主 要於松果腺中合成及分泌之激素，且於黑暗環境會增加， 而於明亮環境會減少。褪黑激素之作用於色素細胞及雌性 腺會受制約，且參與光週期性密碼之傳送而扮演生物時鐘 之同步因子。因此，期望褪黑激素用以治療與褪黑激素活 性有關之疾病，例如，再生及内分泌障礙，睡眠一甦醒節 律障礙，迅速缓慢擻候群，及各種與老化有關之障礙，等 〇 近來，已報導褪黑激素之産生可重建身體之老化瞎鐘 [見，紐約科學院年報（Ann· Η· Y. Acad· Sci·), 719卷， 456〜460頁（ 1 994年）]。然而，如前述報導，褪黑激素易 於活體内由代謝酵素予以代謝之[見，臨床檢驗（Clinical E X a m i n a t i ο n s ) , 3 8 卷，11 期，2 8 2 〜2 8 4 頁（1 9 9 4 年）]。因 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 此，褪黑激素不宜作為醫藥物質。 各種褪黑激素之催動劑及拮抗物為已知，如下述： (1)ΕΡ-Α-578620號掲示下式化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X = H, Y = Br , R = Me X = H, Y=I , R = Me X=C1, Y=H, R=Me
X = H, Y = CH3 , R =璟丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ο o 7 R 562803
A7 B7 五、發明説明（2 ) (2)US-411675號掲示下式化合物：
MeO Η όσ'ν (3)ΕΡ-Α-447285號掲示下式化合物： 0 §人此 (4)FR-014630號掲示下式化合物： ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Me<
(5)EP-A-591057號掲示下式化合物： 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
Θ Μο人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（3 ) (6)EP-A-52 7 6 87號掲示下式化合物：
Me
Μ
x = s, 0, Y = CH x = o, NH , Y = N (7)EP-A-506539號掲示下式化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有璟狀醚部分之三璟或多璟化合物為已知，如下述 (1)四面體通訊（Tetrahedron Lett·), 36 卷，7019 頁（ 1995年），掲示下式化合物： 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 Η
(2)醫藥化學雜誌（J. Med· Che··), 35 卷，3625 頁（1992 年），掲示下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（4 )
m：
(3)四面體（Tetrahedron), 48卷，1039頁（1992年），掲示 下式化合物：
(4)四面體通訊，32卷，3 345頁（1991年），掲示下式化合 物·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製
•BHa
(5)生物有機化學（Bioorg· Chem·), 18 卷，291 頁（1990 年 ),掲示下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（5 )
NH： (6)電分析化學界面電化學雜誌（J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem·)， 278卷，249頁（1990年） ，掲示下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 然而，有關此等化合物與褪黑激素受體間之關偽，卻 未見報導。 對褪黑激素受體具有親和性之三環化合物，已知有下 式化合物：
[式中，R1示氫原子，鹵原子或Ci-6烷基；R2示-CR3R4( CH2)pHRsC0R6(式中，R3, R4及R5為相同或不同，各示氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（6 ) 原子或C1-6烷基，及R6示C1-6烷基或C3-7環烷基）；η示2 至4之整數；及ρ示1至4之整數](W0-A-9517405號）； 及下式化合物：
[式中，R1 示-CR3R4(CH2)pNR5C0R6(式中，R3, R4及 R5為 相同或不同，各示氫原子或Cl-6烷基，及R6示Cl-6烷基或 C3-7環烷基）；R2示氫原子，鹵原子，Cl-6烷基，0R7或 C〇2R7(式中，R7示氫原子或Ci-6烷基），但是，若<^為2， 各個R2為相同或不同且各示氫原子，鹵原子，Ci-6烷基， 0R7或C〇2R7; η示0至2之整數；p示1至4之整數；及q示1或 2] (W0 + 9 529 1 7 3號）〇 褪黑激素催動劑，與褪黑激素在構造上不同，對褪黑 激素受體具有優異之結合親和性，優異之大腦内移動性， 及優異之代謝穩定性，認為作為藥劑比褪黑激素更有效。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前，有關對褪黑激素受體之活性，代謝穩定性及大 腦内移動性，尚未有完全令人滿意之已知化合物。因此， 極需發展在化學構造上與上述已知化合物不同但對褪黑激 素受體具有優異之催動或拮抗活性而可作為令人滿意之藥 物如翳藥製劑之化合物。 發明槪沭 本發明為有關一種新穎之化合物或其塩，其特徽在於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（7 ) 下式之基本骨架部分之Y上具有Ri-CO -胺基-Ci-4伸烷基（ 式中，R1之定義如後述），
(式中，所有符號之定義悉如後述），且以下式表示， R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {式中，R1示任意經取代之烴基，任意經取代之胺基或任 意經取代之雜環基； R2示氫原子或任意經取代之烴基； R3示氫原子，任意經取代之烴基或任意經取代之雜璟基； X示CHR4, HR4, 0或S(式中，R4示氫原子或任意經取代之 烴基）； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Y示C, CH或但是，若X為CH2,則Y為C或CH; 示單鍵或雙鍵； Α環示任意經取代之5至7員含氧雜璟； B環示任意經取代之苯環；及 m示1至4之整數}, [後文有時稱作化合物（I)],此化合物可作為褪黑檄素催 動劑，對褪黑激素受體具有無法意料之良好結合親和性， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（8 ) 因而用作藥物如醫藥製劑，充分令人滿意。 發明詳沭 本發明提供： (1) 化合物（I), (2) 上述（1)之化合物，其中R1為： (i) Cl-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基或C6-14 芳基，而可經1至5個選自下述組群之取代基所取代：鹵素 ，硝基，氱基，羥基，任意經鹵化之Cl-6烷基，Ci-6烷氣 基，胺基，單-Ci-6烷胺基，二-Ci-6烷胺基，羧基，Cu 烷羰基，Ci-6烷氣羰基，胺甲醯基，單-Cu烷基胺甲醯 基，二-Cl-6烷基胺甲醯基，C6-10芳基胺甲醯基，C6-10 芳基，c6-l0芳氧基，及任意經鹵化之Ci-6烷羰胺基， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ii) 胺基，而可經1或2値選自Cl-6烷基，C2-6烯基，C2-6 炔基，C3-6璟烷基及C6-i4芳基之群中之取代基所取代， 上述各取代基又可經1至5値選自下述組群之取代基所取代 :鹵素，硝基，氰基，羥基，任意經鹵化之Ci -6烷基， Cu烷氧基，胺基，單-Cl-6烷胺基，二-Ci-6烷胺基，羧 基，Ci-6烷羰基，Ci-6烷氣羰基，胺甲醛基，單-(^-6烷 基胺甲醯基，二-Ci-6烷基胺甲醯基，C6-l0芳基胺甲醯基 ,C6-l0芳基，C6-l0芳氣基，及任意經鹵化之Cl-6烷羰胺 基，或 (iii) 除了碩原子以外尚含有1至3個選自氮原子，氣原子 及硫原子中之雜原子之5至14員雜環基，而可經1至5個選 自下述組群之取代基所取代：鹵素，Ci-6烷基，C3-6環烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 3 8 7 5 0 562803 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 基，C2-6快基，C2-6嫌基，C7-11芳院基，C6-10芳基， Cl-6烷氧基，C6-10芳氧基，甲醯基，Cl-6烷羰基，C6-10 芳羰基，甲醯氧基，Ci-6烷羰氧基，（：6-10芳羰氣基，羧 基，CU烷氧羰基，C7-H芳烷氧羰基，胺甲醯基，任意 經齒化之（^-4烷基，氧代基，脒基，亞胺基，胺基，單_ Cl-4烷胺基，二-Cl-4烷胺基，3至6員環狀胺基，Cl-3伸 烷二氣基，羥基，硝基，氰基，镟基，磺酸基，亞磺酸基 ,瞵酸基，胺磺醯基，單-Ci-6烷基胺磺醯基，二-Ci-6烷 基胺磺醯基，Cl-6烷硫基，C6-10芳硫基，Cl-6烷基亞磺 醯基，C6-l0芳基亞磺醯基，Ci-6烷基磺醯基及C6-10芳基 磺醯基； R2為U)氫原子或（ii)Cl-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C3-6璟烷基或C6-i4芳基，而可經1至5個選自卞述組群之 取代基所取代：鹵素，硝基，氣基，羥基，任意經鹵化之 Ci-6烷基，（^-6烷氧基，胺基，單-Ci-6烷胺基，二-Ci-6 烷胺基，羧基，Ci-6烷羰基，Ci-6烷氣羰基，胺甲醯基， 單-Cl-6院基胺甲酵基，二_Cl-6院基胺甲醯基，C6-10芳 基胺甲酷基，C6-10芳基，C6-10芳氣基及任意經鹵化之 C i - 6烷羰胺基； R3為（i)氫原子，（ii)Ci-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C3-6璟烷基或CH4芳基，而可經1至5個選自下述組群中 之取代基所取代：鹵素，硝基，氰基，羥基，任意經鹵化 之Ci-6烷基，Ci-6烷氣基，胺基，單-Ci-6烷胺基，二-Ci-6烷胺基，羧基，Cu烷羰基，Cu烷氣羰基，胺甲醯 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 7 5 0 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 .身， 562803 A7 B7 五、發明説明（10 ) 基，單-C1-6烷基胺甲醯基，二-Cl-6烷基胺甲醯基， C6-10芳基胺甲醯基，C6-10芳基，C6-10芳氣基及任意經 鹵化之Ci-6烷羰胺基，或（iii)除了磺原子以外尚含有1至 3個選自氮原子，氣原子及硫原子之中之雜原子之5至14員 環雜環基，而可經1至5個選自下述組群之取代基所取代： 窗素，Cl-6院基，C3-6璟院基，C2-6快基，C2-6嫌基， C7-11芳烷基，C6-10芳基，Cl-6烷氣基，C6-10芳氣基， 甲醯基，Cl-6烷羰基，C6-10芳羰基，甲醯氧基，Cl-6烷 羰氧基，（：6-10芳羰氧基，羧基，Ci-6烷氣羰基，（^-^芳 烷氣羰基，胺甲醯基，任意經鹵化之Ci-4烷基，氣代基， 脒基，亞胺基，胺基，單-Ci-4烷胺基，二-Ci-4烷胺基， 3至6員環狀胺基，Ci-3伸烷二氣基，羥基，硝基，氣基， 镟基，磺酸基，亞磺酸基，膦酸基，胺磺醯基，單-Ci-6 烷基胺磺醯基，二-Ci-6烷基胺磺醯基，Ci-6烷硫基， C6-10芳硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，C6-10芳基亞磺醯基， CU烷基磺醯基及C6-l0芳基磺醯基； 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4為（i)氫原子或（ii)Ci-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， C3-6環烷基或C6-14芳基，而可經1至5個選自下述組群之 取代基所取代：鹵素，硝基，氰基，羥基，任意經鹵化之 Cl-6烷基，C卜6烷氣基，胺基，單-C卜6烷胺基，二-Cl-6 烷胺基，羧基，Ci-6烷羰基，Cu烷氣羰基，胺甲醯基， 單-Ci-6烷基胺甲醯基，二-Ci-6烷基胺甲醯基，（：6-10芳 基胺甲醯基，C6-10芳基，C6-10芳氧基及任意經鹵化之 Ci-6烷羰胺基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 387 50 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（11 ) A環為除了碩原子及1値氣原子以外，任意含有1至3個選自 氮原子，氣原子及硫原子中之雜原子之5至7員雜環基，而 可經1至4個選自下述組群之取代基所取代：（丨）（^-6烷基， C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6璟烷基或C6-14芳基，而可經1 至5個選自鹵素，硝基，氛基，羥基，任意經鹵化iCi-s 烷基，Ci-6烷氧基，胺基，單-Ci-6烷胺基，二-Ci-6烷胺 基，羧基，Ci-6烷毅基，Ci-6烷氧羰基，胺甲醯基，單_ Cl-6烷基胺甲醯基，二-Cl-6烷基胺甲醯基，C6-l0芳基胺 甲醯基，C6-10芳基，C6-10芳氣基及任意經鹵化之Cl-6烷 基-羰胺基之群中之取代基所取代，（M)齒素，（iiHCi-e 烷氧基，（iv)Ce-io芳氧基，（v)甲醯基，（vi)Ci-6烷羰基 ,(vii)C6-l0芳羰基，（viii)甲醯氧基，烷羰氣 基，&)(：6-10芳羰氣基，（xi)羧基，（xii)Ci-6烷氣羰基， (xiiUCT-H芳烷氣羰基，（xiv)胺甲醯基，（XV)任意經鹵 化之Ci-4院基，（xvi)氣代基，（xvii)胖基，（xviii)亞胺 基，（xix)胺基，（XX)單- Ci-4 院胺基，（xxi)二-Ci-4 院胺 基，（xxii)3至6員環狀胺基，（xxiiiKu伸烷二氣基，（ xxiv)翔基，（xxv)硝基，（xxvi)氰基，（xxvii)魏基，（ xxviii)横酸基，（xxix)亞横酸基，（XXX)勝酸基，（xxxi) 胺礎醒基，（xxxii)單-Ci-6院基胺横酿基，（xxxiii)二-Ci-6院基胺横酸基，（xxxiv)Ci-6院硫基，（XXXV)C6-l〇芳 硫基，（xxxvi)Ci-6院基亞碌醒基，（xxxvii)C6-i〇芳基亞 横醯基，（xxxviii)Ci-6院基横醒基及（xxxix)C6-i〇芳基 磺醯基；及 ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（l2 ) B環為苯環而可經1或2個選自下述組群之取代基所取代 素C6 鹵或 1)基
基-6 0 C 基 院 丨之 ^ C 化 - 鹵二 經 ， 章-基 任胺 , 烷 基 ί方 經 可 而 胺 1-烷 2 基 至烷 5 基 2 素 C鹵 S自1-基 基 s C § 帛選1 羧 烯 i , 6 個， 基,, 胺 基 基§a, 硝 炔 基 5 丨 氧 烷 烷 璟 單 基 羰 烷 基 醯-1 甲C6 胺 ， , 基 基醯 羰甲 氣胺 烷基 單 基 醯 1 甲 . ? 6 胺 C 基 ， 烷基 -6醒 C 1甲 -胺 基 芳 基 芳 二 烷 芳 之 化 0 經 意 任 及 基 氧 代 取 所 基 代 取 之 中 群 之 基 胺 羰 烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 可 而 基 胺 ιΗδ及經 ί基可 烷又 璟各 Τ基 C3代 , 取 基等 炔此 自 選 個 芳 C2代 , 取 基所 烯基 -6代 C2取 , 之 基中 烷群 -6之 C 基 基 羥 基 氡 基 硝 素 鹵 自 選 個 5 至 之 化 鹵 經 意 任 基 烷 二 基 胺 烷 基 胺 烷 單 基 醛 甲 胺 f 基 羰 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 基 胺 基 氧 烷 單1--6 6),胺cel;氣 I 基 1-基基 ，ξ 烷 羧 烷 基 0 甲 胺 基1-〇 之 7Λ C6® , 經 基意 醯任 甲及 基 胺 醯 烷 基 羰 烷 氣 烷 二 基 醒 甲 胺 基 烷 基t, 芳 ο 两 -1基 C6代 , 取 之 中 群 之 基 胺 羰 基 烷 基 芳 經 可 而 基 之 化 鹵 經 意 任 基 羥 基 氣 基 硝 素 單 基 胺 基 氣 基 羰 烷 二 基 醯 甲 基 芳 i 烷 0 6 1 自 1 選C 阔 ， 3 基 至烷 基 -胺單 烷 丨 -6基 clm -甲二 g 胺 基 ㈣* 院锻 6 氧 1-烷 基 羧 胺 基 烷 之 , 基 基胺 醯羰 甲烷 胺-6 基 C 芳之 10化 6 窗 C經 ,意 基 醯 甲 胺 基 烷 任 及 基 氣 芳 基 氣二 烷 伸 3 - 1 C \/ V ✓fv 或 代 取 所 基 代 取 之 中 群 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 14 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（13 ) (3)上述（1)之化合物，其中
R4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(式中，R4’為任意經取代之烴基，及其他符號之定義悉如 上述）， (4)上述（1)之化合物，僳下式之化合物， R2 (II) (式中，A ’環為任意經取代之含氧雜璟； η為0至2之整數； 玉ΓΓΓΓ為相同或不同且各為單鍵或雙鍵 及其他符號之定義悉如上述）。 (5)上述（1)之化合物，其中R1為（i)任意經取代之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（14) 烷基，（ii)任意經取代之C3-6璟烷基，（iii)任意經取代 之C2-6烯基，（iV)任意經取代之C6-M芳基，（V)任意經取 代之單-或二-Ci-6烷胺基，（Vi)任意經取代之C6M4芳胺 基，或（Vii)任意經取代之5或6員含氮雜璟基， (6) 上述（1)之化合物，其中R1為任意經鹵化之Ci-6院 基， (7) 上述（1)之化合物，其中R2為氫原子或任意經取代 之C 1 -6烷基， (8) 上述（1)之化合物，其中R2為氫原子， (9) 上述（1)之化合物，其中R3為氫原子或任意經取代 之烴基， (10) 上述（1)之化合物，其中R3為氫原子， (11) 上述（1)之化合物，其中R4為氫原子或任意經取 代之Cl-6院基， (12) 上述（1)之化合物，其中X為CHR4, (13) 上述（1)之化合物，其中X為CHR4及ΤΙ為單鍵， (14) 上述（13)之化合物，其中X為CH2, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (15) 上述（1)之化合物，其中X為NR4, (16) 上述（1)之化合物，其中Y為C或CH, (17) 上述（1)之化合物，其中Y為CH, (18) 上述（1)之化合物，其中m為2, (19) 上述（1)之化合物，其中A璟為四氫呋喃璟， (20) 上述（1)之化合物，其中A環未經取代， (21) 上述（1)之化合物，其中B環未經取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 16 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（15 ) (22) 上述（4)之化合物，其中η為0或1, (23) 上述（1)之化合物，傺下式之化合物： 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R16為Ci，6烷基， X1 為 CH2, 或 NCH0, 為單鍵或雙鍵， 1^3&為氫原子或苯基， CH2CH2 , CH = CH , CH2O , CH = N , CONH^ CH2HH , m a為0或1 , A”環為5或6員含氣雜璟而可經1或2個任意經羥基取代之 Cl-6烷基所取代，及 B’環為苯璟而可經鹵素取代， (24) 上述（23)之化合物，其中7ΤΤΓ為單鍵及X ’為N Η , 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印製 (25) 上述（1)之化合物，偽（S)-N-[2-(l,6,7,8 -四氫-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺， (26) 上述（1)之化合物，偽N-[2-(l,6,7,8 -四氫- 2H-呋喃并[3,2-e]n3丨睬-8-基）乙基]丙醯胺， (27) 上述（1)之化合物，係N-[2-(l,6,7,8 -四氳-2H-呋喃并[3,2-e]吲睬-8 -基）乙基]丁醯胺， (28) 上述（1)之化合物，偽N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醛胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 38750 562803 A7 B7五、發明説明（) (29) 上述（1)之化合物，像N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丁醯胺， (30) —種上述（1)之化合物之製法，包括使下式（i)之 化合物或其塩：
(式中，所有符號之定義悉如上述（1)所述），或使下式（ )之化合物或其塩：
---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (式中，所有符號之定義悉如上述），與下式化合物或其塩 或其反應衍生物相反應： R ^OOH (式中，R1之定義如上述），若需要，使所得化合物進行還 原反應及/或烷化反應。 (31)—種上述（4)之化合物之製法，包括使下式化合 物或其塩進行環化反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 18 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（17 ) Φ
(式中，R5示氫原子，鹵原子，任意經取代之烴基，任意 經取代之烷氧基，羥基，硝基，氰基，或任意經取代之胺 基；L示離去基；及其他符號之定義悉如上述），及若霈要 ，使所得化合物進行還原反應。 (32)—種下式化合物或其塩： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(式中，符號之定義悉如上述）， (33)—種下式化合物或其塩： /NH2
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [式中，Xa*CH4a, KR4a, 0或S(式中，R4a示氫原子或任 意經取代之烴基）；Ya*C, CH或N,但是，若則 YagCH或N;及其他符號之定義悉如上述], (34) —種醫藥組成物，包括上述（1)之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（18 ) (35) 上述（34)之組成物，偽對褪黑激素受體具有結合 親和性， (36) 上述（35)之組成物，像畫夜性節律之調節劑， (37) 上述（35)之組成物，偽睡眠-甦醒節律之調節劑， (38) 上述（35)之組成物，偽時區變化徽候群之調節劑， (39) 上述（35)之組成物，像睡眠障礙之治療劑。 本文述及之”任意經取代之烴基”中，”烴基”包含例如 脂族烴基，單環飽和烴基，芳族烴基，等，此等基宜具有 1至16個碩原子。具體言之，包含例如烷基，烯基，炔基， 環烷基，芳基等。 ”烷基”例如，宜為低级烷基，通常包含Ci-6烷基，如 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，戊基，己基等。 ”烯基”例如，宜為低级烯基，通常包含C2-6烯基，如 乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯 基等。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”炔基”例如，宜為低级炔基，通常包含C2-6炔基，如 乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等。 ”璟烷基”例如，宜為低级璟烷基，通常包含C3-6璟烷 基，如璟丙基，璟丁基，璟戊基，璟己基等。 ”芳基”宜為C6-M芳基，包含例如，苯基，1-萘基， 2-萘基，聯苯基，2-憩基等。其中，通常使用苯基。 於”任意經取代之烴基”中，”烴基”之取代基包含，例 如，鹵原子（如，氟，氣，溴，碘等），硝基，氡基，羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（19 ) ，任意經鹵化之低级烷基（例如，任意經鹵化之Ci-6烷基， 基 乙 基 甲 氟 三 基 甲 氯 三 基 甲 .氟二 基 甲 氣 基 甲 如 基 乙 溴 乙 氟 三 基基 丙丁 異氟 , 三 基4-丙4, 氟4’ 三 ， 基 己 基 戊 氧 甲 如 基 氧 烷 基基 氣胺 氧 丁如 異Jft 基 單 基 基),醯 胺等丙 烷基 ， 级胺基 低乙醯 基 ，丁戊等基氧 基異異基氧己 己乙 ， 氟 ，基 三 基氧 基 丁 基 戊 基 丙 基 乙 氟 五 基 丁 三 第 基 丁二 第 基 基 戊 新 氟 三 如 例 /IV 基 氧 烷 级 低 基 氧 丙 異 基 氧 丙 烷 级 低- 單 基 胺 V)/ 等 基 等 基 胺 乙 基 胺 甲 如 基 胺 烷 二 二 基 胺 甲二 如 基 胺 烷 级 低 6- «X C-二 如 例 基 羧 等 , 如 如例 /IV 例 («基 基羰 毅氣 烷烷 级级 低低 乙 ， 如基 , 羰 基氧 羰烷 院 Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 羰 氧 丙 基 羰 氣 乙 基 羰 氣 甲 如 如 例 yiv 基 醯 甲 胺 基 烷 级 低 I 單 基 醯 羰 1 氧-C 丁 單 等 基 甲醯 胺甲 丨’胺 基 烷 基 醯 甲 胺 基 j 甲5 如基 , 醯 基甲 二 如 二
C 胺基 基醯 烷甲 级胺 低基 I 甲二 ),如 等 ， 基基 醯醯 甲 甲 胺胺 基基 乙烷 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 基 醯 ),甲 等胺 基基 醯苯 甲如 胺 ， 基基 乙醯 二 甲 , 胺 , 等 如基 例醯 ✓fv 基 醯 甲 胺 基 芳 甲 胺 基 萘 基 芳 例 /IV 基 芳 如 如 例 /fv 基 氣 芳 \1/ 等 基 萘 基 苯 如 基 芳 基 氧Ei等 苯ffi基 如’胺 基 ί 乙 氣基氟 芳胺三 等 基 氧 萘 之基 化代 鹵氧 經), 意I 任 羰 ， 烷基 级胺 低醯 之乙 化如 鹵 ， 經基 意 胺 任羰此 , 烷 〇 丨-6等 基 烴 之 代 取 經 意 任 述 基上 0 自 ” 選 此)i 於値 3 巾15 上 置 位 代 取 可 何 任 之 有 具 可 5 至 値 2 為 百 數 基 代 取 若 ο 基 代 取 之 宜 ， U上 値以 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 3 87 50 562803
A B7 明 説明發 同 不 或 同 相 可 基 代 取 各 有 具 各 外 以 子 原 之碩 及了 述除 文 ， 本如 例 基 環 雜 中 基 環 雜 之 代 取 經 意 任 之 <?|1 種 2 或 個至 選 環 三 之 子 原 雜 之 中 硫環 及 二 氣或 , 單 氮 宜 ✓fv 自 基 環 雜 至 11 至 5 員 宜 /V 個 4 至宜 至 5 含 3 包至 了 除 如 例 含 包 之 言 體 具 氧基 自盼 選DS 個3- J1T 或 2- 有 2 具如1-, 例 ， 外 ，基 以基咯 子環吡 原雜3-碩員或 或 基 啶 咯 Btb 5 - 3 之,2, 子1-基 原 ，唑 雜基oi 之喃5-中呋或 氮3-4-及或·， 硫2-2 或 基 唑 5 睡 或 異4-1 $ 5 I S 2 或 讎 , 4,基 3-淀 , 唑 基吡 唑4-噬或 - I 5 3 或 一， - 2 4 P , 2-基 , 唑 基吡 唑5-鸣或 異 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 唑 眯 基 唑 三 或 員 原6P 碩之 了子 除原 5 雜 至 il 有 具 外 以 子 如 例 基 璟 雜 基之子 唑 中 離 四子氣 H-原N-氮 ， 及基 1H硫啶 , , 吡 基氧4-唑自或 三選 CO 4-個-， 基 基 啶 吡 I 4 或 基 啶 嘧- 5 或 基 子 離 氣 基 啉 嗎 基 啉 嗎 硫 基 啶 嘧- 5 或 基 啶 Btt 氫 六 基 喃 oft 硫 基 啶 Bit 氫 六- 4 或
基 肼 ¥ D 基 畊 睡 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 基 1 畊有 基 畊 比 氫？ 六基 , 子 基離 畊氣 βΗ- 或 基 畊 三 D 基 肼 塔 I 4 或 具 外 以 子 原 碩 了 除 • > 基 畊 塔 - 原 氮 及 硫 氣 自 選 個 4 至 具 意 任 基各 璟外 雜以 或 5 述 上 為 好 較 個 4 至 1± 有 雜 之 中 二 S 員 與 基 狀 自 選 及 硫 八口 2 ㈣原？ 璟員原 Η ^ ^ 一一個申 2二〒 子 $ 原 原®氮 基 睬 Β?, 如 例 喃 呋 并 苯 基 ， 啉基 時啶 ，啉 基01 唑 ， 眯基 并啶 苯睬 ,131 ),基， 基唑基 之 ST 啉 成并唑 而苯01 合 ， ， 縮基基 基唑畊 狀成呔 璟并 ， 員苯基 6 啉 或，* W 基01 異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 22 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（21 ) 暸啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，啡啶基，色滿 基，啡®畊基，啡鸣畊基等。其中，較宜乃除了碩原子以 外各具有1至3個選自氣，硫或氮原子中之雜原子之5至7員 (宜，5或6員）雜環基。 »齊郎中夬樣隼局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於”任意經取代之雜環基”中，”雜璟基”之取代基包含 ，例如，鹵原子（如，氟，氛，溴，碘等），低级烷基（例 如，Ci-6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異 丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，己基等），環烷基（例 如，C3-6璟院基，如環丙基，璟丁基，璟戊基，環己基等 ),低级炔基（例如，C2-6炔基，如乙炔基，1-丙炔基，炔 丙基，等），低级烯基（例如，C2-6烯基，如乙烯基，烯丙 基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等），芳烷基（例如， C7-H芳烷基，如苯甲基，α-甲基苯甲基，苯乙基等）， 芳基（例如，C6-10芳基，如苯基，萘基等，宜為苯基）， 低级烷氣基（例如，Cl-6烷氯基，如甲氣基，乙氣基，丙 氣基，異丙氣基，丁氧基，異丁氣基，第二丁氧基，第三 丁氣基等），芳氣基（例如，C6-10芳氣基，如苯氣基等）， 低级烷醯基（例如，甲醯基，Ci-6烷羰基，如乙醯基，丙 醯基，丁醯基，異丁醯基，等），芳羰基（例如，C6-10芳 羰基，如苯甲醯基，萘甲醯基等），低级烷醯氧基（例如， 甲醯氧基，Ci-6烷羰氧基，如乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯 氧基，異丁醯氧基等），芳羰氧基（例如，C6-i◦芳羰氧基， 如苯甲醯氣基，萘甲醯氣基等），羧基，低级烷氣羰基（例 如，Cl-6烷氣羰基，如甲氣羰基，乙氧羰基，丙氧羰基， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 ) 異丙氣羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第三丁氯羰基等）， 芳烷氧羰基（例如，Ct-h芳烷氧羰基，如苄氧羰基，等）， 胺甲醯基，單二-或三-鹵基-低级烷基（例如，單-，二- 或三-鹵基-Ci-4烷基，如氣甲基，二氛甲基，三氟甲基， 2,2,2 -三氟乙基等），氯代基，脒基，亞胺基，胺基，單- 低级烷胺基（例如，單-Ci-4烷胺基，如甲胺基，乙胺基， 丙胺基，異丙胺基，丁胺基，等），二-低级烷胺基（例如， 二-Ci-4烷胺基，如二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二 異丙胺基，二丁胺基，甲基乙胺基，等），除了碩原子及 1個氮原子以外任意具有1至3個選自氧，硫及氮原子中之 雜原子之3至6員璟狀胺基（例如，3至6員環狀胺基，如氮 丙啶基，吖丁啶基，吡咯啶基，吡咯啉基，吡咯基，眯唑 基，吡唑基，眯唑啶基，六氫吡啶基，嗎咐基，二氫吡啶 基，吡啶基，N -甲基六氫吡畊基，N -乙基六氫吡畊基等）， 伸烷二氣基（例如，Ci-3伸烷二氧基，如亞甲二氣基，伸 乙二氣基等），羥基，硝基，«基，镟基，磺酸基，亞磺 酸基，膝酸基，胺磺醯基，單烷基胺磺醯基（例如，單_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cu烷基胺磺醯基，如N-甲基胺磺醯基，N-乙基胺磺醯基 ,H-丙基胺磺醯基，N-異丙基胺磺醯基，N-丁基胺磺醯基 ，等），二烷基胺磺醯基（例如，二-Cu烷基胺磺醯基， 如Ν,Ν-二甲基胺磺醯基，Ν,Ν-二乙基胺磺醯基，Ν,Ν-二丙 基胺磺醯基，Ν,Ν -二丁基胺磺醯基等），烷硫基（例如，
Ci-6烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁 硫基，第二丁硫基，第三丁硫基等），芳硫基（例如，C6-l0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（23 ) 芳硫基，如苯硫基，萘硫基，等），低级烷基亞磺醯基（例 如，Cl-6烷基亞磺醯基，如甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基 ，丙基亞磺醯基，丁基亞磺醯基等），芳基亞磺醯基（例如 ,C6-10芳基亞磺醯基，如苯基亞磺醯基，萘基亞磺醯基 等），低级烷基磺醯基（例如，Ci -6烷基磺醯基，如甲基磺 醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基，丁基磺醯基，等），芳 基磺醯基（例如，Cs-10芳基磺醯基，如苯基磺醯基，萘基 磺醯基等）等。 於”任意經取代之雜環基”中，”雜環基”可於任何可取 代位置上具有1至5個（宜1至3個）選自上述之取代基。若此 ”雜環基”具有2個或以上之取代基，此等取代基可相同或 不同。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ---------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文述及之”任意經取代之胺基”，包含各具有例如上 述”任意經取代之烴基”中之1或2値取代基。上述”胺基”較 ；!：之取代基包含，例如，任意經取代之Ci-s烷基及任意經 取代之C6-l0芳基。此”Ci-6烷基”或”(：6-10芳基”可任意具 有之取代基為，例如，與上述”烴基”可任意具有之相同取 代基。 本文述及之”任意經取代之低级烷基”中，”低级烷基” 包含，例如Ci-6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，第二丁基及第三丁基。此低级烷基可任意具 有1至3個，例如，上述”烴基”可任意具有之相同取代基。 本文述及之”任意經取代之低级烷氣基”中，”低级烷 氣基”包含，例如Ci-6烷氣基，如甲氧基，乙氣基，丙氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 387 50 562803 A7 — B7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，異丙氣基，丁氧基，異丁氣基，第二丁氣基及第三丁 氧基。此低级烷氣基可任意具有1至3個，例如，上述”烴 基”可任意具有之相同取代基。 本文述及之”任意經取代之苯璟”包含，例如，苯環而 可於環中任何可取代位置，任意具有1或2値選自下述之取 代基··鹵原子（例如，氟，氣，溴，碘等），任意經取代之 烴基，任意經取代之胺基，醯胺基（例如，Ci-3醯胺基， 如甲醯胺基，乙醯胺基等），任意經取代之低级烷氧基及 低级伸烷二氣基（例如，Ci-3伸烷二氧基，如亞甲二氧基， 伸乙二氣基等）。 此等”任意經取代之烴基”，”任意經取代之胺基”及” 任意經取代之低级烷氧基”，與上文詳述之基相同。若此 等”烴基”，”胺基"及”低级烷氣基”各具有2個或以上之取 代基，此等取代基可相同或不同。 ”任意經取代之苯璟”宜為任意經1或2値選自鹵原子（ 如，氟，氯等），Cl-6烷基（如，甲基，乙基等）及單-C-6 烷胺基中之取代基所取代之苯璟。 於上述化學式中，R 1示任意經取代之烴基，任意經取 代之胺基，或任意經取代之雜環基。 R 1所示之”任意經取代之烴基”中，”烴基”宜為，例如 ，烷基（例如，Cu烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基 等），烯基（例如，C2-6烯基，如乙烯基等），炔基（例如， C2-6炔基，如乙炔基），環烷基（例如，C3-6環烷基，如環 丙基，環丁基，環戊基，環己基等），或芳基（例如，C6-14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（25 )芳基，如苯基等），特宜為烷基（例如， 烷基，如甲基 等基個基 等 基 丙 璟 如 基 院 環 6 - 3 C 如 例 /-V 基 烷 環 或 院 η 等 此 基 烯 個 3 子 原 鹵 為 至宜 1 較 宜 基如 炔例 5 至 1Χ 有 具 可 各 代 取 同 相 之 有 具 基意 芳任 ” 可 及一 » 基 基煙 院1 環述 ” 上 氟 如 基 胺 之 代 取 經 意 任 個 2 或 基 芳 之 為代 基取 代經 取意 宜任 較及 之基 ,烷 级 低 之 代 取 經 意 任 之 ， 示如 所例 1* R , 自 選 * sg * ^级^ ^ ^ 0 之f , 中 。基 之 基 烷 级 低 之 代 取 經 意 任 為 好 更 含 包 基 基三 甲第 如及 , 基 基丁 烷二 -6第 1 C , , 基 如丁 例異 基丙 代 ， 取基 個乙 基 低 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 代 取 同 基相 烷之 级有 具苯 意如 任 ， 可基* ^ 烴-1 r 6 述C 上 丨 如 例 個 3 至 11 有 具 意 任 可 如 例 含 包 基 芳 等 基 基 芳 個 5 至 11 述 基 代 取 有同 具相 意之 任有 可具 ，意 任 可 此” 基 D 烴 上 ， , 如 如例 例 ， , 自 丨選 乃 至宜 1 較 宜 値 3 氯 及 氟 如 基 氯 烷 如 例 1-含 C 包 及Γ 丨基 胺 之 代 取 子經 原 意 鹵 任 , 级 )0低 基個 氧3 ,|至 乙 1 及經 基而 氣基 甲胺 如苯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基 氣 J 例 mi T基 C1院 , 级 如低 例個 /fv 1 基經 氧而 烷基 如 代 取 等 基 氧 甲 如 基 甲 如 基 烷 胺丙 烷 ， 單 基 或乙 例 為 宜 基 環 雜 中 基 璟 〇 雜 代之 取代 丨取 經 意 了任 三 ” 第之 , 示 基所 1 丁 R 基 等 基 3 至 之 中 子2’ 原1-硫 ， 及如 氣例 , 含 氮包 自 ， 選之 個 ^1|口 體 具 有 ， 具基 , 璟 隹 夕雜 以 員 5 子 原 碩之 了子 除原 如雜 或 或 基基 啶啶 咯吡 吡氫 3-六 基 咐 唑 咪 * 或 4 -δ 3 基 啶 lit 氫 六 N 基 , 畊 基吡 啶氫 唑六 DH12- 4-或 或1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 27 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（26 ) 嗎啉基，2 -或3-«吩基，2-,3 -或4 -啦啶基，2 -或3 -呋喃 基，吡肼基，2 -喃啶基，3-Dtt咯基，3 -嗒畊基，3 -異噬睡 基及3 -異枵唑基。特宜乃6員含氮雜環基（如，吡啶基等） Ο R1所示之”任意經取代之雜璟基”中，較宜之取代基包 含，例如，鹵原子（如，氣，氟，等），Ci-6烷基（如，甲 基，乙基等），Ci-6烷氣基（如，甲氧基，乙氧基等）及芳 烷氧羰基（例如，C7M2芳烷氣羰基，如苄氣羰基等）。 R 1宜例如，（i )任意經取代之低级烷基，（i i )任意經 取代之低级環烷基，（iii)任意經取代之低级烯基，（iv) 任意經取代之芳基，（V)任意經取代之單-或二-低级烷胺 基，（Vi)任意經取代之芳胺基，或（vii)任意經取代之5或 6員含氮雜環基。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”低级烷基”宜為Cl-6烷基，如甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，戊基及己基。”低级璟烷基”宜為C3-6環烷基 ，如璟丙基，環丁基，環戊基及環己基。”低级烯基”宜為 C2-6烯基，如乙烯基，1-丙烯基及丁烯基。”芳基宜為 c6-l0芳基，如苯基，1-萘基及2 -萘基。”低级烷胺基”宜 為單-或二-Ci-6烷胺基，如甲胺基，乙胺基，丙胺基，異 丙胺基，丁胺基，第三丁胺基，二甲胺基，二乙胺基及甲 基乙胺基。”芳胺基”宜為c6-l0芳胺基，如苯胺基。”5或 6員含氮雜璟基”宜例如，2-,3 -或4 -啦啶基，等。此等基 可各任意具有1至5個，例如，上述”烴基”可任意具有之相 同取代基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（27 ) 宜 IB/ 5 為 子 原 鹵 自 選 値 4 至 1X 經 意 任 而 基 烷 6 及 代 取 所 基 代 取 之 中 基 氧 烷 基 烷 璟 基 烯 自 選 個 4 至 ii 經 意 任 而 基 芳 氧 烷 基代 基 硝 單 基 二 鹵或 個 3 至 代 取 基 氧 烷 個 2 或 羰 氧 烷 芳 之 甲 如 例 /V 基 烷 8 ™ .¾ /1 43 或 羰胺取 ， 烷烷;,基基 取 所 基 代 取 之 中 子 原 鹵 及 基 胺基 經 意 任 而 基 胺 芳 經 意 任 而 基 璟 雜 氮 含 員 代氯 宜 更 又 化 鹵 經 意 任 為 基 甲 氯 三 基 甲 氟 二 基 甲 基 甲 氟 三 基 丙 基異 乙 ， 氟基 三 丁 I 2 , 2,基 2 丙 , 異 基 ， 乙基 溴丙 2 氣 ， 三 基3-乙 3 基 二 乙第 氟 ， 五基 戊 6 新3-C 基), 戊等 異基 , 己 基氟 戊三 I , 6 基6, 丁 6 氟 ， 三基 4-己 4 , 4’基 , 戊 基氟 丁 三 三5-第 5 , 5 基 ， 丁基 單 或 V)/ 等 基 己 璟 基 戊 環 基 丁 環 基 丙 璟 如 例 ✓fv 基 烷 環 基)o 胺等 甲基 , 胺 如丁 例三 /fv 基第 胺 ， t 基 烷2 6¾胺 基 胺 乙 基 胺 丙 基 胺 丙 異 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其
之烷 化-6 齒C1 經 意 任 為 宜 1 R 之等 化基 鹵丙 經 ， 意基 任乙 為 ， 宜基 g/ mps πτ 基如 胺例 ✓fv 烷 6¾基 1-烷 C 3 嫌 垂 單 C 或為 基宜 烷特 6 - » C1基 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 。 宜 基更 烴 ， 之基 代烷 取6) 經1-意(C 任级 或低 子之 原 代 氫取 示經 R2意 , 任 中或 式子 學 原 化氫 述為 上宜 於R2 级 低 或 子 原 氫 為 中 式 學 化 述 上 於 基 璟 雜 之 代 取 經 意 任 或 基 烴 之 〇 代 子取 原經 氫 意 為任 宜 ， 更子 又原 , 氫 基示 院R3 如 例 宜 等 基 丙 異 基 ， 烴基 ” 丙 f基， 基乙 烴 ， 之基 代甲 取如 經 ， 意基 任烷 W 6 之1- 示C r如 R例 ✓fv 基 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 387 50 562803 A7 B7
五、發明説明（28 ) 烯基（例如，C2-6烯基，如乙烯基等），炔基（例如，C > 基 等戊 基環 炔， 乙基 如丁 , 璟 基， 炔基 基 烷 璟 丙 璟 如-1 6 , C 基， 烷如 環例 6 /V 3-基 C芳 ®或 \—/ 例等 ί基 己 環 芳 如 例 /V 基 烷 為 宜 更 ο \J/ 等 基 苯 如 基 基 芳 或 基 烯 如基 例炔 等 基 苯 如 基 芳 可 基 芳 及 Μ 基 烷 環 基等 烷此 等 基 甲 如 個 , 5 基1Μ 烷有 ,具 意 任 各 個 3 至 11 宜 基 代 取 同 相 之 有 具 意 任 可 基 烴 述 上 如 例 子之 原示 鹵所 3 ， R 如 例 等 氟 如 除 為 宜 基 環 雜 中 基 環 雜 之 代 取 經 意 任 3 至 11 原 雜 之 中 子2, 原1-硫 ， 及如 氣例 , 含 氮包 自 ， 選之 個 言 體 具 有 〇 具基 , 璟 rl·, 夕雜 以 員 子 原 碩之 了子 或 或
比 D H- n n n ! n ϋ I m I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基基 啶啶 咯吡 基 咐 唑 眯 - 4 或 或 基 啶 吡 氫 六 氫€ 六 ， N-基 , 畊 基吡 啶氫 唑六 Bit2 4 或 或1- 基 基Η 啶畊 BltT - 3 4 或 , d 基 3’咯 2- 啦- , 3 基 ， 盼基 趣 啶 3- 喃 或 2 I 2 , , 基 基畊 咐吡 基 喃 呋 - 3 或 基 唑 異 等 基 啶 啦 如 例 /V 基 環 雜 氮 含 員 6 為 宜 9 ο 等 基 唑 11¾ 異 訂 ，線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 璟氟 j 例 雜 ，{ 之氯基 代 ，氧 取如烷 經例-6 ϋ 思 HC1 壬子 ?原L 之鹵等 示 ，基 所如乙 3 _. R 例 ， , 基 含甲 包 基 代 取 之 宜 較 中 等 基 氣 基乙 烷 ， -6基 C 氯 , 甲 如 例 基)· 羰等 氣基 苄胺 如乙 基基 羰胺 氧甲 烷 ， 芳如 2 i 1 例 I ( C7基 , 胺 如烷 例-6 yl\ 1 基-C 幾單 氧 ， 烷基 芳胺 等 二 等 基 烷 级 低 之 代 等取 基經 胺意 乙任二1) • 1 9 /V 基 ， 胺子 甲 原 二 氫 \1/ 9 #1 /V 如 S如 基例 胺宜 院R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 3 87 50 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（29 ) (iii)任意經取代之芳基，（iV)任意經取代之5或6員雜璟 基等，更宜為例如U)氫原子，（ii)低级烷基，（Hi)任意 經取代之C6-l0芳基，（iv)任意經取代之6員含氮雜璟基。 上述取代基包含，例如，氫原子，Ci-6烷基，Ci-6烷 氧基，胺基，單-Ci-6烷胺基，二-Ci-s烷胺基等。 更宜，R3為例如，氫原子，苯基及2-,3 -或4 -Bft啶基， 特宜為氫原子。 於上述化學式中，X示CHR4, NR4, 0或S(式中，R4示 氫原子或任意經取代之烴基）。
Xa*CHR4a, NR4a, R或S(式中，R4a*氫原子或任意 經取代之烴基）。 R4及1^4&宜分別為氫原子或任意經取代之低级（Ci-6) 烷基。更宜為氫原子。 X宜為CHR4(式中，R4之定義如上述），0或S。或者， X宜為CHR4或NR4(式中，R4之定義如上述）。
Xa宜為01{4&或^4叫式中，R4a之定義如上述）。 於上述化學式中，Y示C, CH或N。Y宜為C或CH。
Ya* C, CH或 N。Ya宜為 C或 CH。 於上述化學式中，A環或A ’璟示任意經取代之5至7員 含氧雜璟。 ”5至7員含氣雜璟”包含除了碩原子及1個氣原子以外， 任意具有1或2種選自氮，氧及硫原子中之1至3個雜原子之 5至7員（宜5或6員）雜環。 上述雜環宜為下式之環： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（30 )
[式中，E示（i)CH2CH2， （ii)CH=CH, (iii)CH2〇, (iv) 0CH2, (V)CH2S(0)q’（式中，q’示 0至 2 之整數），（vi) s(0)q’，CH2(式中，q’之定義如上述），（vii)CH2NH,( viii)NHCH2, (ix)N=N, (x)CH=N, (xi)N=CH或（xii)CONH, 及n ’示0至2之整數。 E宜為（i)CH2CH2, (ii)CH=CH, (iii)CH2〇, (iv)0CH2 ,(v)CH2NH, (vi)NHCH2, (vii)N = N,· (viii)CH = N 或（ix) N=CH,特宜為（i)CH2CH2或（ii)CH=CH。 具體言之，上述璟包含，例如，5員含氧雜瓌（例如， 2.3 -二氫呋喃，呋喃，1,3 -二鸣茂，鸣唑啉，異呜唑，1, 2.3 -二唑及Hi唑）及6員含氧雜環（例如，2H-3,4 -二氩吡 喃，2H -吡喃，2,3 -脱氫-1,4 -二垮烷及2,3 -脱氫嗎咐）。 更宜，上述璟為下式之環··
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，η之定義如上述）。 具體言之，以2,3 -二氫呋喃，呋喃，2H-3,4 -二氩吡 喃及2 Η -吡喃為宜。 Α環或A ’環可任意具有之取代基，包含例如，鹵原子（ 例如，氟，氯，溴，碘等），任意經取代之低级烷基（例如 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 38750 562803
A 明 説明發 如 例 /IX 基 烷 璟 之 代 取 經 意 任 \)/ 基 烷 基 烷 璟 6 - 低 之 代 取基 經烯 意级 任低 如 例
炔 2 级C 如 例基 /V 基 烯 之 代 取 經 意基 任芳 丨’之 丨代 取 經 意 任 如 例 /|\ 基 氧 烷 级 低 \1/ 基 芳 ο I* I 6 基 氧 丙 異 基 氧 丙 基 氧 乙 三 第等 , 基 基氧 氧苯 等 基 氧 级 低 基 基 炔 如 例 基 氧 甲 如 基 氧 烷 二 第 基 氧 丁 異 基 氣 ， 基 如醯 例甲 /IV 基 ， 氧 芳 如 例 如 基 氧 芳 如 基 羰 烷 如 例 /ί\ 基 羰 芳 \1/ 等 基 醯 丁 異 基 醯 丁 基 醯 丙 基 醯 乙 基 醯 甲C1 苯 ， 如基 , 氣 基醯 羰甲 芳 ， 10如 6-例 基 氧 醯 烷 级 低 等 基 醯 甲 萘 氧 醯 丙 基 氧 醯 乙 如 基 氧 羰 烷 6 等萘 基 ， 氧基 醯氧 丁醯 異甲 ，苯 基如 氣 ， 醯基 丁氧 , 羰 基芳 1C级 6-低 C 如 例 /ί\ 基 氧 羰 芳 基 羧 等 基 氣 醯 甲 ---------着·裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 基基 羰 羰 氣氣 烷丙 如 例 基 1-羰 」氣 丨丙 異 基 羰 氣 乙 基 羰 氧 甲 如 基 羰 氧 烷 三 第 基 羰 氣 丁 異 基 羰 氣 等 基 羰 氣 氣 苄 如 基 羰 氧 烷 芳 1 1 - 7 C 如 例 ^fv 基 氣 烷 芳 等 基 羰 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 二 基 甲 單氟 甲 胺三 , 或 如 例 yfv 基 烷 级 低- 基 鹵- 三 或二- 單 基 醯 基 烷 4- 1 C- 基 鹵 等 基 乙 氟 三 基 胺 烷 级 低 三 ， ， 基 基胺 甲亞 氣 ， 二 基 , 脒 基 ， 甲基 氛代 如氧 基 胺 甲 如 基 胺 烷 基胺 胺丙 烷 二 级 ， 低基 -胺 乙 ),二 等 ， 1-基基 -C胺胺 單丁甲 , ,二 如基如 例胺 ， ί丙基 異胺 , 烷 基 Τ 胺C1 丙· 單 ， , 基 基胺 胺乙 二 如 例 基 胺 丙 異 二 基 以 子 原 氮 個 11 及 子 之 子 原 雜 之 中 子 原 二 等 基 胺 乙目 個 基3«基 甲至胺 狀 基：：璟 胺 丁 至 1Χ 有 具 意 員 6 原氮胺 硪及狀 了硫璟 除 ，員 , 氣 丨如 例 ， 自如 選例 至 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 33 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（32 ) 基，如氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯啶基，吡咯咐基，吡咯 , 吡 基氫 咐六 嗎基 , 乙 基H-啶， 吡基 氫畊 六吡 , 氫 基六 啶基 唑甲 眯N- 基基 唑啶 吡吡 基基 唑啶 味吡 , 氫 基二 等 基 畊 如 例 /IV 基 氧二 烷 伸 二 甲 亞 如 基 氣二 烷 伸 ),基 等酸 基瞵 氧 ， 二 基 乙酸 伸磺 , 亞 基 ， 氧基 酸 磺 基 巯 基 氰 基 硝 基 羥 例 /1\ 基 醯 磺 胺 基 烷 單 基 醯 磺 胺 單 如 基 醯 磺 胺 基 甲 - N 如 基 醯 磺 胺 基 烷 基 乙 ， 等 基基 醯醯 磺磺 胺胺 基 醯 磺 胺 基 丙 基 醯 磺 胺 基 丙 異 二 如 例 基 醯 磺 胺 基 烷二 基 丁 磺 胺 基 烷 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如 基 醯 基 醯 磺 胺 基 甲二 基 醯 磺 胺 基 丙二 二 , 基 基硫 醯烷 磺 ， 按 } -0 H,胺 Η基
N 如 例 基 硫 烷 基 二 第 基 硫 硫如 丙例 芳 硫 丙), , 等 基基 硫硫 乙丁 , 三 基第 硫 ， 甲基 如硫
醯 磺 亞 基 烷 级 低 VJ- 等 基 硫 萘 基 硫 苯 如 基 硫 芳 ο 1 I 6 C c -I C 丙, , *p基’ 5 基磺基 基 醯 磺 亞 基 烷 亞醯 基磺 乙亞 , 基 基芳 醯 ， 磺丨 亞 基 甲 如 基 醯 ),磺 等亞 基基 醯苯 磺如 亞 ， 基基 丁醯 ,-磺 基亞 醛基 磺芳 亞10 基6- 亞 基 萘 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ),基 等醯 基磺 醯基 磺甲 基 , 醯 如磺 例基 醯 丨 磺 基 烷 级 低 基 醯 磺 基 乙 如 例 /v 基 醯 磺 基 芳 等 \7 等 基 醯 磺 基 基 烷 级 低 述 上
C 如 } , 等 基基 醯醯 磺磺 基基 烷丁 萘 基 醯 磺 基 苯 如 基 醯 磺 基 芳 基 烯 级 低 基 炔 级 低 値 54基 至代 1取 有]3 同 具目 意 t 之 ^ Μ f意 基任 芳可 t Μ 及基 ” 烴 基Γ 烷述 璟上 値 3 至 11 宜 级如 低例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 34 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（33 ) A環或/Γ環可任意具有之取代基，較宜包含例如，鹵 原子，任意經取代之（^-6烷基，任意經取代之Cl-6烷氧基 ，羥基，硝基，気基，任意經取代之胺基及氣代基。於此 等"任意經取代之C 1 - 6烷基”，”任意經取代之C 1 - 6烷氧基” 及”任意經取代之胺基”中，取代基例如，上述”烴基”可任 意具有之取代基。 A環及A ’環可依構成環之碩原子數之不同，於任何可 取代之位置上，具有1至4個（宜1或2個）選自上述之取代基 。若璟具有2個或以上之取代基，此等取代基可相同或不 同。 A環及A ’璟為，例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (式中，η之定義如上述；及R5示氳原子或者1或2個選自上 述” Α璟或Α’璟較宜之取代基”之取代基）。R5宜為氫原子及 1或2個任意經取代之低级（Ci-6)烷基，更宜為氫原子，此 指未經取代之A環及未經取代之A’環。 於上述化學式中，B環示任意經取代之苯環。 B環可任意具有之取代基，包含例如，上述”任意經取 代之苯環”所述之”取代基”。其中，B璟上之取代基宜為鹵 原子及任意經取代之低级（Cl-6)烷基，更宜為鹵原子及低 级（Ci-6)烷基（特宜為甲基）。”任意經取代之低级（Cu) 烷基”之取代基，例如，上述”烴基”可任意具有之相同取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（34 ) 代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B環可於任何可取代位置，具有1或2個（宜1個）選自上 述之取代基。若B環具有2個取代基，此等取代基可相同或 不同。 例如，B環宜為：
(式中，R6示氫原子，鹵原子，任意經取代之低级（Ci-6) 烷基或任意經取代之低级（Ci-6)烷氧基）。R6宜為氫原子， 鹵原子，或低级（Ci-6)烷基（特宜為甲基）。更宜，R6為氫 原子。 於上述化學式中，m示1至4之整數。較宜，m為1至3之 整數。更宜為2或3。而以2特宜。 於上述化學式中，η示0至2之整數。較宜，η為0或1之 整數。而以0特宜。 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 36 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（35 )
之實例為
---------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R4’示任意經取代之烴基，及其他符號之定義如上 述）〇 R4’宜為任意經取代之低级（Ci-3)烷基。 較宜之實例為 訂·
·線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
(式中，符號之定義悉如上述）。其中，宜為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 38 750 562803
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 38 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（37 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（38 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 3875 0 562803 vA7 B7 五、發明説明（39 (i)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25T7公釐） 41 38750 562803 \A7 B7 五、發明説明（4〇 ) (式中，符號之定義悉如上述）。 本發明之化合物（I)，實例包含具有下列構造式之化
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 3 87 50 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明Ui ) (式中，符號之定義悉如上述）。 化合物（I)亦宜之實例，為化學式（I)化合物，式中； R1為（i)任意經取代之低级烷基，（Π)任意經取代之 低级環烷基，（i i i )任意經取代之低级烯基，（i v)任意經 取代之芳基，（v)任意經取代之單-或二-低级烷胺基，（vi )任意經取代之芳胺基或（vii)任意經取代之5或6員含氮雜 環基； R2為氫原子或任意經取代之低级（Ci-6)烷基； R3為（i)氫原子，（ii)任意經取代之低级烷基或（Hi) 任意經取代之芳基； X為CHR4或NR4[式中，R4為氩原子或任意經氧代基取 代之低级（Cu)烷基]。 Y為C, CH或N,但是，若X為CH2, Y為C或CH; ΓΓΓΓ為單鍵或雙鍵； A璟為任意經取代之5至7員含氣雜璟； B璟為任意經取代之苯環；及 οι為1或2。 更宜乃此化合物，式中， R1為（i)Ci-6烷基而任意經1至4個選自鹵素及Ci-6 烷氣基組群中之取代基所取代，（ii)C3-6璟烷基，（iii) C2-6烯基，（iv)C6-l〇芳基而任意經1至4個選自Cl-6烷氣 基，硝基，鹵化-Ci-6烷羰胺基及鹵素之群中之取代基所 取代，（V)單-或二-C—6烷胺基，Ui)c6-10芳胺基而任意 經1至3個Ci-6烷氣基所取代，或（vii)6員含氮雜環基而任 β裝II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） 43 3 8750 562803
、M B7 五、發明説明（42 ) 意經1或2個C7-ii芳烷氣羰基取代； R2為氫原子或低级（Ci-6)烷基； R3為U)氫原子，（ii)低级（Ci-6)烷基，或（iii)C6-i 芳基； X為CHR4或NRM式中，R4為氫原子或任意經氧代基取 代之低级（Cl-6)烷基]〇 Y為C, CH或N,但是，若X為CH2,則Y為C或CH; Τ^ΓΓ為單鍵或雙鍵； Α環為 R5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
(rH
訂 (式中，符號之定義悉如上述）； Β環為
ReP 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 [式中，116&示氫原子，鹵原子或低级（Ci-6)烷基];及 m為1或2。 其中，較宜乃下式之化合物及其塩：
0 N人f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（43 ) (式中，Rlb*Ci-6烷基，R6b示氫原子或鹵原子，η示0或 1, 示單鍵或雙鍵，若XbgCH2,則^^示單鍵或雙鍵 ，若X b為N Η ,則_』一』單鍵）。 其中，較宜亦為下式之化合物及其塩： 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b y-R3a (式中，RlbgCi-6 烷基，X’為 CH2, NH 或 NCH0, ΓΤΤΓ為單 鍵或雙鍵，R3a為氫原子或苯基，Ea gCH2CH2, CH = CH, CH2O, CH=N, CONH或 CH2HH, naS〇 或 1, A”環 5 或6 員含 氣雜環而可經1或2個任意經羥基取代之Ci-6烷基所取代 ，及B’環為可經鹵素取代之苯環）。其中，以式中若X’為 C Η 2或N C Η 0 ,則77ΤΓ為單鍵或雙鍵，及若X’為NH,則7777 為單鍵之化合物亦宜。 化合物（I)較宜之實例，包含： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-[2-(1,6,7,8-四氫-2卜茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]乙醯胺， 1[2-(1,6,7,8-四氩-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丁醯胺， Ν-[2-(1,6,7·8 -四氫-2Η -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙 基]丙醛胺， «-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,21]吲睬-：1-基）乙基 ]丙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（44 ) N - [ 2 - ( 3 , 7 , 8 , 9 -四氫吡喃并[3 , 2 - e ]吲睐-：1 -基）乙基 ]丁醯胺， ^-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-^]吲睬-卜基） 乙基]丙醯胺， ^-[2-(1，2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,21]吲睬-1-基） 乙基]丁醯胺， ^-[2-(4-氟-1，6，7，8-四氫-211-節并[5,4-1)]咲喃-8-基）乙基]丁醯胺， ^-[2-(4-氟-1，6,7,8-四氫-211-節并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺， »(-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫璟戊|^][1]苯并吡喃-9-基 )乙基]丙醯胺， (5)-1<-[2-(1，6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺， (1〇1-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜[2-(1,6,7,8-四氫-2[1-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丁醯胺， N-[2-(l，6 -二氫-2Η-Κί 并[5,4-b]咲喃-8-基）乙基]乙 醯胺， N-[2-(l,6-二氫-2H-節并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙 醯胺， H-[2-(l,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙基]丁 醛胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（45 ) N-[2-(7，8 -二氣并[4，5-d]-l，3 -二 B琴茂-8 -基） 乙基]丙醯胺， H-[2-(7,8 -二氫- 并[4,5-d]-l，3 -二呜茂-8 -基） 乙基]丁醯胺， Ν-[2-(2·3,8·9 -四氫- 7H -茚并[4,5-b]-l,4 -二氧-9-基）乙基]丙醯胺， H-[2-(2,3,8,9_四氫- 7H -茚并[4,5-b]-l,4-二氣- 9-基）乙基]丁醯胺， 卜[2-(1,6,7,8-四氫-2卜呋喃并[3,21]吲睬-8-基） 乙基]丙醯胺， »(-[2-(1,6,7,8-四氫-2卜呋喃并[3,21]吲睬-8-基） 乙基]丁醯胺， N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺，及 N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氩-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基 )乙基]丁醛胺。 更宜為 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1<-[2-(1,6,7,8-四氫-2}1-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]乙醯胺， 1<-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丙醛胺， »-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫璟戊|^][1]-苯并吡喃-9-基）乙基]丙醛胺， 1[2-(5-氟-1,2,3,7,8,9-六氫琛戊|^][1]-苯并吡喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 7 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（46 ) - 9-基）乙基]丙醯胺， (5)-«-[2-(1,6,7,8-四氟-211-«并[5,4-1)]呋喃-8~基 )乙基]丙醯胺， (1〇-«-[2-(1,6,7,8-四氟-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺， «-[2-(1,6,7,8-四氟-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丁醯胺， N-[2-(l，6-二氟- 2H -節并[5,4-b]咲喃-8-基）乙基]乙 醯胺， H-[2-(l,6 -二氟- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙 醯胺， N-[2-(l,6 -二氟- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丁 醛胺， 1[2-(1，6,7,8-四氟-2卜呋喃并[3,21]11引睬-8-基） 乙基]丙醛胺， 1<-[2-(1,6,7,8-四氟-211-呋喃并[3,21]11引睬-8-基） 乙基]丁醯胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺，及 N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基 )乙基]丁醯胺。 特宜為 (5)1-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（47 ) «-[2-(1,6,7,8-四氫-21呋喃并[3,2^]113丨睬-8-基） 乙基]丙醯胺， N - [ 2 - (1 · 6，7 , 8 -四氫-2 Η -呋喃并[3，2 - e ]吲睬-8 -基） 乙基]丁醯胺， H-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2H -節并[5,4-b]映喃-8 -基） 乙基]丙醯胺，及 H-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫-2H -節并[5,4-b]呋喃-8 -基） 乙基]丁醯胺。 本發明化合物（I)之塩包含，例如，翳藥上可接受之 塩。例如，與無機鹸形成之塩，與有機鹼形成之塩，與無 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸鹸 及甲胺苄含 。酸烯 I 包性及 基，塩三醇 二包塩 乙丁對例酸酸 胺如鋁與乙，例之 ，順或實與胺 性例 ， ， ，^實成酸 ，酸之 。冬 酸，塩如啶 N, 之形 甲酸磺宜塩天 或含鎂例吡及宜酸與石苯較之與 性包及 ，基胺較磷 ，酒 ，塩成 ， 齡例塩含甲己塩及如 ，酸之形如 與實鈣包二 環之酸例酸磺成酸例 , 之如例6-二成硫 ，草 甲形胺 ， 塩宜塩實2,，形 ，含 ， ，酸鳥含 之較屬之 ，胺酸酸包酸酸基及包 成塩金宜啶己機硝例二果胺酸例 形之 土較吡環無 ，實烯蘋性胺實 酸成齡塩基 ，與酸之丁 ，鹼離之 機形 ，之甲胺 。溴宜 反酸與 ，宜 有齡塩成 ，醇塩氫較 ，二 。酸較 與機鉀形啶乙之 ，塩酸 丁塩胺 ， , 無及鹼吡三成酸之酞 ，之精塩 塩與塩機 ， ，形塩成 ，酸成與之 之 。鈉有胺胺胺與形酸檬形 ，成 成塩如與乙醇二 ，酸乙檸酸如形 形之塩 。三 乙乙如機氟 ，磺例酸 酸成屬塩 ，二 伸例有 三酸苯 ，¾ 機形金銨胺 ，基 ，與 ，二 甲含胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 49 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（48 ) 麩胺酸形成之塩。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，較宜之醫藥上可接受之塩包含，例如，若化合 物（I)具有鹼性官能基時，則為與無機酸例如塩酸，氫溴 酸，硝酸，硫酸及磷酸形成之塩，或與有機酸例如乙酸， 酞酸，反丁烯二酸，酒石酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二 烯，甲磺酸及對-甲苯磺酸形成之塩；及若化合物（I)具有 酸性官能基時，則為鹼金屬塩例如鈉塩及鉀塩，或鹼土金 颶塩例如鈣塩及鎂塩。 本發明之化合物（I),可經水合成溶劑化之。 本發明之化合物（I)及其塩[後文稱作化合物（I)]之製 法，如下述。 本發明之化合物（I),可依例如，下述反應圖或其類 似圖所述之反應過程製造。 下述反應圖中，化合物（III)至（LXXIV)包含其塩，表 示如上述化合物（I)之塩。 下述反應圖中，化合物之符號定義悉如上述。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（49 ) 反應製程1 :
A’O
CHO (III)
r7o.
烷化反應 (VI )
'COOR3 、CC〇H FV O、A 縮合反應#0、 'CHO ^ "a 水解反應r7q、 (III) (VIII) ：IX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
醯化反應 (烷化反應） (還原反應） OoR1
R’O
(XVI) 觀饭應 N a 诉應）r ,Π (觀醜)RC „3Ί Vr, ΝΗ___ (CH2)n (WtMM) . <CH3)( (觀醜）r,0y>A j酿飯應H0
(Cl*2)(nB rV~nJ
(XVIII ) (XVII ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 51 387 50 562803 五、發明説明（50 A7 B7
I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 化合物（III)可依本身已知之方法，例如，試驗化學 演講（Jikken Kagaku Koza) (Lectures on Experimental Chemistry), 4販，21卷，1〜148頁（日本化學學會编著 )或其類似方法製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（VI)[式中，L示離去基，如鹵原子，烷磺醛基 ，烷磺醯氣基，及芳磺醯氣基，及R7示任意經取代之烴基 ],可依本身已知之方法，例如，日本化學學會通報（ Bull.Chem.Soc.Japan), 64卷，1410頁（1991年），印度化 學會會誌（J.Indian Chem.Soc·) , 66卷，656頁（1989 年 ),醫藥化學雜誌（J.Med.Chem·), 29卷，1586頁及1904頁 (1986年）所述之方法或其類似方法製造。 化合物（XIII)可依本身已知之方法，例如，化學會會 誌（J.Chen.Soc), 4691頁（1963年），化學通訊（Chem· Lett·), 165頁（1986年）所述之方法或其類似方法製造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 52 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（51 ) L所示之鹵原子包含，例如，氟，氯，溴及碘。L所示 之烷磺醯基包含，例如，Ci-5烷基磺醯基（例如，甲磺酸 基，乙磺醯基等）。L所示之烷磺醯氣基包含，例如，任意 經鹵化之（^-5烷基磺醯氧基（例如，甲磺醯氧基，乙磺酸 氣基，三氯甲磺醯氯基等）。L所示之芳磺醯氧基包含，例 如，任意經取代之苯磺醯氧基（例如，對-甲苯磺醯氧基， 苯磺醯氣基，等）。 於上述反應圖中之化合物，若為可購得之市售産品， 可直接使用之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（IV)之製造，可由化合物（III)及丙二酸，於 鹼之存在下，經克内費納格爾Unoevenagel)縮合反應獲 得。1莫耳化合物（III)與約1.0至5.0莫耳（宜約1.0至2.0 莫耳）丙二酸反應。鹸包含，例如，無機鹼類，如氫氯化 鈉，氫氣化鉀等；鹼式塩類，如碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸絶 ,碩酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级 胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4-二 甲胺基吡啶，Ν,Ν-二甲基苯胺，N-甲基六氫啶，甲基 吡咯啶，N -甲基螞咐等。鹼之用量，為對每莫耳化合物（ III)使用約0.1至10.0莫耳，宜約0.1至5.0莫耳。反應乃 於對此反應呈惰性之溶劑中進行較有利。所用之溶劑，雖 然只要能使反應進行之任何溶劑皆可。但宜用例如，醇類 ,如甲醇，乙醇，丙醇等；烴類，如苯，甲苯，環己烷， 己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙酸 胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；鹵化烴類，如二氛甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 53 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（52 ) 烷，氛仿，四氯化磺，1,2 -二氣乙烷等；或此等溶劑之合 宜混合液。反應時間依所用之試劑及溶劑而不同，通常為 30分鐘至24小時，宜30分鐘至8小時。反應溫度通常為0至 15〇υ,宜0至13〇υ。産物（IV)雖於反應混合物中或成粗 産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可 依一般方法自反應混合物中單離，亦可依例如，再結晶， 蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（VIII)(式中，R9示烴基）之製造，可使瞵酸-磺陰離子（由膦酸乙酸三烷基酯）以齡處理得之），與化合 物（III)反應而獲得。如此獲得單獨之Ε型或Ζ型組態異 構物，或Ε型及Ζ型異構物之混合物。此膦酸乙酸三烷基酯 包含，例如，膦酸乙酸三乙酯等。1莫耳化合物（III)與約 1.0至3.0莫耳（宜約1.0至1.5莫耳）瞵酸乙酸三烷基酯反應 。鹼包含，例如，齡金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等 ,金颶醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷 胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等 。齡之用量，為每莫耳化合物（III)用約1.0至5.0莫耳， 宜約1.0至1.5奠耳。反應於對此反應呈惰性之溶劑中進行 較有利。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類 ,如乙醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類 ，如苯，甲苯，璟己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基 甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；亞通類，如二甲亞碾等； 或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為1小時至5 0小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 54 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（53 ) 時，宜為1小時至10小時。反應溫度通常為-78至200t：, 宜0至1501C。化合物（III)之異構物之混合物，雖於反應 混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。 然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離，又 可依例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（IX)可藉使化合物（VIII)之酯部分以酸或鹺進 行水解而製得。酸性水解時，通常使用無機酸類，如塩酸 ,硫酸等；路易士酸類，如二氯化硼，三氟化硼等；路易 士酸及硫醇或硫化物之組合物；有機酸類，如三氟乙酸， 對-甲苯磺酸等。鹼性水解時，通常使用無機齡類，如氫 氧化鈉，氫氣化鉀，氫氧化鋇等；鹼式塩類，如碩酸鈉， 碩酸鉀等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀 等；有機鹼類，如三乙胺，咪唑，甲脒等。此等酸類及驗 類之用量，為對每莫耳化合物（VIII)使用約0.5至10莫耳 ，宜約0.5至3.0莫耳。此反應於無溶劑中，或於對反應 呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要 能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲 醇，乙醇，丙醇等；芳族烴類，如苯，甲苯等；飽和烴類 ,如環己烷，己烷等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；醚類 ，如四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷等；醯胺類，如 Η,Η -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如 二氛甲烷，氛仿，四氛化碩，1,2 -二氯乙烷等；腈類，無 乙腈，丙腈等；酮類，如丙酮，甲基乙基酮等；亞碾類， 如二甲亞》等；水；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 55 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（54 ) 通常為10分鐘至60小時，宜10分鐘至12小時。反應溫度通 常為-10至2001C,宜0至120t：。産物（IX)雖於反應混合物 中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而， 若需要，可依一般方法自反應混合物中單離，又可藉分離 法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（VII)(式中，R9示烴基）之製造，可使化合物 (VI)與式R3CH2C00R9(式中，R3及R9之定義悉如上述）之醋 衍生物，於齡之存在下反應而得之。R 9所示之”烴基”，例 如，上述之”烴基”。其中，R9宜為低级烷基（例如，Ci-s 烷基，如甲基，乙基，異丙基等）或任意經取代之苄基。 ”任意經取代之苄基”。可於此苄基之任何可取代位置具有 1至3個取代基，例如，鹵原子及Ci-3烷基。具體言之，包 含例如，苄基，對-氛苄基，對-甲基苄基，等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述酯衍生物之用量，對每莫耳化合物（VI)使用約 1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。齡包含，例如，無機 齡類，如氫氣化鈉，氫氣化鉀等；齡式塩類，如碩酸鈉， 碩酸鉀，碩酸絶，碩酸氫鈉等；芳族胺類，例如，吡啶， 甲基吡啶等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，璟 己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，N -甲基 六氫吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎咐等；螓金屬氩化物 類，如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異 丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇，如甲醇鈉， 乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹸之用量，為對每莫耳化合物（ VI)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應於對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 56 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（55 ) 此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用之溶劑，雖然 只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類， 如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二D琴 烷，1,2-二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己 烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺 等；鹵化烴類，如二氣甲烷，氯仿，四氯化碩，1,2 -二氣 乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；酮類，如丙酮，甲基乙 基酮等；亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合 液。反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘至5小時 。反應溫度通常為-2 0至2 0 0 1C ,宜-1 0至1 5 0 C。産物（V I I )雖於反應混合物中或成粗産物形式，但均可用於下一反 應步驟。然而，若霈要，可依一般方法，自反應混合物中 單離，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易 純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（VII)(式中，R3及R4為氫）之製造，亦可使 化合物（VIII)於各種催化劑存在下於氫氣氛中，進行催化 還原而得之。此還原反應可用之催化劑包含，例如，氣化 鉑，鉑-活性磺，耙-活性碩，把-硫酸鋇，鎳銅-氣化鉻， 姥，鈷，釕等。催化劑之用量，可相對化合物（VIII)使用 約5至1000重量％，宜約5至300重量％。反應於對此反應 呈惰性之溶劑中進行較有利。所用之溶劑，雖然只要能使 反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇， 乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2-二甲氣乙烷等；飽和烴類，如環己烷，己烷等；醛胺類， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 57 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（56 ) 如Η,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸類， 如甲酸，乙酸等；水；或此等溶劑之合宜混合液。反應時 間依所用催化劑之活性及其用量而不同，通常為30分鐘至 24小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度通常為0至12〇υ, 宜20至80t：。反應壓力通常為1至100大氣壓。可加增強所 用催化劑之活性之添加劑（促進劑）至反應条統。達此目的 所用之酸性添加劑包含，例如，無機酸類，如塩酸，硫酸 ，硝酸，過氯酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸類，如乙酸， 三氟乙酸，草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸樣酸， 丁二酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，10-樟腦磺酸等。亦可用 鹸性添加劑，包含例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。産物（ VII)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於 下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混 合物中單離，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析 法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（V)(式中，R3及R4均為氫）之製造，可使化合 物（IV)或化合物（IX)於氫氣氛中，依還原成化合物（VII) 之相同方式，進行催化還原而得。 化合物（V)之製造，亦可使化合物（VII)之酯部分， 以酸或驗進行水解而製得。酸性水解時，通常使用無機酸 類，如塩酸，硫酸等；路易士酸類，如三氯化硼，三氟化 硼等；路易士酸及硫醇或硫化物之組合物；有機酸類，如 三氟乙酸，對-甲苯磺酸等。鹸性水解，通常使用無機鹺 類，如氫氣化鈉，氫氣化鉀，氫氣化鋇等；齡式塩類，如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 58 38 7 50 562803 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（57 ) 1 I 碩 酸 鈉 t 碩 酸 鉀 等 $ 金 屬 烷 醇 $ 如 甲 醇 鈉 $ 乙 醇 鈉 9 第 三 1 1 I 丁 醇 鉀 等 ·， 有 機 鹼 類 9 如 三 乙 胺 $ 咪 唑 $ 甲 脒 等 〇 此 等 酸 1 1 I 類 如 驗 類 之 用 量 9 為 對 每 莫 耳 化 合 物 (V I I ) 使 用 約 0 . 5 至 1 I 請 1 I 10 莫 耳 $ 宜 約 0 . 5至6 .0 莫 耳 〇 反 應 可 於 無 溶 劑 中 9 或 對 反 先 閲 1 I 讀 1 I 應 呈 惰 性 之 溶 劑 存 在 下 $ 順 利 進 行 〇 所 用 之 溶 劑 9 雖 然 只 背 1 I 之 1 要 能 使 反 應 進 行 之 任 何 溶 劑 皆 可 但 宜 用 例 如 $ 醇 類 $ 如 注 意 審 1 1 甲 醇 $ 乙 醇 $ 丙 醇 等 9 芳 族 烴 類 $ 如 苯 $ 甲 苯 等 φ 9 飽 和 烴 項 再 1 • I 類 5 如 環 己 院 $ 己 院 等 $ 有 機 酸 類 $ 如 甲 酸 $ 乙 酸 等 $ 醚 % 舄 本 百 類 如 四 氫 呋 喃 > 二 烷 > 1， 2- 二 甲 氣 乙 烷 等 醯 胺 類 9 Μ 1 1 I 如 N , N- 二 甲 基 甲 醯 胺 9 N, N- 二 甲 基 乙 醯 胺 等 • 鹵 化 烴 類 $ 1 1 I 如 二 氛 甲 烷 氯 仿 $ 四 氛 化 碩 f 1， 2- 二 氯 乙 烷 等 腈 類 $ 1 1 無 乙 腈 $ 丙 腈 等 酮 類 如 丙 m $ 甲 基 乙 基 酮 等 亞 碾 類 訂 1 » 如 二 甲 亞 碾 等 水 或 此 等 溶 劑 之 合 宜 混 合 液 〇 反 應 時 1 1 間 通 常 為 10分 鐘 至 60小 時 $ 宜 1 〇分 鐘 至 12小 時 0 反 應 溫 度 1 I 通 常 為 -10 至 200 1C $ 宜 0 至 120 t： 〇 産物（V) 雖 於 反 應 混 合 λ 物 中 $ 或 成 粗 産 物 形 式 f 但 均 可 用 於 下 一 反 應 步 驟 0 然 而 W 1 I $ 若 需 要 f 可 依 一 般 方 法 $ 白 反 應 混 合 物 中 單 離 f 又 可 藉 1 1 I 分 離 法 t 例 如 9 再 結 晶 9 蒸 餾 及 層 析 法 輕 易 純 化 〇 1 1 化 合 物 (XIV)之製造， 可自化合物（X I I I)及式R 4CH0 ( 1 1 式 中 f R4 之 定 義 如 上 述 ) 之 醛 衍 生 物 f 於 鹼 之 存 在 下 > 經 1 I m 醇 縮 合 反 應 而 製 得 0 如 此 獲 得 單 獨 之 E型或Z型 組 態 異 構 1 I 物 9 或 此 E型及Z型 異 構 物 之 混 合 物 0 m 衍 生 物 之 用 量 1 為 1 1 I 對 每 莫 耳 化 合 物 ()i ；11 I) 使 用 約 1 · 0至5 .0 莫 耳 $ 宜 約 1 . 0 至 1 1 I 2 . ,0 莫 耳 〇 齡 包 含 例 如 9 無 機 齡 類 % 如 氫 氣 化 鈉 1 氫 氣 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 59 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（58 ) 化鉀等；驗式塩類，如碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸钯，碩酸氫 鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類，如 三乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡 啶，H,H -二甲基苯胺，N -甲基六氫吡啶，N -甲基吡咯啶， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -甲基嗎啉等；鹼金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等； 金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺 鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。 此等齡之用量，為對每莫耳化合物（XIII)使用約1.0至5.0 莫耳，宜1.0至2.5莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑 中進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類 ,如乙醚，四氩呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類 ，如苯，甲苯，環己烷，己烷等·，醯胺類，如Ν,Ν -二甲基 甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醛胺等；鹵化烴類，如二氣甲烷， 氯仿，四氛化磺，1,2-二氯乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈 等；亞砸類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。 反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘至5小時。反 應溫度通常為-78至200TC,宜-10至150¾。化合物（XIV) 之製造，亦可使所得之醛醇中間物，於鹸（如，二異丙醯 胺鋰）之存在下，於室溫進行脱水反應，或於酸催化劑（如 ，對-甲苯磺酸）之存在下，經加熱進行脱水反應而得之。 産物（XIV)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可 反層 自及 , 腺 式蒸 方 ， 般晶 一 結 依再 可 ， , 如 要例 需 ， 若法 , 離 而分 然藉 ο 可 驟又 步 ， 應離 反 單 1 物 下合 於混 用 應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 60 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（59 ) 析法輕易純化。 化合物（X)之製造，可使化合物（V)或化合物（XIV)經 璟化反應而得之。此環化反應依本身已知之方法進行，例 如，加熱法，用酸性物質法，包括以鹵化劑反應後於路易 士酸之存在下進行璟化反應之方法，或類似方法。 加熱之環化反應，於無溶劑中，或對反應呈惰性之溶 劑存在下進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之 任何溶劑皆可，但宜用例如，高沸點烴類，如1,2,3,4 -四 氫萘，高沸點醚類，如二苯醚，二乙二醇二甲醚等；或此 等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為10分鐘至24小時， 宜10分鐘至10小時。反應溫度通常為100至300C,宜100 至 200 ¾ 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若環化反應以酸性物質進行，此酸性物質包含，例如 ,磷醯氛，五氣化磷，三氧化磷，亞硫醛氛，塩酸，硫酸 ,聚磷酸，對-甲苯磺酸等。酸性物質之用量，為對每莫 耳化合物（V)或化合物（XIV)使用約0.5至100莫耳，宜約 5.0至20莫耳。反應於無溶劑中或對反應呈惰性之溶劑存 在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之 任何溶劑皆可，但宜用例如，芳族烴類，如苯，甲苯等； 飽和烴類，如璟己烷，己烷等；醚類，如四氫呋喃，二η等 烷，1,2-二甲氧乙烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺， Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氛仿，四 氯化磺，1,2 -二氛乙烷等；酸酐類，如乙酸酐等；亞砸類 ，如二甲亞通等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 61 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（60 ) 常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度通常 為0至200¾，宜0至150 υ。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再续寫本頁) 若化合物（V)與鹵化劑反應後，於路易士酸之存在下 ,進行環化反應，則鹵化劑為例如亞硫醯鹵類，如亞硫醯 氯，亞硫醯溴等；磷醯鹵類，如磷醯氣，磷醯溴等；鹵化 磷類，如五氯化磷，三氛化磷，五溴化磷，三溴化磷等； 草醯鹵類，如草醯氣等；碩醯氛等。鹵化劑之用量，為對 每莫耳化合物（V)使用約1.0至30莫耳，宜約1.0至10莫耳 。反應於無溶劑中，或對反應呈惰性之溶劑存在下順利進 行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆 可，但宜用例如，芳族烴類，如苯，甲苯等；飽和烴類， 如環己烷，己烷等；醚類，如四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二 甲氣乙烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Η,Η-二甲基 乙醛胺等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氱仿，四氛化碩，1, 2 -二氛乙烷等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常 為10分鐘至12小時，宜10分鐘至5小時。反應溫度通常為 -1 0至2 0 0 TC ,宜-1 0至1 2 0 *0。産物雖於反應混合物中，或 成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若霈要 ，可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉分離法， 例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。下一璟化反應 所用之路易士酸，包含例如，無水氛化鋁，無水氣化鋅， 無水氯化鐵等。路易士酸之用量，為對每莫耳化合物（V) 使用約0.1至20莫耳，宜約0.2至5.0莫耳。反應於無溶 劑中，或對反應呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 62 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（61 ) 溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例 如，芳族烴類，如苯，甲苯等；鹵化烴類，如單氛苯，鄰 -二氛苯，1,2,4-三氯苯，二氣甲烷，氣仿，四氣化碩， 1,2 -二氣乙烷等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通 常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度通常 為-20至2001C,宜-5至1201。由·上述環化反應製得之産 物（X),雖然於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可 用於下一反應步驟。然而，若霈要，可依一般方法，自反 應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾 及層析法輕易純化之。 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 化合物（XII)之製造，可使碩陰離子（乃乙腈以鹸處理 得之）與化合物（X )反應得化合物（X I),接著使所得化合物 (XI)進行脱水反應而得之。所得之化合物（XII)為單獨之 E型或Z型組態異構物或此E型及Z型異構物之混合物。乙腈 之用量，為對每莫耳化合物（X)使用約1.0至3.0莫耳，宜 約1.0至1.3莫耳。齡包含，例如，鹺金屬氫化物類，如氫 化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰 ,六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉 ，第三丁醇鉀等。此等齡之用量，為對每莫耳化合物（X) 使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至1.5莫耳。反應乃於對反 應呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只 要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如 甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二垮院 ,1,2-二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210X297公釐） 63 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（62 ) 等；醯胺類，如N,H -二甲基甲醯胺，Ν,Κ -二甲基乙醯胺等 ;鹵化烴類，如二氣甲烷，氯仿，四氛化碩，1,2 -二氣乙 烷等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘 至48小時，宜30分鐘至5小時。反應溫度通常為-78至100 t：,宜-78至501C。所得産物雖然於反應混合物中，或成 粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若霈要， 可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉分離法， 例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 脱水反應所用之催化劑，包含例如，酸性催化劑類， 如塩酸，硫酸，磷酸，硫酸氫鉀，草酸，對-甲苯磺酸， 10 -樟腦磺酸，三氟化硼-乙醚複合物，等；鹸性催化劑類 ,如氩氯化鈉，氫氧化鉀等。若需要，亦可用脱水劑，如 Η,Ν’-二璟己基羰二亞胺，氧化鋁，二氧化鈉，磷醯氯， 亞硫醯氛或甲磺醯氯。反應於無溶劑中或對反應呈惰性之 溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應 進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇 ，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲 氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類 ，如H,N -二甲基甲醯胺，-二甲基乙醯胺等；亞碾類， 如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常 為30分鐘至24小時，宜30分鐘至5小時。反應溫度通常為 0 至 2 0 0 TC ,宜 0 至 1 5 0 TC。 化合物（XII)之製造，亦可使瞵酸-磺陰離子（乃氰甲 基雔酸二烷酯以齡處理得之），與化合物（X)反應而得之。 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 64 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（63 ) 如此獲得單獨之E型或Z型組態異構物，或此E型或Z型異構 物之混合物。氰甲基膦酸二烷酯包含，例如，氰甲基膦酸 二乙酯等。氰甲基瞵酸二烷酯之用量，為對每莫耳化合物 (X)使用約1.0至3.0莫耳，宜約1.0至1.5莫耳。鹼包含， 例如，鹼金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等，金屬醯胺類 ，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬 烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹸之用量， 為對每莫耳化合物（X)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 1 . 5莫耳。反應乃於對反應呈惰性之溶劑中順利進行之。 所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但 宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚 ，四氩呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯， 甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺， Η,Ν -二甲基乙醯胺等；亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶 劑之合宜混合液。反應時間通常為1小時至50小時，宜1小 時至10小時。反應溫度通常為-78至200C,宜0至1501C。 化合物（XII)之異構物之混合物，雖然於反應混合物中， 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若需 要，可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉分離法 ，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 於化合物（XII)側鏈上硪鏈之延長可藉本身已知之硪 鏈延長反應進行，例如，一種反應包括於齡性或酸性條件 下，氰基經水解轉化成羧基，或使此羧基成酯型，然後， 進行還原反應，獲得醇，接箸，進行鹵化及氰化反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 65 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XV)之製造，可使化合物（XII)還原而得之。 所用之還原劑，包含例如，金靥氫化物如氫化鋁，二異丁 基氫化鋁等；金屬氫化物複合物，如氫化鋰鋁，硼氫化鈉 等，或所用之氫化催化劑包含，例如，阮尼鎳，阮尼鈷等 。關於還原劑之用量，金颶氫化物對每莫耳化合物（XII) 使用約1.0至10莫耳，宜約1.0至3.0莫耳，而金屬氫化物 複合物對每莫耳化合物（XII)使用約1.0至10莫耳，宜1.0 至3.0莫耳。氫化反應時，催化劑（如阮尼鎳或阮鈮鈷）之 用量，為對化合物（XII)使用約10至100重量％，宜約80至 300重量％。反應乃於對反應呈惰性之溶劑中順利進行。 所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但 宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚 ，四氫呋喃，二枵烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯， 甲苯，璟己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Η-二 甲基乙醯胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；或此等溶劑 之合宜混合液。若用催化劑如阮尼鎳或阮尼鈷，可加胺類 如氨至反應条統，以防止任何可能之副反應。反應時間依 催化劑之活性及其用量而不同，通常為1小時至100小時， 宜1小時至50小時。反應溫度通常為0至1201C,宜20至80 Ρ。若用催化劑如阮尼鎳或阮尼鈷，氫氣壓通常為1至100 大氣壓。産物（XV)雖於反應混合物中。或成粗産物形式， 但均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法 ,自反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶 ,蒸餾及層析法輕易純化之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 66 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（65 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XVI)(m = 2或3)之製造，可使化合物（XV)以酸 進行異構化反應而得之。所用之酸催化劑，包含例如，無 機酸類，如塩酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸 類，如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石 酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二酸，甲磺酸，對-甲苯磺 酸，10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚複合物等。酸催化劑 之用量，為對每莫耳化合物（XV)使用約0.01至10莫耳，宜 約0.01至5.0莫耳。反應於無溶劑中，或於對反應呈惰性 之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反 應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙 醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二 甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己烷等；醯胺 類，如二甲基甲醯胺，Ν,Η-二甲基乙醯胺等；亞碾類 ，如二甲亞碾等；水；或此等溶劑之合宜混合液。反應時 間通常為10分鐘至12小時，宜10分鐘至2小時。反應溫度 通常為-10至200TC,宜-10至100t：。産物（XVI)雖於反應 混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。 然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之， 又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之 0 化合物（XVI) (m = l)之製造，可使化合物（X)以三甲矽 烷《化物，於路易士酸存在下處理之，然後，所得中間物 以酸處理，以移除三甲矽烷氣基，然後，於其氡基使之還 原而得之。路易士酸包含，例如，碘化鋅，無水氛化鋁， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 67 38750 562803 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（66 ) 1 | 無 水 氣 化 鋅 9 無 水 氛 化 鐵 等 〇 所 用 路 易 士 酸 催 化 劑 之 用 量 1 I f 為 對 每 莫 耳 化 合 物 (X )使用約0 .01至10莫耳， 宜約0 • 01 1 1 I 至 1 · 0 莫 耳 〇 反 應 於 無 溶 劑 .中 或 於 對 反 應 呈 惰 性 之 溶 劑 存 請 1 1 I 在 下 順 利 進 行 之 〇 所 用 之 溶 劑 f 雖 然 只 要 能 使 反 應 進 行 之 先 閱 1 I 讀 dK 1 I 任 何 溶 劑 皆 可 9 但 宜 用 例 如 $ 醚 類 ， 如 乙 醚 > 四 氣 呋 喃 9 背 面 1 I 之 1 I 二 n咢 烷 $ 1 , 2- 甲 氧 乙 院 等 ♦ $ 烴 類 参 如 苯 $ 甲 苯 , 璟 己 烷 注 意 1 I 事 1 I > 己 烷 等 5 或 此 等 溶 劑 之 合 宜 混 合 液 〇 反 應 時 間 通 常 為 10 項 再 1 1 I 分 鐘 至 12小 時 9 宜30分鐘 至 3小時。 反應溫度通常為- 10至 % 本 頁 、^〆 20 0 t：, 宜- 10 至 ιοου 〇 産 物 雖 於 反 應 混 合 物 中 9 或 成 粗 1 1 I 産 物 形 式 $ 但 均 可 用 於 下 一 反 應 步 驟 〇 然 而 9 若 需 要 9 可 1 1 I 依 一 般 方 法 白 反 應 混 合 物 中 單 離 之 9 又 可 藉 分 離 法 9 例 1 1 訂 1 如 t 再 結 晶 1 蒸 餾 及 層 析 法 輕 易 純 化 之 〇 接 著 $ 上 述 産 物 以 酸 處 理 0 較 好 ， 該 酸 包 含 $ 例 如 $ 無 機 酸 類 9 如 塩 酸 1 1 硫 酸 9 硝 酸 9 氫 溴 酸 ， 磷 酸 等 有 機 酸 類 如 乙 酸 9 三 氟 1 | 乙 酸 $ 草 酸 t 酞 酸 > 反 丁 烯 二 酸 $ 酒 石 酸 $ 順 丁 烯 二 酸 9 ▲ 檸 樣 酸 9 丁 二 酸 9 甲 磺 酸 » 對 -甲苯磺酸， 10- 樟 腦 磺 酸 等 1 I • 三 氟 化 硼 - 乙 醚 複 合 物 等 〇 酸 之 用 量 f 為 對 每 莫 耳 化 合 1 1 1 物 (X)使用約1至 100莫耳， 宜約1至 10莫耳 0 反 應 於 無 溶 劑 1 1 中 或 於 對 反 應 呈 惰 性 之 溶 劑 存 在 下 順 利 進 行 之 〇 所 用 之 溶 1 1 劑 t 雖 然 只 要 能 使 反 應 進 行 之 任 何 溶 劑 皆 可 9 但 宜 用 例 如 1 I % 醚 類 如 乙 醚 % 四 氫 呋 喃 二 η等 烷 , 1 , 2- 二 甲 氧 乙 烷 等 1 I • 烴 類 9 如 苯 9 甲 苯 $ 環 己 烷 f 己 烷 等 • 醯 胺 類 $ 如 N , N- 1 1 I —* 甲 基 甲 醛 胺 t N， H- 二 甲 基 乙 醛 胺 等 • 参 亞 碾 類 f 如 二 甲 亞 1 1 1 碾 等 ·· 或 此 等 溶 劑 之 合 宜 混 合 液 〇 反應時間通常為30分鐘 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 68 38 7 50 562803 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（67 ) 1 I 至 12小 時 t 宜30分鐘至5小時。反應溫度通常為0 至 200 t： 通 1 I 9 宜 20 至150TC。於所得化合物中， 氛 基 之 還 原 反 應 9 可 1 1 I 於 白 化 合 物 (XII)製造化合物（XV)之 相 同 條 件 下 進 行 之 〇 1 I 請 1 I 産 物 (XVI) 雖於反應混合物中，或成 粗 産 物 形 式 $ 但 均 可 先 閱 1 I 讀 1 I 用 於 下 一 反 應步驟。然而，若需要， 可 依 一 般 方 法 $ 白 反 背 面 1 I 之 1 應 混 合 物 中 單離之，又可藉分離法， 例 如 再 結 晶 蒸 餾 注 意 辜 1 1 及 層 析 法 殺 易純化之。 項 再 1 化 合 物 (XVII)之製造，可使化合物（XVI)與羧酸或其 f 舄 本 百 ί I 塩 或 其 反 應 衍生物反應而得。羧酸包 含 $ 例 如 $ 式 R 1 -C00H 貝 ^ 1 1 I (式中， R 1之定義如上述）之化合物。 羧 酸 之 反 應 衍 生 物 包 1 1 I 含 % 例 如 9 醯鹵類（如，醯氯類，醯溴類等） 9 醯 胺 類 ( 如 1 1 9 與 吡 唑 $ 眯唑，苯并三唑等形成之 醯 胺 類 ), 酸酐類（例 訂 1 如 9 C 1 —6 脂 族羧酸酸類，如乙酸酐類 t 丙 酸 酐 類 9 丁 酸 酐 1 1 類 等 ), 醯基昼氮類，活性酯類（如， 二 乙 氣 磷 酸 酯 類 費 二 1 I 苯 氣 磷 酸 酯 類，對-硝基苯酯類，2,4 二 硝 基 苯 酯 類 9 氣 1 k 甲 酯 類 9 五 氛苯酯類，與N-羥基丁二 醯 亞 胺 形 成 之 酯 類 f 1 I 與 N- 羥 基 酞 醛亞胺形成之酯類，與1- 羥 基 苯 并 三 唑 形 成 之 1 1 I 酯 類 $ 與 6 - 氛-1-羥基苯并三唑形成之酯類， 與1 -羥基- 1H 1 1 -2 啦啶酮形成之酯類等），活性硫酯 類 ( 如 f 2- 吡 啶 基 硫 1 1 酯 類 $ 2- 苯 并1«唑基硫酯類等）等。 1 1 可 用 羧 酸或其塩，代替上述反應 衍 生 物 $ 於 合 宜 縮 合 1 I 劑 之 存 在 下 ,直接與化合物（XV I)反 應 〇 縮 合 劑 包 含 9 例 1 1 1 如 $ H, N， -二取代之羰二亞胺類，如N ,N » — 二 環 己 基 羰 二 亞 1 1 I 胺 t 1- 乙 基 -3 -（3-二甲胺丙基）羰二亞胺（WSC)塩酸塩等 $ 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 69 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（68 ) 唑類，如Η,Ν’-羰基二眯唑等；脱水劑類，如N-乙氣羰基 -2 -乙氣基-1 , 2 -二氫〇f啉，磷醯氛，烷氧乙炔類等；2 -齒 基吡啶塩類，如碘化2 -氣甲基吡啶，碘化2 -氟-1-甲基吡 啶等。相信與縮合劑之反應可經由所用羧酸之反應衍生物 而提高。IM-COOH(式中，R1之定義如上述）之羧酸或其反 應衍生物用量，為對每莫耳化合物（XVI)使用約1.0至5.0 莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應於對反應呈惰性之溶劑中 順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶 劑皆可，但宜用例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷 ,1,2-二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷等；醯 胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化 烴類，如二氣甲烷，氣仿，四氛化碩，1,2 -二氛乙烷等； 腈類，如乙腈，丙腈等；亞砸類，如二甲亞碾等；水或此 等溶劑之合宜混合液。若以醯鹵類作羧酸之反應衍生物， 此反應於脱酸劑之存在下進行，以自反應条統中移除所釋 出之鹵化氫。脱酸劑包含，例如，鹾式塩類，如碩酸鈉， 磺酸鉀，碩酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，甲基吡啶等； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲胺， 4 -二甲胺基吡啶，-二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Ν-二甲基吡咯啶，N -甲基嗎咐等。較好此脱酸劑像預先加至 反應条統。反應時間依所用試劑及溶劑而不同，通常為30 分鐘至24小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為0至 1 0 0 t：,宜 0 至 7 0 TC。 化合物（XV II)之製造，雖然於反應条統中伴隨異構化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 70 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（69 ) 反應，但亦可依下述程序製得之：將式Ri-COOH(式中，R1 之定義如上述）之羧酸或其反應衍生物加至化合物（XV), 混合物於酸性條件及0至1001C (宜0至70¾)下，攪拌5分 鐘至3小時，宜1 0分鐘至1小時，然後加上述脫酸劑，使反 應混合物進行醯化反應。羧酸或其反應衍生物之用量，通 常對每莫耳化合物（XV)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 2 . 0莫耳。反應於對反應呈惰性之溶劑中順利進行。所用 之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用 例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙 烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二 甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲 烷，氯仿，四氛化碩，1,2 -二氛乙烷等；腈類，如乙腈， 丙腈等；亞碾類，如二甲亞碾等，或此等溶劑之合宜混合 液。所得産物（XVII)雖於反應混合物中，或成粗産物形式 ，但均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方 法，自反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結 晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造光學活性化合物（XVII)時，使用之方法包括使用 不對稱還原反應之催化劑，如過渡金屬-光學活性膦複合 物，使化合物（XV)進行還原反應，然後，使所得物進行醯 化反應。該過渡金屬-光學活性瞵複合物，述及例如，钌 -光學活性膦複合物。較宜，使用釕-2,2’-雙（二苯隣醯基 聯萘衍生物，包含二釕四氛雙[2,2’-雙（二苯瞵醯 基）-1,1 聯萘基]三乙胺及[2,2*-雙（二苯膝醛基）-1,1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 71 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（70 ) 聯萘基]釕二乙酸塩。反應條件與後述自化合物（XXXV)製 造光學活性胺烷基衍生物者實質上相同。所得光學活性胺 烷基衍生物之醯化反應條件，與後述自化合物（XXXVI)製 造化合物（I)者實質上相同。 而且，製造光學活性化合物（XVII),可使之方法包括 使用不對稱還原反應用之催化劑，如過渡金屬光學活性勝 複合物，使經醯化之化合物（XV)進行還原反應。此過渡金 屬光學活性膦複合物，述及例如，釕-光學活性膦複合物 。較好為釕-2,2夂雙（二苯膦醯基）-1,厂-聯萘衍生物，包 括二釕四氯雙[2,2’-雙（二苯膦醯基）-1,1 聯萘基]二乙 胺及[2,2’_雙（二苯膦醯基）-1,1 聯萘基]釕二乙酸塩。 反應條件與後述自化合物（XXXV)製造光學活性胺烷基衍生 物者實質上相同。化合物（XV)之醯化條件與後述自化合物 (XXXVI)製造化合物（I)者實質上相同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 (X合 物化 } 合之類 化化酯 得醯 獲經 為之之為 得類 ， 獲醇量 中 式 基 烷 為 程 製 述 上 由 及 類 烷 鹵 如 /IV 劑 化 烷 之 應 對 以 宜化 , 氣 耳氫 絶级 酸三 碩 ; 酸每 1 ，碩類 磺對約鈉 ，胺 化 烷 行II 進VX /IV 下 在 存 之 齡 於 物 合 化 之 化 烷 欲 耳 莫 約 用 使
i 莫 用 ο 之 5 劑至 化.0 烷I 至 氫 如 ， , 鉀 類酸 驗碩 機 ， 無鈉 , 酸 如碩 例如 9 I 含類 包塩 齡式 此鹼 ο 5 耳等 莫鉀 ο· 化 yrj 氣 等胺 啶甲 吡 二 基基 甲己 二 璟 啶胺 吡丁 如三 I 9 類胺 胺丙 族三 芳 ， 5 胺 等乙 鈉三 氫如 酸 ， 碩 , 化 啶氫 吡如 氫 ， 六類 基物 甲 化 N-氫 费 颶 胺金 苯鹺 基 ·· 甲 等 二 啉 N-嗎 H,基 , 甲 啶H-吡 ， 基啶 胺咯 甲 吡 二 基 4 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 38 75 0 562803 A7 B7__________ 五、發明説明（71 ) 鈉，氫化鉀等；金屬醛胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰， 六甲基二矽烷胺鋰等；金颶烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉， 第三丁醇鉀等。齡之用量，為對每莫耳化合物（XVII)使用 約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應於對反應呈惰 性之溶劑中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要使用能反 應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙 醇，丙醇等；酸類，如乙酸，四氫咲喃，二轉院，1，2 -— 甲氣乙院等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己院等；醒胺 類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，N,卜二甲基乙醯胺等；齒化煙 類，如二氛甲烷，氣仿，四氣化碩，1,2-二氛乙院等；腈 類，如乙腈，丙腈等；亞通類，如二甲亞砸等；或此等溶 劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30 分鐘至6小時。反應溫度通常為-20至200 t!,宜-10至150 。産物（XVII)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但 均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法， 自反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶， 蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為獲得其中雙鍵部分已經還原之化合物（XVII)，偽於 自化合物（VIII)製造化合物（VII)之相同條件下，使此化 合物（XVII)之雙鍵部分，經催化還原而得。 化合物（XVIII)之製造，可自化合物（XVII)移除羥基 保護基而得之。此脱保護基步驟，依本身已知之方式進行 。例如，T.W.Green箸，“有機合成之保護基（ Protecctive Groups in Organic Stnthesis)” 中“酣及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（72 ) 兒茶酚之保護”章節所述（第2販，1991年）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 化合物（XIX)之製造，可使化合物（XVIII)與對應之院 化劑（如，鹵烷類，醇類之磺酸酯類等），於鹸之存在下相 反應而得之。烷化劑之用量，為對莫耳化合物（XV III)使 用約1.0至5.0莫耳，宜約10至2.0莫耳。鹼包含，例如， 無機鹼類，如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；鹸式塩類，如磺酸 鈉，磺酸鉀，碩酸鉋，碩酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶， 二甲基吡啶等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺， 璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，N -甲 基六氫吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎咐等；鹼金屬氫化 物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金颶醯胺類，如醯胺鈉，二 異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇 鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹼之用量，為對每莫耳化合 物（XVIII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反 應於對反應呈惰性之溶劑中順利進行之。所用之溶劑，雖 然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類 ,如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二 D等烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷， 己烷等，醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯 胺等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氱仿，四氣化碩，1,2 -二 氛乙烷等；腈類，如乙腈等；亞碾類，如二甲亞碾等，或 此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48小時 ，宜1至24小時。反應溫度通常為-20至200 t，宜0至 150TC産物（XIV)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 38 7 50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 74 562803 A7 B7 五、發明説明（73 ) 均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法， 自反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶， 蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XX)之式中，R8示氫原子，鹵原子，任意經取 代之烴基，任意經取代之烷氣基，羥基，硝基，氰基，或 任意經取代之胺基，R9示烴基，及其他符號之定義悉如上 述]之製造，可使化合物（XVIII)與對應之a-鹵酮（如，α -氯酮，α-溴酮，α-碘酮等），於鹼之存在下反應而得。 ex-鹵酮之用量，為對每莫耳化合物（XVIII)使用約1.0至 5.0莫耳，宜約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。鹼包 含，例如，無機齡類，如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；齡式塩 類，如碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸絶，磺酸氫鈉等；芳族胺類 ,如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺 ，三丁胺，環己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Η -二甲基 苯胺，Η -甲基六氫吡啶，H -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎啉等； 齡金屬氫化物類，如氩化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如 醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇 類，如甲醇類，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。驗之用量，為對 每莫耳化合物（XVIII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 2.0莫耳。反應於對反應呈惰性之溶劑中順利進行之。所 用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜 用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚， 四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲 苯，環己烷，己烷等·，酮類，如丙酮，甲基乙基酮，等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 75 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（74 ) 醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醛胺等；鹵 化烴類，如二氣甲烷，氣仿，四氣化碩，1,2 -二氛乙烷等 ;腈類，如乙腈，丙腈等；亞碾類，如二甲亞》等；或此 等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48小時， 宜1至24小時。反應溫度通常為-20至200¾，宜0至150 t。産物（XX)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但均 可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自 反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸 餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXI)之製造，乃使化合物（VXIII)與對應之烷 化劑（如，經取代之乙炔烷鹵化物，與經取代之乙炔醇之 磺酸酯等），於鹸之存在下反應得之。烷化劑之用量，為 對每莫耳化合物（XVIII)使用約1.0至20莫耳，宜約1.0至 10莫耳。齡包含，例如，無機驗類，如氫氧化鈉，氫氣化 鉀等；鹼式塩類，如磺酸鈉，磺酸鉀，碩酸絶，碩酸氫鈉 等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類，如三 乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶 ,Ν,Ν -二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，H -甲基吡咯啶，Ν-甲基嗎啉等；齡金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金 屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰 等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。齡 之用量，為對每莫耳化合物（XVIII)使用約1.0至5.0莫耳， 宜約1 . 0至2 . 0莫耳。反應於對反應呈隋性之溶劑中順利進 行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 76 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（75 ) 可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類， 如苯，甲苯，璟己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Η-二甲基甲 醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氯 仿，四氣化磺，1,2 -二氛乙烷等；腈類，如乙腈；丙腈等 ;亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。反 應時間通常為30分鐘至48小時，宜1至24小時。反應溫度 通常為-20至2 0 0 1C,宜0至150。産物（XXI)雖於反應混合 物中，或成粗産物形式，均可用於下一反應步驟。然而， 若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉 分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 化合物（I)之製造，可使化合物（XIX), (XX)或（XXI), 依本身已知之璟化反應進行而得。此環化反應，依例如， 使化合物加熱之方法，用酸性物質之方法，用鹼性物質之 方法，或其類似方法進行之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加熱之環化反應，於無溶劑中或對此反應呈惰性之溶 劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進 行之任何溶劑皆可，但宜用例如，高沸點烴類，如1 , 2 , 3 , 4 -四氫萘，溴苯等；高沸點醚類，如二苯醚，二乙二醇二 .甲醚等；Ν,Ν -二甲基苯胺，Η,Ν -二乙基苯胺等；或此等溶 劑之合宜混合液。反應時間通常為10分鐘至24小時，宜10 分鐘至10小時。反應溫度通常為100至3001C,宜150至 25 0 ¾ 〇 若璟化反應用酸性物質進行，酸性物質包含，例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（76 ) 磷醯氛，五氧化磷，三氧化磷，亞硫醯氯，氫溴酸，塩酸 ，硫酸，磷酸，聚磷酸，對-甲苯磺酸等。酸性物質之用 量，為對每莫耳化合物（XIX), (XX)或（XXI)使用約0.5至 100莫耳，宜純5.0至20莫耳。反應於無溶劑中或對反應呈 惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能 使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，芳族烴類，如 苯，甲苯等；飽和烴類，如璟己烷，己烷等；醚類，如四 氫呋喃，二B琴烷，1,2 -二甲氣乙烷等；醯胺類，如Ν,Ν -二 甲基甲醯胺，Ν,Η -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氣甲 烷，氣仿，四氯化碩，1,2 -二氯乙烷等；酸酐類，如乙酸 酐等；亞碾類，如二甲亞碾等；水；或此等溶劑之合宜混 合液。反應時間通常為3 0分鐘至1 2小時，宜3 0分鐘至6小 時。反應溫度通常為0至200C,宜0至150C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若環化反應用鹼性物質進行，齡性物質包含，例如， 氫氣化鈉，氫氧化鉀，碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸氫鈉等。齡 性物質之用量，為對每莫耳化合物（XIX), (XX)或（XXI)使 用約0.5至100莫耳，宜約5.0至20莫耳。反應於無溶劑中 或對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑 ,雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如， 醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；酮類，如丙酮，甲基乙基 酮等，水；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為 30分鐘至12小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度宜為0至 200 ¾ ,宜 0 至 1501：。 上述環化反應獲得之産物（I),可依本身已知之方法， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 78 387 50
'院化反應 HBr
562803 A7 B7 五、發明説明（77 ) 自反應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶， 蒸餾及層析法輕易純化之。 為獲得其中雙鍵部分已經還原之化合物（I),於自化 合物（VIII)製造化合物（VII)之相同條件下，使化合物（I) 之雙鍵部分經催化還原之。 製造製程2 : 8r .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（XXII)之製造，乃使化合物（X)進行烷化反應， 接著以氫溴酸處理之。烷化反應時，自環丙基溴及鎂製備 之格里納（Grignard)試劑，以惰性溶劑稀釋，然後，用於 化合物（X)。自環丙基溴製造格里納試劑，可依己知方法 進行。鎂之用量，為對每莫耳環丙基溴使用約1.0至5.0莫 耳，宜約1.0至1.5莫耳。反應於對反應呈惰性之溶劑中順 利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶 劑皆可，但宜用例如，芳族烴類，如苯，甲苯等；飽和烴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 79 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（78 ) 類，如璟己烷，己烷等；醚類，如四氫呋喃，二nf烷， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,2 -二甲氧乙烷等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間 通常為10分鐘至10小時，宜15分鐘至3小時。反應溫度通 常為0至1501C之，宜40至801C。少量碘可存於反應条統 中。所製得之格納納試劑於室溫靜置，以完成反應。然後 ,蒸餾移除溶劑，或毋須移除，格里納試劑以所加之溶劑 稀釋，滴加化合物（X),使之與試劑反應。化合物（X)之用 量，為對每莫耳格里納試劑使用約0.4至3.0莫耳，宜約 0.4至1.0莫耳。用以稀釋格里納試劑之溶劑，並未特別限 制，只要能使反應進行即可，但宜包含，例如，芳族烴類 ,如苯，甲苯等；飽和烴類，如環己烷，己烷等；鹵化煙 類，如氯甲苯等；醚類，如四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲 氣乙烷等；或此等溶劑之合宜混合液。稀釋之溶劑用量， 為對格里納試劑使用約1.0至30倍體積，宜約1.0至15倍體 積。反應時間通常為1 0分鐘至1 0小時，宜1 5分鐘至3小時 。反應時間通常為0至1501C,宜40至100t：。産物雖於反 應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟 。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之 ,又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化 之。氫溴酸之用量，為對每莫耳化合物（X)使用約1.0至 30莫耳，宜約1.0至5.0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之 溶劑中順利進行之。所用之溶劑，只要能使反應進行之任 何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等 •，有機酸類，如甲酸，乙酸等；烴類，如苯，甲苯，璟己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 80 3 8 750 562803 A7 B7 五、發明説明（79 ) 烷，己烷等；亞碾類，如二甲亞碾等；水；或此等溶劑之 合宜混合液。反應時間通常為1至6 0小時，宜1至1 5小時 。反應溫度通常為0至200C,宜0至80P。産物（XXII) 雖然反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反 應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中 單離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕 易純化之。 化合物（XXIII)之製造，可使化合物（XXII)與酞醯亞 胺鉀反應而得之。酞醯亞胺鉀之用量，為對每莫耳化合物 (XXII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至1.5莫耳。化合物 (XXII)與酞醯亞胺鉀之縮合反應，於無溶劑中或對反應呈 惰性之溶劑及任意之齡存在下順利進行之。鹼包含，例如 ,無機鹼類，如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；鹸式塩類，如磺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 ¢胺 Η 氫二 醇合宜類類基 啦 丁 ，屬 ，甲化較醚烴甲 如三胺金鈉如耳 。；二 , ，苯齡胺 ，莫耳等等Ν-類胺基；醯類每莫醇烷Η, 胺丙甲等如醇對·0丙乙如 族三二啉，烷為12，氧 ， •，胺Η,基胺金量 I 乙二胺 等乙 ，甲醯 ·， 用約 ，2-醒 鈉三啶H-屬等之宜醇 1’ ; 氫如吡 ，金鋰鹼 ，甲 ·等 酸 ，基啶 ·，胺 。耳如烷院 碳類胺咯等烷等莫 ，垮B ，胺甲吡鉀矽鉀·0類二 ， 絶级二基化二醇S5醇，院 酸三4-甲氫基丁 ο ，喃己 碳； ，Ν-，甲三1·如呋環 ，等胺 ，鈉六第約例氫 ， 鉀啶 甲啶化 ， ，用 •四苯 酸吡 二吡氫鋰鈉使含 ，甲 g 基基氫如胺醇I)包醚 , ， 甲己六 ，醯乙XI劑乙苯 鈉二璟基物丙 ，(x溶如如 酸 ， ，甲化異鈉物 ， ， ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（80 ) 甲醯胺，Ν,Η -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷， 氣仿，四氯化碩，1,2 -二氯乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈 等；亞碾類，如二甲亞®等；或此等溶劑之合宜混合液。 反應時間通常為30分鐘至20小時，宜30分鐘至8小時。反 應溫度通常為0至150TC,宜20至80C。産物（XXIII)雖於 反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步 驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離 之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純 化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXIV)之製造，可使化合物（XXII)與氣基化合 物反應而得。氰基化合物包含，例如，氣化鈉，氰化鉀， 及其混合物。亦可於反應条統中，使氰化氫與鹸性物質（ 如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，磺酸鈉或碩酸鉀）反應而製得 。氰基化合物之用量，為對每莫耳化合物（XXII)使用約 0.8至10莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應於對此反應呈惰 性之溶劑中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應 進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醚類，如乙醚，四氫 呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯， 環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二 甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氛仿，四氛化碩 ,1,2-二氛乙烷，氣苯，鄰-二氛苯等；亞觀類，如二甲 亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。水及水溶性或難溶性 有機溶劑（如，選自上述之溶劑）之組合物，亦可於相轉移 催化劑之存在下使用之。相轉移催化劑包含，例如，四级 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 82 387 50 562803 A7 B7 __ 五、發明説明Ul ) 銨塩類，如溴化四丁銨，氛化苄三乙銨等；及四級銹塩類 。相轉移催化劑之用量，為對每莫耳化合物（XX II)使用約 0·001至10莫耳，宜約0.005至0.5莫耳。反應時間通常為 30分鐘至20小時，宜30分鐘至8小時。反應溫度通常為〇 至2001C,宜20至150”。産物（XXIV)雖於反應混合物中， 或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若需 要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉分離 法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XVI)之製造，可使化合物（XXIII)之醯亞胺基 分解而得。通常，1莫耳化合物（XXIII)以約1·〇至20莫耳 (宜約1·0至5.0莫耳）之胺類（如，甲胺，乙胺等）肼類（如， 肼，苯胼等）、鹼金屬硫化物類（如，硫化鈉，硫化鉀等） 、無機酸類（如，塩酸，硫酸等）處理。反應乃於對此反應 呈惰性之溶劑中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使 反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類*如甲醇， 乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2-二甲烷乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯 胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Η,Ν-二甲基乙醯胺等；亞砸 類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間 通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至5小時。反應溫度通 常為0至2001C,宜20至100Ρ。産物（XVI)雖然反應混合 物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而 ，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可 藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。化 合物（XVI)之製造•亦可依自化合物（XII)製造化合物（XV) 之相同方式，使化合物（XXIV)之氰基還原而得之。_ 387 50 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 562803 A7 B7 五、發明説明（82 ) 反應製程3 :
縮合反應 CHO (XXV )
(XXVI)
COOH |還原反應
(XXVIII ) 烷化反應
(XXV) 縮合反應
CHO t還原反應 嫌應 |還原反應 COORa
(XXXI )
COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXX) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 84 387 50 562803 A7 ____B7 ______ 五、發明説明（83 ) 化合物（XXV)之製造，可依本身已知之方法，例如， 有機化學雜誌（J. Org. Chem), 49卷，409頁（ 1 984年）及 印度化學會會誌（J. Indian Chem. Soc·), 36卷，76頁（ 1959年）所述之方法或其類似方法得之。 化合物（XXVIII)(式中，L示離去基，如鹵原子，烷 基磺醯基，烷基磺醯氣基或芳基磺醯氣基）之製造，可依 本身已知之方法，例如，化學會會誌（J· Chem· Soc·)， 2455頁（1956年）及同會誌，4665頁（1958年）所述之方法或 其類似方法得之。 L所示之齒原子之包含，例如，氟，氣，溴，碘等。 L所示之烷基磺醯基包含，例如，Ci-5烷基磺醯基（如， 甲磺醯基，乙磺醯基等）等。L所示之烷基磺醯氯基包含， 例如，任意經鹵化之Ci-5烷基磺醯氧基（如，甲磺醯氣基， 乙磺醯氣基，三氛甲磺醯氣基等）。L所示之芳基磺醯氯 基包含，例如，任意經取代之苯磺醯氧基（如，對-甲苯磺 醯氣基，苯磺醯氧基等）等。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於上述反應圖中之化合物，若為可購得之市售産品， 可直接使用之。 化合物（XXVI)之製造，可由化合物（χχν)及丙二酸， 依上述自化合物（III)製造化合物（IV)之相同方式，齡之 存在下，經克内費納格爾（Knoevenagel)縮合反應而獲得 。1莫耳化合物（XXV)與約1·〇至5.0莫耳（宜約i.0至2.0莫 耳）丙二酸反應。鹸包含，例如，無機鹺類，如氫氣化鈉， 氫氯化鉀等；齡式塩類，如硝酸納，联峻鉀，确酸絶，硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（84 ) 酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類 ，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，六氫吡啶，N -甲基六氫 吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎啉等。鹼之用量，為對每 莫耳化合物（XXV)使用約0.1至10.0莫耳，宜約0.1至5.0莫 耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利進行之。所用 之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用 例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；烴類，如苯，甲苯 ,璟己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；齒化烴類 ，如二氯甲烷，氯仿，四氛化碩，1,2 -二氣乙烷等；或此 等溶劑之合宜混合物。反應時間依所用試劑及溶劑而不同 ,通常為30分鐘至24小時，宜30分鐘至8小時。反應溫度 通常為0至1501C,宜0至1301C。産物雖於反應混合物中 ，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若 需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉分 離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXX)之製造，可使瞵酸-碩陰離子（由膦酸乙 酸三烷基酯以鹼處理得之），與化合物（XXV),依上述自化 合物（III)製造化合物（VIII)之相同方式反應得之。如此 獲得之化合物（XXX),為單獨Ε型或Ζ型組態異構物，或 此Ε型異構物之混合物。如上述，此膝酸乙酸三烷基酯包 含，例如，二乙基膝酸乙酸乙酯等。1莫耳化合物（XXV) 與約1.0至3.0莫耳（宜約1.0至1.5莫耳）烷基膦酸二烷酯反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 86 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（85) 應。鹼包含，例如，鹸金颶氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等 ;金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷 胺鋰等；金颶烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等 。鹼之用量，為對每莫耳化合物（XXV)使用約1.0至5.0莫 耳，宜約1.0至1.5莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑 中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任 何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等 ;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等 ;烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；亞礙類，如二甲亞 碾等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為1小時 至5 0小時，宜1小時至1 0小時。反應溫度通常為-7 8至 200 ¾ ,宜0至150t：。化合物（XXX)之異構混合物，雖於 反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步 驟。然而，若需要，^依一般方法，自反應混合物中單離 之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純 化之。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXXI)之製造，可使化合物（XXX)之酯部分， 依上述自化合物（VIII)製造化合物（IX)之相同方式，以酸 或鹼水解而得。酸性水解時，通常使用無機酸類，如塩酸 ，硫酸等；路易士酸類，如三氛化硼，三氟化硼等；路易 士酸及硫醇等硫化物之組合物；有機酸類，如三氟乙酸， 對-甲苯磺酸等。齡性水解時，通常使用金颶氫氧化物類， 如氫氣化鈉，氫氧化鉀，氫氣化鋇等；金腸硪酸塩類，如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 87 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（86 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碩酸鈉，碩酸鉀等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第 三丁醇鉀等；有機鹼類，如三乙胺，眯唑，甲脒等。此等 酸類或鹼類之用量，為對每莫耳化合物（XXX)使用約0.5至 10莫耳，宜約0.5至3.0莫耳。反應於無溶劑中或對此反應 呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要 能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲 醇，乙醇，丙醇等；芳族烴類，如苯，甲苯等；飽和烴類 ,如璟己烷，己烷等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；醚類 ，如四氫呋喃，二nf烷，1,2 -二甲氧乙烷等；醯胺類，如 Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如 二氣甲烷，氯仿，四氣化碩，1,2 -二氣乙烷等；腈類，如 乙腈，丙腈等；酮類，如丙硐，甲基乙基酮等；亞碾類， 如二甲亞碾等；水，等；或此等溶劑之合宜混合液。反應 時間通常為1 0分鐘至6 0小時，宜1 0分鐘至1 2小時。反應溫 度通常為-1 0至2 0 0 1C ,宜0至1 2 0 t：。産物（X X X I)雖然反應 混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。 然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之， 又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之 〇 化合物（XXIX)之製造，可使化合物（XXVIII)與式 R3CH2C00R9 (式中，R3及R9之定義悉如上述）之酯衍物，於 齡之存在下，依上述自化合物（VI)製造化合物（VII)之相 同方式反應而得之。R9所示之“烴基”包含，例如，上述 “烴基”。上述之烴基實例中，R9宜為低级烷基（例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（87 )
Cu烷基，如甲基，乙基，異丙基等）或任意經取代之苄 基。此“任意經取代之苄基”，可於苄基之任何可經取代 之位置，具有1至3個取代基，例如，鹵原子或Ci-3烷基 。具體言之，包含，例如，苄基，對-氯苄基，對-甲基苄 基，等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯衍生物之用量，為對每莫耳化合物（XXVIII)使用約 1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。鹼包含，例如，無機 鹸類，如氫氣化鈉，氫氧化鉀等；鹸式塩類，如磺酸鈉， 磺酸鉀，磺酸鉋，碩酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲 基吡啶等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己 基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，N -甲基六 氫吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎咐等；鹸金屬氫化物類 ,如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醛胺類，如醯胺鈉，二異丙 醛胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉， 乙醇鈉，第三丁醇鉀等。齡之用量，為對每莫耳化合物（ XXVIII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應 乃於對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用之溶劑 ，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如， 醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃 ，二枵烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己 烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Η-二甲基 乙醯胺，等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氛仿，四氛化磺， 1,2-二氛乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；酮類，如丙酮 ，甲基乙基酮等；亞碾類，如二甲亞《等；或此等溶劑之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 89 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（88 ) 合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘 至5小時。反應溫度通常為-20至200¾，宜-10至1501C。 産物（XXIX)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可 用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反 應混合物中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾 及層析法輕易純化之。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXIX)之製造，可使化合物（XXX)於各種催化 劑存在下於氫氣氛中，依上述由化合物（VIII)經催化還原 反應成化合物（VII)之相同方式，經催化還原而得之。還 原反應所用之催化劑包含，例如，氧化鉑，鉑-活性碩， 耙-活性磺，耙-硫酸鋇，鎳，銅-氯化鉻，铑，鈷，釕等 。催化劑之用量，為對化合物（XXX)使用約5至1 0 00重量 %，宜約5至300重量％。反應乃於對此反應呈惰性之溶 劑中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之 任何溶劑皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇 等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷 等；飽和烴類，如環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Η -二甲 基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醛胺等；有機酸類，如甲酸，乙 酸等；水，等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間依催 化劑活性及其用量而不同，通常為30分鐘至24小時，宜 30分鐘至6小時。反應溫度通常為0至1201C,宜20至80 1C。反應壓力通常為1至100大氣壓。可加增強所用催化 劑之活性之添加劑（促進劑）至反應条統。達此目的所用之 酸性添加劑，例如，無機酸類，如塩類，硫酸，硝酸，過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 90 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（89 ) 氛酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸類，如乙酸，三氟乙酸， 草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，丁二酸，甲 磺酸，對-甲苯磺酸，10 -樟腦磺酸等。亦可用鹼性添加劑 ，包含例如，氫氣化鈉，氫氣化鉀等。産物（XXIX)雖於反 應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟 。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之 ,又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化 之。 化合物（XXVII)之製造，可使化合物（XXVI)或化合物（ XXXI),於氫氣氛中，依上述使化合物（XXX)催化還原成化 合物（XXIX)或使化合物（IV)或化合物（IX)催化還原成化合 物（V)之相同方式，經催化還原得之。 化合物（XXVII)之製造，亦可使化合物（XXIX)之酯部 分以酸或鹼，依上述自化合物（VII)製造化合物（V)之相同 方式，經水解得之。酸性水解時，通常使用無機酸類，如 塩酸，硫酸等；路易士酸類，如三氣化硼，三氟化硼等； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 路易士酸及硫酸或硫化物之組合物；有機酸類，如三氟乙 酸，對-甲苯磺酸等。鹼性水解時，通常使用金颶氫氧化 物類，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇等；金屬碩酸塩 類，如碩酸鈉，碩酸鉀等；金颶烷醇類，如甲醇鈉，乙醇 鈉，第三丁醇鉀等；有機鹼類，如三乙胺，眯唑，甲脒等 。此等酸類及齡類之用量，為對每莫耳化合物（XXIX)使用 約0.5至10莫耳，宜約0.5至6.0莫耳。反應於無溶劑中或 對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 91 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（90 ) 雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，醇 類，如甲醇，乙醇，丙醇等；芳族烴類，如苯，甲苯等； 飽和烴類，如璟己烷，己烷等；有機酸類，如甲酸，乙酸 等；醚類，如四氫呋喃，二枵烷，1,2 -二甲氧乙烷等；醯 胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化 烴類，如二氯甲烷，氣仿，四氣化碩，1,2 -二氣乙烷等； 腈類，如乙腈，丙腈等；酮類，如丙_ 甲基乙基酮等； 亞碾類，如二甲亞碾等；水，等；或此等溶劑之合宜混合 液。反應時間通常為1 0分鐘至6 0小時，宜1 0分鐘至1 2小時 。反應溫度通常為-10至200TC，宜0至120TC。産物（ XXVII)雖然反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於 下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混 合物中單離之，又可藉離法，例如，再結晶，蒸餾及層析 法輕易純化之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXXII)之製造，可依上述使化合物（V)經環化 反應成化合物（X)之相同方式，使化合物（XXVII)經本身已 知之環化反應而得之。此璟化反應依，例如，使化合物加 熱之方法，用酸性物質之方法，包括以鹵化劑進行反應， 然後，於路易士酸存在下，進行環化反應之方法，或其類 似方法進行。 加熱之環化反應係於無溶劑中或對此反應呈惰性之溶 劑存在下順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行 之任何溶劑皆可，但宜用例如，高沸點烴類，如1,2,3,4-四氫萘等；高沸點醚類，如二苯醚，二乙二醇二甲醚等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 92 3 87 50 562803 A7 B7_____ 五、發明説明（91 ) 或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為10分鐘24小時 ，宜10分鐘至10小時。反應溫度通常為100至300 10，宜 1 〇〇 至 200 π 〇 若璟化反應用酸性物質進行，則酸性物質例如礎酿氣 ，五氣化磷，三氧化磷，亞硫醯氯，塩酸，硫酸，聚礎酸 ，對-甲苯磺酸等。酸性物質之用量，為對每莫耳化合物（ XXVII)使用約0.5至100莫耳，宜約5·0至20莫耳。反應於 無溶劑中或對反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用溶 劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如 ，芳族烴類，如苯，甲苯等·，飽和烴類，如璟己烷，己院 等；醚類，如四氫呋喃，二垮烷，丨，2 -二甲氧乙烷等；酿 胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν，卜二甲基乙醯胺等·，鹵化 經類，如二氣甲院，氛仿，四氯化硝，1，2 -—氯乙院等’ 酸酐類，如乙酸酐等；亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶 劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至12小時，宜 30分鐘至6小時。反應溫度通常為〇至20〇1，宜〇至 150它 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXVII)以鹵化劑進行反應，然後，於路易士 酸存在下進行璟化反應時，所用之鹵化劑，例如，亞硫醛 鹵類，如亞硫醯氯，亞硫醯溴等；磷醯鹵類，如磷醛氯， 磷醯溴等；鹵化磷類，如五氣化磷，三氯化磷，五溴化磷 ,三溴化磷等；草醯鹵類，如草醯氛等；磺醯氣等。鹵化 劑之用量，為對每奠耳化合物（XXVII)使用約1.0至30莫耳 ，宜約1.0至10莫耳。反應於無溶劑中或對此反應呈惰性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 93 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（92 ) 之溶劑存在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反 應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，芳族烴類，如苯， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲苯等；飽和烴類，如璟己烷，己烷等；醚類，如四氫呋 喃，二n等烷，1,2 -二甲氧乙烷等；醯胺類，如Ν,Ν -二甲基 甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；齒化烴類，如二氯甲烷， 氣仿，四氯化碩，1,2 -二氛乙烷等；或此等溶劑之合宜混 合液。反應時間通常為1 0分鐘至1 2小時，宜1 0分鐘至5小 時。反應溫度通常為-10至200 °C,宜-10至1201C。産物雖 於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應 步驟。然而，若需要，可仿一般方法，自反應混合物中單 離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易 純化。於下一璟化反應所用之路易士酸，包含例如，無水 氯化鋁，無水氯化鋅，無水氯化鐵等。路易士酸之用量， 為對每莫耳化合物（XXVII)使用約0.1至20莫耳，宜約0.2 至5.0莫耳。反應於無溶劑中或對此反應呈惰性之溶劑存 在下順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之 任何溶劑皆可，但宜用例如，芳族烴類，如苯，甲苯等； 鹵化烴類，如單氯苯，鄰-二氯苯，1,2,4 -三氣苯，二氯 甲烷，氯仿，四氯化碩，1,2 -二氛乙烷等；或此等溶劑之 合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘 至6小時。反應溫度通常為-20至200t：,宜-5至120t：。 由上述環化反應獲得之産物（XXXII),雖然反應混合物中， 或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若需 要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉分離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 94 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（93 ) 法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 為使此等璟化反應主要依所要之方向進行，可於不期 望進行環化反應之苯環上諸位置，以（諸）鹵原子進行取代 反應後，進行環化反應。依此，鹵化反應包含，例如，用 鹵化劑（例如，鹵素，如溴或氯）之一般鹵化反應，用鹵化 劑及金屬催化劑如鐵之鹵化反應，用四氣化鈦-三氟乙酸 之氛化反應，用鹵化銅之鹵化反應，用亞醯氛-氯化鋁之 氣化反應等。其中，一般之鹵化反應宜為第一步驟鹵化反 應，若霈要下一步驟之鹵化反應，則宜為用鐵作催化劑之 方法。於此反應，鹵化劑之用量，為對每莫耳化合物（ XXVII)使用0.8至3莫耳，宜1至2莫耳。鐵催化劑之用 量，為對每莫耳化合物（XXVII)使用0.01至0.5當量，宜 0.05至0.2當量。反應於有或無對此反應呈惰性之溶劑中 進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜用例如，烴類，如環己烷，己烷等；醚類，如 四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷，乙醚等；醛胺類， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類， 如二氯甲烷，氣仿，四氛化硪，1,2 -二氯乙烷等；有機酸 類，如乙酸，丙酸等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時 間通常為1 0分鐘至1 0小時，宜2 0分鐘至5小時。反應溫度 通常為-20至1201,宜-10至801。亦可於一步驟中進行2 或3階段之鹵化反應時；則鹵化劑之用量為上述量之2倍。 化合物（XXXIV)之製造，可使碩陰離子（由乙腈以驗處 Τ8Τ50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562803 A7 B7 五、發明説明（94 ) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 項 再 訂 理形成之）與化合物（XXXII)反應而得化合物（XXXIII),接 著使所得化合物（XXXIII),依上述自化合物（X)製造化合 物（XII)之相同方式，經脫水而得。所得之化合物（XXXIV) 成單獨之E型或Z型組態異構物，或此E型及Z型異構物 之混合物。乙腈之用量，為對每莫耳化合物（XXX II)使用 約1.0至3.0莫耳，宜約1.0至1.3莫耳。鹼包含，例如，鹼 金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如醯 胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金屬烷醇類 ，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁氧醇鉀等。鹸之用量，為對 每莫耳化合物（XXXII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 1.5莫耳。反應於對此反應呈惰性之溶劑存在下，順利進 行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆 可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類， 如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲 醯胺，Η，Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氯 仿，四氯化碩，1,2 -二氯乙烷等；或此等溶劑之合宜混合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液 反應時間通常為30分鐘48小時，宜30分鐘至5小時 反應溫度通常為-78至1001C,宜-78至501C。所得産物雖 然反應混合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應 步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單 離，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純 化之。 脱水所用之催化劑包含，例如，酸性催化劑類，如塩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 96 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（95 ) 酸，硫酸，磷酸，硫酸氫鉀，草酸，對-甲苯磺酸，10 -樟 腦磺酸，三氟化硼-乙醚複合物等·，及鹼性催化劑類，如 氫氧化鈉，氫氣化鉀等。若需要，亦可使用脱水劑如Ν,Ν-環己基羰二亞胺，及氧化鋁，過氧化鈉，磷醯氣，亞硫醯 氯，甲磺醯氣等。反應於無溶劑中，或對此反應呈惰性之 溶劑存在下，順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反 應進行之任何溶劑皆可，但宜使用例如，醇類，如甲醇， 乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯 胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺等；亞碾 類，如二甲亞楓等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間 通常為30分鐘至24小時，宜30分鐘至5小時。反應溫度通 常為0至2 0 0 t：,宜0至1 5 0 t。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXXIV)之製造，亦可使隣酸酯-碩陰離子（由 膦醯乙酸三烷基酯以驗處理得）與化合物（XXXII),依上述 自化合物（X)製造化合物（XII)之相同方式反應而得。此化 合物（XXXIV)成單獨之E型或Z型組態異構物，或此E型 及Z型異構物之混合物。膝醯乙酸三烷基酯包含，例如， 氰甲基隣酸二乙酯等。1莫耳化合物（XXX II)與約1.0至 3.0莫耳，宜約1.0至1.5莫耳之瞵醯乙酸三烷基酯相反應 。鹸包含，例如，鹼金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等 ;金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷 胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等 。鹾之用量，為對每奠耳化合物（XXX II)使用約1.0至5.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97 387 50 562803 Α7 Β7 五、發明説明（96 ) 莫耳，宜約1.0至1.5莫耳。反應此反應呈惰性之溶劑中順 利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜例如醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如 乙醚，四氫呋喃，二枵烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如 苯，甲苯，璟己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯 胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；亞碾類，如二甲亞碾，等；或 此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為1小時至5 0小時 ，宜1小時至10小時。反應溫度通常為-78至2001C,宜0 至1501C。化合物（XXXIV)之異構混合物雖於反應混合物中 ，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然而，若 需要，可依一般方法，自反應混合物中單離之，又可藉分 離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化之。 化合物（XXXIV)側鐽上之碩鐽經延長時，可依本身已 知之碩鐽延長反應進行之，例如，包括使気基於鹸性或酸 性條件下，經水解化成羧基，或使此羧基成酯型，然後進 行還原反應而獲得醇，接著進行鹵化及氣化反應方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXXV)之製造，可使化合物（XXXIV),依上述 自化合物（XII)製造化合物（XV)之相同方式還原而得。所 用之還原劑包含，例如，金屬氫化物類，如氫化鋁，氫化 二異丁鋁等；氫化金屬複合物類，如氫化鋁鋰，硼氫化鈉 等。所用之氫化催化劑包含，例如，催化劑，如阮尼鎳， 阮尼鈷等。關於還原劑之用量，金屬氫化物之用量，為對 每莫耳化合物（XXXIV)使用約1.0至10莫耳，宜約1.0至 3.0莫耳，金屬氫化物複合物之用量，為對每莫耳化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 98 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（97 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) XXXIV)使用約1.0至10莫耳，宜1.0至3.0莫耳。鹵化反應 時，催化劑（如，阮尼鎳或阮尼’鈷）之用量，為相對於化合 物（XXXIV)使用約10至1000重量％，宜約80至300重量％。 反應乃於對反應呈惰性之溶劑中順利進行之。所用之溶劑 ,雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜使用例如 ,醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋 喃，二B等烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環 己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯 胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；或此等溶劑之合宜混 合液。若用阮尼鎳或阮尼鈷催化劑，可加胺類如氨至反應 条統中，以防止任何可能之副反應。反應時間依催化劑之 活性及其用量而不同，通常為1小時至1 0 0小時，宜1小 時至50小時。反應溫度通常為0至1201C,宜20至8010。 若用阮尼鎳或阮尼鈷催化劑，則氫壓通常為1至100大氣 壓。産物（XXXV)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但 均可用於下一反應。然而，若需要，可依一般方法，自反 應混合中單離之，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及 層析法輕易純化之。 以強反應條件製造化合物（XXXV)(如，於高溫長時間 進行反應），可同時進行雙鍵部分之還原反應及矽烷醇基 之還原反應。 製造光學活性化合物（I)時，可使用一種包括以例如 用於不對稱還原反應之催化劑，使化合物（XXXV)進行還原 反應，接箸，使所得物進行醯化反應之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 99 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（98 ) 不對稱還原反應之催化劑，述及例如，過渡金屬-光 學活性膦複合物。此過渡金屬-光學活性膦複合物之實例， 包含：釕-光學活性膝複合物。其中，常用例如，釕-2,2’ -雙（二苯膦基聯苯衍生物，如二釕四氣雙[2,2f-雙（二苯瞵基）-1,厂-聯萘基]三乙胺。 於釕-光學活性膦複合物中，光學活性三级隣有二種 光學異構物，即（R) -及（S) -異構物。於此釕-光學活性隣 複合物中，任意選擇光學活性瞵之（R)-(S) -異構物二者之 一，可選擇性獲得所要之光學活性化合物（為實上純態）。 此還原反應可於例如壓熱器中，以高壓之下述氫氣壓 下，經加熱攪拌進行之。 釕-光學活性勝催化劑之用量，相對於化合物（XXXV) 為1/2至1/1000倍莫耳，宜1/10至1/500倍莫耳。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此反應可於有劑中進行。有機溶劑之實例包含芳族烴 類，如甲苯，苯，氛苯等·，脂族酯類，如乙酸乙酯，乙酸 正丙酯，乙酸正丁酯等；醚類，如異丙醚，乙醚，四氫呋 喃等；鹵化烴類，如二氛甲烷，二氣乙烷等；醇類，如甲 醇，乙醇，異丙醇等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺等； 或其混合溶劑。其中，以醇類為宜，又以甲醇更宜。 進行反應時，有機溶劑體積相對於1重量份化合物（ XXXV),通常為1至1 0 0 0倍，宜2至20倍體積。反應溫度 通常為0至1501C,宜5至1001C,更宜10至801。反應之 氫氣壓，通常為5至150公斤/公分2,宜30至110公斤/ 公分2。反應時間通常為0 . 5至1 0 0小時，宜1至5 0小時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 100 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（99 ) 更宜5至25小時。 進行反應時，可任意加路易士酸，質子酸等至反應混 合物中。 於所要還原之化合物中，事先加所要之光學活性化合 物至反應混合物，然後，進行反應，此光學活性化合物之 量，通常為1重量份起始化合物（XXXV)之1/200至1/5倍重 量，宜1/100至1/10倍重量。 化合物（XXXV)轉化成所需光學活性化合物之轉化率， 可依下述方法測定。 亦即，反應完成後，取合宜量之反應混合物樣品，用 本身已知之合宜對掌性管柱[如，Chiralpak(Daicel化學 工業株式會社製造），ULTR0N ES-〇VM(SHINWA化學工業株 式會社）],進行高效液相層析（Η P L C ),以測定所需光學活 性化合物各別量。 自上述反應獲得之反應混合物，可依本身已知之方法 (如，溶劑萃取，相轉移，結晶，再結晶及層析），獲得光 學活性胺衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 光學活性化合物（I)之製造，可使所得之光學活性胺 衍生物進行醯化反應而得。反應條件與後述自化合物（ XXXVI)製造化合物（I)之反應條件實質相同。 化合物（XXXVI)U = 2或3)之製造，可使化合物（XXXV) 以酸，依上述自化合物（XV)製造化合物（XVI)之相同方式 異構化而得。所用之酸催化劑較宜之實例包含，例如，無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ51 38 7 50 562803 A7 B7___ 五、發明説明（100) 機酸類，如塩酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸 類，如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石 酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二酸，甲磺酸，對-甲苯橫 酸，10 -樟腦磺酸等；三氟化硼-乙酸複合物等。酸催化劑 之用量，對每莫耳化合物（xxxv)使用約〇·〇ι至奠耳，宜 約0·01至5.0莫耳。反應於無溶劑中，或對反應呈惰性之 溶劑存在下順利進行。所用之溶劑，雖然只要能反應進行 之任何溶劑皆可，但宜例如，醚類，如甲醇，乙酸，丙醇 等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，2 -二甲氣乙院 等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν， Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；亞碾類，如二甲 亞碾等；水，等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通 常為10分鐘至12小時，宜10分鐘至2小時。反應溫度通常 為-10至200¾，宜-10至1001C。産物（XXXVI)雖於反應混 合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然 而，若霈要，可依一般方法，自反應混合物中單離，又可 藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XXXVI)U = 1)之製造，可依上述自化合物（x) 製造化合物（XVI)之相同方式，使化合物（XXX II)以三甲砂 烷氰化物，於路易士酸存在下處理，然後，所得中間物以 酸處理，以移除三甲矽烷氣基，然後，使氰基還原而得。 路易士酸包含例如，碘化鋅，無水氯化鋁，無水氣化鋅， 無水氛化鐵等。路易士酸催化劑之用量，對每莫耳化合物 (XXXII)使用約0.01,至10莫耳，宜約0.01至1.0莫耳。反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 102 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（101) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應於無溶劑中，或對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行 。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可， 但宜例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二Df烷，1,2 -二甲 氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；或此等 溶劑之合宜混合液。反應時間通常為10分至12小時，宜 30分鐘至3小時。反應溫度通常為-10至2001C,宜_10至 lOOt：。所得中間物雖於反應混合物中，或成粗産物形式， 但均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法 ,自反應混合物中單離，又可藉分離法，例如，再結晶， 蒸餾及層析法輕易純化。接著，中間物以酸處理。較好酸 包含，例如，無機酸類，如塩酸，硫酸，氫溴酸，磷酸等 ;有機酸類，如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，反丁烯二 酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二酸，甲磺酸，對-甲苯磺 酸，10 -樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚複合物等。酸之用量 ，對每莫耳化合物（XXXII)使用約1至100莫耳，宜約1至 10莫耳。反應於無溶劑中，或對此反應呈惰性之溶劑存在 下順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何 溶劑皆可，但宜例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二Hi烷 ,1,2-二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己烷 等；醯胺類，如H,N-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等 ;亞碾類，如二甲亞堀[等；或此等溶劑之合宜混合液。反 應時間通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至5小時。反應 溫度通常為0至2001C,宜20至150C。所得中間物之氰基 ，依自化合物（XII)製造化合物（XV)之相同條件下進行還 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 103 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（102) 原反應。産物（XXXVI)雖然反應混合物中，或成粗産物形 式，但均可用於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般 方法，自反應混合物中單離，又可藉分離法，例如，再結 晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（I)之製造，亦可使化合物（XXXVI)與羧酸或其 塩或其反應衍生物反應而得。羧酸包含例如，式Ri-COOfH 式中，R1之定義如上述）之化合物。羧酸之反應衍生物包 含，例如醯鹵類（如，醯氯，醯溴等），醯胺類（如，與吡 唑、眯唑、苯并三唑形成之醯胺等），酸酐類（如，Cl-6脂 族羧酸酐，如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等），醯基昼氮類， 活性酯類（如，二乙氧磷酸酯，二苯氧磷酸酯，對-硝基苯 酯，2,4-二硝基苯酯，氛甲酯，五氯苯酯，與N-羥基丁二 醯亞胺形成之酯，與N-羥基酞醯亞胺形成之酯，與卜羥基 苯并三唑形成之酯，與6-氱-1-羥基苯并三唑形成之酯， 與1-羥基-1H-2-吡啶酮形成之酯等），活性硫酯（如，2-吡 啶基硫酯，2-苯并β唑硫酯等）等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以羧酸或其塩代替反應衍生物時，可使之於合宜之縮 合劑存在下，與化合物（XXXVI)直接反應。縮合劑包含， 例如，Ν,Ν’-二取代之羰二亞胺類，如Ν,Ν-二環己羰二亞 胺，1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺（WSC)塩酸塩等； 唑類，Ν,Η’-羰二眯唑等；脱水劑類，如N-乙氧羰基-2-乙 氧基-1,2 -二氫睹啉，磷醯氯，烷氧乙炔等·，2-鹵化吡錠 塩類，如2 -氛甲基吡啶碘，2 -氟-1-甲基吡錠碘等。相信 與縮合劑反應，可經由所用羧酸之反應衍生物進行。式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 104 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（103) P-COOH(式中，R1之定義如上述）之羧酸或其反應衍生物 ,通常對每莫耳化合物（XXXVI)使用約1.0至5.0莫耳，宜 約1 . 〇至2 . 0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利 進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷等；醯胺 類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴 類，如二氛甲烷，氯仿，四氣化碩，1,2 -二氣乙烷等；腈 類，如乙腈，丙腈等；亞碾類，如二甲亞堀[等；水；或此 等溶劑之合宜混合液。若以醯鹵作羧酸之反應衍生物，反 應可於脱酸劑存在下進行，以自反應条統移除釋出之鹵化 氫。脱酸劑包含，例如，鹼式鹼，如碩酸鈉，磺酸鉀，碩 酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類 ，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲胺，4-二甲胺 基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Ν -甲基吡咯 啶，Ν -甲基嗎咐等。較宜乃事先加脱酸劑至反應条統中。 反應時間依所用之試劑及溶劑而不同，通常為30分鐘至 24小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為0至100TC, 宜0至70 1C。 化合物（I)之製造，亦可使化合物（XXXV)以式Ri-COOH (式中，R1之定義如上述）之羧酸，或其塩或其反應衍生物 ，於酸性條件下在0至lOOC,宜0至70ΊΟ,攪拌處理5 分鐘至3小時，宜10分鐘至1小時，然後，加上述之脱酸 劑至反應条統中，以使所得中間物進行醯化。此製程可伴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 105 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（10 4) 隨反應条之異構化反而獲得化合物（I)。羧酸或其反應衍 生物之用量，通常對每莫耳化合物（XXXV)使用約0.1至5.0 莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶 劑中順利進行之。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之 任何溶劑皆可，但宜例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二 B等烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷等 ;醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等； 鹵化烴類，如二氯甲烷，氯仿，四氣化磺，1,2 -二氛乙烷 等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞碾類，如二甲亞碾等；或 此等溶劑之合宜混合液。所獲得之産物（I),可依一般方 法，自反應混合物中單離，又可藉分離法，例如，再結晶 ，蒸餾及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為獲得式中R2為烷基之化合物（I),乃使上述獲得之 經醯化之化合物，於鹼存在下，以對應之烷化劑（如，齒 烷類，與醇類形成之磺酸酯類），進行烷化反應。烷化劑 之用量，對每莫耳欲烷化之化合物（I)使用約1.0至5.0莫 耳，宜約1.0至2.0莫耳。齡包含，例如無機齡類，如氫氣 化鈉，氫氧化鉀等；鹼式塩類，如碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸 鉋，磺酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三 级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲胺，4-二甲胺基吡啶，Ν,Η -二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Ν -甲 基吡咯啶，Ν -甲基嗎啉等；鹸金屬氩化物，如氫化鈉，氫 化鉀等；金羼醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基 二矽烷胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 106 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（105) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇鉀，等。鹼之用量，對每莫耳化合物（I)使用約1.0至 5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性 之溶劑中順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行 之任何溶劑皆可，但宜例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇 等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氣乙院 等；烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如 Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如 二氣甲烷，氛仿，四氛化碩，1,2 -二氛乙烷等；腈類，如 乙腈，丙腈等；亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合 宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘至 6小時。反應溫度通常為-20至2001C,宜-10至1501C。産 物（I)可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉分離 法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 為獲得式中雙鍵部分已被還原之化合物（I),乃使化 合物（I)之雙鍵部分依自化合物（VIII)製造化合物（VII)之 相同條件下經催化還原而得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 107 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（106) 反應魁稈4 )n. 烷化反應 。從 Η (XXXVII )
(XLl) 環化反應 (還原反應）
(XLI) 烷化反應 Η (XXXVIII ) R9 R3V^o 。從一 Η (XXXIX) 烷化反應
CHO 甲醯化反應0^^^ 縮合反應 - Η (XLIl) Η
〇允: Η (XLlIi) 醯化反應 , 广NH2 (院化反應）Τ·Α， 還原反應（4丫、 （還原反應）0
•Ν Η (XL IV)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N〇2 ΟγΗ1 (CH2)m b丁 Va3 (I) ( X=NR4 ,m=2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（XXXVII)之製造，可依本身已知之方法，例如 ，化學會會誌（J. Chem. Soc.), 2525頁（1952年）；同書， 1165頁（1954年）；有機化學雜誌（J. Org· Chem), 49卷， 4833 頁（1984 年）；雜環化學雜誌（J· Heterocyclic Chem) ,24卷，941頁（ 1 9 87年）；醫藥化學雜誌（J. Med. Chem·) ,17 卷，747 頁（1974 年）；瑞士化學學報（Helv. Chim. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 108 387 50 562803 A7 B7 反、發明説明（107)
Acta), 48卷，2 5 2頁（ 1 9 6 5年）所述之方法或其類似方法獲 得之。 化合物（XXXVIII)之製造，可使化合物（XXXVII)於鹼 之存在下，與對應之烷化劑（如，鹵烷類，與醇類形成之 磺酸酯類）反應而得。烷化劑之用量，對每莫耳欲烷化之 化合物（XXXVII)使用約0.5至5.0莫耳，宜約0.8至2.0莫耳 。齡包含，例如，無機鹼類，如氫氣化鈉，氫氣化鉀等； 螓式塩類，如碩酸鈉，磺酸鉀，碩酸鉋，碩酸氫鈉等；芳 族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等·，三级胺類，如三乙胺， 三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν-二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎 咐等；齡金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺 類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；金 颶烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹼之用量 對每莫耳化合物（XXXVII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0 至2.0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利進行 。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可， 但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙 醚，四氫呋喃，二枵烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯 ，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如-二甲基甲醯胺 ,Η,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氣仿， 四氛化碩，1,2 -二氯乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞 碾類，如二甲亞砸等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時 間通常為30分鐘至48小時，宜1至24小時。反應溫度通常 、張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Λ Λ 109 38750 ----------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562803 Α7 Β7
D 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 0 8) 為-20至20010,宜0至150°〇。産物（父¥¥7 111)雖然反應混 合物中，或成粗産物形式，但均可用於下一反應步驟。然 而，若需要，可依一般方法，自反應混合物中單離，又可 藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（XXXIV)之製造，可使化合物（XX XV II)與對應 之cx-鹵酮，於驗之存在下反應而得。or-鹵酮之用量對每 莫耳化合物（XXXVII)使用約1.0至10.0奠耳，宜約1,0至 5.0莫耳。鹼包含，例如無機鹼類，如氫氧化鈉，氫氧化 鉀等；鹼式塩類，如磺酸鈉，磺酸鉀，磺酸鉋，碩酸氫鈉 等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類，如三 乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶 ,Ν,Ν -二甲基苯胺，N -甲基六氫吡啶，N -甲基吡咯啶，N-甲基皭啉等；鹼金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金 羼醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰 等；金屬烷醇類，如甲醇銷，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹼 之用量對每莫耳化合物（XXXV II)使用約1.0至5.0莫耳，宜 約1 . 0至2 . 0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利 進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆 可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二ΒΙ烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類， 如苯，甲苯，環己烷，己烷等；酮類，如丙酮，甲基乙基 酬等；醯胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺 等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氯仿，四氯化磺，1，2 -二氯 乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞’礙類，如二甲亞礙等 I '"裝 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 110 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（l〇9) ;或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至48 小時，宜1至24小時。反應溫度通常為-20至200C,宜0 至150 °C。産物（XXXIX)雖然反應混合物中，或成粗産物形 式，但均可用於下一反應步驟。然而，若霈要，可依一般 方法，自反應混合物中單離，又可藉分離法，例如，再結 晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（XL)之製造，可使化合物（XXXVII)與對應之烷 形 類 醇 炔 乙 之 代 取 經 與 類 烷 鹵 1 炔 乙 之 代 取 經 如 /V 劑 化 量 用 之 劑 化 烷 ο 得 而 應 反 下 在 存 0 於 \ly 等 類 酯 酸 磺 之 成 類 1.鹼 約機 用無 使， I)如 I V 例 XX含 (X包 物鹼 合 C 化耳 耳莫 莫.0 每10 對至 至 約 宜 耳 莫 氧 氫 鈉 化 氣 氫 如 氫如 酸 ， 碩類 , 胺 絶级 酸 三 碩 ; , 等 鉀啶 酸吡 碩基 , 甲 鈉 二 酸 ， 磺啶 如吡 , 如 類 ， 塩類 式胺 鹼族 ; 芳 等 ·， 鉀等 化鈉 胺 乙 三 啶
Bth, 基啶 胺咯 甲吡 二 基 4 甲 I • N 胺 ， 甲啶 二 吡 基氫 己 六 環基 , 甲 胺N-丁 ， 三 胺 , 苯 胺基 丙甲 三 二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ; 胺 〇 等烷等 狎砂押 化二 醇 氫基丁 , 甲三 鈉六第 化 ， ， 氫鋰鈉 如胺醇 , 醯 乙 類，丙 ， 物異鈉 化 二 醇 氫 ，甲 屬鈉如 金胺 ， 鹼醯類 ; 如醇 等 ，烷 啉類屬 嗎胺金 基醯； 甲颶等 N-金鋰 至 宜 進 , 利 耳 0 莫中 ο劑 -} 溶 之 1.性 約惰 用 呈 丨應 反 XX對 (X於 物乃 合 應 化反 耳 C 莫耳 每莫 對。 2 量 用 之1. 齡約 至 可 乙苯胺 皆 如如醯 劑， ，甲 溶類類基 何醚烴 甲 任 ； ；二 之等等 Μ 行醇烷Ν, 進丙乙如 應 ，氧， 反醇甲類 使 乙二胺 能 ， cge 要醇1,; 只甲 ，等 然如烷烷 雖 ，Di己 , 類二 ， 劑醇 ，烷 溶如喃己 之例呋環 用用氫 ， 所 宜四苯 。 但 ，甲 行 ，醚， 3 87 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562803 A7 B7 五、發明説明（110) ,Η,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氯仿， 四氯化磺，1,2 -二氛乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞 碾類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。反應時 間通常為3 0分鐘至4 8小時，宜1至2 4小時。反應溫度通常 為-20至2001C,宜0至1501C。産物（XL)雖於反應混合物 中，或成粗産物式，但均可用於下一反應步驟。然而，若 需要，可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉分離 法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 於上述烷化反應中，若烷化反應非選擇性針對化合物 之羥基，則若霈要，化合物之胺基須經保護並去保護。胺 基之保護及去保護反應，可依一般已知之方法進行。例如 ,T. W. Green著“有機合成之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)” 中“胺基之保護反應（ Protection for the Amino Group)” 篇章（第 2 販，1991 年）所掲示者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XLI)之製造，可使化合物（XXXVIII), (XXXIV )或（XL),經本身已知之璟化反應而得。此環化反應可依， 例如，加熱方法，用酸性物質之方法，用鹹性物質之方法 ，或類似方法進行。 加熱之環化反應，於無溶劑中，或對此反應呈惰性之 溶劑之存在下順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應 進行之任何溶劑皆可，但宜例如，高沸點烴類，如1,2,3, ,4-四氫萘，溴苯等；高沸點醚類，如苯醚，二乙二醇二 甲醚等；Η,Ν -二甲基苯胺，H,N -二乙基苯胺等，或此等溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 112 3 87 50 5628〇3 A7 B7 、發明説明（111) 劑之合宜混合液。反應時間通常為10分鐘至24小時，宜 10分»至10小時。反應溫度通常為100至300¾，宜100至 2 5 0 ¾ 〇 若環化反應用酸性物質進行，此酸性物質包含*例® *磷醯氛，五氯化磷，五氧化磷，三氯化磷，亞硫醯氣， 墙酸，硫酸，磷酸，聚磷酸，對-甲苯磺酸等。酸性物質 之用鸶對每莫耳化合物（XXXVIII), (XXXIX)或（XL)使用約 0·5至1〇〇莫耳，宜約5.0至20莫耳。反應於無溶劑，中或對 此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用之溶劑，雖然 只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用例如，芳族煙 類，如苯，甲苯等；飽和烴類，如璟己烷，己烷等；醚類 ，如四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氣乙烷等；醯胺類，如 Η,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醛胺等；鹵化烴類，如 二氯甲烷，氯仿，四氛化碩，1,2 -二氯乙烷等；酸酐類， 如乙酸酐等；亞碾類，如二甲亞碾等；水；或此等溶劑之 合宜混合液。反應時間通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘 至6小時。反應溫度通常為〇至200¾，宜0至150C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若璟化反應用螓性物質進行，則此鹼性物質包含，例 如，氫氧化鈉，氫氣化鉀，碩酸鈉，碩酸鉀，磺酸氫鈉等 。鹼性物質之用量對每莫耳化合物（XXXVIII), (XXXIX)或 (XL)使用約0.5至1〇〇莫耳，宜約5.0至20莫耳。反應於無 溶劑中，或對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用 之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可，但宜用 例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；酮類，如丙酮，甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 113 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（112) 基乙基酮等；水；或此等溶劑之合宜混合液。反應時間通 常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度通常 為 0 至 2 0 0 t ,宜 0 至 1 5 0 1C。 由上述環化反應新形成之璟中，雙鍵部分可依自化合 物（VIII)製造化合物（VII)之相同方式任意還原。 經璟化反應獲得之産物（XL I),可依一般方法，自反 應混合物中單離，又可藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及 層析法輕易純化。 化合物（XLII)之製造，可自化合物（XLI),依本身已 知之方法，例如，雜璟化合物化學（The Chemistry of Heterocyclic Compounds), 25卷，3 册[W· J·
Houlihan编著，約翰威利父子公司（John Wiley and Sons, Inc·),紐約],361 頁（1979 年）；化學會誌（J. Chem· Soc·), 3842頁（1954年）；四面體（Tetrahedron), 36卷，2505頁（1980年）；化學相關科學月刊（Monatsh. Chem·), 117卷，375頁（1986年）所述之方法，或其類似方 法獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XLIII)之製造，可自化合物（XLII)及硝基甲 烷，於鹼之存在下，經醛醇縮合反應而得。如此獲得單離 E型或Z型組態異構物，或成此E型及Z型異構物之混合 物。硝基甲烷之用量對每莫耳化合物（XLII)使用約1.0至 100莫耳，宜約1.0至50莫耳。齡包含，例如，無機鹼類， 如氫氧化鈉，氫氣化鉀，碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸氫鈉等； 一级胺類，如甲胺，丙胺，丁胺，苄胺，苯胺等；乙酸鞍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 114 387 5 0 562803 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 至溶任 二 合至物用應析 氫化用硫劑酸 酸檬亦 約 用 使 \1/ I I L X /V 物 合 化 耳 莫 每 對 量 用 之 W鹼 1 1Χ ο 月等 明化 發氧 耳 莫 中 劑 溶 何 順劑 宜 對 於 應 反 Ο 耳 莫 之 性 惰 呈 應 之等 行醇 進丙 應 ， 反醇 使乙 反 能 ， 要醇 只 甲 然如 雖 ， , 類 劑醇 溶 ， 之如 1.用例 至所宜 1·。但 3 行 ， 進可 利皆 之 劑 溶 , 等 類此 胺或 醯 ； ; 水 等 ； 烷等 己胺 , 醯 烷乙 己基 環甲 ,二 苯 Ν 甲Ν, 苯胺 如醯 , 甲 類基 烴 甲 如 宜混合液。反應時間通常為3 0分鐘至7 2小時，宜3 0分鐘 24小時。反應溫度通常-20至2001C,宜-10至1501C。産 (XLIII)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但均可 於下一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反 混合物中單離，又藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層 法輕易純化。 化合物（XLIV)之製造，可使化合物（XLIII)還原而得 所用之還原劑包含，例如，金屬氫化物類，如氫化鋁， 化二異丁鋁等；氫化金屬複合物類，如氫化鋁鋰，硼氫 鈉，硼氫化鋰，硼氫化鈉，氰化物等。氫化催化劑，可 例如，阮尼鎳，氧化鉑，鉑-活性碩，耙-活性碩，耙_ 酸鋇，鎳，銅-氫化鉻，铑，鈷，釕等。可加增強催化 活性之添加劑（促進劑）至反應条統中。可用於此目的之 性添加劑包含，例如，無機酸類，如塩類，硫酸，硝酸 過氣酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸類，如乙酸，三氟乙 ，草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石酸，順丁烯二酸，檸 酸，丁二酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，10 -樟腦磺酸等。 可用鹼性添加劑包含，例如，氫氧化鈉，氫氣化鉀等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 115 3 8 7 5 0 562803 A7 B7___ 五、發明説明（114) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於還原之用量，氫化金屬之用量對每莫耳化合物（XLI11 )使用約1.0至10莫耳，宜約1.0至3.0莫耳，氫化金屬複合 物之用量對每莫耳化合物（XLIII)使用約1·〇至1〇莫耳，宜 1.0至3.0莫耳。氫化反應時，催化劑（如，阮尼鎳或阮尼 鈷）之用量，為相對化合物（XLIII)使用約1〇至1〇〇〇重量％ ，宜約100至300重量％。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑 中順利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何 溶劑皆可，但宜例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等；經 類，如苯，甲苯，環己烷等；醯胺類，如-二甲基甲醯 胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等； 或此等溶劑之合宜混合液。反應時間依催化劑活性或還原 劑及其用量而不同，通常為1小時至小時，宜1小時 至50小時。反應溫度通常為0至120t：,宜20至80C。若 用阮尼鎳等催化劑，氫氣壓通常為1至1〇〇大氣壓。産物 (XLIV)雖於反應混合物中，或成粗産物形式，但可用於下 一反應步驟。然而，若需要，可依一般方法，自反應混合 物中單離，或藉分離法，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕 易純化。 化合物（XLIV)之製造，亦可依本身已知之方法，例如 ,醫藥化學雜誌（J. Med. Chem), 35卷，3625頁（1992年） ;四面體，48卷，1039頁（1992年）所述之方法，或其類似 方法獲得。 化合物（I)之製造，可使化合物（XLIV)與羧酸或其塩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 116 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（115) 或其反應衍生物反應而得。羧酸包含，例如Ri-COOH(式中 ,R1之定義如上述）之化合物。羧酸之反應衍生物包含， 例如，醯鹵類（如，醯氣，醯溴等），醯胺類（如' 與吡唑 、眯唑、苯并三唑形成之醯胺等），酸酐類（如，Ci-6脂族 羧酸酐，如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等），醯基叠氮類， 活性酯類（如，二乙氣磷酸酯，二苯氣磷酸酯，對-硝基苯 酯，2,4-二硝基苯酯，《甲酯，五氯苯酯，與N-羥基丁二 醯亞胺形成之酯，與N -羥基酞醯亞胺形成之酯，與1-羥基 苯并三唑形成之酯，與6-氛-卜羥基苯并三唑形成之酯， 與1-羥基-1H-2 -吡啶酮形成之酯等），活性硫酯類（如，2-吡啶基硫酯，2 -苯并1«唑基硫酯等）等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以羧酸或其塩代替反應衍生物時，其可與化合物（ XLIV)於合宜縮合劑存在下直接反應。縮合劑包含，例如， Ν,Ν’-二取代之羰二亞胺類，如N, Ν’-二璟己羰二亞胺，卜 乙基-3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺（WSC)塩酸塩等；醯唑類 ，如Ν,Ν’-羰二眯唑等；脱水劑類，如N -乙氣羰基-2 -乙氧 基-1,2 -二氫〇f咐，磷醯氣，烷氧乙炔等；2-鹵化吡錠塩 類，如2 -氣甲基吡錠碘，2 -氟-1-甲基吡錠碘等。相信與 縮合劑之反應，可經由所用羧酸之反應衍生物進行。式R1 -C00H(式中，R1之定義如上述）之羧酸或其反應衍生物用 量通常對每莫耳化合物（XLIV)使用約1.0至5.0莫耳，宜約 1 . 0至2 . 0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利進 行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑皆可 ，但宜用例如，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 117 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（116) 二甲氯乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷等；醯胺類， 如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類， 如二氣甲烷，氯仿，四氯化磺，1,2 -二氛乙烷等；腈類， 如乙腈，丙腈等；亞掘[類，如二甲亞碾等；水；或此等溶 劑之合宜混合液。若以醯鹵作羧酸之反應衍生物，此反應 可於脱酸劑之存在下進行，以移除自反應条統釋出之鹵化 氫。脱酸劑包含，例如，鹼性鹼類，如碩酸鈉，碩酸鉀， 碩酸氫鈉等·，芳族胺類，如吡啶，甲基吡啶等；三级胺類 ，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲胺，4-二甲胺 基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Ν -甲基吡咯 啶，Η -甲基嗎咐等。較好脫酸劑傜事先加至反應条統中。 反應時間依所用之試劑及溶劑而不同，通常為30分鐘至24 小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為0至100C, 宜0至701。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為獲得式中，R2為烷基之化合物（I),乃使由上述獲 得之經醯化化合物，於齡之存在下，以對應之烷化劑（如， 鹵烷，與醇形成之磺酸酯）進行烷化反應。烷化劑之用量 對每莫耳欲烷化之化合物（I)使用約1.0至5.0莫耳，宜約 1.0至2.0莫耳。鹼包含，例如，無機鹼類，如氫氧化鈉， 氫氧化鉀等；鹼式塩類，如碩酸鈉，碩酸鉀，碩酸鉋，碩 酸氫鈉等·，芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶等·，三級胺類 ，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，璟己基二甲胺，4-二甲胺 基吡啶，Η,Η -二甲基苯胺，Ν -甲基六氫吡啶，Η -甲基吡咯 啶，Ν -甲基嗎啉等；餘金屬氫化物類，如氫化鈉，氩化鉀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 118 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（1 1 7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 等；金靥醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二砂 烷胺鋰等；金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀 等。鹼之用量對每莫耳化合物（I)使用約1.0至5.0莫耳， 宜約1 . 0至2 . 0莫耳。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順 利進行。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行之任何溶劑 皆可，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類 ，如乙醚，四氫呋喃，二枵烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類 ，如苯，甲苯，環己烷，己烷等·，醯胺類，如Ν,Ν -二甲基 甲醯胺，Ν，Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氣甲烷， 氣仿，四氯化碩，1,2 -二氣乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈 等；亞碾類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之合宜混合液。 反應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘至6小時。反 應溫度通常為-20至200tl,宜-10至150¾。産物（I)可依 一般方法，自反應混合物中單離，又可藉分離法，例如， 再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 自 依 可 9 ο 造得 製獲 之法 I)方 /V 办同 物目 合丰 匕之 /1 \1/ 之II 原(V 還物 被合 已化 分造 部製 鍵 I 雙 I 中(V 式物 合 化 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 119 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（118) 反應餺稈5 T50 5 -HT 等 保護反應 /*Ή30 (XLV) r^^NHRui環化反應 )v^Y「（還原反應） ^~~^ Η (XLV!)
广 NHR1' (XLIX) β 烷化反應 (XLV!I ) 烷化反應 。依 去保護反應 醯化反應 (烷化反應） (還原反應） ΟγΠ1 (CH2)m r Vr3 x (I} ( X=NR", m=2)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XLVIII) 化合物（XLV)之製造，可依例如，使5-羥基色胺 (5-HT)之一级胺基經保護而得。R1G$保護基，且此 “保護基”包含本文後述之“胺基保護基”。胺基之保護 反應可依本身已知之方法進行。例如，T. W, Green著“ 有機合成之保護基”（第2販，1991年）中“胺基之保護反 應”篇章所述。 化合物（XLVI)之製造，可使化合物（XLV),依自化合 物（XXXVII)製造化合物（XXXVIII)之相同方式獲得。 化合物（XLVII)之製造，可使化合物（XLV),依自化 合物（XXXVII)製造化合物（XXXIX)之相同方式獲得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 120 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（119) 化合物（XLVIII)之製造，可使化合物（XLV),依自化 合物（XXXVII)製造化合物（XL)之相同方式獲得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（XLIX)之製造，可使化合（XLVI), (XLVII)或（ X 口 III),依自化合物（XXXVIII), (XXXIX)或（XL)製造化 合物（XLI)之相同方式獲得。亦可依本身已知之方法，例 如，四面體通訊，36卷，7019頁（1995年）所述之方法，或 其類似方法製得。式中雙鍵部分已被還原之化合物（XLIX) 之製造，可依自化合物（VIII)製造化合物（VII)之相同方 式獲得。 化合物（I)之製造，可使化合物（X L I X )惻鐽上之經保 護胺基予以去保護，接箸使所得化合物依自化合物（XLIV) 製造化合物（I)之相同方式處理而得。胺基之去保護反應’ 可依本身已知之方法進行，例如，T· W· Green箸“有機 合成之保護基”（第2版，1991年）中“胺基之保護反應" 篇章所述。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 121 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（120) 反應餺稈fi 〇γ«1 O^R1
環化反應 ΟγΠ1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（L)之製造，可使化合物（XVIII)與對應之烷化 劑（如，經取代之鹵烯丙烷，或經取代之烯丙醇之磺酸酯） ,於齡存在下反應而得。烷化劑之用量對每莫耳化合物（ XVIII)使用約1.0至20.0莫耳，宜約1,0至10.0莫耳。鹼之 實例，包含鹸式塩類，如碩酸鈉，磺酸鉀，碩酸絶，碩酸 氫鈉等；無機鹼類，如氫氧化鈉，氫氣化鉀等；芳族胺類 ,如吡啶，二甲基吡啶等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺 ，三丁胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，-二甲基 苯胺，N -甲基六氫吡啶，N -甲基吡咯啶，N -甲基嗎啉等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 122 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（121) 鹼金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如 醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鋰等；及金屬烷 醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，及第三丁醇鉀等。齡之用量對 每莫耳化合物（XVIII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 2 . 0莫耳。此反應於惰性溶劑中順利進行。所用之溶劑， 只要不妨礙反應進行之任何溶劑，皆可使用。溶劑較宜之 實例，包含醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚 ，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯， 甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺， Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氣甲烷，氣仿，四 氯化磺，1,2 -二氛乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞颯 類，如二甲堀1等；及此等溶劑之混合液。反應時間通常為 30分鐘至48小時，宜1小時至24小時。反應溫度通常為 -20至200TC,宜0至150TC。雖然産物（L)可以反應混合物 形態，或成粗産物，用於接缠之反應，但亦可任意依一般 方法，自反應混合物中單離，又可藉，例如，再結晶，蒸 餾及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（LI)之製造，可使化合物（L)經克萊森（ Claisen)重排反應得之。此克萊森重排反應，可依本身已 知之方法，例如“Shin Jikken Kagaku Koza” 14卷-有機 化合物（I)之合成及反應，3.2酚，559頁（日本化學會编著 ),有機反應（Organic Reations), 2 卷，1-48 頁，22 卷， 1-252頁所述之方法，或其類似方法進行。具體言之，重 排反應乃使化合物（LI)於有或無溶劑存在下加熱而進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 123 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（122) 所用之溶劑，述及高沸點溶劑，如Ν,Ν -二乙基苯胺，苯酸 ,1,2,3,4-四甲基-苯等。反應時間通常為30分鐘至48小時 ，宜1小時至24小時。反應溫度通常為150至250Ρ，宜 180至220”。雖然産物（LI)可以反應混合物形態，或成粗 産物，用於接缠之反應，但亦可依一般方法，自反應混合 物中單離，又可藉，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純 化。 化合物（LII)之製造，可使化合物（LI)之雙鍵經氣化 裂解，接著化合物進行還原反應而得。化合物（LII)中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L所示之離去基，宜為羥基，齒原子，烷基磺酸酯，芳基 磺酸酯。此氣化裂解反應，乃本身已知之方法，用例如， 高沸錳酸塩，高錳酸塩-高碘酸塩，鉻酸，四乙酸鉛-Ν3複 合物，臭氣，四氧化锇-過氧化氫，四氧化锇-高碘酸，四 氣化釕，碘氣基化合物，氧，過氧化氫，或有機過氣化物 ，有機過酸，硝基苯，及陽極氧化反應，依例如，Shin Jikken Kagaku Koza, 15卷-氣化及還原反應-(日本化學 會编著）所述之方法，或其類似方法進行。例如，用臭氣 之氣化反應時，雖然只要不妨礙反應進行，任何溶劑皆可 使用，但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇及丙醇等；醚類 ,如乙醚，四氫呋喃喃，二鸣烷，1,2 -二乙氧乙烷等；烴 類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；酯類，如乙酸乙酯等 ;醯胺類，如Ν,Ν -二甲基甲醯胺，Ν,Ν -二甲基乙醯胺等； 鹵化烴類，如二氛甲烷，氯仿，四氣化碩，1,2 -二氱乙院 等；腈類，如乙腈，丙腈等；酮類，如丙酮等；亞》類， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 124 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（！23) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如二甲亞碾；或其混合液。反應時間依臭氣發生器之容量 而不同，通常為5分鐘至48小時，宜5分鐘至12小時。反 應溫度通常為-100至01C,宜-75至- 201C。後绩反應所用 之還原劑，述及例如，金屬氫化物類，如氫化鋁及氫化二 異丁鋁，及氫化金屬複合物，如氫化鋰及硼氫化鈉。還原 劑之用量，例如，金屬氫化物時，為對每莫耳化合物（LI) 使用約1.0至20莫耳，宜約1.0至10莫耳，及氫化金屬複合 物時，為對每莫耳化合物（LI)使用約1.0至20莫耳，宜約 1.0至10莫耳。用對此反應呈惰性之溶劑以順利進行反應 。所用之溶劑，雖然只要能使反應進行，任何溶劑皆可， 但宜用例如，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙 醚，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯 ，甲苯，璟己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；或其混合 溶劑。反應時間依所用試劑之活性及用量而不同，通常為 5分鐘至100小時宜5分鐘至50小時。反應溫度通常為-78 宜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 ， 純中 II法輕式 (L方法)( 物般析II 合一層(L 化依及物 然可餾合 雖亦蒸化 〇 , , 使 Ρ 應晶可 50反結 ， 至缠再造 Ρ 後藉製 78於可之 _ 用又a) Ti 而 ，{ υ,離物 〇> 物單合 12産中化 至粗物 Ρ 成合 或 身 本 可 混 應 反 自 羥 為 得 而 應 反 環 Βη-mrv 行 進 後 物 化 鹵 或 物 合 化 酯 酸 磺 成 化 轉 V)/ 基 物 合 化 酯物 酸合 磺化 氯 醛 如 物 合 化 使 可 造 製 之 及 氯 醯 磺 苯 甲 氯 醯 磺 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 125 磺 之 應 對 43 與 磺 基 烷 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（12 4) 醯氣，如甲磺醯氣），於鹼存在下反應而得。所用之磺醯 氯對每莫耳化合物（LII)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 鉀级 二鈉六 ，约呈進呋璟甲 ，二 時 物自純 # 三 酸三4-化 ，鈉 U1應氫 ，二硪如小宜 ，易ffni及^ ;，氫鋰醇㈣㈣反四苯卜化 ，6 ,1法輕 0 ^ ，等胺如胺乙){使 ，甲H,氯類至 p«方法K醛 鈉啶甲，醯 ，11_能醚，，四碾鐘50SBI般析 磷 酸吡 二 類丙鈉(L要乙苯胺 ，亞分11义一層 匕 ， 碳基基物異醇物II只如如醒仿；1081H 依及 Η 礎 反 7 可 鹵 i 如 甲己化 二甲合 t 然 ， ，甲氣等為- 可餾 —化 , 與 , 二環氫 ，如化 雖類類基 ，腈常為 亦蒸 }氯 類， ，屬鈉 ，耳50, 醚烴甲烷丙通.常但 ，II三 塩啶胺金胺類莫 劑 ，；二甲 ，間通ba，晶(L如 式吡 丁鹼醯醇每 ο 溶如等N-氯腈時度 W 應結 物 ， 鹼如三；如烷對3.之例烷H,二乙應溫 § 反再 合磷 酸 含 ， ，等 ，屬量 至用用 乙如如如反應 § 之藉 化化 包類胺咐類金用 ·所宜氣 ， ，， 。反 缠可 使鹵 , 胺丙嗎胺及之]1。但甲類類類液 。— 後又 可含 辱 例族三 基醯；驗」行 ，二胺烴腈合時"於 ， ，包 宜 I 所 實芳 ，甲屬等 進可 2 醯化 ·，混小 用離 造 ， 之；胺N-金鋰等f,利皆1,; 鹵等其 21' ，單 製例 耳 雖 齡等乙 ，·， 胺鉀II順劑 ，等；烷或至 物中 之實 3DK ο 。鈉三啶等烷醇 ο 劑溶烷烷等乙 ·，鐘1C産物 物之 耳氫如吡鉀矽丁0·溶何鸣己胺氣等分 ο 粗合 化劑 莫酸，基化二三11之任二 ，醯二碾10M3或混 鹵化 .0碩類胺氫基第OS性，，烷乙2-亞宜 ο 態應。 鹵 20，胺甲 ，甲及1.惰行 喃己基 1， 甲 ，-3形反化 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 126 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（125) 溴化磷，鹵素及亞硫醯氯。鹵化劑之用量對每莫耳化合物 (LII)使用約1.0至100莫耳，宜約1.0至10莫耳。此反應於 無溶劑中或惰性溶劑存在下順利進行。所用之溶劑，只要 能使反應進行，任何溶劑皆可，但宜用例如，醚類，如乙 醚，四氫呋喃，二D|烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯 ，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺 ,Ν,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氛仿， 四氣化磺，1,2 -二氣乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞 碾類，如二甲亞砸ί等；或其混合液。反應時間通常為10分 鐘至24小時，宜30分鐘至12小時。反應溫度通常為0至 2 0 0 1C ,宜10至100¾。雖然所得之鹵化物，可以反應混合 物形態或粗産物，用於後缠之反應，但亦可依一般方法， 自反應混合物中單離，又可藉，例如，再結晶，蒸餾及層 析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（la)之製造，可使所得之磺醯酯化合物或鹵化 物，於鹸之存在下進行閉璟反應而得。鹼之實例，包含無 機驗類，如氫氣化鈉，氫氣化鉀等；鹼式塩類，如硪酸鈉 ,碩酸鉀，碩酸氫鈉等；芳族胺類，如吡啶，二甲基吡啶 等；三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁胺，環己基二甲 胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺，N -甲基六氫吡啶 ,Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎啉等；鹸金屬氫化物類，如氫 化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰 ,六甲基二矽烷胺鋰等；及金屬烷醇類，如甲醇鈉，乙醇 鈉，第三丁醇鉀等。鹼之用量對每冥耳磺酸酯化合物或鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 127 3 8 7 5 0 562803 A/ B7 五、發明説明（l26) 反應乃以對 雖然只要不 包含，醇類 氫呋喃，二 ，璟己院， 二甲基乙醯 碩，1 , 2-二 如乙酸乙酯 。反應時間 反應溫度通 一般方法， ，蒸餾及層 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化物使用約1.0至50莫耳，宜約1.0至10莫耳。 此反應呈惰性之溶劑順利進行。所用之溶劑， 妨礙反應進行，任何溶劑皆可，但較宜之實例 ,如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醇，四 垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯 己烷等；醯胺類，如Ν,卜二甲基甲醯胺，Ν，Ν-胺等；鹵化烴類，如二氯甲烷，氛仿，四氛化 氛化乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；酯類， 等；亞碾類，如二甲亞碾等；水；或其混合液 通常為10分鐘至6小時，宜10分鐘至2小時。 常為0至2 5 0 C ,宜1 〇至1 2 0 C。産物（I a )可依 自反應混合物中單離，又可藉，例如，再結晶 析法輕易純化。 g膽鉞轾7 ：
〇
化合物（LIII)之製造，可依本身已知之方法，例如， 化學會誌548頁（1927年），四面體卷，5475頁（1969年）， 34 卷，1435 頁（1978 年），39 卷，2803 頁（1983 年），及加拿 大化學雜誌（Can. J· Chem·), 57卷，1598頁（1979年）所 述之方法，或其類似方法獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 128 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（1 27) 化合物（L I V )之製造，可使經保護之羥基，依自化合 物（XVII)製造化合物（XVIII)之相同方式，進行去保護反 應而得。此去保護反應，乃依一般已知之過程，例如，T . W · G r e e η著“有機合成之保護基”（第2販，1 9 9 1年）之“ 酚及兒茶酚之保護反應”篇章所述般進行。 化合物（I b )之製造，乃使化合物（L I V )之二醇部分， 進行成璟反應而得。此製程依一般已知之步驟，例如，T . W. Greem著“有機合成之保護基”（第2販，1991年）中 “ 1 , 2 -及1 , 3 -二醇類之保護反應”篇章，合.成（ Synthesis), 839 頁（1986 年），四面體通訊，32 卷，2461 頁（1991年），33卷，4165頁（ 1 9 9 2年），雜環化學雜誌26卷 ，：I 9 3頁（1 9 8 9年）所述之方法，或類似方法進行。 I . I I I I I I I T—批衣— — I I I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 129 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（128) EJS_M_S 8 ： r7o.
ο Ν02 Q 硝化反應π70、 R3 _^ II
烷化反應«°2 ^
(LVI) 脱水反應 氰化反應 脱水反應 還原反應 醯化反應 偶合反應
(UVIJ) (LVII) m=2,3
(LVIII)
(LIX) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 去保護反應 環^反應 (烷化反應）
(lc) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（LV)之製造，乃使化合物（X)進行硝化反應而 得。硝化反應可依，例如，“Shin Jikken Kagaku Koza ” 14卷，-有機化合物之合成及反應（III), “7含氮化合 物”篇章（日本化學會编著）進行。具體言之，使用（1)用 硝酸及硫酸之混合酸之合成法，（2)用硝酸乙醯酯之合成 法，（3)用硝酸之合成法，（4)用三氟甲磺酸硝鑰之合成法 ，及（5)用硝酸塩（如硝酸鈉或硝酸鉀）與無機酸之合成法， 其中，常用以硝酸塩及無機酸之硝化反應。此例中，硝酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 130 387 50 562803 A7 B7 i、發明説明（12 9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 塩之用量對每莫耳化合物（X)使用約0.8至3.0莫耳，宜約 1.0至2.0莫耳。而無機酸，常用硫酸，用量為對化合物（ X)使用10至2000重量％。此反應乃於對此反應呈惰性之溶 劑中順利進行。所用之溶劑，雖然只要不妨礙反應進行， 任何溶劑皆可，但通常用作催化劑之無機酸，亦用作溶劑 。反應時間通常為5分鐘至1 0小時，宜1 0分鐘至3小時。 反應溫度通常-2 0至1 2 0 1C ,宜-1 0至2 0 1C。産物（L V )可依 一般方法，自反應混合物中單離，又可藉，例如，再結晶 ,蒸餾及層析法純化。 化合物（LVII)之製造，乃依上述自化合物（X)製造化 合物（XII)之相同方法，使羰陰離子（由乙腈以鹼處理得之 )與化合物（LV)反應而獲得化合物（LVI),接著使化合（ LVI)經脱水反應得之。所得之化合物（LVII)為單獨之E -或 Z -配位異構物，或E -及Z -化合物之混合物。乙腈之用量為 對每莫耳化合物（LV)使用約1.0至3.0莫耳，宜約1.0至1.3 莫耳。鹺之實例，包含鹼金屬氫化物類，如氫化鈉，氫化 鉀等；金屬醯胺類，如醯胺鈉，二異丙醯胺鋰，六甲基二 矽烷胺鋰等；及金颶烷醇類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁 醇鉀等。此等鹼之用量對每莫耳化合物（LV)使用約1.0至 5.0莫耳，宜約1.0至1.5莫耳。較好反應於對此反應呈惰 性之溶劑中進行。所用之溶劑，雖然只要不妨礙反應進行 ,任何溶劑皆可，但宜用醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等； 醚類，如乙醚，四氫呋喃，二呜烷，1,2 -二甲氧乙烷等； 烴類，如苯，甲苯，環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 131 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（130) 甲基甲醯胺，Η,Ν -二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氯甲 烷，氯仿，四氛化碩，1,2 -二氯乙烷等；或其混合液。反 應時間通常為30分鐘至48小時，宜30分鐘至5小時。反應 溫度通常為-78至100 °C,宜-78至501C。雖然産物可以反 應混合物形態或成粗産物，用於後缠之反應，但可侬一般 方法，自反應混合物中單離，又可藉例如，再結晶，蒸餾 及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 脱水反應所用催化劑之實例，包含酸催化劑，如塩酸 ，硫酸，磷酸，硫酸氫鉀，草酸，對-甲苯磺酸，10-樟腦 磺酸及三氟化硼-乙醚複合物；及鹼催化劑，如氫氣化鈉 及氫氣化鉀，以及任意之脱水劑，如N , N -環己基羰二亞胺 ;氣化鋁，過氧化鈉，磷醯氯，亞硫醯氛，及甲磺醯氣。 此反應於無溶劑中，或對反應呈惰性之溶劑下順利進行。 所用之溶劑，雖然只要不妨礙反應進行，任何溶劑皆可， 但較宜之溶劑實例，包含醇類，如甲醇，乙醇及丙醇；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，及1,2 -二甲氧乙烷；烴 類，如苯，甲苯，環己烷及己烷；醯胺類，如Ν,Ν -二甲基 甲醯胺及Ν,Ν-二甲基乙醯胺；亞碾類，如二甲亞碾；或其 混合液。反應時間通常為3 0分鐘至2 4小時，宜3 0分鐘至5 小時。反應溫度通常為0至20010,宜0至150t。 化合物（LVII)之製造，乃依上述自化合物（X)製造化 合物（XII)之相同方法，使膦酸磺陰離子（由烷基磺酸二醋 以鹸處理得之）與化合物（L V )反應，獲得單獨之Ε -或Ζ -立 體異構物，或Ε -及Ζ -化合物之混合物。烷基磺酸二酯述及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 132 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（131) 1 I > 例 如 1 氡 甲 基 膦 酸 二 乙 酯 〇 烷 基 m 酸 二 酯 之 用 量 對 每 莫 1 1 I 耳 化 合 物 (LV)使用 約 1 . 0至3 .0莫 耳 1 宜 約 1 . 0至1 .5奠 耳 〇 1 1 I 鹼 之 實 例 包 含 鹸 金 屬 S 化 物 類 9 如 氫 化 鈉 > 氫 化 鉀 等 ♦ 請 先 閱 讀 -ιΚ 1 1 I 金 屬 醯 胺 類 負 如 醯 胺 鈉 $ 二 異 丙 醯 胺 鋰 夤 甲 基 二 矽 院 胺 1 1 1 鉀 鋰 等 ; 及 金 屬 烷 醇 類 f 如 甲 醇 鈉 $ 乙 醇 鈉 $ 第 三 丁 醇 鉀 背 之 1 1 1 等 〇 此 等 m 之 用 量 對 每 莫 耳 化 合 物 (L V )使用約1 . 0至5 .0莫 注 意 事 1 1 I 耳 宜 約 1 . 0至1 .5莫耳 〇 較 好 反 應 於 對 此 反 應 呈 惰 性 之 溶 項 再 填 1 i I 劑 中 進 行 〇 所 用 之 溶 劑 9 雖 然 只 要 不 妨 礙 反 應 進 行 ， 任 何 馬 本 頁 溶 劑 皆 可 9 但 宜 用 醇 類 1 如 甲 醇 > 乙 醇 > 丙 醇 等 醚 類 1 1 1 如 乙 醚 9 四 氫 呋 喃 $ 二 D咢 院 f 1 , 2- 二 甲 氧 乙 院 等 1 烴 類 t 1 1 I 如 苯 > 甲 苯 環 己 院 9 己 烷 等 1 醯 胺 類 9 如 N , N- 二 甲 基 甲 1 1 醯 胺 f N， N- —· 甲 基 乙 醯 胺 等 9 亞 碾 類 $ 如 二 甲 亞 碾 等 或 訂 1 其 U 合 液 〇 反 應 時 間 通 常 為 1小時至5 0小時， 宜1小 時 至 10 1 1 小 時 〇 反 應 溫 度 通 常 為 -7δ 至 200 °C > 宜 0至 15〇υ 〇 産 物 可 1 I 以 反 應 混 合 物 形 態 t 或 成 粗 産 物 > 用 於 後 續 之 反 應 9 亦 可 1 I 侬 一 般 方 法 9 白 反 應 混 合 物 中 tits m 離 $ 又 可 藉 « 例 如 9 再 結 1 I 晶 ， 蒸 餾 及 層 析 法 輕 易 純 化 〇 1 1 1 於 化 合 物 (L V I I)之 側 鏈 上 f 磺 鏈 之 延 長 乃 依 已 知 之 磺 1 1 鏈 延 長 反 應 進 行 0 例 如 於 鹸 liL 性 或 酸 性 條 件 下 ， 氰 基 進 行 1 1 水 解 轉 化 成 羧 基 % 或 使 此 羧 基 變 成 酯 ί 所 得 物 進 行 還 原 反 1 1 應 > 獲 得 醇 % 接 著 進 行 鹵 化 及 氡 化 反 應 0 1 I 化 合 物 (LV I I I)之製造， 乃自化合物（L V I I)， 依下述 1 1 I 化 合 物 (LXI I)之硝 基 \l9Bt m 原 反 應 及 用 阮 尼 鎳 之 催 化 氫 化 反 應 1 1 1 組 合 之 相 同 方 式 而 獲 得 〇 還 原 劑 述 及 % 例 如 > 金 屬 氫 化 物 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 133 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（132) 類，如氫化鋁及氫化二異丁鋁；氫化金屬複合化合物類， 如氫化鋁鋰，及硼氫化鈉；或，氫化反應之催化劑，述及 催化劑如阮尼鎳及阮尼鈷；或其合宜之組合。還原劑之用 量，若用金屬氫化物，則對每莫耳化合物（LVII)使用約 1.0至10莫耳，宜約1.0至3.0莫耳，若用氫化金屬複合化 合物類，則用量對每莫耳化合物（LVII)使用約1·〇至10莫 耳，宜約1.0至3.0莫耳，及若進行氫化反應，催化劑（如， 阮尼鎳或阮尼鈾）之用量，為對化合物（LVII)使用約10至 1000重量％，宜約80至300重量％。較宜，於對此反應呈 惰性之溶劑中進行反應。所用之溶劑，雖然只要不妨礙反 應進行之任何溶劑皆可，但較宜實例包含，醇類，如甲醇 ，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二垮烷， 1,2 -二甲氣乙烷等f烴類，如苯，甲苯，璟己烷等；醯胺 類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸 類，如甲酸，乙酸等；及此等溶劑之混合液。若用阮尼鎳 或阮尼鈷催化劑，可又任意加胺類如氨，以制約不期望之 副反應。雖然反應時間依所用試劑之活性及用量而不同， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 但通常為1小時至1 0 0小時，宜1小時至5 0小時。反應溫度 通常為0至1201C,宜20至80TC。若用催化劑（如，阮尼鎳 或阮尼鈷），則氫氣壓通常為1至lOOatni。雖然産物（LVIII )。可以反應混合物形態，或成粗産物，用於後鑛之反應， 但亦可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉，例 如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（LIX)(m = l)之製造，乃依上述自化合物（X)製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 134 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（133) 造化合物（XVI)之實質相同方式獲得，亦即，化合物（LV) 以三甲矽烷氰化物，於路易士酸之存在下處理，所得之三 甲矽烷氣基以酸移除，然後，使氰基及雙鍵還原，接著， 使所得之胺化合物進行醯化反應。於第一步驟所用之路易 士酸，述及例如，碘化鋅，無水氣化鋁，無水氛化鋅及無 水氯化鐵。此等路易士酸之用量，為對每莫耳化合物（LV) 使用約0 . 0 1至1 0莫耳，宜約0 . 0 1至1 . 0莫耳。此反應於無 溶劑中或對此反應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用之 溶劑，只畏不妨礙反應進行，任何溶劑皆可，但較宜之實 例包含，醚類，如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氧 乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己烷等；或此等溶 劑之混合液。反應時間通常為10分鐘至12小時，宜30分鐘 至3小時。反應溫度通常為-10至2001C,宜-10至100C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然産物可以反應混合物形態，或成粗産物，用於後缠之 反應，但亦可依一般方法，自反應混合物中單離。又可藉 ，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。然後，産物以 酸處理，以移除三甲矽烷氧基。此酸較宜之實例包含無機 酸類，如塩酸，硫酸」硝酸，氫溴酸，磷酸等；有機酸類 ,如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，反丁烯二酸，酒石酸 ，順丁烯二酸，檸檬酸，丁二酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸， 10 -樟腦磺酸等；及三氟化硼-乙醚複合物。此等酸之用量 ，為對每莫耳化合物（L V )使用約1至1 0 0莫耳，宜約1至1 0 莫耳。反應於無溶劑中或對此反應呈惰性之溶劑存在下順 利進行。所用之溶劑，雖然只要不妨礙反應進行之任何溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 135 3 8 7 50 562803 A7 B7_______ 五、發明説明（134) 劑皆可，但較宜之實例包含，醚類，如乙醚，四氫呋喃’ 二垮烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己院 ，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙 醯胺等；亞砸類，如二甲亞碾等；或此等溶劑之混合液。 反應時間通常為3 0分鐘至1 2小時，宜3 0分鐘至5小時。反 應溫度通常為0至200C,宜20至1501C。氛基及雙鍵之還 原反應，可於自化合物（XII)製造化合物（XV)之條件下_ 行。後缠之醯化反應，可於自化合物（XVI)製造化合物（ X V I I)之條件下進行。雖然産物（L I X )可以反應混合物形態 ，或成粗産物，用於後鑛之反應，但可依一般方法，自反 應混合物中任意單離，又可藉例如，再結晶，蒸餾及層析 法輕易純化。 化合物（L I X ) ( m = 2或3 )之醯化反應，可於自化合物（ XVI)製造化合物（XVII)之條件下進行。雖然産物（LIX)可 以反應混合物形態，或成粗産物，用於後鑛之反應，但亦 可依一般方法，自反應混合物中任意單離，又可藉，例如 ，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（Ic)之製造，及使化合物（LIX)之酚羥基中之 保護基R 7 ,進行去保護反應，接著進行環化反應，形成枵 唑璟而得。去保護反應，通常於酸催化劑之存在下進行。 所用之酸述及，例如，路易士酸，如三溴化硼，或無水氯 化鋁，及無機酸，如塩酸及氫溴酸。此等酸之用量，為對 每莫耳化合物（LIX)使用約0.1至100莫耳，宜約1至10莫耳 。反應於無溶劑中，或對反應呈惰性之溶劑存在下順利進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 136 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（1 35 ) 行。所用之溶劑，雖然只要不妨礙反應進行之任何溶劑皆 可，但較宜之實例包含鹵烴類，如二氯乙烷，氛仿，四氯 化碩，1,2 -二氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，璟己烷，己 烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺 等；亞碾類，如二甲亞碾等；水；或其混合溶劑。反應時 間通常為3 0分鐘至1 2小時，宜3 0分鐘至5小時。反應溫度 通常為-10至120¾，宜0至80¾。雖然産物可以反應混合 物形態或成粗産物，用於後續之反應，但亦可依一般方法 ,自反應混合物中單離，又可藉例如，再結晶，蒸餾及層 析法輕易純化。接缠之璟化反應，可依本身已知之方法， 例如合成傳訊（Synth. Commun.)16卷，365頁（1986年）及（ Org. Drep· Proc· Int. 22卷，613頁（1990年）所述之方 法，或其類似方法進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再則，化合物（Ic)(R2 =烷基）之製造，乃經上述璟化 反應後，於鹸之存在下，以對應之烷化劑（如，鹵烷，或 醇之磺酸酯），進行烷化反應而得。烷化劑之用量，對每 莫耳化合物（Ic)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳 。鹼之實例包含無機鹼類，如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；鹸 式塩類，如碩酸鈉，磺酸鉀，碩酸氫鈉等；芳族胺類，如 吡啶及二甲基吡啶；三级胺類，如三乙胺，三丙胺，三丁 胺，璟己基二甲胺，4 -二甲胺基吡啶，Ν,Ν -二甲基苯胺， Ν -甲基六氫吡啶，Ν -甲基吡咯啶，Ν -甲基嗎啉等；鹼金屬 氫化物類，如氫化鈉，氫化鉀等；金屬醯胺類，如醯胺鈉 ，二異丙基醯胺鋰，六甲基二矽烷胺鉀等；及金屬烷醇類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 137 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（l36) ，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等。鹼之用量，為對每 莫耳化合物（Ic)使用約1.0至5.0莫耳，宜約1.0至2.0莫耳 。反應於對此反應呈惰性之溶劑中順利進行。所用之溶劑 ,雖然只要不妨礙反應進行之任何溶劑皆可，但較宜之實 例包含醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四 氫呋喃，二呜烷，1,2 -二甲氧乙烷等；烴類，如苯，甲苯 ,環己烷，己烷等；醯胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如二氛甲烷，氛仿，四氯化 磺，1,2 -二氣乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；亞碾類， 如二甲.亞碾等；或其混合溶劑。反應時間通常為30分鐘至 48小時，宜30分鐘至6小時。反應溫度通常為-20至200Ό, 宜-10至150¾。産物（Ic)可依一般方法，自反應混合物中 單離，又可藉例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 138 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（137) 砭應靱稈9 : 〇
CN NH ^ dt還原反應 B I Vr3 環化反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (LXI1I)
〇y^yVr3偶合反應 〇
3還原反應 〇 νη2 'ΝΗ
(LXV)
醯化反應 Ο
化合物（LXI)之製造，乃使化合物（LX)及對應之烷化 劑，依自化合物（X)製造化合物（LV)之實質相同方式獲得 化合物（LXII)之製造，乃使化合物（LXI),依自化合 物（XVIII)製造化合物（XX)之實質相同方式獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 139 3 87 5 0 562803 A7 B7 明説化 明自 發 五 物 合
物 合 化 造 製 \)/ I I 物 合 化 使 乃 環 行 進 著 接 應 反 原 還 化 催 行 進 劑 原 還 以 基 硝 之 如本 曰 例 { , 應 法反 方原 之還 知及 已化 身氧 本-依 可 應 反 原 還 之 基 硝 ο 應 反 化 k k ♦ 11 U k a g 卷 硝 之 ^-1口 體 具 〇 行 進 法 方 似 類 或 法 方 之 述 所 \1/ 輯 编 會 學 化 鐵鈉 , 化 鋅硫 如如 屬 ， 金物 , 合 如化 例硫 及等 述錫 劑亞 原化 還氣 之如 用 ， 所屬 , 金 應化 反鹵 原 ·， 還等 之錫 基 ， , 鈷合 物尼複 合阮屬 複 ，金 屬鎳化 金尼氫 化阮用 氫 ，若 ·, 釣 ， 等 ，量 銨如用 化例之 硫 ，劑 , 劑原 鈉化還 氫催 。 酸用 硫或 亞 ； ， ，等碩 鈉鋰S3 化鋁 ， 硫化黑 氫氫銷 , 如 ， 礬 铑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物，為例如對每莫耳化合物（LXII)使用約1.0至10.0莫耳， 宜約1.0至3.0莫耳，而進行氫化反應時，催化劑之用量， 為對化合物（LXII)使用約10至1000重量％，宜80至300重 量％。反應乃於對此反應呈惰性之溶劑中順利進行。所用 之溶劑，雖然只要對反應進行不妨礙之任何溶劑皆可，但 較宜之實例包含，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二鸣烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類， 如苯，甲苯，環己烷等；醯胺類，如H,N-二甲基甲醯胺， Ν,Ν-二甲基乙醯胺等；有機酸類，如甲酸，乙酸等；及此 等溶劑之混合液。雖然反應時間依所用試劑之活性及用量 不同，但通常為1小時至1 0 0小時，宜1小時至5 0小時。反 應溫度通常為0至120 °C,宜20至8010。若用催化劑（如， 阮尼鎳或耙碩），則氫氣壓通常為1至lOOatm。雖然産物為 反應混合物形態，或成粗産物，但均可用於後缠之反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 140 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（139) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦可依一般方法，自反應混合物中單離，又可藉例如，再 結晶，蒸餾及層析法輕易純化。環化反應於加熱下或鹼性 催化劑存在下進行。作為催化劑之鹼實例，包含金屬烷醇 類，如甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀等；金屬氫化物類， 如氫化鈉，氫化鉀等；鋰試劑類，如丁基鋰，苯基鋰等； 及格里納試劑類，如溴化甲基鎂，溴化苯基鎂等；且用量 通常為0.01至5當量，宜0.05至0.5當量。反應乃於對此反 應呈惰性之溶劑存在下順利進行。所用之溶劑，雖然只要 不妨礙反應進行之任何溶劑皆可，但較宜之實例，包含醇 類，如甲醇，乙醇，丙醇等；醚類，如乙醚，四氫呋喃， 二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷等；烴類，如苯，甲苯，環己烷 ，己烷等；醛胺類，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙 醛胺等；鹵化烴類，如二氣甲烷，氛仿，四氯化硪，1,2-二氣乙烷等；腈類，如乙腈，丙腈等；及亞飆類，如二甲 亞®等；或其混合溶劑。反應時間通常為30分鐘至48小時 ，宜30分鐘至12小時。反應溫度通常為-20至200C,宜 -10至150t!。産物（LXIII)可自反應混合物中任意單離， 又可藉例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（LXIV)之製造，乃使化合物（LXIII),依自化 合物（X)製造化合物（XII)之實質相同方式獲得。 於化合物（LXIV)之側鐽，碩鏈之延長可依與已知之碩 鐽延長反應，例如，於鹼性或酸性條件下，使気基水解戶 羧基，或使此羧基變成酯化合物，然後，進行還原反應， 得醇化合物，接著進行鹵化及《化反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 141 387 50 562803 A7 B7_— 一 五、發明説明（140) 化合物（LXV)之製造，乃使化合物（LXIV)·依自化合 物（XII)製造化合物（XV)之實質相同方式獲得。化合物（ LXVI)之製造，乃使化合物（LXV)經催化氫化反應而得。此 外，化合物（LXVI)之製造，亦可使化合物（LXIV)經製造化 合物（LXV)之較強反應條件下直接獲得。 化合物（LXVII)之製造，乃使化合物（LXVI)之醯胺基 部分還原反應而得。還原劑述及，氫化金屬複合化合物（ 如，氫化鋁鋰）。通常，溶劑述及醚類，如乙醚，四氫咲 喃等；或此醚類與惰性溶劑（如，己烷，璟己烷等）之混合 液。於此反應中還原劑之用量，通常為1至30當量，宜3至 1 0當量。反應溫度為-2 0至1 5 0 t，宜1 0至1 0 0 C。産物（ LXVII)可自反應混合物中任意單離，亦可藉例如，再結晶 ，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（Id)及（Ie)之製造，可分別自化合物（LXVI)及 (LXVII),依自化合物（XVI)製造化合物（XVII)之實質相同 方式獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（LXIX)之製造，可自化合物（LXVIII),依自化 合物（XVI)製造化合物（XVII)之實質相同方式獲得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 142 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（141) 反蘸靱稈1 0 : 05
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環化反應
化合物（LXVIII)之製造，可依本身已知之方法獲得， 或由商業購得例如5 -經基色胺（serotonin)或其塩。 化合物（LXX)之製造，可自化合物（LXIX),依自化合 物（XVIII)製造化合物（L)之實質相同方式獲得。 化合物（LXXI)之製造，可自化合物（LXX),依自化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 143 387 50 562803 A7 B7____ 五、發明説明（142) 物（L)製造化合物（LI)之實質相同方式獲得。 化合物（LXXII)之製造，可使化合物（LXXI)進行還原 反應，然後，使所得物進行甲醯化反應而獲得。還原劑常 用氫化金屬複合化合物，如《硼氫化鈉。溶劑通常為有機 酸，如乙酸及丙酸，或有機酸與惰性溶劑（例如，醚類， 如乙醚，四氫呋喃等；及烴類，如己烷，璟己烷等）之混 合物。於此反應，還原劑之用量通常為1至30當量，宜3至 10當量。反應溫度為-20至lOOt：,宜〇至8〇υ。反應時間 通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至3小時。接缠之甲醯 化反應，可依例如T.W.Green著"有機合成之保護基”（第2 販，1991年）中”胺基之保護反應”篇章所述之條件下進行 。産物（LXXII)可依一般方法，自反應混合物中任意單離， 又可藉，例如，再結晶，蒸餾及層析法輕易純化。 化合物（LXXIII)之製造，可使化合物（LXXII),依自 化合物（LI)製造化合物（LII)之實質相同方式獲得。 化合物（LXXIV)之製造，可使化合物（LXXIII),依自 化合物（LII)製造化合物（la)之實質相同方式獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（LXXIV)之獲得，可依本身已知之方法，例如， 用酸催化劑（如，塩酸，硫酸，BF3乙醚等），過酸（如，間 -氯過苯甲酸等）或鹵素（如，碘，溴等）進行璟化反應而得 Ο 化合物（If)之製造，可於酸催化劑或齡催化劑之存在 下，移除化合物（LXXIV)之甲醯基而得。移除甲酵基之反 應條件，參見T.W.Green著”有機合成之保護基”（第2販， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 144 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（l43) 1991年）中”胺基之保護反應篇章所述。 此外，若需要，亦可進行自吲睬啉烷化或氣化成的丨味 之反應。 經異構化反應後，上述化合物（XII), (XV)， （XXXIV) ,(XXXV), (LVII), (LXIV)或（LXV)之組態異構物（E 型及 Z型），可依本身之分離方式，例如，萃取，再結晶，蒸餾 ，層析等單離及純化，獲得純化合物。若需要，於此等化 合物，雙鍵部分之異構化反應，可依"Shin Jikken Kagaku Koza(新試驗化學演講 New Lectures on Experimental Chemistry) "14卷（日本化學會編 te )，251-253頁；” Jikken Kagaku Koza(試驗化學演講 19)”，第 4販 ,27 3 -274頁（日本化學會编輯）所述之方法或其類似方法· 例如，加熱，用酸催化劑，過渡金屬催化劑，金屬催化劑 ,自由基催化劑或強齡催化劑，或光照射之方法，以獲得 對應之純異構物。 化合物（I)依取代基之不同，亦包含立體異構物。本 發明不僅包含單獨異構物，亦包含此等異構物之混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若需要，上述任何反應步驟可伴随已知之去保護反應 ，醛化反應，烷化反應，氫化反應，氧化反應，還原反應 ，磺鏈延長反應及取代基交換反應，此等反應可單獨或二 種以上組合進行，以獲得化合物（I)。此等反應，例如， 參見’’Shin Jikken Kagaku Koza(新試驗化學演講）”14及 15卷（日本化學會编輯，1977年，2978年出販）所述之方法 或其類似方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 145 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（l44)於上述反應步驟，乃製造本發明化合物及製造本發明 / 保 及般 基一 羧之 , 用 基常 胺 學 有化 具肽 物胜 合如 化例 始依 起可 若基 , 等 物此 合， 化基 始代 起取 之作 物基 合羥 化或 所 得 獲 以 除 移 經 可 基 護 保 等 此 後 應 反 ο tt 護 保 。 以物 予産 基之 護要 基基 胺醯 乙 含 包 基 護 保 等 基 醯 丙 基 羰 氧 甲- 1 f C如 , /V 基基 醯羰 甲氧 ，烷 如 T 例C1 基 羰 基 烷 如乙 Η如 等 { 基基 羰 羰 氣基 甲 苯 如 /fv 基 羰 芳 等 基 羰 苄 等 基 甲 亞 *1M 甲經 苯意 三 任 , 可 丨基 護 保 等 此
It茴0 等 基 烷 芳 基 醯 胺 甲 二 原 0 如 例 基 代 取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 等 碘 ， , 含 溴包 , 基 氣護 , 保 氟-基 , 羧 如 /V 子 之 代 取 基 硝 及 如 例 基 乙 基 甲 如 /V 基 烷 基等 丙基 , 苯 基 丙 異 等 基 丁 三 第 基 如 /V 基 芳 至 11 經 意 任 可 基 護 保 等 此 Ο 等 基 烷 矽 9 基 甲 苯 三 醯 甲 等 碘 溴 氯 氟 如 子 原 鹵 如 例 基 代 取 傾 3 硝 及 \7 等 基 羰 丁 基 醯 丙 基0 乙 如 ✓IV 基 羰 基 烷 。 -6之 C1代 ，取 基基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 例 含 包 基 護 保- 基 羥 基 乙 基 甲 如 /V 基 烷 基等 丙基 , 苯
基基 丁烷 , 芳 基11 丙7-異C 等 基 丁 三 β 0 等 基 苄 如 ， 如 (»基 基羰 芳基 10烷 等 基 醯 丙 基 醛 乙 基 羰 芳 等 基 羰 苄 如 /IV 基 羰 基 烷 芳 呋 ),氫 等四 基 ， 醯基 甲 喃 苯吡 , 氫 如四 等 基 烷 矽子 , 原 基鹵 喃如 如 至 11 經 意 任 可 基 代 取 等 此 等 碘 溴 氛 氟 烷 例 基 代 取 個基 3 基 甲 費 如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 146 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（145) 乙基，丙基等），C6-l0芳基（如，苯基），芳烷基（ 如，苯甲基等）及硝基取代之。 此等保護基可依本身已知之方法或其類似方法移除之 。例如，依還原法或用酸、齡、紫外線、胼、苯肼、N -甲 基二硫胺甲酸鈉、氟化四丁銨或乙酸把之方法。 本發明之化合物（I),可依已知方式，例如，溶劑萃 取，液體轉化，溶劑轉移，結晶，再結晶或層析法予以單 離及純化。本發明之化合物（I)所用之起始化合物及其塩， 亦可依已知方法，例如上述方法，予以單離及純化，但是 ,視情況，亦可直接用於下一反應步驟，毋須單離之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若化合物（I)以再結晶法純化，則可使用例如水，醇 類（如，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等），芳族烴類（如， 苯，甲苯，二甲苯等），鹵化烴類（如，二氣甲烷，氛仿等 )，飽和烴類（如，己烷，庚烷，環己烷等），醚類（如，乙 醚，異丙醚，四氫呋喃，二枵烷等），酮類（如，丙酮，甲 基乙基酮等），睛類（如，乙腈等），亞碾類（如，二甲亞碾 等），醯胺類（如，Ν,Η-二甲基甲醯胺等），酯類（如，乙酸 乙酯等），羧酸類（如，乙酸，丙酸等）等。此等溶劑可單 獨或，若需要可包括2種以上以合宜比例如1/1至1/10成混 合液使用之。 依上述反應步驟，若所得産物為游離化合物，則可依 本身已知之方法轉化成其塩。若所得産物為塩，此塩可依 一般方法，轉化成游離化合物或其他塩。所得之化合物（I ),可依已知方式，例如，溶劑轉移，濃縮，溶劑萃取， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 147 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（146) 分餾，結晶，再結晶或層析，自反應混合物中單離及純化 若化合物（I)為組態異構物，非對映異構物或構形異 構物，則若需要，可依上述之分離及純化方式予以分別單 離。光學活性化合物（I)之混合物，可依一般之光學解析 法單離成（+ )型及（-)型。 式（A )化合物或其塩：
(A) (式中，符號之定義悉如上述）或 式（A1)之化合物或其塩：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (A·) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，符號之定義悉如上述），像由上述製造化合物（I) 之反應過程獲得之，乃新穎之化合物，可用作起始物以製 造本發明化合物。其中，宜為下述化合物： 2-(1,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙胺， 2-（1，6,7,8-四氫-211-節并[5,4-1)]咲喃-8-基）乙胺， 及其塩。 本發明化合物（I)對褪黑激素受體顯示高度之結合親 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 148 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（147) 和性，且化合物（I)對ML-1受體特別具有高度選擇性。本 化合物之毒性低徹，幾無副作用，因而能用作藥物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物（I)可作為哺乳類（如，小鼠，大鼠，倉 鼠，兔，貓，狗，牛，羊，猴，人等）之褪黑激素激動劑， 可作為具有褪黑激素受體結合親和性之組成物，特別是， 針對褪黑激素受體之催動組成物，因此，可用以預防及治 療生體節律控制障礙及各種可能受褪黑激素影響之其他障 礙，例如，睡眠-甦醒節律障礙，迅速-缓慢，移轉-工作 徽候群，季節性憂鬱症，生殖及神經内分泌障礙，老年癡 呆症，阿滋海黙症（Alazheimer’s disease),各種伴隨老 化之障礙（如，預防老化等），腦血管障礙（如，腦出血等） ，頭顱損傷，脊鷂損傷，壓力，癲癎，痙孿，焦慮，抑繫 ，帕金森氏症（Parkinsonism),高血壓，青光眼，癌症， 失眠及糖尿症。亦可作為哺乳類之褪黑激素拮抗物。此外 ，亦用於免疫調節，抗痴呆，鎮靜及排卵調節（如，避孕） 。本發明之化合物（I)可用於，例如，生體節律調節劑， 睡眠障礙較宜之藥物（如，睡眠誘導藥物等），睡眠-甦醒 節律調節劑（包含控制睡眠-甦醒節律者），用於由時區變 化引起之生理徴候群（如，所謂之迅速-緩慢等）之藥物。 本發明之化合物（I)毒性低微，可經口或非經腸途徑（ 如，局部給予，直腸給予，靜脈内給予等），直接或依本 身已知之方法，與醫藥上可接受之載劑混合成醫藥組成物 ，例如，錠劑（包含糖衣錠劑，膜衣錠劑），粉劑，粒劑， 膠囊劑（包含軟驂囊），液劑，注射劑，栓刪，持釋性製劑
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3^7 SO 562803 A7 B7 五、發明説明（148) ，硬蕾劑及皭膠劑等，而安全給予之。依本發明之組成物 中化合物（I)之量，為組成物總重之約0.01至近100重量％ 。組成物之劑量，依組成物所給予之個體，給予途徑，疾 病等而不同。例如，組成物給予罹患睡眠障礙之成人病患 ，就活性成分化合物（I)用量而言，約0.0 005至2毫克/公 斤體重，宜約0.001至1毫克/公斤體重，更宜約0.001至 0.5毫克/公斤體重，每天給予1次或分成數次給予。組成 物可與其他活性成分，例如，苯并二氮平（ benzodiazepine)型藥物，包括苯并二氮平化合物，如三 唑連（triazolam),安定（diazepam),歐唑連（alprazolam ),伊唑連Ustazolam)等；睡眠節律調節劑，包括脂肪酸 衍生物，如布托胺（butoctamide)及其塩等組合使用；此 等其他活性成分及化合物（I),可依本身已知之方法，混 合成翳藥組成物（例如，錠劑，粉劑，粒劑，膠囊劑包含 軟膠囊劑，液劑，注射劑，栓劑，持釋性製劑等）；或分 別調配成不同製劑，可同時或分次給予相同個體。 製造本發明組成物時，所用之醫藥上可接受之載劑， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包含各種已知用於醫藥組成物上之有機及無機載劑物質。 例如，於固體組成物中，包含賦形劑，潤滑劑，黏合劑， 崩解劑等。於液體組成物中，包含溶劑，增溶劑，懸浮劑 ，等張劑，緩衝劑，緩痛劑等。若需要，亦可用一般之保 存劑，抗氣化劑，著色劑，甜味劑，吸附劑，濕潤劑，及 其他添加劑。 依本發明所用之賦形劑包含，例如，乳糖，白糖，D- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 150 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（1 49) 甘露糖醇，澱粉，玉米澱粉，結晶纖維素，輕矽酸酐等。 潤滑劑包含，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，膠 體矽石等。 黏合劑包含，例如，結晶纖維素，白糖，D -甘露糖醇 ,糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡略 酮，澱粉，蔗糖，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等 纖基 基丙 甲羥 錢L- 0 P 素鈉 維粉 纖澱 基基 甲 甲 羧 羧 , f 粉納 澱素 • 維 如纖 例基 , 甲 含羧 包聯 劑交 。 解 ，等 崩鈣素 素維 維纖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶劑包含，例如，注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二 醇，芝麻油，玉米油，橄欖油等。 增溶劑包含，例如，聚乙二醇，丙二醇，D -甘露糖醇 ，苯甲酸苄酯，乙醇，三胺基甲烷，瞻固醇，三乙醇胺， 碩酸鈉，檸檬酸鈉等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 懸浮劑包含，例如，表面活性劑類如硬脂基三乙醇胺 ，月桂基硫酸鈉，月桂胺基丙酸，卵磷脂，氯化苄烷銨（ benazlkonium chloride),氛化节乙鞍（benzetonium chloride),單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物類如聚乙 嫌醇，聚乙烯吡咯酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥 甲基纖維素，羥乙基-纖維素，羥丙基纖維素等。 等張劑包含，例如，葡萄糖，D -山梨糖醇，氛化鈉， 甘油，D -甘露糖醇等。 緩衝劑包含，例如，缓衝液如磷酸塩，乙酸塩，碩酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 151 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（150) 塩，檸檬酸塩等。 缓痛劑包含，例如，苯甲醇等。 保存劑包含，例如，對羥苯甲酸酯，氣丁醇，苯甲醇 ,苯乙醇，脱水乙酸，山梨酸等。 抗氧化劑包含，例如，亞硫酸塩，抗壞血酸，cx-生 育酚等。 奮掄太發明之晷佯椹忒 奮掄例 玆由下述參考例，實施例，調配例及試驗例，詳述本 發明，然而，此等僅用以蘭述本發明之具體例，不應由此 限制本發明之範圍。本發明可加以各種修飾及變化，而不 違離本發明之精神及範圍。 下述參考例及實施例述及之”室溫”，通常指約l〇t：至 351C溫度。除非另有指明，否則”％ ”指重量百分率。 本文述及之簡寫，意義如下述： s :單峰 d:雙峰 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t ：參峰 q :肆峰 m :多峰 br :寬峰 J :偶合常數 H2 :赫玆 C D C 1 3 ··氘氯仿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 152 387 50 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（15 1) d6-DMS0:(二甲亞碾）-d6 D2O :重水 NMR :質子核磁共振 BIHAP: 2,2’-雙（二苯膝基）-1,1、聯萘 T-BINAP: 2,2’-雙[二（4-甲基苯基）膦基]-1,1^聯萘 DM-BINAP: 2,2’-雙[二（3,5-二甲基苯基）膦基）-1,；^ -聯萘 參者例1 2,3-二氫苯并呋喃-5-羰醛 以冰冷却下，氣化鈦（28毫升）滴加至含2,3-二氫苯并 呋喃（10.0克，83.2毫莫耳）及二氛甲基甲醚（113毫升， 0.125毫莫耳）之二氣甲烷（100毫升）溶液中。混合物攪拌 1小時，同時以冰冷却，再添加水。減壓移除二氯甲烷， 殘物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和塩液洗滌，然後，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘物以矽膠層析（己烷/乙酸 乙酯=1/1)純化，獲得11.4克（産率：92%)目標化合物， 呈油狀。 NMR(CDCl3)S : 3.28(2H,t,J=8.8Hz), 4.70(2H,t· J=8.8Hz), 6.88(lH，d,J=8.4Hz), 7.67(lH,dd,J=1.0Hz, 8·4Ηζ), 7.75(lH，d,J=1.0Hz), 9.83(lH，s) 參者例2 (E)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-2-丙烯酸乙酯 以冰冷却下，60%氫化鈉（3.39克，84.6毫奠耳）加至 含除酸乙酸三乙基酯（19.0克，84.6毫莫耳）之四氫呋喃（ I------------- 訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 153 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（152) 150毫升）溶液中，混合物經攪拌20分鐘。又滴加含2,3 -二 氫苯并呋喃-5-羰醛（11.4克，76.9毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）溶液，又攪拌1小時。加水至反應混合物，然後，以 乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和塩液洗滌，然後，經無水硫 酸鎂乾燥，及減壓濃縮。殘物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸 乙酯=95/5至9/1)純化，獲得14.7克（産率：88%)目標化 合物，·呈油狀。 NMR(CDCl3)5 : 1.33(3H，t,J=7.2Hz), 3.23(2H，t, J=8.8Hz), 4.25(2H,q,J=7.2Hz), 4.63(2H,t,J=8.8Hz), 6.28(lH,d,J = 16. 0Hz) , 6·79 (1H,d , J = 8 · 4Hz) , 7 · 31 (1H , d,J=8.4Hz), 7.41(lH,s), 7.64(lH,d,J=16.0Hz) 參者例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸乙酯 5%耙-碩（1克，含50%水）加至含（E)-3-(2,3-二氫苯 并呋喃-5-基）-2-丙烯酸乙酯（14.7克，66.7毫莫耳）之乙 醇（150毫升）溶液中，混合物於室溫氫氣壓下攪拌2小時。 反應混合物予以過濾，所得濾液經減壓濃縮，獲得14.6克 (産率：99%)目標化合物，呈油狀。 HMR(CDCl3)S : 1.24(3H,t,J=7.2Hz), 2.57(2H,t, J=7.8Hz), 2.88(2H,t,J=7.8Hz)， 3.18(2H,t,J=8.6Hz), 4-13(2H,q,J=7.2Hz), 4.55(2H,t,J=8.6Hz), 6.70(lH,d, J=8.2Hz), 6.94(lH,d,J=8.2Hz), 7.05(lH,s) 此處獲得之化合物，直接用於下一反應，毋須進一步 純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 154 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（！53) 衮者例4 3-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸乙酯 溴（10.5克，65.8毫莫耳）滴加至含3-(2,3 -二氫苯并 呋喃-5-基）丙酸乙酯（14.5克，65.8毫莫耳）及乙酸鈉（ 5.94克，72.4毫莫耳）之乙酸（150毫升）溶液中，混合物於 室溫攪拌1小時。反應混合物予以過濾，所得濾液經減壓 濃縮。加水至殘物，然後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽 和塩溶液洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥。接著，予以減 壓濃縮，獲得19.2克（産率97%)目標化合物，呈油狀。 NMR(CDCl3)5 ： 1.25 (3H,t,J = 7·2Hz) , 2.57(2H,t, J=7.6Hz), 2.85(2H,t,J=7.6Hz), 3.28(2H,t,J=8.8Hz), 4.13(2H，q，J=7.2Hz), 4.65(2H,t,J=8.8Hz), 6.97(lH,s) ,7·11 (1H , s) 此處獲得之化合物，直接用於下一反應，毋須進一步 純化。 兹者例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(7-漠-2 ,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸 氫氣化鈉（15克）水溶液（100毫升）加至含3-(7 -溴- 2,3 -二氫苯并呋喃-5-基）丙酸乙酯（10.1克，63.8毫莫耳）之 四氫呋喃（20毫升）溶液中，混合物於室溫攪拌3小時。反 應混合物以加塩酸調成酸性，然後，以乙酸乙酯萃取。所 得萃取物以飽和塩溶液洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥並 減壓濃縮。殘物自乙酸乙酯/己烷中再結晶，獲得12.8克（ 産率：7 3 % )目標化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 155 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（154) 熔點：117-1181 NMR(CDCl3)5 ： 2.64(2H,t,J=7.4Hz), 2.87(2H,t, J=7.4Hz), 3.82(2H,t,J=8.8Hz), 4.65(2H,t,J=8.8Hz), 6.97(lH,s), 7.11(lH,s),隱藏（1H) 參者例fi 4-溴-1,2,6,7-四氫-811-茚并[5,4-1)]呋喃-8-_ 亞硫醯氯（10.1毫升，0.139莫耳）加.至3-(7 -溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸（12.7克，46.2毫莫耳）中，混合 物於75¾攪拌30分鐘，然後，反應混合物經減壓濃縮，獲 得醯氛。所製備之醯鹵，以冰冷却下，滴加至無水氛化鋁 (6.77克，50.8毫莫耳）之1,2 -二氛乙烷（100毫升）懸浮液 中，混合物經攪拌30分鐘。反應混合物倒入水中，然後以 乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和塩溶液洗滌，然後，以無水 硫酸鎂乾燥，及減壓濃縮。殘物以矽膠管柱層析（己烷/乙 酸乙酯=8/2)純化，然後，自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶， 獲得1.00克（産率：9%)目檫化合物。 熔點：1 49 - 1 5 0 1： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HMR(CDCl3M ·· 2·64-2·72(2Η,πι), 3.08(2H,t,J = 5.8Hz), 3.57(2H,t,J=9.0Hz), 4.76(2H,t,J=9.0Hz), 7.41-7.43( 1H , m) 參者例7 (£)-(4-溴-1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]伸呋喃-8-基）乙腈 以冰冷却下，60%氫化鈉（0.17克，4.35毫莫耳）加至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 156 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（155) 含氰甲基膦酸二乙酯（0·77克，4.35毫莫耳）之四氫呋喃（ 20毫升）溶液，混合物攪拌20分鐘。添加含4-溴-1,2,6,7-四氫-8Η -茚并[5,4-b]呋喃-8-酮（1.00克，3·95毫莫耳）之 四氩呋喃（10毫升）溶液，混合物於室溫再攪拌2小時。加 水至反應混合物，然後，以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以 飽和塩溶液洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，及減壓濃縮 。殘物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=85/15至8/2)純化 ，然後自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶，獲得0.47克（産率： 43 % )目標化合物。
熔點：200 -203 1C HMR(CDCl3)S : 3·02_3·18(4Η,ιη), 3.41(2H,t,J = 8.8Hz)· 4.77(2H,t,J=8.8Hz), 5·42-5·46(1Η,η)， 7.31(lH,s) 參者例8 3-(3-氟-4-甲氣苯基）丙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙二酸（7.5克，72.1毫莫耳）及六氫吡啶（0.84克， 9.83毫莫耳）加至含3 -氟-4-甲氣苯甲醛（10.1克，65.5毫 莫耳）之吡啶（20毫升）溶液，混合物於1201C加熱攪拌7小 時。反應混合物倒至冰水中，沈澱之粉末經過濾取出，此 粉末予以乾燥，溶於乙酸（ 3 00毫升），毋須進一步純化。 於其中添加5%耙-磺（3克，含50%水），混合物於室溫氫 氣壓下攪拌2小時。反應混合物予以過濾，所得濾液減壓 濃縮，獲得8.54克（産率·· 66%)目標化合物。
熔點：114-117TC HHR(CDCl3)5 ： 2 · 65 (2H , t , J = 7 · 5Hz) , 2*89(2H,t, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 157 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（156) J = 7.5Hz), 3.87(3H，s), 6·80-7·00(3Η,ιη),隱藏（1H) 參者例9 5 -氟-6-甲氣基-1-茚滿酮 依參考例6之相同方式，自3-(3 -氟-4-甲氧苯基）丙酸 獲得目標化合物。産率為9 1 %。 熔點：152-15310(自甲醇/乙酸乙酯中再結晶） NMR (CDCla) δ ·· 2 . 71 (2Η , t , J = 5 · 7Hz) , 3.08(2H,t, J=5.7Hz)， 3.92(3H,s), 7.17(lH,d,J=10.3Hz), 7.29(d,J=8.1Hz) 元素分析 Cl〇H9F〇2: 計算值：C 66.66; H 5.03 實测值：C 66.82; H 5.06 參者例10 (E)-(5-氟-6-甲氣亞茚滿-卜基）乙腈 依參考例7之相同方式，自5 -氟-6-甲氣基-1-茚滿酮 及氣甲基瞵酸二乙酯，獲得目標化合物。産率75%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：197-19910(自己烷/乙酸乙酯中再結晶） HHR(CDCl3)5 ： 3·00-3 · 19 (4H , m) , 3.92(3H,s), 5 · 53 (1H , t , J = 2 . 2Hz) , 7 · 02 (1 H , d , J = 7 . 6Hz) , 7 . 07 (1H , d , J = 10 . 3Hz) 元素分析 Ci2H10FNO: 計算值：C 70.93; H 4.96; H 6.89 實測值：C 70,65; H 5.13; H 6.99 兹老例1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 158 387 50 562803 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 57) 2-(5 -氟-6-甲氣茚滿-1-基）乙胺 依後述實施例18之相同方式，自（E)-(5 -氟-6-甲氣亞 茚滿-1-基）乙腈獲得目標化合物。産率為88%。化合物呈 油狀。 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 5 0 - 1 · 8 0 ( 2 H , m )，1 · 9 0 - 2 · 0 8 (1 Η，m )， 2.20-2.40(lH,m), 2.67-2.90(4H,m), 3.00-3.20(lH,m), 3.87(3H,s), 6.80(lH,d,J = 8」Hz), 6.92(lH，d,J = 11.0Hz ),隱藏（2H) 參者例12 N-[2-(5 -氟-6-甲氣茚滿-1-基）乙基丁丙醯胺 以冰冷却下，丙醯氣（2.5克，27.0毫莫耳）緩慢滴加 至含有2-(5 -氟-6 -甲氧茚滿-1-基）乙胺（4.35克，20.8毫 莫耳）及三乙胺（4.21克，41.6毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升 )溶液中。於室溫攪拌2小時後，反應混合物倒至水中，有 機物質以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以飽和塩溶液及水洗 滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，溶劑以減壓蒸餾去除。所 得殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=90/10)純化，獲 得4 · 8 7克（産率：8 8 % )目檫化合物。 熔點：7 6 -7 8 ¾ NMR(CDCl3)5 : 1.16(3H,t,J=7.7Hz), 1.47-1.81(2H,m), 1.94-2.41(2H，m), 2.21(2H,q,J=7.7Hz), 2·70-2·90(2Η, m), 3.00-3.20(lH,m), 3.38(2H,q，J=7.3Hz), 3·87(3Η, s), 5 · 50 (1H , br s) , 6 · 82 (1 H , d , J = 8 · 1 Hz) , 6 . 92 (1H , d , J = ll . 4Hz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
159 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（158) 元素分析 C 1 5H20NF〇2 : 計算值：C 67.90; Η 7.60; N 5.28 實測值：C 67.83; Η 7.27; Ν 5.25 參者例1 3 Ν-[2-(5 -氟-6 -羥基茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 以冰冷却下，三溴化硼（7.9克，31.5毫莫耳）緩慢滴 加至含Ν-[2-(5-氟-6-甲氯基茚滿-1-基）乙基]丙醯胺（ 4.18克，15.8毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液中。以冰 冷却下攪拌2小時後，反應混合物倒至含冰之水中，然後， 於室溫攪拌3小時，有機物質以乙酸乙酯萃取。萃取物以 飽和塩溶液及水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，溶劑經 減壓蒸餾去除。所得殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 = 9/1)純化，獲得3.68克（産率：93%)目標化合物。 熔點：93-96Ρ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)S : 1.20(3H,t,J=7.7Hz), 1.47-1.80(2H,m), 1 . 88-2 . 10 (1H , m) , 2.22(2H,q,J = 7.7Hz), 2·20-2·40(1Η, m), 2·65-2·90(2Η,ιη)，2·95-3·13(1Η,ιη), 3.37(2H,q,J = 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·5Ηζ), 5 · 50 (1H , br s) , 6 · 09 (1 H , br s ) , 6 · 83 (1H,d,J = 8 · 4Hz) , 6.89(lH,d,J = 10.6Hz) 元素分析 C14H18NFO2: 計算值：C 66.91; Η 7.22; Ν 5.57 實測值：C 6 6 · 8 4 ; Η 7 · 1 0 ; Ν 5 · 5 4 參者例1 4 Ν-[2-(5 -氟-6-(2 -丙炔氣基）茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 160 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（159) 碩酸鉀（1·37克，9·95毫莫耳）及炔丙基溴（2.4克， 19.9毫莫耳）加至含Ν-[2-(5 -氟-6 -羥基茚滿-1-基）乙基] 丙醯胺（0.5克，1.99毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶 液中，於120¾攪拌2小時。反應溶液倒至水中，有機物質 以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和塩溶液及水洗滌，然後， 以無水硫酸鎂乾燥，溶劑經減壓蒸餾去除。所得殘物以矽 膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲得0.56克（産率：97% )目 標化合物。 熔點：78-811C (自乙酸乙酯中再結晶） HHR(CDCl3)5 ： 1 . 16(3H , t , J = 7 . 5Hz) , 1 · 5 0 - 1 . 8 3 ( 2 Η , m), 1.91-2.11(lH,m), 2,21(2H,q,J = 7.5Hz), 2.20-2.41 (1H, m), 2·55(1Η,υ = 2·3Ηζ), 2·65-2·95(2Η,ηι), 3·00-3·20 (lH,m), 3.38(2H,q,J=7.5Hz), 4.74(2H,d,J=2.2Hz)， 5.47(lH,br s), 6.91(lH,s), 6.96(lH，s) 參者例1 5 3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溴（0.80克，5.01毫莫耳）滴加至含3-(7 -溴-2,3 -二氫 苯并呋喃-5-基）丙酸乙酯（1.0克，3.34毫莫耳）及鐵（10毫 克）之乙酸（10毫升）混合物中，反應混合物於50TC攪拌5小 時。反應混合物經過濾，所得濾液減壓濃縮。加水至殘物 ，有機物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和碩酸氫納水溶液 ，飽和氛化鈉水溶液，及水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾 燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯： 己烷=1:3)純化，獲得0.67克（産率·· 53%)目標化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 161 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（160) 熔點：4 2 - 4 3它 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 25 (3H , t , J = 7 . 3Hz) , 2.60(2H,t, J=7.7Hz), 3.07(2H,t，J=7.7Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.14(2H，q,J=7.3Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz), 7.06(lH,s) 參者例16 3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙酸 依實施例5之相同方式，自3-(6,7-二溴-2,3 -二氫苯 并呋喃-5 -基）丙酸乙酯獲得目標化合物。産率為93 %。 熔點：177-178TC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 2·67(2H,t,J = 7 . 5Hz) , 3.08(2H,t, J=7.5Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz), 7 · 07(1H , s) 參者例1 7 4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-8卜茚并[5,4-1)]呋喃-8-酮 依參考例6之相同方式，自3-(6,7-二溴-2,3 -二氫苯 并呋喃-5 -基）丙酸獲得目標化合物。産率為88 %。 熔點：22 4 - 2 26 KM自氯仿/異丙醚中再結晶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HMR(CDCl3)5 ·· 2.72(2H,t,J = 5.9Hz), 3.05(2H,t, J=5.9Hz), 3.55(2H,t，J=9.0Hz), 4.79(2H,t,J=9.0Hz) 參者例1 8 1,2,6,7-四氩-811-茚并[5,4-1>]呋喃-8-酮 5%耙碩（50%含水率，2.9克）及乙酸鈉（17.9克， 0.22莫耳）加至4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-811-茚并[5,4-1)] 呋喃-8-酮（29.0克，87.4毫莫耳）於乙酸（550毫升）之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 162 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（161) ，混合物於氫氣氛中，常溫常壓下催化還原之。經吸收計 值量氫後，鼦碩經過濾去除，溶劑經減壓蒸餾去除。加水 至殘物，有機物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和碩酸氫鈉 水溶液，飽和氯化鈉水溶液及水洗滌，然後，以無水硫酸 鎂乾燥，溶劑經減壓蒸餾去除。殘物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=15:85)純化，獲得目標化合物。産量為13.5 克（89 % ) 〇 熔點：133-1341C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 2·68(2H , t , J = 5 . 9Hz) , 3.08(2H,t, J=5.9Hz), 3.47(2H，t,J=8.8Hz), 4.65(2H，t,J=8.8Hz), 7*01(lH,d,J=8.1Hz), 7.21(lH,d,J=8.1Hz) 元素分析 Ct iHioOs: 計算值：C 75.84; H 5.79 實測值：C 75.69; H 5.75 參者例19 (£)-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]亞呋喃-8-基）乙 腈 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例7之相同方式，自1,2,6,7 -四氫- 8H -茚并[5, 4 - b]呋喃-8 -酮及氰甲基膦酸二乙酯，獲得目標化合物。 産率6 〇 %。 熔點：149-151 t：(自甲醇中再結晶） NMR(CDCl3)5 ·· 3.00-3.20(4H,m), 3.31(2H,t,J = 8.8Hz), 4-67(2H,t,J=8.8Hz), 5.45(lH,t,J=2.4Hz), 6.86(lH,d, J = 8 · 1Hz)，7 · 1 1 (1H , d , J = 8 · 1Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 163 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（162) 元 素 分 析 C 1 3 Η 1 1 Μ 0 ： 計 算 值 C 79 • 17 ； Η 5.62； N, 7.10 實 測 值 C 79 .21; Η 5.82； Η , 7.18 參 考 例 20 (S)- 2- (1 ,6,7,8 _四氫- 2 Η -茚并[5， 4-b]呋喃-8-基]乙 胺 塩 酸 塩 於 哈 司特 鎳合金 壓熱器 (Has tel 1 〇 y autoclave) (200 毫 升 )中， 氮氣壓下， 裝入（Ε) -2 -(1，6， 7,8-四氫-2!1-茚并 [5 ,4 -b]亞呋喃-8-基 )乙胺（1 · 00克，5 · 00毫莫耳）， Ru 2C 1 4 [(R) -B IHAP] 2 NEt3(21.0毫克）及 甲醇（10毫升）。氫 氣 導 入 此 容器 達100大氣壓。 混合物於50¾攪拌20小時。 反 應 % 統 降至 常壓， 接著， 以高 效液相 層析決定産物（S)- 2- (1 ,6 ,7 ,8-四氫-2H -茚并[5 , 4 - b]呋喃 -8-基）乙胺之轉化 率 及 光 學 純度 。轉化 率為100%及光學純度為88.8% e.e.。 甲 苯 (1 0毫升）加 至經減 壓濃 縮得之 殘物（1.02克）中。 混 合 物 以 冰浴 冷却之 ,攪拌 下加 2%塩酸（10毫升）。反應 混 合 物 經 攪拌 30分鐘 ,減壓 濃縮 得殘物 (1 · 21克）。濃縮物 溶 於 甲 醇 (5毫 升），加丙酮（10毫 升）。混合物經冷却至〇它 $ 然 後 9 過濾 收集標 題化合 物（0 • 64 克） 。再則，濾液經減 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 壓濃縮。濃縮物（0.34克）自甲醇（1.5毫升）及丙酮（3.0毫 升）之混合液中再結晶，獲得標題化合物（0.17克，總産量 0.81克，産率68%)。此塩酸塩以5%氫氧化鈉水溶液處理 ，獲得（S)-2-(l，6,7,8 -四氫-2H -節并[5,4-b]呋喃-8 -基） 乙胺。以高效液相層析決定産物之光學純度，為100%e.e. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 164 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（163) 參者例2 1 (5)-2-(1,6,7,8-四氫-2^1-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基]乙 胺 於哈司特鎳合金壓熱器（200毫升）中，氮氣壓下，裝 入（S)-2-(l,6,7,8 -四氫-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺 (0·20 克，1·00毫莫耳），Ru2CU[(R)-BINAP]2NEt3(0.42 克），甲醇（20毫升）及二氯甲烷（5毫升）。混合物經加熱至 501C。接著，氫氣導入此容器達50大氣壓。反應混合物於 501C攪拌15分鐘，然後，冷却至室溫，降至常壓。於反應 混合物中，加（E)-2-(l,6,7,8 -四氫- 2H -茚并[5,4-b]亞呋 喃-8 -基）乙胺（20.0克，99.4毫莫耳）於甲醇（30毫升）之溶 液。又將氫氣導至反應容器達100大氣壓。反應混合物於 551C攪拌20小時。容器中之壓力回復至常壓，然後，以高 效液相層析決定産物（（S)-2-(l,6,7,8 -四氫-2Η -茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺）之轉化率及光學純度。轉化率為100 %及光學純度為90.3 % e.e. 參者_12: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5)-2-(1,6,7,8-四氫-2卜茚并[5,4-1>]呋喃-8-基）乙 胺 於哈司特鎳合金壓熱器（100毫升）中，氮氣壓下，裝 入（E)-2-(l，6,7,8 -四氫- 2H -茚并[5,4-b]亞呋喃-8-基）乙 胺（0.50 克，2·50 毫莫耳），Ru2CU[(R)-T-BIHAP]2NEt3( 5.0毫克）及甲醇（5.0毫升），接著，導入氫氣達100大氣壓 。反應混合物於501C攪拌20小時。容器壓力回復至常壓， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 165 3 87 50 562803 A7 B7 i、發明説明（164) 以高效液相層析決定産物（（S)-2-(l,6,7,8 -四氫-2H -節并 [5，4-b]呋喃-8 -基）乙胺之轉化率及光學純度。轉化率為 !〇〇% *光學純度為74.0% e.e. 例”至25 僅參考例22之催化劑以 RM0C0CH3)2[(R)-T-BINAP]或 Ru2CU[(R)-DM-BIHAP]2NEt3 取代，依參考例2 2之相同方式，進行氫化反應，獲得下述 結果： 催化劑 轉化率 光學純度 參考例23 Ru(0Ac)2((R)-BIKAP) 100% 75 ♦ 4 % ee 參考例24 Ru(0Ac)2((R)-T-BIHAP) 100¾ 74.0¾ ee 參考例25 RuCU((R)-DM-BIHAP)2HEt3 100% 36.4¾ ee 於參考例20至25,以高效液相層析決定轉化率及光學 純度時，乃依下述條件：
高效液相層析島津：SCL-10A 管柱：ULTRON ES-0VM(4.6毫米 X150毫米，SHIHWA化學工 業株式會社） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 移動相：40毫莫耳/升 KH2P04水溶液/乙醇=90/10(pH = 7.5
NaOH)
波長：UV 280毫微米 流速：1 . 0毫升/分鐘 Μ 2R (E) - (6-甲氣亞茚滿-卜基）乙腈 依參考例7之實質相同方式，自二乙基6 -甲氣基-1-雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 166 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（165) 滿酮及氰甲基膝酸二乙酯，製得標題化合物（産率73%)。 熔點：92-95t：(自乙酸乙酯中再結晶） HHR(CDCl3)5 ： 2 · 97 - 3 . 20 (4H , m) , 3.84(3H,s), 5.61( lH,t,J=2.6Hz), 6*95-7.03(2H,m), 7.26(lH,dd,J=0.7& 8.1Hz) 元素分析 C12H11NO: 計算值：C 77.81; Η 5.99; Η 7.56 實測值·· C 7 7 · 7 9 ; Η 6 · 0 1 ; Η 7 · 5 8 參者例27 (Ε)-2-(6 -甲氧茚滿-1-基）乙胺塩酸塩 (Ε)-(6 -甲氧茚滿-1-基）乙腈（5.0克，27毫莫耳）於乙 醇（50毫升）之溶液中，加飽和氨/乙醇溶液（250毫升）及阮 尼鈷（10克）。混合物於室溫氫氣壓（5kgf/cm2)下攪拌5小 時。過濾去除阮尼鈷，溶劑經減壓蒸餾去除，得（E)-2-( 6-甲氧亞茚滿-1-基）乙胺。此油狀殘物溶於乙醇（20毫升） 。溶液經冷却至-40*0，加飽和塩酸/乙醇溶液。所得結晶 沈澱物經過濾收集，獲得標題化合物（産量4.3克，71 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 熔點：1 7 7 - 1 7 9 ^ NMR (de-DMSO,D2〇) δ ： 2.7 6 - 3.00 ( 4 Η , m) , 3 . 40 - 3 . 6 5 ( 2 Η , m), 3.77(3H,s), 5.98(lH,t,J=7.5Hz), 6.85(lH,dd,J= 2 · 2 & 8 · 4 Η z ) , 7 · 0 1 (1 Η , d，J = 2 · 2 Η z ) , 7 · 2 2 (1 Η , d , J = 8·4Hz) , 8·22 (2H，br s) 元素分析 Ci2Hi5N0*HCl: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 167 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（166) 計算值：C 63.85; Η 7·14; Ν 6·21; C1 15.71 實測值：C 63·53; Η 6.85; Ν 6·16; Cl 15.40 參者例28 (Ε)-Η-[2-(6-甲氧亞W滿-1-基）乙基]丙醯胺 依參考例12之實質相同方式，自（E)-2-(6 -甲氧亞茚 滿-1-基）乙胺及丙醯氣，製得標題化合物（産率78%)。 熔點：129-131TC (自乙酸乙酯中再結晶） Η M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 1 8 ( 3 H , t , J = 7 · 5 Η z ) , 2 · 2 4 ( 2 H，q , J = 7.5Hz), 2.73-2.86(2H,m), 2.90-3·20(2Η,πι), 3.81( 3H,s), 4 · 04 (2H , t , J = 6 · 2Hz) , 5 · 55 (1H , br s) , 5 · 88 (1H , m), 6.79 (1H , dd , J = 2 · 4 & 8.1Hz), 6 . 93 (1 H , d , J = 2 . 4Hz), 7 . 14 (1H , d , J = 8 . 1Hz) 元素分析 C15H19NO2: 計算值：C 73.44; Η 7·81; Ν 5.71 實測值：C 7 2 · 9 1 ; Η 7 · 8 1 ; Ν 5 · 5 8 參者例29 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-N-[2-(6-甲氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 (E)-N-[2-(6 -甲氧亞茚滿-1-基）乙基]丙醯胺（3.5克， 14.26毫莫耳）及 Ru(0C0CH3)2[(S)-BINAP] (120毫克，142 微莫耳）加至經脱氣之無水甲醇（70毫升）中。溶液於壓熱 器（氫氣壓9 0 a t m )中在7 0它攪拌3小時。反應混合物以對掌 性管柱高效液相層析進行分析，發現（S)-N-[2-(6 -甲氣茚 滿-1-基）乙基]丙醯胺之不對稱産率為95% e.e,而化學産 率為99 %。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 168 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（167) 反應混合物經減壓濃縮至乾。所得油狀殘物以短管柱 層析（矽膠7克）純化，接著自乙酸乙酯/己烷中再結晶，獲 得標題化合物（産量2.92克，83%),而光學純度不低於 99% e.e.,化學純度不低於99%。 [ot ] d 2 0 = - 7 · 0。 （ c 1 · 0 0 0 ,乙醇） πι·ρ··· 76-77TM自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1· 15 (3H , t , J = 8Hz) , 1 . 56 - 1 . 6 4 ( 1 Η , m), 1 · 7 2 (1 Η , q d , J = 8 & 1 3 Η ζ ) , 2 · 0 4 (1 Η , d t d，J = 4 , 8 & 1 3 Η ζ ) ,2.19(2H,q，J=8Hz), 2.32(lH，dtd,J=4， 8 & 13Ηζ), 2.77 (1Η,td , J = 8 & 16Hz), 2·85 (1 Η , dtd，J = 4 , 8 & 16Hz) ,3.11(lH，ddt,J=4, 8 & 14Hz), 3.34(3H，s), 3 · 3 7 - 3 · 4 1 ( 2 Η，m ) , 5 · 5 3 (1 Η，b r s ) , 6 · 7 1 (1 Η , d d , J = 2 & 8Hz), 6.75(lH，d,J=2Hz), 7.10(lH,d，J=8Hz) 元素分析 C15H21NO2: 計算值：C 72.84; Η 8.56; N 5.66 實測值：C 72.59; Η 8.50; N 5.84 參老例30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 依參考例4之實質相同方式，自（S)-N-(6-甲氧茚滿-1-基）乙基]丙醯胺及溴，製得標題化合物（産率86%)。 [a ]d20=+5.2° (c 1.000,乙醇） ιη·ρ··· 105-1071C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 · 1 6 ( 3 Η , t , J = 7 · 7 Η ζ ) · 1 · 4 9 - 1 · 8 1 ( 2 Η ,道）， 1·98-2·41(2Η,ιη)· 2.21(2H,q,J = 7.7Hz), 2·69-2·98(2Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 169 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（168) m), 3.00-3.20(lH，m), 3.39(2H,q,J=7.3Hz)， 3·88(3Η, s), 5.48(lH,br s), 6.78(lH,s), 7.37(lH,s) 元素分析Ci5H2〇BrN〇2: 計算值：C 55.23; H 6.18; N 4.29 實測值：C 5 5 . 1 5 ; H 6 · 1 8 ; H 4 · 2 5 參者例m (S)-N-[2-(5 -溴-6 -羥基W滿-1-基）乙基]丙醯胺 (S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧茚滿-1-基）乙基]丙醯胺（ 56.7克，174毫莫耳）於二氣甲烷（ 400毫升）之溶液，冷却 至-30TC。將三溴化硼（95.8克，3 8 2毫莫耳）緩慢滴加至此 溶液。反應混合物經攪拌30分鐘，同時保持溫度於-20至 -15¾。反應混合物倒至冰水，於室溫又攪拌10分鐘。有 機物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以飽和塩水溶液及水 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接著，減壓蒸餾去除溶劑。殘 物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲得標題化合物（産 量 51·12克，94 % )。 [a ]d20 = + 2 · 7° (c 1 · 000 ,乙醇） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 驗·ρ·: 146-1481C (自乙酸乙酯中再結晶） HHR(CDCl3)5 ： 1·16 (3H,t,J = 7 . 5Hz) , 1.5 0 - 1.80 ( 2 Η , m), 1.90-2.40(lH，m), 2·20-2·40(1Η,πι), 2,24(2H,q, J=7.5Hz), 2.65-2.95(2H,m), 3.00-3.18(lH,m), 3.38( 2H,q,J = 7.1Hz), 5.82(lH,br s), 6.86(lH,s), 7.27UH, s),皤藏（1H) &者例32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 170 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（169) (S)-H-[2-(6 -烯丙氣基-5-溴茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 (S)-H-[2-(5-溴-6-羥基茚滿-1-基）乙基]丙醯胺48.8 克，156毫莫耳）於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（110毫升）之溶液， 以冰冷却，緩慢添加氫化鈉（6 . 3 5克，1 7 2毫奠耳，含量6 5 %)。混合物攪拌約15分鐘。氫氣之氣泡發生停止後，加 烯丙基溴（22.7克，188毫莫耳），混合物於冰冷却下攪拌 30分鐘。反應混合物倒至冰水，以稀塩酸中和。有機物以 乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以飽和塩水溶液及水洗滌， 然後，經硫酸鎂乾燥，接著，減壓蒸餾去除溶劑。殘物以 矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲得標題化合物（産量 52·97 克，96% )〇 [a ]d20 = + 3·7 ° (c 1♦003 ,乙醇） m.p·: 86 - 87 ¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)S ·· 1.16(3H,t,J = 7.5Hz), 1.48-1.80(2H,a), 1·90-2·40(2Η,βι), 2.20(2H,q,J = 7.5Hz), 2·70-2·91(2Η, β), 3,00-3.20(lH,m), 3.37(2H,q,J=7.4Hz), 4·59(2Η, m), 5·25-5·60(3Η,ιη), 5.97-6.20(lH,m), 6.76(lH,s), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·37 (1H , s) 元素分析 Ci7H22BrN〇2: 計算值：C 57.96; Η 6·29; N 3.98 實測值·· C 5 7 · 9 1 ; H 6 . 2 8 ; N 4 · 0 4 參者例33 (S)-N-[2-(7 -烯丙基-5-溴-6 -羥基茚滿-卜基）乙基] 丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 171 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（170) (S)-N-[2-(6 -烯丙氣基-5-溴茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 (50.75克，144毫莫耳）於Ν,Ν-二乙基苯胺（150毫升）之懸 浮液，於200〜205¾氬氣壓下攪拌2.5小時。反應混合物 予以冷却，減壓蒸餾去除Ν,Ν -二乙基苯胺，獲得油狀殘物 。加水（50毫升），2Ν塩酸（50毫升）及乙酸乙酯（100毫升） 至殘物中。混合物進行萃取2次，以萃取有機物。萃取溶 液以飽和塩水溶液及水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥， 接著，減壓蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙 酯：己烷=7:3)純化，獲得標題化合物（産量40.6克，80%) Ο [a ]d20 = -51 · 3° (c 1 · 00 3 ,乙醇） β»·ρ··· 85-87¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1 · 14 (3H , t , J = 7 . 6Hz) , 1 · 45 - 2 . 1 3 ( 4Η ,m), 2.18(2H,q,J=7.6Hz), 2.68-3.65(7H,m), 4·93-5·13(2Η, 班），5 · 4 1 (1 H，b r s ) , 5 ♦ 4 9 (1 H , s ) , 5 · 8 9 - 6 ♦ 1 0 (1 H ,班）， 7·20 (1H , s) 元素分析 C i7H22BrN〇2 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C 57·96; Η 6·29; N 3·98; Br 22.68 實測值：C 57·95; Η 6·22; Η 4·00; Br 22·52 參者例34 (S)-N-[2-(5 -溴-6-羥基-7-(2-羥乙基茚滿-1-基）乙 基]丙醛胺 (S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羥基茚滿-1-基）乙基] 丙醯胺（588毫克，1.67毫莫耳）於甲醇（30毫升）之溶液， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 172 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（171) 經冷却至約-70¾，導入臭氣5分鐘。起始物經確定消失後 ，於約-701C,加過量粉狀硼氫化鈉（510毫克，13.4毫莫 耳）至反應混合物中，以分解臭氧化物。反應混合物經加 溫至室溫，以稀塩酸中和，接著，以乙酸乙酯：丁醇=1:1 之混合液萃取有機物。萃取溶液經無水硫酸鎂乾燥，溶劑 經減壓蒸餾去除。殘物以乙醚洗滌，獲得標題化合物（産 量 0.59 克，99%)。 [a ] d 2 0 = - 4 3 · 7 ° ( c 1 · 0 0 2 ,乙醇） m.p·: 85-87¾ (自乙酸乙酯/甲醇中再結晶） HMR (CDC 1 3) δ ： l,13(3H,t,J = 7- 5Hz), 1 · 40 - 2 · 1 0 ( 4 Η , m), 2.17(2H，q，J=7.5Hz), 2.62-3.01(4H,m), 3·07-3·22(1Η, m)， 3.28(2H,q,J=6.8Hz), 3.89(2H,br s), 5.47(lH,t, J = 3 . 7Hz) , 6 . 31 (1H , br s) , 7 . 20 (1H , s) , 9 · 07 (1H , s) 元素分析 Ci6H22BrH〇3: 計算值·· C 53·94; Η 6·22; N 3·93; Br 22·43 實測值：C 53·97; Η 6·09; Η 3·97; Br 22·40 袞者例35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-N-[2-(6-經基-7-(2-經乙基）節滿-1-基）乙基]丙 醯胺 (S)-N-[2-(5-溴-6-羥基- 7- (2-羥乙基）茚滿-1-基）乙 基]丙醯胺（590毫克，1.66毫莫耳），三乙胺（184毫克， 1.82毫莫耳）及5%耙-碩（100毫克）之甲醇懸浮液，於氫氣 壓下，進行催化還原反應。計算量之氫經吸收時，過濾去 除催化劑。濾液以稀塩酸調成弱酸性，接箸以乙酸乙酯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 173 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（172) 丁醇=1:1之混合液萃取有機物。萃取溶液經無水硫酸鎂乾 燥，然後，減壓蒸餾去除溶劑，接著，以乙醚洗滌，獲得 標題化合物（産量0·42克，91%)。 [αΗ2 0 = -6 9·7° (c 1·002,乙醇） m.p·: 144-146¾ (自乙酸乙酯/甲醇中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1. 12(3H,t,J = 7 · 7Hz) , 1.45 - 2· 1 0 ( 4 Η , m), 2.16(2H,q，J = 7.7Hz), 2·60-3·00(4Η,ηι), 3·10-3·23(1Η, m), 3.29(2H,q,J=6.8Hz), 3.86(2H，q,J=5.5Hz), 5·00( lH,t,J=4.4Hz), 6.41(1H,br s), 6.69(1H,d,J=7·9Hz), 6.91(lH，d，J = 7·9Hz) , 8·86 (1H , s) 元素分析 C 16H23H03 : 計算值：C 69.29; H 8.36; H 5.05 實測值·· C 69.46; H 8.28; N 5.11 參者例36 6,7 -二甲氣-卜茚滿酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例18之實質相同方式，自4-溴-6,7-二甲氣基-1-茚滿酮，製得標題化合物（産率84%),為油狀産物。 HMR(CDCl3)S : 2.69(2H,t,J=6.0Hz), 3.04(2H,t, J=6,0Hz), 3.89(3H,s), 4.00(3H,s), 7.10(lH,d, J = 8 . 4Hz) , 7.19(lH,d,J = 8·4Hz) 袞者例37 (E)-(6,7 -二甲氣亞茚滿-1-基）乙腈 依參考例7之實質相同方式，自6,7 -二甲氧基-1-二氫 茚酮及氰甲基瞵酸二乙酯，製得標題化合物（産率81%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 174 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（173) 熔點：111-113*0 (自乙酸乙酯中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 2.95-3.15(4H,m), 3.87(3H,s), 3.91( 3H,s)，6.24 (1H,t · J = 2 . 4Hz) , 6.95 (1 H , d , J = 8 . 6Hz), 7.00(lH,d,J=8.6Hz) 元素分析 C13H13NO2: 計算值：C 72.54; Η 6.09; N 6·51 實測值：C 7 2 · 3 8 ; Η 6 · 11 ; N 6 · 5 3 參者例38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(6,7 -二甲氧茚滿-1-基）乙胺塩酸塩 (E)-(6,7 -二甲氧亞茚滿-卜基）乙腈（1.8克，8·36毫 莫耳）於乙醇（10毫升）之懸浮液中，加阮尼鎳（2.5克，W2) 及4Μ銨/乙醇溶液（20毫升）。混合物於60¾氫氣壓（4至5 at «Ο下攪拌6小時。反應混合物進行過濾，所得濾液經減 壓濃縮。所得濃縮物溶於乙醇（50毫升），加5%耙-碩（0.2 克，50¾含水率）。混合物於室溫氫氣壓（常壓）下攪拌4小 時。反應混合物進行過濾，所得濾液經濃縮得（E)-2-(6,7 -二甲氣二氫茚-1-基）乙胺。化合物溶於乙醇（2毫升），加 飽和塩酸/乙醇溶液。所得結晶沈澱物經過濾收集，獲得 標題化合物（産量1.68克，78%)。 熔點：141-1431C (自乙醇中再結晶） HMR (de-DMSO) δ ： 1 ·59 - 1 · 83 ( 2 Η , m) , 1.95 - 2.2 6 ( 2 Η , m ), 2.60-2.94(4H,m), 3·21-3·41(1Η,β〇， 3.75(3H,s), 3·76 (3H,s), 6.83(lH，d,J=8.4Hz), 6.89(lH,d，J=8.4Hz), 7 · 99 (2Η , br s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 175 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（174) 元素分析 Cl8Hl9N〇2*HCl: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C 60.58; Η 7.82; N 5.43; Cl 13.75 實測值：C 60·03; Η 7·55; Ν 5·66; Cl 14·11 參者例39 Ν-[2-(6,7-二甲氧茚滿-1-基）乙基]乙醯胺 依參考例12之實質相同方式，自2-(6,7 -二甲氧茚滿-1-基）乙胺及乙醯氯，製得標題化合物（産率83%)。 熔點：79-811C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1 · 70 - 1 . 9 3 ( 3 H , m) , 1.95(3H,s), 2.15-2.36(lH,m), 2.67-3.21(3H,m), 3.25-3.53(2H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H，s), 5.90(lH,br s)， 6.75(lH,d, J = 8 · 1Hz) , 6,91 (1H , d,J = 8·1Hz) 元素分析 C15H21NO3: 計算值：C 68·42; Η 8.94; N 5.32 實测值：C 6 8 · 1 6 ; Η 7 · 7 8 ; H 5 · 3 5 兹者例40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-[2-(6,7 -二甲氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 依參考例12之實質相同方式，自2 -(.6,7 -二甲氧茚滿-1-基）乙胺及丙醯氛，製得標題化合物（産率86%)。 熔點：90-92*〇(自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 : 1.14(3H,t，J=7.7Hz), 1.70-1.94(3H，m), 2·10-2·36(1Η,ιη)，2.18(2H,q,J = 7.7Hz), 2·65-3·20(3Η, i), 3.25-3.55(2H,m), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 5.90( lH，br s), 6 · 75 (1H , d , J = 8 · 0Hz) , 6 · 90 (1 H,d,J = 8 · 0Hz ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 176 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（175) 元素分析 C16H23NO3: 計算值：C 69,29; Η 8.36; Η 5.05 實測值：C 69.23; Η 8.09; Ν 5.14 袞者例41 Κ-[2-(6,7 -二甲氧茚滿-1-基）乙基]丁醯胺 依參考例12之實質相同方式，自2-(6,7-二甲氧茚滿-1-基）乙胺及丁醯氱，製得標題化合物（産率84%)。 熔點：66 -6 8 ¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 0.94(3H,t,J = 7.3Hz), 1·57-1·95(5Η,πι), 2·10-2·35(1Η,ιη), 2.13(2H,t,J = 7.3Hz), 2·66-3·20(3Η, m), 3·26-3·55(2Η,πι), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 5·87( lH,br s), 6.75(lH,d,J=8.1Hz), 6.90(lH,d,J=8.1Hz) 元素分析 C17H25NO3: 計算值：C 70.07; Η 8.65; N 4.81 實測值：C 69.84; Η 8.43; N 4.80 參者例42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[2-(6,7 -二羥基茚滿-卜基）乙基]丙醯胺 依參考例31之實質相同方式，自N-[2-(6,7 -二甲氧茚 滿-1-基）乙基]丙醯胺，製得標題化合物（産率73%)。 熔點：98-1011C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1.21(3H,t,J=7.5Hz), 1.60-1.98(3H,m), 2·10-2·30(1Η,ιη), 2.31(2H，q,J = 7.5Hz), 2·60-3·15(3Η, m), 3 . 22 - 3 . 40 ( 1 Η , m) , 3.52 -3.75(lH,m), 5 . 95 (1H , s), 6.01(lH,br s), 6 · 63 (1 H,d,J = 7·9Hz) , 6.74(lH,d, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 177 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（176) J = 7 · 9Hz) , 9 · 62 (1H，s) 元素分析 C14H19NO3:
計算值：C 67.45; Η 7.68; N 5.62 實測值：C 67.35; Η 7.60; Ν 5.66 參者例U Ν-[2-(6,7 -二羥基茚滿-1-基）乙基]丁醯胺 依參考例31之實質相同方式，自Ν-[2-(6,7-二甲氧茚 滿-1-基）乙基]丁醯胺，製得標題化合物（産率92%),為 油狀産物。 NMR(CDCl3)S ·· 0.96(3H,t，J = 7.5Hz), 1·60_2·00(5Η，πι), 2 . 10-2 . 30 (1Η , m) , 2.23(3H,t,J = 7.5Hz), 2.60-2.78UH, m), 2·80_3·00(1Η,πι), 3.03-3.21(lH,m), 3·22-3·40( 1H, η) 9 3·42-3.61 (1H,m) , 6,20(lH,br s), 6 · 38 (1H , br s), 6.62(lH,d，J=7.7Hz), 6.74(lH，d,J=7.7Hz), 9.13( 1H,br s) 兹者例44 6 -甲氣基-7 -硝基-1-茚滿酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -甲氣基-1-茚滿酮（30.0克，185毫莫耳）於濃硫酸（ 130毫升）之溶液中，加含硝酸鉀（24.3克，0.24莫耳）之濃 硫酸（100毫升）溶液，同時保持内溫低於0P。混合物於同 溫攪拌20分鐘，然後，倒入冰水中，接著以乙酸乙酯萃取 。萃取溶液經水及碩酸氫鈉水溶液洗滌，然後，經無水硫 酸鎂乾燥，接著減壓蒸餾去除溶劑。殘物自乙酸乙酯/己 烷中再結晶，獲得標題化合物（産量21.7克，58%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 178 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（177)
熔點：1 55 - 1 5 8 1C HMR(CDCl3)5 : 2.78(2H,t,J=5.6Hz), 3.13(2H,t, J = 5 . 6Hz) , 3.94(3H,s), 7.34(lH,d,J = 8.4Hz), 7.56(1H, d , J = 8 · 4Hz) 參者例45 (E)-(6 -甲氣基-7-硝基亞茚滿-1-基）乙腈 依參考例7之實質相同方式，自6-甲氧基-7-硝基-1-茚滿酮及氰甲基膦酸二乙酯，製得標題化合物（産率84%) Ο 熔點：138-1411C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 3.00-3·20 (4H,m) , 3.92(3H,s), 5.42( lH,t,J=2.6Hz), 7.14(lH，d，J=8.6Hz), 7.43(lH，d, J=8.6Hz) 袞者例46 (E)-(7-胺基-6-甲氣亞茚滿-1-基）乙腈 依參考例3之實質相同方式，自（E)-(6-甲氣基-7-硝 基亞茚滿-1-基）乙腈，製得標題化合物（産率79%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：119-121TC (自己烷/乙酸乙酯中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 2-90-3.20(4H,m), 3.87(3H,s), 4.23(2H,br s), 5.60(lH，t,J=2.2Hz), 6.69(lH,d, J = 8.0Hz) , 6·84 (1H,d，J = 8 · 0Hz) 參者例47 N-[2-(7 -胺基-6-甲氣節滿-1-基）乙基]乙酸胺 依參考例38之實質相同方式，自（E)-(7 -胺基-6-甲氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 179 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（178) 亞茚滿-1-基）乙腈，製得2-(7-胺基-6-甲氧茚滿-卜基）乙 胺。所得粗産物直接用於下述反應，毋須進一步純化。1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺塩酸塩（3.3克，17.2毫 莫耳）及1-羥基苯并三唑單水合物（2.2克，14.4毫莫耳）， 懸浮於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（30毫升）中。於冰冷却下，添加 乙酸（0.65毫升）至懸浮液中。此反應混合物於室溫攪拌1 小時，再以冰冷却。滴加上述含粗産物2-(7 -胺基-6 -甲氣 茚滿-1-基）乙胺之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（10毫升）溶液至混合 物中。此混合物經攪拌30分鐘，倒入水中。混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層以2Ν塩酸萃取塩酸塩。然後，所得水溶 液層以4Ν氫氧化鈉水溶液調至pHIO。於水溶液層，有機物 以乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂乾燥，接著，減壓蒸餾去 除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：乙醇=10:1)純化 ，獲得標題化合物（産量1.6克，66%)。 熔點：94-971^ (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 · 6 0 - 2 · 1 0 ( 6 Η , η ) , 2 · 2 0 (1 H , m ) , 2 · 7 4 ( lH,m), 2.92(lH,m), 3.18(lH,m), 3.32(2H,q,J=5.0Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.78(2H,br s), 3.83(3H,s), 5.70(lH,br s), 6.59(1H, d , J = 8 · 0Hz) , 6 . 60 (1H , d , J = 8 . 0Hz) 參者例48 H-[2-(7 -胺基-6-甲氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 依參考例47之實質相同方式，自（E)-(7-胺基-6-甲氣 亞茚滿-1-基）乙腈及丙酸，製得標題化合物（産率40%)。 熔點：71-73¾ (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 180 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（179 ) NMR(CDCl3)S ·· 1.09(3H,t,J = 7.5Hz), 1·6-2·0(3Η,η), 2.12(2H,q，J = 7.5Hz), 2·25(1Η,ιη), 2·7-3·2(3Η，πι), 3·34 (2H,ς,J=5·0Hz), 3.80(2H,br s), 3.83(3H,s), 5·67(1Η, br s), 6·59 (1H,d,J = 8 . 0Hz ) , 6 · 66 (1 H , d , J = 8 · 0Hz) 玆者例49 N-[2-(7 -胺基-6 -甲氧茚滿-1-基）乙基]丁醯胺 依參考例47之實質相同方式，自（E)-(7-胺基-6-甲氧 亞茚滿-1-基）乙腈及丁酸，製得標題化合物（産率71% )。 熔點：65-68¾ (自乙酸乙酯/異丙«中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 0·91 (3H,t,J = 7 . 3Hz) , 1 .50 - 2 . 40 ( 8 Η , m), 2·60-3·20(3Η,πι), 3.34(2H，q,J = 5.1Hz), 3.80(2H,br s) ,3.83(3H,s), 5.67(lH,br s)· 6.59(lH,d,J=8.2Hz), 6.66 (1H,d , J = 8 · 2Hz) 袞者例50 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[2-(7-胺基-6-羥基茚滿-卜基）乙基]乙醯胺塩酸塩 含N-[2-(7 -胺基-6-甲氧茚滿-1-基）乙基]乙醯胺（1.1 克，4.4毫莫耳）之二氣甲烷（20毫升）溶液中，緩慢滴加三 溴化硼（2. 1毫升，22. 1毫莫耳）。混合物於同溫攪拌30分 鐘。反應混合物倒入冰水中，以10%甲醇/氯仿進行萃取 。所得萃取溶液經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸餾去除溶 劑。殘物以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=10:1)純化，獲得N-[2-(7 -胺基-6 -羥基茚滿-1-基）乙基]乙醯胺（産量630毫克 ,61%)。一部分産物溶於乙醇，加飽和塩酸/乙醇溶液。 溶劑經減壓蒸餾去除。所得之結晶沈澱物自乙醇中再結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 181 38 750 562803 A7 B7 五、發明説明（180) ，獲得標題化合物。 熔點：225-228¾ (自乙醇中再結晶） NHR(CDCl3)S ： 1 .3 0 - 1.8 0 (2 H , m) , 1.83(3H,s), 1.90-2.20(2H,m), 2.60-3.50(5H，m)， 6.79(lH,d, J = 8 . 2Hz) , 6 · 99 (1H , d , J = 8 · 2Hz)，7 . 96 (1H , br s) , 10.32 (1H,br s),隱藏（2H) 參者例51 N-[2-(7-胺基-6-羥基茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 依參考例50之實質相同方式，自N-[2-(7 -胺基-6 -甲 氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺，製得標題化合物（産率88%), 為油狀産物。 NMR(CDCl3)S : l.ll(3H,t,J=7.5Hz), 1.60-2.00(3H,m), 2.14(2H,q,J = 7.5Hz), 2·23(1Η,πι), 2.70-2.90(2H,m), 3·19(1Η,ιι), 3 . 34 (2Η , q , J = 5 · 1Hz) , 4-10(2H,br s), 5*69(lH,br s), 6 . 52 (1H , d , J = 7 · 6Hz) , 6.60(lH,d, J = 7 · 6Hz),皤藏（1H) 參者例52 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[2-(7-胺基-6-羥基茚滿-1-基）乙基]丁醯胺 依參考例50之實質相同方式，自H-[2-(7-胺基-6-甲 氣茚滿-1-基）乙基]丁醯胺，製得標題化合物（産率89%), 為油狀産物。 HMR(CDCl3)5 ： 0 . 90 (3H , t , J = 7 . 2Hz) , 1 .50 - 1 ·90 ( 6 Η , m), 2.04(2H,t,J=7.2Hz), 2.23(lH,m), 2.60-2.90(2H,m), 3 · 1 0 - 3 · 4 0 ( 3 H , m )， 4 · 4 0 ( 2 H , b r s ) , 5 · 8 6 (1 H , b r s ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 182 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（18 1 ) 6.50(lH,d,J=8.0Hz), 6.62(lH,d,J=8.0Hz) 參者例53 H-[2-(5 -溴-6-(2 -丙炔基）氣基茚滿-卜基）乙基]丙醯 胺 依參考例32之實質相同方式，自N-[2-(5 -溴-6-羥基 茚滿-1-基）乙基]丙醯胺及炔丙基溴，製得標題化合物（産 率 99 % ) 〇 熔點：104-10710(自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HHR(CDC13) δ ： 1·16(3Η,t,J = 7·6Hz) , 1·50-2·40(6Η , m), 2.55(lH，t，J=2.3Hz), 2.7-3.2(3H,m), 3.38(2H,t, J = 7.6Hz) , 4·76 (2H,d,J = 2 · 3Hz)，5 · 48 (1 H , br s) , 6 · 93 ( lH，s)， 7.38(lH,s) 袞者例54 N-[2-(6 -烯丙氧基-5-溴茚滿-卜基）乙基]丙醯胺 依參考例32之實質相同方式，自N-[2-(5 -溴-6-羥基 茚滿-1-基）乙基]丙醯胺及烯丙基溴，製得標題化合物（産 率 9 3 % ) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NHR (CDC13) δ ： 1·16(3Η,t,J = 7·5Hz) , 1·60-2 · 20(4Η , m)， 2.32(2H,q,J = 7.5Hz), 2·6-3·2(3Η,ιη), 3.32(2H,q, J=5,3Hz), 4.60(2H，d,J=4.6Hz), 5.28(lH,d,J=10.6Hz), 5.43(1H,s) , 5 . 52 (1H , br s) , 6·05 (1 H , m) , 6.78 (lH,s), 7·35 (1H , s) 參者例55 N-[2-(5-溴-6-(2 -甲基-2-丙烯基）氣基節滿-1-基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） 183 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（l82) 基]丙醯胺 依參考例32之實質相同方式，自N-[2-(5-溴-6-羥基 茚滿-1-基）乙基]丙醯胺及甲烯丙基氣，製得標題化合物（ 産率8 4 % )。 熔點：105-1081C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1·16 (3H,t,J = 7 . 6Hz) , 1.86(3H,s), 1-9-2.4(6H,m), 2·80(2Η,ιη), 3.08(lH,m), 3-38(2H,q, J=7.6Hz), 4.47(2H,s), 5.00(lH,s), 5-17(lH,s), 5.40(lH,br s), 6.76(lH,s), 7.37(lH,s) 參者例56 N-[2-(7-嫌丙基-5-溴-6 -經基滿-1-基）乙基]丙酷 胺 依參考例33之實質相同方式，自N-[2-(5-溴-6-烯丙 氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺，製得標題化合物（産率87%), 為油狀産物。 NHR(CDCl3)S ： 1.14 (3H,t,J = 7 . 6Hz) , 1 . 50 - 2. 1 0 ( 4 Η , m), 2*18(2H,q,J=7.6Hz), 2.70-3.70(7H,m), 4.90-5.20(2H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m), 5.41(lH,br s), 5-49(lH,s), 5 . 9 0 - 6 . 20 ( 1 H , m), 7·20 (1H , s) 參者例57 H-[2-(5 -溴-6 -羥基- 7- (2 -甲基-2-丙烯基）節滿-1-基 )乙基]丙醯胺 依參考例33之實質相同方式，自N-[2-(5 -溴-6-(2 -甲 基-2 -丙烯基）氧基茚滿-卜基）乙基]丙醛胺，製得標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 184 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（183) 合物（産率9 1 % )。 熔點：89-911C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HHR(CDCl3)S ： 1.14 (3H,t,J = 7 . 6Hz) , 1 . 40 - 1 .8 0 ( 2 Η ,m), 1.80(3H,s), 1·90-2·10(2Η,ιη), 2.17(2H,q,J = 7.6Hz), 2.60-3.50(7H,m), 4.49(lH,s), 4.79(lH，s), 5.32UH, br s), 5.47(lH,s), 7.21(lH,s) 參者例58 (R) -N-[2-(6 -甲氣基二氫茚-1-基）乙基]乙醯胺 經脱氣之無水甲醇（70毫升）加至（E)-N-[2-(6 -甲氧基 伸二氫茚-1-基）乙基]乙醯胺（119.0毫克，0.515毫莫耳） 及Ru(0C0CH3)2[(R)-BINAP](40毫克，50撤莫耳）製備得之 溶液，轉移至壓熱器，於50¾及lOOatm氫氣壓下攪拌6小 時。反應混合物以對掌性管柱進行高效液相層析，發現（ R)-N-[2-(6 -甲氣二氫茚-1-基）乙基]乙醯胺之不對稱産率 為81% ee,而化學産率為82%。 袞者例59 (S) -N-[2-(6 -乙氧二氫茚-1-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經脱氣之無水甲醇（70毫升）加至（E)-H-[2-(6 -乙氧伸 二氫茚_卜基）乙基]丙醯胺（239.5毫克，0.924毫莫耳）及 Ru(0C0CH3)2[(S)-BIHAP](78毫克，93微莫耳）製備得之溶 液，轉移至壓熱器，於501C及lOOatm氫氣壓下攪拌6小時 。反應混合物以對掌性管柱進行高效層析，發現（S)-N-[ 2-(6 -乙氣二氫茚-1-基）乙基]丙醛胺之不對稱産率為95% e.e.及化學産率為88%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 185 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（184) 參者例60 (R)-N-[2-(6-甲氧茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 經脱氣之無水甲醇（70毫升）加至（Z)-N-[2-(6 -甲氧亞 茚滿-1-基）乙基]丙醯胺（258·5毫克，1.05毫莫耳）及Ru( 0C0CH3)2[(S)-BINAP](84毫克，100撤莫耳）製備得之溶液 ,轉移至壓熱器，於70¾及100 atm氫氣壓下攪拌3小時。 反應混合物以對掌性管柱之高效液相層析進行分析，發現 (R) -N-[2-(6 -甲氧二氫茚-卜基）乙基]丙醯胺之不對稱産 率為80 % e.e.,而化學産率為95 %。 參者例61 、 (R)-N-[2-(6-甲氣茚滿-1-基）乙基]丙醯胺 經脱氣之無水甲醇70毫升加至（Z)-H-[2-(6-甲氧亞茚 滿-1-基）乙基]丙醯胺（245.5毫克，1.0毫莫耳）及Ru2CU[ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) -BIHAP]2NEt3(169毫克，100微莫耳）製備得之溶液， 轉移至壓熱器，於70C及lOOatm氫氣壓下攪拌6小時。反 應混合物以對掌性管柱之高效液相層析進行分析，發現（ R)-N-[2-(6 -甲氧茚滿-1-基）乙基]丙醯胺之不對稱産率為 86% e.e.,而化學産率為82 %。 袞者例62 6 -羥基-7-硝基-茚滿酮 依參考例45之實質相同方式，自6-羥基-卜茚滿酮， 製得標題化合物（産率6 1 % )。 熔點·· 218-220t：(自乙醇/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)S : 2·37(2Η,υ = 5·5Ηζ), 2·74(2Η,ΐ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 186 38 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（185) J = 5.5Hz), 2.95(lH,s), 6·95(1Η,υ = 8·4Ηζ), 7·15(1Η, d , J = 8 . 4Hz) 參者例63 [(4-硝基-3-氣代茚滿-5-基）氣基]乙酸乙酯 含6 -羥基-7 -硝基-1-茚滿酮（8.0克，41毫莫耳）之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（50毫升）溶液中，添加碩酸鉀（11.7克，82 毫莫耳）。混合物於冰冷却下攪拌，滴加溴乙酸乙酯（5.5 毫升，50毫莫耳）。然後，反應混合物於室溫攪拌1小時， 倒至冰水中，接著，有機物以乙酸乙酯萃取。萃取溶液以 飽和塩水溶液及水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥。溶劑 經減壓蒸餾去除。所得結晶沈澱物經過濾收集，以己烷洗 滌，獲得標題化合物（産量10.8克，94%)。 熔點：137-139TC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶之） HHR(CDCl3)5 ： 1 . 29 (3H , t,J = 7 . 1Hz) , 2*79(2H,t, J=6.0Hz), 3.14(2H,t,J=6.0Hz), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 4.74(2H,s), 7.25(lH,d,J=8.4Hz), 7.55(lH,d,J=8.4Hz) 參者例64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [(4 -胺基-3-氣代茚滿-5-基）氣基]乙酸乙酯 依參考例3之實質相同方式，自[(4-硝基-3-氣代茚滿 -5 -基）氧基]乙酸乙酯，製得標題化合物（産率98%)。 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 29(3H , t , J = 7 . 1Hz) , 2 . 3 - 3 . 0(4 Η , m ), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.61(2H,s), 5.89(2H，br s), 6 . 53 (1H , d , J = 8·2Hz) , 6 . 87 (1 Η ,d,J = 8.2Hz) 參者例65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 187 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（186) 7,8-二氫茚并[5,4-1)][1,4]11弯畊-2,9(1[1,31〇二酮 含[(4-胺基-3-氣代茚滿-5-基）氧基]乙酸乙酯（8.7克 ,34.9毫莫耳）之甲苯（200毫升）溶液中，加第三丁醇鉀（ 400毫克，3.6毫莫耳）。混合物於氬氣壓下回流12小時。 反應混合物予以冷却，倒至水中，接著以稀塩酸中和。有 機物以乙酸乙酯萃取，以飽和塩水溶液及水洗滌，接箸， 經無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓蒸餾去除。殘物以矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)純化，獲得標題化合物（産量 4 · 8克，66 % ) 〇 熔點：136-139^(自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR (CDCla) δ ： 2.74(2H,t,J = 5.8Hz) , 3 · 10 (2H,t, J=5.8Hz), 4.68(2H，s), 7.01(lH,d，J=7.2Hz), 7·17(1Η, d , J = 7 · 2Hz) , 9 · 52 (1H , br s) 玆者例66 (£)-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-1>][1,4]伸 B等畊-9-基）乙腈 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例7之實質相同方式，自7,8-二氫茚并[5,4-b] [1,4]垮畊-2,9(1H，3H)_二酮及氰甲基膦酸二乙酯，製得 標題化合物（産率8 6 % )。 熔點：158-1611C (自氯仿中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 3.00-3.20(4H,m), 4.62(2H,s), 5.62( 1H , t , J = 2 · 3Hz) , 6 · 97 (1H , d , J = 8 · 2Hz) , 8 . 07 (1H,br s) 參者例67 N-[2-(5 -羥基吲睬-3-基）乙基]丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 188 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（187) 含褪黑激素塩酸塩（10克，47.5毫莫耳）之水（50毫升） 溶液中，氬氣壓下，加四氫呋喃（20毫升）及含磺酸鈉（5.3 克）之水（20毫升）溶液。混合物經冷却至0C,加丙酸酐（ 6. 2克，49. 9毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時。反應混 合物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以1Ν塩酸，飽和碩酸 氫鈉水溶液及水洗滌，使之乾燥，然後濃縮，獲得標題化 合物（産量10.0克，98.0%),為油狀産物。此化合物直接 用於接缠之反應，毋須進一步純化。 HMR(CDCl3)S : 1.01(3H,t,J=7.6Hz), 2.09(2H,q, J=7.6Hz), 2.73(2H,t,J=7.2Hz), 3.30(2H,q，J=7.2Hz), 3 · 72 (1H , br s) , 6 . 61 (1H , dd , J = 8 · 8 & 2 . 2Hz) , 6 . 8 5 (1 H, d,J=2.2Hz), 7.04(lH,s), 7.15(lH,d，J=8.8Hz), 7.91( 1H , t , J = 7 . 2Hz) , 10 . 45 (1H,s) 參者例68 N-[2-(5 -烯丙氣基吲睬-3-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於01C氬氣壓下，將烯丙基溴（11克，90.8毫莫耳）加 至H-[2-(5 -羥基吲睬-3-基）乙基]丙醯胺（20.0克，92·5毫 莫耳），磺酸鉋（31.6克，97毫莫耳）及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（ 150毫升）之混合物中。反應混合物於50TC攪拌1小時，再 添加水。産物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以水洗滌並 乾燥。然後，溶劑經蒸餾去除，獲得標題化合物（産量 20.0克，79.4%),為油狀産物。此産物直接用於接缠之 反應，毋須進一步純化。 NMR(CDCl3)S ·· l.ll(3H，t，J = 7.6Hz), 2.14(2H,q, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 189 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（188) J=7,6Hz)， 2.92(2H，t,J=7.0Hz)， 3.58(2H,q,J=7.0Hz), 4.57 (2H,dt, J = 5.6 & 1.6Hz), 5 · 28 (1 H , dq,J = 10.6 & 1·4Ηζ), 5 · 35 (1H , dq , J = 17 . 2 & 1.4Hz), 5.61(lH,t, J = 7.0Hz), 6.10(lH,m), 6.89 (1 H , dd , J = 8 . 8 & 2.2Hz), 6』9(lH,d,J = 2.2Hz), 7 . 0 5 (1 H , d , J = 2 . 6Hz) , 7 . 25 (1H , d , J=8.8Hz), 8.33(lH,br s) 參者例69 N-[2-(4 -烯丙基-5-羥基吲睬-3 -基）乙基]丙醯胺 於二乙基苯胺（100毫升）中，溶解N-[2-(5-烯丙 氧吲睬-3-基）乙基]丙醯胺（20.0克，73.4毫莫耳）。溶液 於200C氬氣壓下，加熱6小時。反應混合物予以冷却。經 分離之溶劑予以移除，殘物溶於乙酸乙酯。此溶液以1Ν塩 酸及飽和碩酸氫鈉水溶液洗滌，接著乾燥及濃縮。所得濃 縮物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=8: 2)進行純化，獲 得14.1克（産率71% )標題化合物。 HHR(CDCl3)5 ： 1 . 03 (3H , t , J = 7 . 2Hz) , 2.11(2H,q, J=7.2Hz), 2.91(2H,t,J=7.4Hz), 3.31(2H,q,J=7.4Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.67(2H,d,J=5.2Hz),4.86(lH,d,J=9.2Hz), 4.90(lH,d, J = 8 . 0Hz) , 6 . 00 (1H , m) , 6 . 68 (1 H , d , J = 8 . 4Hz) , 7 . 02 (1H , d，J=8.4Hz), 7.87(lH,t,J=5.0Hz), 8.35(lH，s), 10.49( lH,s),隱藏（1H) 參者例70 ^-[2-(4-嫌丙基-2，3-二氫-5-翔基1>引昧*"3-基）乙基] 丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 190 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（189) 含N-[2-(4 -烯丙基-5-羥基吲睬-3-基）乙基]丙醯胺（ 3.73克，14.3毫莫耳）之乙酸（20毫升）溶液中，分次添加 氰硼氫化鈉（2.7克，43.0毫莫耳），同時反應溫度保持約 15¾。混合物於溫度保持15至201下，攪拌1小時，然後， 倒至水中。産物以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以飽和碩酸 氫鈉水溶液，塩液及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，予以蒸 發，獲得標題化合物。此化合物用於接鑌之反應，毋須進 一步純化。 參者例7 1 卜[2-(4-烯丙基-1-甲醯基-2,3-二氫-5-羥基11引睐-3-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酸（3.3克，71·7毫莫耳）及乙酸酐（7.32克，71.7毫 莫耳）於冰冷却下混合，所得混合物攪拌10分鐘。含Ν-[2-(4-嫌丙基-2, 3 -二氫-5-翔基的丨味-3-基）乙基]丙醒胺之甲 酸（10毫升）溶液，加至上述混合物中。混合物於冰冷却下 攪拌1小時並倒至水中。産物以10%甲醇/乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和碩酸氫鈉水溶液，塩液及水洗滌，經無水硫 酸鎂乾燥並蒸發。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：甲醇= 9:1)純化，獲得標題化合物（産量2.0克，46%自Η-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲睬-3-基）乙基]丙醯胺）。 熔點：173-175 °C(自甲醇/乙酸乙酯中再結晶） HMR (de-DMSO) δ ： 1.01 (3Η , dt , J = 1 · 6 & 7·6Ηζ), 1.30-1.50(lH，m)· 1.60-1.87(lH,m), 2.08(2H，dq，J=1.6 & 7 · 6 H z ) , 3 · 0 0 - 3 · 5 0 ( 5 Η , n ) , 3 · 6 0 - 4 · 1 0 ( 2 H , m )， 4 · 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 191 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（190) 5.10(2H,m)，5·80-6·04(1Η,πι)，6.65(lH,d，J = 8.4Hz)， 7.0 8, 7 . 5 9 ( 1 H , d x 2 , J = 8 . 4Hz) , 7 . 86 (1H , br s), 8.36, 8.85 (lH,s x 2), 9.17, 9.23(lH,s x 2) 元素分析 C17H22N2O3: 計算值：C 67.53; Η 7.33; N 9.26 實測值·· C 6 7 · 2 5 ; Η 7 · 2 6 ; N 9 · 2 5 參者例72 «-[2-[1-甲醯基-2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基）吲 睐-3-基]乙基]丙醯胺 依參考例34之實質相同方式，自N-[2-(4-烯丙基-1-甲醯基-2,3 -二氫-5-羥基吲睬-3-基）乙基]丙醛胺，製得 標題化合物，為油狀産物（産率6 6 % )。 HMR (de-DHSO) δ ： 1 · 00 ( 3 Η , dt , J = 2 . 2 & 7.4Hz), 1.30-1.55(lH,m), 1.58-2.02(lH,m), 2.06(2H,dq, J = 2.2 & 7·4Ηζ), 2·50-2·80(2Η,ιη), 2.95-3.20(2H,m), 3·22-4·00(5Η,ιη), 4·70-4·80(1Η,πι), 6.62(lH,d, J = 8.4Hz) , 7.05, 7·57 (1H,d x 2，J = 8 · 4Hz) , 7 · 81 (1H , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) br s), 8^36, 8.8 4 ( 1 H,s x 2) , 9 · 1 6，9 · 2 1 (1 H , s x 2 ) 參者例73 N-[2-(5 -羥基吲睬-3-基）乙基]丁醯胺 依參考例67之實質相同方式，自褪黑激素塩酸塩及丁 醯氛，製得標題化合物，為油狀産物（産率39%)。 HMR(d6-DMS0)5 : 0.86(3H,t,J=7.4Hz), 1·49(2Η,六重峯 ,J=7.4Hz), 2.05(2H,q,J=7.4Hz), 2.72(2H,t,J=7.4Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 192 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（191) 3.29(2H,q，J=6.8Hz), 6.59(lH,dd,J=8.4 & 1·8Ηζ), 6.83(lH,d,J = 1.8Hz), 7 · 03 (1H , s) , 7」2(lH,d,J = 8.4Hz) ,7.87(lH,t,J=7.4Hz), 8.59(lH,s)， 10.47(lH,s) 參者例74 N-[2-(5-烯丙氣基吲睬-3-基）乙基]丁醯胺 依參考例68之實質相同方式，自N-[2-(5 -羥基吲睬-3 -基）乙基]丁醯胺及烯丙基溴，製得標題化合物，為油狀 産物（産率91 % )。 NMR(CDCl3)5 : 0.90(3H，t,J = 7.4Hz), 1·62(2Η,六重峯， J=7.4Hz), 2.09(2H,t,J=7.4Hz), 2*92(2H,t,J=7-0Hz), 3-61(2H,q,J=7,0Hz), 4.57(2H,d,J=5^6Hz), 5.27(1H, d q，J = 1 0 · 2 & 1 · 4 H z ) , 5 · 4 3 (1 H , d q , J = 1 7 · 2 & 1 · 4 H z ), 5.63(lH，t,J=7.0Hz), 5.80-6.20(lH,m)， 6.89(lH,dd, J=8.8 & 2·2Ηζ), 6.98(lH,d，J=1.8Hz), 7.05(lH,d, J=2.2Hz)， 7.25(lH,d,J=8.8Hz), 8.37(lH,br s) 參者例75 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲睬-3-基）乙基]丁醯胺 依參考例69之實質相同方式，自N-[2-(5 -烯丙氧基吲 睬-3-基）乙基]丁醯胺，製得標題化合物，為油狀産物（産 率 9 0 % ) 〇 HMR(d6-DMS0)S : 0.88(3H,t,J = 7JHz), 1·54(2Η,六重峯 ,J=7.4Hz), 2.07(2H,t，J=7.4Hz), 2.90(2H,t,J=7.4Hz), 3.31(2H，q，J=7.4Hz), 3.67(2H，d,J=5.2Hz)， 4·86(1Η, dd , J = 9 . 2 & 1 · 8Hz) , 4·93 (1H , d,J = 1 · 4Hz) , 5-80 -6.2 0 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 193 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（192) 6.68(lH,d,J=8.4Hz), 6.99(lH，s), 7.02(lH，d， J=8.4Hz), 7.90(lH,t,J=5.0Hz), 8.36(lH,s), 10.49( 1H , s) 參者例7fi 1[2-(4-烯丙基-2,3-二氫-5-羥吲睬-3-基）乙基]丁 醯胺 依參考例70之實質相同方式，自N-[2-(4 -烯丙基- 5-羥基吲睬-3-基）乙基]丁醯胺，製得標題化合物，為油狀 産物（産率8 4 % )。 HHR (de-DHSO) δ ： 0 . 86 ( 3 Η , t , J = 7 . 3 Ηζ) , 1 . 40 - 1 . 80 ( 4 Η , m), 2.06(2H，t,J=7.3Hz), 3.00-3,70(8H,m), 4·91，5·07 (2H,m), 5.80-6·01(1Η,πι), 6.63(lH,d,J = 8*3Hz), 6.71( lH,d,J=8.3Hz), 7.88(lH,t,J=5.5Hz), 9.13(lH，s) 袞者例77 1*(-[2-(4-嫌丙基-1-甲醒基-2,3-二氫-5-經基113丨味-3-基）乙基]丁醛胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例71之實質相同方式，自》1-[2-(4-烯丙基-2,3 -二氫-5-羥基吲睐-3-基）乙基]丁醯胺，製得標題化合物， 為油狀産物（産率75% )。 NMR (de-DMSO) δ ： 0 . 86 ( 3 Η , t , J = 7 . 3 Ηζ) , 1 · 2 5 - 1 .8 3 ( 4 Η , m ),2.04(2H,t，J=7.3Hz), 3.00-3.40(5H,m), 3·60-4·03( 2H,m), 4.90-5.10(2H,m), 5.80-6.01(lH,m), 6·64(1Η, d,J = 8.4Hz), 7·08, 7.5 9 (lH,d x 2，J = 8.4Hz), 7.88UH, br s) , 8 · 36 , 8 · 85 (1H , s x 2), 9.17, 9 . 22 (1H , s x 2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 194 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（193) 元素分析 C18H24N2O3: 計算值：C 68.33; Η 7.65; N 8.85 實測值：C 68.17; Η 7.65; Ν 8.99 參者例78 ^-[2-(卜甲醯基-2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基）113| 睬-3-基]乙基]丁醯胺 依參考例34之實質相同方式，自Η-[2-(4-烯丙基-1-甲醯基-2,3-二氫-5-羥基吲睬-3-基）乙基]丁醯胺，製得 標題化合物，為油狀産物（産率69 % )。 NHR (de-DMSO) 5 ： 0·85(3 Η , t , J = 7·3 Ηζ) , 1 . 38 - 1 . 8 1 (4 Η , m), 2.03(2H,t,J = 7.3Hz), 2·50-2·82(2Η,πι), 2·98-4·00 (7H,m), 4.74-4-83(lH,m), 6*62(lH,d,J=8.1Hz), 7.06, 7.57(lH,d χ 2,J=8.1Hz), 7.83(lH,br s), 8-35, 8.83( lH,s x 2)，9.17, *9.22(lH，s x 2) 參者例79 (2,3-二氫苯并呋喃-5-基）甲醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含2,3-二氫苯并呋喃-5-羰醛（30.0克，0.202莫耳）之 甲醇（150毫升）溶液中，於冰冷却下，添加硼氫化鈉（3.83 克，0.101莫耳）。混合物於周圍溫度攪拌15分鐘，然後， 以水稀釋。産物以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以塩液洗滌 ，經無水硫酸鎂乾燥並蒸發。殘物以矽膠管柱層析（己烷： 乙酸乙酯=1:1)純化，獲得標題化合物（産量27.6克，91% ),為油狀産物。 NHR(CDCl3)5 ： 1.67(lH,s), 3.20 ( 2 Η , t , J = 8 . 6 Ηz ) , 4·57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 195 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（194) (2H,t,J=8.6Hz), 4.58(2H,s), 6.76(lH，d,J=8.0Hz), 7 · 10 (1H , d , J = 8 · 0Hz) , 7 · 22 (1H,s) 參者例80 5 -溴甲基-2,3 -二氫苯并呋喃 於含（2,3-二氫苯并呋喃-5-基）甲醇（29.0克，0.193 莫耳）之四氫呋喃（150毫升）溶液中，於冰/塩冷却下，添 加三溴化磷（34.8克，0.129莫耳）。混合物攪拌20分鐘， 然後倒至水中。混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以塩液洗 滌，經無水硫酸鎂乾燥並蒸發，獲得標題化合物（産量 2 7 · 6 克，9 1 % ) 〇 熔點：57 -6 0 ¾ HMR(CDCl3)5 ： 3 . 20(2H , t , J = 8 . 8Hz) , 4.51(2H,s), 4.59(2H,t,J=8.8Hz), 6.73(lH,d，J=8.2Hz), 7.14(lH,d, J = 8 · 2Hz) , 7 . 24 (1H,s) 參者例81 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-2-苯基丙酸乙酯 由1,1 ,1,3,3,3-六甲基二矽烷胺（37.4克，0.232奠耳 ),正丁基鋰（127毫升，1.6M己烷溶液）及四氫呋喃（150毫 升）製備得之六甲基二矽烷氮鋰溶液中，於-78TC,添加含 苯基乙酸乙酯（33.3克，0.203莫耳）之四氫呋喃（20毫.升） 溶液。混合物攪拌15分鐘，然後添加含5 -溴甲基-2,3 -二 氫苯并呋喃（41.0克，0.193莫耳）之四氫呋喃（50毫升）溶 液。混合物再攪拌20分鐘，以水稀釋，加溫至室溫。産物 以乙酸乙酯萃取。萃取物以塩液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 196 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（195) ，並蒸發。殘物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯= 9:1)進 行純化，獲得標題化合物，為油狀産物（産量54.5克，95 % ) 0 NHR (CDCla) δ ： 1· 13 ( 3 Η，t，J = 6 · 8 Ηζ ) , 2 · 93 (1 Η，dd , J = 6·2 & 1 3 · 8 Η ζ ) , 3 · 1 4 ( 2 Η , t , J = 8 · 8 Η ζ ) , 3 · 3 2 (1 Η，d d , J = 9 · 0 & 1 3 · 8 Η ζ ) , 3 · 7 8 (1 Η , d d，J = 6 · 2 & 9 · 0 Η ζ ) , 4 · 0 0 - 4 · 1 5 ( 2 Η , m ),4.52(2H,t,J=8.8Hz), 6.64(lH,d，J=8.2Hz)， 6·87( lH,d,J=8.2Hz), 6.96(lH,s), 7·2卜7.38(5H,m) 參者例82 3-(7-漠-2,3-二氫苯并咲喃-5 -基）-2-苯基丙酸乙酷 依參考例4之實質相同方式，自3-(2,3 -二氫苯并呋喃 -5-基）-2-苯基丙酸，製得標題化合物，為油狀産物（産率 97 % ) 〇 HHR(CDCl3)5 ： 1 . 15 (3H , t , J = 7 . 2Hz) , 2 · 89 (1 Η , dd , J = 6 · 2 & 13·8Ηζ), 3.23(2H,t,J=8.6Hz), 3.29(lH,dd,J=8.8 & 13.8Hz), 3 . 75 (1H , dd , J = 6 . 2 & 8·8Ηζ), 4.12(2H,q, J = 7 . 2Hz) , 4.62(2H,t，J = 8.6Hz), 6.87(lH,s), 7.04(1H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s)， 7·30-7·32(5H,m) 玆者例83 3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5 -基）-2-苯基丙酸 乙酯 依參考例15之實質相同方式，自3-(7 -溴基-2,3 -二氫 苯并呋喃-5 -基）-2 -苯基丙酸乙酯，製得標題化合物，為 油狀産物（産率35% )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 197 3 8 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（196) NMR(CDCl3)5 : 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 3.11(lH,dd,J=5.4 6 14.0Hz), 3 * 19 (2H,t,J = 8·8Hz) , 3 · 50 (1 H,dd,J = 9.4 & 1 4 · 0 H z ) , 3 · 9 6 (1 H , d d , J = 5 · 4 & 9 · 4 H z ) , 4 · 0 8 ( 2 H , q , J=7.0Hz), 4.64(2H,t,J=8.8Hz), 6,92(lH,s), 7 · 28-7 · 32 (5H , in) 參者例84 3-(6,7-二漠-2，3-二氫苯并咲喃-5-基）-2-苯基丙酸 依參考例5之實質相同方式，自3-(6,7 -二溴-2,3 -二 氫苯并呋喃-5 -基）-2 -苯基丙酸乙酯，製得標題化合物（産 率 56 % ) 〇 熔點：188-189t!(乙酸乙酯/己烷） NHR(CDCl3)5 ： 3·06-3.21 (3H,m) , 3.50 (1 Η , dd , J = 8 · 8 & 14·0Ηζ), 4.01(lH,dd,J=5.8Hz,8.8Hz), 4.63(2H,t, J=8.8Hz), 6.85(lH,s), 7.32(5H,s),隱藏（1H) 參者例85 4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-7-苯基-8卜茚并[5,4-1)]呋 喃-8-酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例6之實質相同方式，自3-(6,7 -二溴-2,3 -二 \ 氫苯并呋喃-5-基）-2 -苯基丙酸，製得標題化合物（産率 81 % ) 〇 熔點：208-211¾ NMR (CDC 13) δ ·· 3.19(lH,dd,J = 3.9 & 17.7Ηζ), 3·55(2Η, t,J = 9.0Hz) , 3 · 61 (1Η , dd , J = 8·3 & 17 · 7Ηζ) , 3·92(1Η, dd,J = 3·9 & 8·3Ηζ) , 4·8 1 ( 2 Η,t , J = 9 · 0 Ηζ ) , 7·15 - 7 · 45 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 198 387 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 562803 A7 B7 五、發明説明（197) 5H，m) 參者例86 1,2,6,7-四氫-7-苯基-811_茚并[5,4-1)]呋喃-8-酮 依參考例18之實質相同方式，自4,5 -二溴-1,2,6,7-四氫-7 -苯基-8H -茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，製得標題化合 物（産率7 0 % )。
熔點：108-1101C N M R ( C D C 1 3 ) S : 3 · 1 2 (1 H , d d , J = 4 · 0 & 1 6 · 8 Η z ) , 3 . 3 8 ( 2H,t，J=8.8Hz), 3.53(lH,dd,J=8.1 & 16·8Ηζ), 3.79( lH,dd,J=4.0 & 8·1Ηζ), 4.57(2H,t,J=8.8Hz), 6.98( 1H , d , J = 8 · 4Hz) , 7 · 07-7·29(6H,m) 參者例87 (£)-(1,6,7,8-四氫-7-苯基-2卜茚并[5,4-1>]亞呋喃 -8 -基）乙腈，及 (1,6 -二氫-7 -苯基-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙腈 於含1,2,6,7-四氫-7-苯基-811-茚并[5,4-1)]呋喃-8-酮（4.4克，17.6毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）沸騰溶液中 ，添加由氰甲基隣酸二乙酯（3.27克，18.5毫奠耳）、氫化 鈉（60%油分散液，0.73克，18.5毫莫耳）及四氫呋喃（80 毫升）製備得之瞵酸酯内鑰溶液。混合物經回流1.5小時。 又加同量之膦酸酯内鑰溶液至此溶液中。混合物又回流 30分鐘，冷却並倒至水中。産物以乙酸乙酯萃取。所得萃 取物以水洗滌，並乾燥及蒸發。殘物以矽膠管柱層析（己 烷：乙酸乙酯= 9:1)純化，接著自乙酸乙酯/異丙醚中結晶， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 199 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（198) 獲得（A)(E)-(1,6,7,8 -四氫-7-苯基-2H -茚并[5,4-b]亞 呋喃-8 -基）乙腈及（B)(l,6 -二氫-7-苯基- 2H -茚并[5,4-b] 呋喃-8 -基）乙腈（A:B = 1:2)之混合物（産量0·85克，18% ) Ο
熔點：1 2 3 - 1 2 6 1C N M R ( C D C 1 3 ) S : ( A ) 3 · 0 3 (1 H , d d , J = 1 7 · 2 & 1 · 8 Η ζ ), 3 . 32 (2H , dt , J = 1 1 .4 & 2.2Hz), 3 . 59 (1 H , dd,J = 17.2 & 8.4Hz), 4 . 48 (1H,dt,J = 8.4 & 1.8Hz), 4.68(2H,t, J = ll · 4Hz) , 5 . 53 (1H , d , J = 1 . 8Hz) , 6*91(lH,d,J = 8.0Hz), 7 · 10-7 · 60 (6H,m) (B) 3*61(2H,t,J=8.8Hz), 3.68(2H,s), 3*75(2H,s), 4.68(2H,t,J=8.8Hz), 6.73(lH,d,J=8.0Hz), 7·10,7·60( 6 H，m ) 奮旃例1 科-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基.]乙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IN氫氣化鈉水溶液（1.5毫升）及乙酸酐（0·050毫升， 0.528毫莫耳）加至含2-(1,6,7,8 -四氫-2Η -茚并[5,4-b]呋 喃-8-基）乙胺溴化氫塩（0.10克，0.352毫莫耳）之四氫呋 喃（1.5毫升）溶液中，混合物於室溫攪拌30分鐘。加水至 反應混合物，然後，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和塩溶 液洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘物自異丙 醚/己烷中再結晶，獲得0.057克（産率：66%)目標化合物 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 200 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（1 99)
熔點：7 8 - 7 9 1C NMR(CDCl3)S : 1.53-2.12(3H,m), l,96(3H,s)， 2·20-2·38(1Η,ιη), 2·70-2·96(2Η,ιη), 3·02-3·40(5Η，πι)， 4·45-4·68(2Η,πι), 5.46(lH,br s), 6.62(lH,d,J = 8.0Hz) ,6 . 96 (1H,d,J = 8·0Hz) 元素分析 C15H19NO2: 計算值：C 73.44; Η 7.81; N 5.71 實測值：C 73.55; Η 7.90; N 5.60 奮施例2 «-[2-(1,6,7,8-四氫-2{1-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丙醯胺 依實施例1之相同方式，自2-(1,6，7,8 -四氫- 2H -茚并 [5,4-b]呋喃-8 -基）乙胺溴化氫塩及丙醯氯，製得目標化 合物。産率為78 %。 熔點：1 02 - 1 04 10(自異丙醚/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)S : 1.14(3H,t，J=7.6Hz), 1.55-2.38(4H,m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.18(2H,q,J = 7.6Hz), 2·69-2·99(2Η,ιπ), 3·02-3·40(5Η, m ) , 4 · 4 2 - 4 · 6 3 ( 2 Η , m ) , 5 · 6 1 (1 Η , b r s )，6 · 6 2 (1 Η , d , J = 7·8Hz) , 6 · 95 (1H , d，J = 7 · 8Hz) 元素分析 C16H21NO2 : 計算值：C 74.10; Η 8.16; N 5.40 實測值：C 74.20; Η 8.37; N 5.25 奮掄例3 Η - [ 2 - ( 3 , 7 , 8 , 9 -四氫吡喃并[3，2 - e ]吲睬-1 -基）乙基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 201 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 0 0) 乙醯胺 依實施例1之相同方式，自2-(3,7,8,9 -四氫吡喃并[ 3.2- e]吲睬-1-基）乙胺及乙酸酐，製得目標化合物。産率 為 5 4 % 〇 熔點：185-186它（自甲醇/異丙醚中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1.96(3H,s), 2 . 03 - 2 . 1 5 ( 2 Η , m) , 3.09( 2H,t,J=6.8Hz), 3.20(2H,t,J=6.8Hz), 3.56(2H,q, J = 6.4Hz), 4 . 18 (2H , t , J = 7 . 0Hz) , 5.60(lH,br s), 6.73( lH,d，J = 8.8Hz), 6.9 6(lH,d,J = 2*2Hz), 7 . 09 (1H , d , J = 8 . 8Hz) , 7 . 98 (1H , br s) 元素分析 C15H18N2O2: 計算值·· C 69.74; Η 7.02; N 10.84 實測值：C 6 9 · 6 9 ; Η 7 · 0 9 ; N 1 0 · 7 9 奮施例4 1[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-^]»3丨睬-1-基）乙基] 丙醯胺 依實施例1之相同方式，自2-(3,7,8,9 -四氫吡喃并[ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.2- e]吲睬-1-基）乙胺及丙醯氯，製得目標化合物。産率 為 6 7 % 〇 熔點·· 147-148它（自甲醇/異丙醚中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) S : 1 · 1 4 ( 3 H , t , J = 7 · 6 Η z ) , 2 · 0 2 - 2 · 1 6 ( 2 Η，in), 2.17(2H,q,J=7.6Hz), 3.08(2H,t,J=7.0Hz), 3.19(2H,t, J=7.0Hz), 3.57(2H,q,J=6.2Hz), 4.18(2H,t,J=5.0Hz)> 5 . 60 (1H , br s) , 6 · 72 (1H , d , J = 8 . 4Hz) , 6 . 94 (1 H , d , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 202 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（201 ) J = 2.2Hz), 7.09 (1H,d,J = 8 . 4Hz) , 8.11(lH,br s) 元素分析 C 16H20N2〇2 : 計算值：C 70·56; Η 7·40; N 10.29 實測值·· C 7 0 · 6 9 ; H 7 . 5 4 ; H 1 0 · 2 7 奮施例5 »1-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-6]吲睬-卜基）乙基] 丁醯胺 依實施例1之相同方式，自2-(3,7,8,9 -四氫吡喃并[ 3,2-e]吲睬-1-基）乙胺及丁醯氛，製得目標化合物。産率 為 6 2 % 〇 熔點：154-155¾ (自甲醇/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)5 : 0.93(3H,t，J=7.2Hz), 1·57-1.73(2H,m), 2.06-2.16(4H，m), 3.08(2H,t,J=6.8Hz), 3.19(2H,t, J=6.4Hz), 3·52-3·63(2Η,»)， 4.18(2H，t,J=5.2Hz), 5.58(lH，br s), 6.72(lH,d，J=8.4Hz), 6.94(lH,d, J = 2.6Hz) , 7.09 (1H,d , J = 8 . 4Hz) , 8 · 05 (1H , br s) 元素分析 C17H22N2O2: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值·· C 71.30; Η 7.74; N 9.78 實測值：C 71.45; Η 7.86; H 9.78 奮掄例6 卜[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-6]»3丨睬-1-基） 乙基]乙醯胺 氧化鉑（45毫克）及塩酸（2毫升）讀加至含H-[2-(3,7, 8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲睬-1-基）乙基]乙醛胺（0.90克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 203 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（2 0 2 ) 3·48毫莫耳）之乙醇（40毫升）溶液中，混合物於501C氫氣 壓（4至5大氣壓）下攪拌6小時。反應混合物經過濾，所得 濾液予以減壓濃縮。殘物以飽和磺酸氫鈉水溶液中和，然 後，以塩飽和及以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以飽和塩溶 液洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘物自乙 酸乙酯/異丙醚中再結晶，獲得0.53克（産率：59%)目標 化合物。 熔點：1 3 7 - 1 3 8 ¾ NMR(CDCl3)5 ： 1 · 7 8 - 2 . 0 5 ( 4H , m) , 1.90(3H,s), 2.68( 2H,t,J=6.6Hz), 2.96-3.14(lH,m), 3.31-3.50(3H,m), 3 · 65 (1H , t , J = 9 . 4Hz) , 3·98-4·10(1Η,ιη), 4.15-4.26(1H, m), 6· 13(1H,br s) , 6·49(1H,d,J = 8 · 4Hz ) , 6 · 57 (1 H , d , J=8·4Hz),隱藏（1H) 元素分析 C 15H20N2〇2 : 計算值：C 69.20; H 7.74; N 10·76 實測值：C 69.65; H 7.74; N 10.61 奮旃例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1<-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,21]吲睐-：1-基） 乙基]丙醯胺 依實施例6之相同方式，自N-[2-(3,7,8,9 -四氫吡喃 并[3 , 2 - e ]吲睬-卜基）乙基]丙醯胺，製得目標化合物。産 率為4 2 %。 熔點：106-107^ (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1.11 (3H,t,J = 7.6Hz) , 1 · 7 6 - 2 . 0 8 ( 4 Η , m ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 204 3 87 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 562803 Α7 Β7 五、發明説明（2 0 3) 2.13(2H,q,J=7.6Hz), 2.68(2H,t,J=6.4Hz), 2.99-3.16( lH,m), 3.31-3.51(3H,m), 3,65(lH,t,J=9.4Hz), 3.98-4 . 10 (1H , m) , 4 · 15 - 4·24 (1 H , m) , 6.10(lH,br s), 6.48(lH,d,J=8.4Hz), 6.56(lH,d,J=8.4Hz),隱藏（1H) 元素分析 C16H22N2O2: 計算值：C 70.04; Η 8·08; N 10.21 實測值：C 7 0 · 1 8 ; Η 8 · 3 4 ; Ν 1 0 · 1 3 奮旆例8 料-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡_并[3,2^]吲睬-1-基） 乙基]丁醯胺 依實施例6之相同方式，自Ν-[2-(3,7,8,9 -四氫吡喃 并[3,2-e]吲睐-1-基）乙基]丁醯胺，製得目標化合物。産 率為5 5 %。 熔點：9卜93C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) S : 0 · 9 2 ( 3 H , t , J = 7 · 2 H z ) , 1 · 5 3 - 1 · 7 1 ( 2 H , m ), 1.76-1.88(2H，m)， 1.91-2.10(2H,m), 2.05(2H,q, J=8.2Hz), 2.68(2H,t，J=6.6Hz), 2·99-3·16(1Η,η), 3-30-3.50(3H,m), 3.64(lH,t,J = 9.2Hz), 3*98-4.09(1H, m) , 4· 15-4.23 (1H,m)，6· 11 (1 H , br s ) , 6 . 48 (1H , d , J=8.4Hz), 6.56(lH,d,J=8.4Hz),隱藏（1H) 元素分析 C17H24N2O2: 計算值：C 70.80; Η 8.39; N 9.71 實測值：C 7 0 · 5 5 ; Η 8 · 4 5 ; Η 9 · 6 8 奮掄例9 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 205 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（20 4) 卜[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫環戊[以[1]-苯并吡喃-9-基）乙基]丙醯胺 含N-[2-(5 -氟- 6- (2 -丙醯氧基茚滿-卜基）乙基]丙醯 胺（0·55克，1.90毫莫耳）之溴苯（15毫升）溶液，於2501C 在密封管中攪拌8小時。反應混合物予以冷却，然後，溶 劑經減壓蒸餾移除。所得殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯） 純化，獲得0 · 27克（産率：49 % )目標化合物。 熔點：108-110¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1. 14 (3H,t,J = 7 . 5Hz) , 1 . 50 - 1 . 8 1 ( 2 Η , m ), 1.89-2.30(2H，m), 2.18(2H，q,J=7.5Hz), 2·55-3·00(2Η, m), 3.16-3.40(3H，m), 4.66-4.92(2H，m), 5.40(lH,br s), 5·88(1H,dt,J = 9·9Hz , 3 . 7Hz) , 6·43 - 6·53 (1 H , m), 6·80 (1H,d,J = 10 · 6Hz) 奮渝例1 0 1<-[2-(5-氟-1,2,3,7,8,9-六氫璟戊[1?][1]苯并吡喃-9-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依參考例3之相同方式，自11-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫 環戊[f][l]苯并吡喃-9 -基）乙基]丙醯胺，製得目標化合 物。産率為80 %。 熔點：106-108¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HHR(CDCl3)5 ： 1 . 14 (3H , t , J = 7 . 7Hz) , 1.47 - 1.8 4 ( 2 Η , m), 1.84-2.27(4H,m), 2.17(2H,q,J=7.7Hz), 2·60-3·01(4Η, m), 3 . 0 5 - 3 . 20 ( 1 H , m) , 3.21-3.41 ( 2H , m) , 4.05-4.20 ( ΙΗ,πι), 4 . 27-4 · 39 (1 H , m) , 5 · 40 (1H , br s) , 6 · 77 (1 H，d , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 206 387 50 562803 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 0 5) J = 10 · 6Hz) 奮旆例1 1 (5)1-[2-(1,6,7,8-四氫-211-節并[5,4-1)]-呋喃-8-基）乙基]丙醯胺 1<-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丙醯胺以高效管柱層析[儀器：LC型號1(日本徹孔（ Millipore)株式會社）；管柱：Ceramospher RU-1(10(内 徑）乂250毫米，資生堂）；移動相：甲醇；流速：4.4毫升 /分鐘；管柱溫度：5 0 C ;樣品濃度：1 7 % ( w / v );注射量 :8.5毫克）進行光學解析，製得目標化合物。 [a ]d2 0 = - 57 · 8 ° (c 1 · 00 4 ,氣仿） 熔點：113-1151C (自乙酸乙酯中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1 · 14 (3H , t , J = 7 · 7Hz) , 1 . 5 2 - 2 . 40 ( 4 Η , m), 2.17(2H,q,J=7.7Hz), 2.69-3.00(2H，m), 3·01-3·40(5Η, m ) , 4 · 4 2 - 4 · 6 4 ( 2 Η , n ) , 5 · 4 0 (1 H , b r s ) , 6 · 6 2 (1 H , d , J = 7 · 7Hz) , 6 · 95 (1H,d,J = 7·7Hz) 元素分析 C16H21NO2: 計算值：C 74.10; Η 8.16; N 5·40 實測值：C 73·86; Η 7·97; N 5·47 奮施例12 (!〇-«-[2-(1,6,7,8-四氫-2卜茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺 料-[2-(1，6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙 基]丙醛胺，依實施例11之相同方式，以高效管柱層析進 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 ί· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 207 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（2 06) 行光學解析，製得目標化合物。 [α]ο20 = + 57·8° (c 1·005,氣仿） 熔點：113-11510(自乙酸乙酯中再結晶） NMR(CDCl3)5 : 1.14(3H,t,J = 7.7Hz), 1·52-2·40(4Η，ιη), 2.17(2H,q，J = 7.7Hz)，2·69-3·00(2Η,ιη)，3·01-3·40(5Η, m), 4 · 42 - 4.6 4 ( 2Η,m) , 5.40(lH,br s), 6^62(lH,d, J = 7 · 7Hz) , 6 · 95 (1H，d,J = 7·7Hz) 元素分析 C16H21NO2: 計算值：C 74.10; Η 8.16; N 5.40 實測值：C 73.97; Η 7.97; N 5.47 奮掄例1 3 ^-[2-(1，6,7,8-四氫-2卜茚并[5,4-1>]呋喃-8-基）乙 基]丁醯胺 依實施例1之相同方式，自2-(1,6,7,8 -四氫- 2H -茚并 [5,4-b]呋喃-8 -基）乙胺塩酸塩及丁醯氣，製得目標化合 物。産率為67 %。 熔點：55-571C (自乙酸乙酯中再結晶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3)5 ： 0 . 94 (3H , t , J = 7 . 3Hz) , 1 . 5 1 - 1 . 90 ( 4 Η , m), 1.92-2.08(lH,m), 2.12(2H,t,J=7.3Hz), 2·17-2·38(1Η， m)，2·68-2·98(2Η,ιη), 3·00-3·40(5Η,ιη)，4,4Η·68( 2H,m), 5.43(lH,br s), 6.62(lH，d,J=8.0Hz), 6·96(1Η, d , J = 8 . 0Hz) 元素分析 C17H23NO2 : 計算值：C 74.69; H 8.48; N 5.12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 208 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 0 7) 實測值：C 74.59; Η 8.33; N 5.36 啻渝例1 4 N-[2-(l,6-二氫- 并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]乙 醯胺 乙醯氯（0.24克，3.03毫莫耳）緩慢滴加至含2-(1,6-二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺塩酸塩（0.6克， 2.52毫莫耳）及三乙胺（0.64克，6·31毫奠耳）之Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（60毫升）之冰冷溶液中。於室溫攪拌過夜後，反 應混合物予以濃縮並倒至水中，有機物以乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和氯化鈉水溶液及水洗滌，然後，經無水硫酸 鎂乾燥，溶劑經減壓蒸餾去除。殘物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：甲醇=98:2)純化，又自乙酸乙酯中再結晶，製得 425毫克（産率：70%)目標化合物。 熔點：153-155t!(自乙酸乙酯中再結晶） NMR(CDCl3)S : 1.98(3H,s), 2.80(2H,m), 3.31(2H,br s), 3.43(2H,t,J=8.6Hz), 3.57(2H,q,J=7.0Hz), 4.60( 2H,d,J = 8.6Hz), 5 · 62 (1H,br s) , 6 . 30 (1H , s) , 6.67(1H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d , J = 7 ♦ 9Hz) , 7 · 18 (1H,d，J = 7♦9Hz) 元素分析 C15H17NO2: 計算值：C 74.05; Η 7.04; N 5.76 實測值：C 73.98; Η 7.06; N 5.92 奮施例1 5 N-[2-(l,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 209 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2〇8) 依實施例14之相同方式，自2-(1,6 -二氫- 2H -茚并[5, 4 - b]呋喃-8 -基）乙胺塩酸塩及丙醯氛，製得目標化合物。 産率為9 0 %。 熔點：131-133¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1. 15 (3H , t , J = 7 . 7Hz) , 2.20(2H,q, J=7.7Hz), 2.80(2H,m), 3.31(2H,br s), 3.44(2H，t, J=8.6Hz), 3.58(2H,q,J=7.0Hz), 4.60(2H,d,J=8.6Hz), 5.60(lH,br s), 6 . 29 (1H , s) , 6.68 (1 H , d , J = 7 . 9Hz), 7.19(lH,d,J = 7· 9Hz) 元素分析 C 16H 19NO2 : 計算值：C 74·68; H 7.44; N 5.44 實測值·· C 7 4 · 5 9 ; H 7 · 3 4 ; N 5 · 7 1 奮施例1 6 N-[2-(l，6 -二氫- 2H -節并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丁 醛胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例14之相同方式，自2-(1,6 -二氫- 2H -茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺塩酸塩及丁醯氯，製得目標化合物。 産率為9 5 %。 熔點：131-133C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶之） NMR(CDCl3)5 : 0,94(3H,t,J = 7.3Hz), 1.5 8 - 1.7 6 ( 2 H,m), 2. 14 (2H , q , J = 7 . 5Hz) , 2 . 80 ( 2 Η , m) , 3.31(2H,br s), 3.44(2H,t,J=8.6Hz), 3.58(2H,q,J=6.8Hz), 4.60(2H,d, J = 8 . 6Hz) , 5 . 60 (1H , br s) , 6 . 29 (1H , s) , 6 . 67 (1H , d , J=7.9Hz), 7.18(lH,d,J=7.9Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21〇 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（2〇9) 元素分析 C17H21N02: 計算值·· C 75.25; Η 7.80; N 5.16 實測值·· C 7 5 · 2 5 ; Η 7 · 7 3 ; Ν 5 · 2 3 實施例1至16獲得之化合物，化學構造如下表1所示。 表1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 oolllllllloooooo 2222222222222222 22 22222227 ^Η*ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ CCNNNNNNCCCCCCCC HHHHHHHHFFHHHHHH Η Η Η Η Η Η Η Η ΗΗΗΗΗΗΗΗ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ etetretrttttretr μεμερμ^ερεεεερμ(ερ 1234567890123456
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 211 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 10) 飽 和 氨 /乙 酸溶液（1 5 0毫升） 及阮 尼鈷（8· 4克） 加 至含（ Ε) -( 1 , 6 , 7 , 8-四氫-2H- η 并 [5,4 -b]亞呋 喃 - 8 -基） 乙 腈（ 1 · 6克， 1 3 . 2毫 莫耳） 之 乙 醇 (150 毫升 )溶 液 9 反應 混 合物 於 室 溫 氫 氣 壓（5kgf/ cm 2)下 攪拌 3小時。 阮 尼 鈷經 過 濾去 除 % 減 壓 蒸 餾去除溶 劑 > 獲 得2- (1,6 ,7 , 8 _ 四 氣-2 Η， 茚并[ 5 , 4- b] 亞 呋 喃_ 8-基） 乙 胺 0 飽和 塩酸 /乙 醇 溶 液（100 毫升） 加 至 此 殘 物 中， 接著 回 流 加 熱1小時。 m 縮 反 應溶 液 ,所 得 殘 物 白 乙 醇中再結 晶 9 獲 得2 · 75克 (産 率 ·· 8 8 % )目標化 合 物 0 熔 點 : 2 4 3 - 245 C (自 乙 醇 中 再結 晶） NMR (ds -DMS0 , D 2〇) δ 2 . 90 (2Η , t , J = 7.7Hz ), 3· 13 (2Η , t , J = 7 · 7H z ) 9 3 . 28 (2H , s ) 3 · 40 (2Η , t, J = 8 .7Hz ),4 .56 (2H , t , J = 8 · 7H Z ) • 6 • 41 (1Η , S ) 9 6.62 (1H , d , J =7 • 9Hz), 7 .19( 1H ,d ,J =7 • 9Hz) 元 素 分 析 C 1 3 Η 1 5 Ν 0 · HC 1 ： 計 算 值 C 65 · 6 8 ； Η 6 .78 ； N 5 • 89 ； Cl 9 14 • 91 實 測 值 ： C 65 · 81 ； Η 6 • 83 ； N 5 .90 ； Cl $ 14 • 89 奮施例ΐ 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(1，6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基）乙胺溴化氫塩
阮尼鎳（0.4克，W2)及4Μ氨/乙醇溶液（10毫升）加至含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 212 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（211) (£)-(4-溴-1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]亞呋喃-8-基） 乙腈（0.44克，1.59毫莫耳）之乙醇（30毫升）懸浮液中，於 室溫氫氣壓（4至5大氣壓）下攪拌5小時。反應混合物予以 過濾，濾液經減壓濃縮。殘物溶於乙醇（5 0毫升），加5 % 钯-碩（1克，含50%水），於室溫氫氣壓（常壓）下攪拌4小 時。反應混合物予以過濾，濾液經減壓濃縮，獲得0.42克 (産率：93%)目標化合物，為無定形。 NMR(CDCl3)S ： 1 . 58-1 · 83 (2H , m) , 1 . 97 - 2 . 36 ( 2 Η , m), 2·70 - 2.96(6H,m), 3·03-3·36(3Η,πι)，4·42-4·64(2Η,πι)， 6,61(lH,d,J = 8. 2Hz) , 6.95(lH,d,J = 8.2Hz) 奮掄例19 (5)-«-[2-(1,6,7,8-四氫-2[1-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙醯氣（2.57克，27.8毫莫耳），於冰冷却下，緩慢滴 加至含（S)-2-(l,6,7,8 -四氫-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基） 乙胺塩酸塩（5.55克，23.1毫莫耳）及三乙胺（4.7克，46.3 毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（100毫升）溶液。混合物於室 溫攪拌1小時，然後，倒至水中，接著，有機物以乙酸乙 酯進行萃取。所得萃取溶液以飽和塩水溶液及水洗滌，然 後經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸餾去除溶劑。殘物以矽 膠管柱層析（乙酸乙酯：甲醇=98:2)純化，獲得標題化合物 (産量 5.25 克，88%)。 熔點：113-115C (自乙酸乙酯中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1.14 (3H,t,J = 7 . 7Hz) , 1.52 - 2·40 ( 4 Η ,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 213 387 5 0 562803 Α7 Β7 五、發明説明（2 12) 2*17(2H,q,J=7*7Hz), 2.69-3.00(2H,m), 3.01-3·40(5Η, m), 4.42-4.64(2H,m), 5.40(lH,br s), 6^62(lH,d, J = 7 · 7Hz) , 6 . 95 (1H,d,J = 7 . 7Hz) 元素分析 C16H21NO2: 計算值：C 74·10; Η 8.16; N 5.40 實測值：C 7 3 · 8 3 ; Η 8 ♦ 1 2 ; Ν 5 . 2 3 奮施例20 (5)-«-[2-(1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)]呋喃-8-基 )乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含（S)-N-[2-(6 -羥基- 7- (2 -羥乙基）茚滿-1-基）乙基] 丙醯胺（5克，18毫奠耳）之吡啶（14.6毫升）溶液，以冰冷 却保持約-10¾溫度下，添加甲磺醯氯（1.4毫升，18毫莫 耳）。反應混合物於-10至-5*0攪拌25分鐘。又滴加甲磺醯 氣（0.7毫升，9毫莫耳）至反應混合物中。此混合物又於 -10至-5¾攪拌25分鐘。緩慢加乙酸乙酯（10毫升）及飽和 碩酸氫鈉水溶液（10毫升）至反應混合物。此混合物經溫至 室溫，接著攪拌30分鐘。有機物以乙酸乙酯萃取，以2N塩 酸及水洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸餾去除 溶劑。殘物溶於乙酸乙酯（20毫升）。加三乙胺（4.6克， 4 5.1毫莫耳）至此溶液中。混合物經回流加熱40分鐘。加 2H塩酸至反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。萃取溶液以飽 和碩酸氫鈉水溶液及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接著， 蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲 得檫題化合物（産量4·04克，86%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 214 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（213) [a]D20=-57.8° (c=1.004,氛仿） 熔點：113-1151C (自乙酸乙酯中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1.14 (3H,t,J = 7 · 7Hz) , 1 . 5 2 - 2 . 40 ( 4 Η , m), 2.17(2H,q,J = 7- 7Hz), 2.69-3.00(2H,m), 3.01-3.40(5H, m), 4.42 - 4 . 6 4 ( 2 H , m) , 5.40(lH,br s), 6.62(lH,d, J = 7.7Hz) , 6 · 95 (1H , d , J = 7 · 7Hz) 元素分析 C16H21NO2: 計算值：C 74.10; Η 8.16; N 5.40 實測值·· C 7 3 · 8 6 ; Η 7 · 9 7 ; N 5 · 4 7 奮渝例21 N-[2-(7，8 -二氫- 并[4,5-d]-l,3 -二 琴茂-8-基） 乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 六甲基磷醯胺（5毫升）以冰冷却，於其中缓慢加氫化 鈉（0.28克，7.5毫莫耳，含量65%)。於室溫，費6分鐘滴 加含N-[2-(6,7-二羥基二氫茚-1-基）乙基]丙醯胺（0·85克 ,3.41毫莫耳）之六甲基磷醯胺（5毫升）溶液至上述混合物 中。氫氣氣泡發生停止時，滴加二碘甲烷（1.1克，4.1毫 莫耳）至反應混合物中，接著於室溫攪拌2小時。反應混合 物倒至水中，以稀塩酸中和，接著，有機物以乙酸乙酯萃 取。萃取溶液以飽和塩水溶液及水洗滌，然後，經無水硫 酸鎂乾燥，接著，減壓蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層 析（乙酸乙酯）純化，獲得標題化合物（産量280毫克，31% )〇 熔點：102-1041C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 215 387 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（214) NHR(CDCl3)5 ： 1. 16 (3H,t , J = 7 . 7Hz) , 1·7 0 - 1.8 9 ( 2 H , m), 1.90-2.10(lH,m), 2.15-2.40(lH,m), 2.20(2H,q, J=7.7Hz), 2.68-3.00(2H,m), 3.13-3.36(2H，m), 3 · 40-3 · 59 (1 H , m) , 3 ♦ 68 (1 H , br s ) , 5 · 92 (2H , dd , J = 1 · 5 & 9 · 9Hz) , 6 · 67 (2H，s) 元素分析 C15H19NO3: 計算值：C 68.94; Η 7.33; N 5.36 實測值：C 68.89; Η 7.28; N 5.42 奮施例22 N-[2-(7,8 -二氫- 6H -茚并[4,5-d]-l,3 -二 D等茂-8 -基） 乙基]丁醯胺 含N-[2-(6,7 -二羥基茚滿-1-基）乙基]丁醯胺（1·13克 ,4.29毫莫耳），二溴甲烷（2.98克，17·2毫莫耳），碩酸 鉀（1.78克，12.9毫莫耳）及氯化銅（11)(34毫克，0·43毫 莫耳）之-二甲基甲醛胺（15毫升）溶液，於1101C攪拌3 小時。反應混合物予以冷却，倒至水中，接著，以稀塩酸 中和。有機物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以飽和塩水 溶液及水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，接著，減壓蒸 餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲得 標題化合物（産量785毫克，67%)。 熔點：71-73TC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 0 . 95 (3H , t , J = 7 . 3Hz) , 1 . 57 - 2.40 ( 6 Η , m), 2.15(2H,t,J=7.5Hz), 2.67-3.00(2H,m), 3·15-3·34(2Η, m), 3·39_3·58(1Η，πι)， 5.67(lH,s), 5.91(2H，dd,J = 1.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 216 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（215) & 9·5Hz) , 6 · 67 (2H，s) 元素分析 C16H21NO3: 計算值：C 69·79; Η 7.69; N 5.09 實測值：C 69.75; Η 7·40; Ν 5.28 奮旃例23 »1-[2-(2,3,8,9-四氫-711-茚并[4,5-1)]-1,4-二氧-9-基）乙基]丙醯胺 依實施例22之實質相同方式，自Ν-[2-(6,7-二羥基茚 滿-卜基）乙基]丙醯胺及1,2 -二溴乙烷，製得標題化合物（ 産率8 0 % )。 熔點：120-122t：(自乙酸乙酯/己烷中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) S : 1 · 1 5 ( 3 H , t , J = 7 · 5 H z ) , 1 · 6 0 - 2 · 0 0 ( 3 H , m ), 2.10-2.32(lH,m), 2.19(2H,q,J=7.5Hz), 2·6卜3·01(2Η, m ) , 3 · 0 8 - 3 · 5 3 ( 3 Η，m ) , 4 · 2 5 ( 4 Η , b r s ) , 5 · 6 7 (1 Η , b r s ), 6·69 (2Η , s) 元素分析 C16H21HO3: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C 69.79; Η 7.69; N 5.09 實测值·· C 6 9 · 9 0 ; Η 7 · 6 1 ; N 5 · 2 0 奮施例24 択-[2-(2，3,8,9-四氫-7{1-節并[4,5-1)]-1，4-二氣-9-基）乙基]丁醯胺 依實施例22之實質相同方式，自H-[2-(6,7 -二羥基茚 滿_卜基）乙基]丁醯胺及1,2 -二溴乙烷，製得標題化合物（ 産率90 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 217 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 16) 熔點：84-87tM自乙酸乙酯/乙醚/石油醚中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 0.95 (3H,t,J = 7.7Hz) , 1.57 - 2. Ο Ο (5 Η ,m ), 2.14(2H,t,J = 7.3Hz), 2·18-2·34(1Η,ιη)，2.61-3·01(3Η, m), 3.10-3.55(3H,m), 4.25(4H,s), 5.65(lH,br s), 6·60 (2H，s) 元素分析 C17H23NO3: 計算值：C 70.56; Η 8.01; N 4.84 實測值：C 7 Ο . 4 5 ; Η 7 · 8 5 ; N 4 . 9 8 奮施例2 5 1<-[2-(7,8-二氫-6[!-茚并[4,5-(]]11等唑-8-基）乙基]乙 醯胺 含N-[2-(7 -胺基-6-羥基茚滿-卜基）乙基]乙醯胺（630 毫克，2.7毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液中，於冰冷却下， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 滴加原甲酸甲酯（7.4毫升，67.3毫莫耳）及飽和塩酸/甲醇 (1.4毫升）溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，又於60 t：攪拌1小時。反應混合物予以冷却，倒至冰水中，接著， 有機物以氛仿進行萃取。所得萃取溶液以飽和塩水溶液及 水洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，接著，蒸餾去除溶劑 。殘物以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇= 20:1)純化，獲得標題 化合物（産量520毫克，79%)。 熔點：89-921C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)S:1.88-2.02(3H,m),2.04(3H,s),2.34-2.53(lH,m), 2.86-3.19(3H,m), 3.59-3.72(2H,m), 6 . 94 (1H,br s) , 7 · 25 (1 H , d，J = 8 . 4Hz) , 7 . 40 (1H , d , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 218 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（217) J = 8 · 4Hz) , 8 · 09 (1H , s) 元素分析 C14H16N2O2: 計算值：C 68.83; Η 6.60; N 11.47 實測值：C 68.64; Η 6.43; Ν 11.50 奮施例26 Ν-[2-(7,8-二氫- 并[4,5-d]鸣唑-8-基）乙基]丙 醯胺 依實施例25之實質相同方式，自N-[2-(7-胺基-6-羥 基茚滿-1-基）乙基]丙醯胺及原甲酸甲酯，製得標題化合 物（産率79 % )。 熔點：81-84t：(自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1.20 (3H,t,J = 7 · 5Hz) , 1 . 80 - 2 . 1 0 ( 3 Η , m), 2.27(2H，q,J=7.5Hz), 2.37-2.53(lH，m), 2·80-3·20(3Η, m), 3 · 55-3 · 80 (2H , in)，6 · 93 (1H , br s ) , 7 · 25 (1 H , d , J = 8 · 8Hz) , 7 . 40 (1H , d , J = 8 · 8Hz) , 8 . 09 (1H , s) 元素分析 C15H18N2O2: 經潦部中喪樣_局貝工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C 69.75; H 7·02; H 10.84 實測值·· C 6 9 · 7 6 ; H 6 . 9 0 ; N 1 0 · 7 6 奮渝例27 N-[2-(7,8 -二氫-6H -茚并[4,5-d]枵唑-8-基）乙基]丁 醯胺 依實施例25之實質相同方式，自H-[2-(7-胺基-6-羥 基茚滿-1-基）乙基]丁醛胺及原甲酸甲酯，製得標題化合 物（産率90 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 219 387 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（2ΐδ) 熔點：65-68^(自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) S : 0 · 9 7 ( 3 H , t , J = 7 ♦ 4 H z )，1 · 6 7 - 1 · 8 0 ( 2 H , m ), 1.80-2.12(3H,m), 2.22(2H,q,J=7.5Hz), 2.33-2.53(lH, m), 2.80-3.20(3H,m), 3·50-3·73(2Η,ιη)，6.90(lH，br s), 7.25(lH,d,J=8.0Hz), 7.40(lH,d,J=8.0Hz), 8.08( 1H , s) 元素分析 C16H20N2O2: 計算值·· C 70.56; Η 7.40; N 10.29 實測值：C 70.48; Η 7.30; N 10.45 奮施例28 ^-[2-(5-溴-3,7,8,9-四氫環戊。][1]苯并吡喃-9-基 )乙基]丙醯胺 含N-[2-(5-溴-6-(2-丙炔基）氧基茚滿-1-基）乙基]丙 醯胺（2.9克，8.4毫莫耳）之溴苯（30毫升）溶液，在200 TC 密封管中攪拌18小時。反應混合物予以冷却，然後，減壓 蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，獲 得標題化合物（産量2 · 5克，8 5 % )。 熔點：llO-lllC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） H M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 1 4 ( 3 H , t , J = 7 · 5 H z ) , 1 · 5 0，2 · 5 0 ( 5 Η，m ), 2,60-3.10(3H,m), 3·15-3·25(1Η,ιη)，3.32(2H,q, J = 7.5Hz), 4·80-4·90(2Η，ιη), 5.40(lH,br s), 5·88(1Η, dt,J = 10 . 0 & 3 . 8Hz) , 6 . 45 (1H , dd , J = 1 ·6 & 9 . 8Hz), 7 · 18 (1H , s) 元素分析 C 1 7H2〇BrNO2: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^衣·
、?T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 220 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 19) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 計 算 值 : C 58 • 30 ； Η 5 . 76 ； N 4 · 00 ； Br 22 . 81 實 測 值 C 58 .17 ； Η 5 . 54 ； N 3 . 98 ； Br 22. 65 SL 1 例 29 H- [2 _ (5 - 溴-1 ，2 ，3 , 7,8 ,9 -六 氫環 戊 [f] [1] 苯 并 吡 喃_ 9- 基 )乙基]丙 醯胺 於 含 Η- [2- (5- 溴 • 3 , 7,8 ,9 -四 氫璟 戊 [f ][ 1] 苯 并 吡 喃- 9- 基 )乙基]丙 醯胺 (1 • 2克， 3 · 4毫 莫耳 )之乙醇（ 10 毫 升 )溶 液 中 $ 添 加5 % :把- 碩 (120 毫 克 ,5 0 %含水率） 〇 混 合 物 於 室 溫 氫 氣 壓下 攪拌 1小時 。反應混 合物 進 行過 濾 0 所 得 濾 液 經 減 壓 濃縮 〇 濃 縮 物β (矽 膠 管柱層析（ 乙酸 乙 酯 )純化， 獲 得 標 題 化合 物（産量3 2 7毫 克 ,27 % ) 〇 熔 點 • 11 4-116¾ ( 白 乙酸乙 酯 /己 烷中 再 結晶 ) HMR(CDC1 3) δ ：1 · 14 (3Η ，t , J = 7 · 6Hz), 1 .50- 2 · 30 C7H , m ), 2 · 60 -3 • 20 (6Η ,m )， 3 • 30 (2H ,q * J = 7 . 6H z ) ,4. 10 -4 • 22 ( 1H , m) $ 4 . 30 -4 · 42 (1Η » m ), 5·40 (1H , b r s )， 7·22 (1H • s ) 元 素 分 析 C 1 7 H22B γΗ〇2 ： 計 算 值 : C 57 .96 ； Η 6 · 29 ； N 3 · 98 ； Br 22 . 68 實 測 值 : C 57 .84 ； Η 6 . 2 0 ； N 4 · 0 1 ； Br 22 . 42 菁 旃 例 ΛΑ Η- [2 -(2, 3,4, 5, 6,7 -六 氣 璟戊[f ] [1 ]苯并吡喃- 9- 基） 乙 基 ]丙醯胺 於 含 N- [2 -(5- 溴 -2 , 3,4 ,5 ,6 , 7-六 氫 環戊 [f] [1] 苯 并 吡 喃 -9 -基）乙 基]丙醯胺 ( 2 00毫克 ,〇· 6毫莫耳） 之 乙 醇 (5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升）溶液中，添加5%鼦-碩（200毫克，50%含水率）。混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 221 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 0) 合物於室溫氫氣壓下攪拌3小時。反應混合物進行過濾， 然後，所得濾液予以減壓濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析純 化，獲得標題化合物（産量1 3 0毫克，8 5 % )。 熔點：85-8810(自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1.16 (3H,t,J = 7 . 6Hz) , 1.80 - 2 . 1 0 ( 6 Η , m), 2.15(2H,q,J = 7.6Hz), 2.60-3.50(7H,m), 4.00-4·30(2Η, m) , 5.35 (1H , br s), 6·63 (1 H，d , J = 8 . 2Hz ) , 6 · 94 (1H , d , J = 8 . 2Hz) 元素分析 C17H23NO2: 計算值：C 7 4 · 6 9 ; Η 8 · 4 8 ; N 5 · 1 2 實測值：C 74·56; Η 8·25; N 5.16 奮掄例31 1[2-(4-溴-2,2-二甲基-1，6,7,8-四氫-2〇0并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含N-[2-(5-漠-6 -經基- 7- (2 -甲基-2-丙嫌基）節滿-1-基）乙基]丙醯胺（2·4克，6.5毫莫耳）之二氣甲烷（40毫升） 溶液以冰冷却。緩慢滴加三氟化硼-乙醚複合物（4 . 0毫升， 32.5毫莫耳）至上述溶液。反應混合物於冰冷却下攪拌3小 時，倒至冰水中，接著，有機物以乙酸乙酯萃取。萃取液 以水及飽和碩酸氫納水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接 著，減壓蒸餾去除溶劑。殘物自乙酸乙酯/異丙醚中再結 晶，製得標題化合物（産量2 · 1克，8 9 % )。 熔點：98-lOlt：(自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1 · 15 (3H , t , J = 7 . 5Hz) , 1.48(3H,s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 222 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（221) l-54(3H,s), 1.76-2.02(2H,m), 2.19(2H,q,J=7.5Hz), 2·25-2·38(1Η,ιη)，2·62-3·16(6Η,ιη), 3.32(2H,q, J = 5.3Hz) , 5.41 (1Η,br s) , 7*ll(lH,s) 元素分析 CieH24BrN〇2: 計算值：C 59·02; Η 6·60; N 3·82; Br 21.81 實測值：C 58·94; Η 6·48; Ν 3·98; Br 21·97 啻施例3 2 «-[2-(2,2-二甲基-1,6,7,8-四氫-211-«并[5,4-1)]呋 喃-8-基）乙基]丙醯胺 依參考例35之實質相同方式，自1[2-(4-溴-2,2-二 甲基-1,6,7,8 -四氫- 2Η-^并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙基]丙 醯胺，製得檫題化合物（産率7 6 % )。 熔點：69-721C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NHR(CDCl3)5 ： 1.14(3H,s), 1.43(3H,s), 1.50(3H,s)f 1·60-2·10(2Η,ιη)，2.13(2H,q,J = 7.5Hz), 2·24-2·40(1Η, m), 2.60-3·20 (6H,s) , 3.35(2H,q，J = 5.3Hz), 5·39(1Η, br s), 6·55 (1H , d,J = 7 · 6Hz) , 6 . 95 (1 H , d , J = 7 . 6Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 C18H25NO2: 計算值：C 75·22; Η 8.77; Ν 4.87 實測值·· C 7 4 · 9 8 ; Η 8 · 7 4 ; Ν 4 · 9 6 奮施例33 卜[2-(4-溴-2-甲基-1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-1)] 呋喃-8-基）乙基]丙醯胺 依實施例31之實質相同方式，自Ν-[2-(5-溴-6-羥基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 223 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 2) 7 -烯丙茚滿-1-基）乙基]丙醯胺，製得標題化合物（産率 6 5 % ) 〇 熔點：131-1331C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 1. 15 (3H , t , J = 7 . 6Hz) , 1 . 46 - 2.40 ( 9 Η ,m), 2.60-3.40(7H,m), 4·90-5·03(1Η,πι), 5.42(lH,br s), 7· 11 (1H，s) 元素分析 Ci7H22BrN〇2: 計算值·· C 57·96; H 6.29; N 3·98; Br 22·68 實測值：C 58·08; Η 6·28; N 4·07; Br 22.80 奮施例34 »(-[2-(4-溴-2-羥甲基-2-甲基-1,6,7,8-四氫-2[1-茚 并[5,4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含N-[2-(5 -溴-6-羥基-7-(2 -甲基-2-丙烯基）茚滿-1-基）乙基]丙醯胺（550毫克，1.5毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升 )溶液以冰冷却。加三乙胺（0.2毫升，1.5毫莫耳）及間-氛 過苯甲酸（1.0克，4.1毫莫耳）至上述溶液。混合物於室溫 攪拌2小時。反應混合物倒至硫代硫酸鈉水溶液中。有機 物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以1N塩酸及飽和碩酸氫 鈉水溶液洗滌，然後，經無水硫酸鎂乾燥，接著，蒸餾去 除溶劑。殘物溶於二氯甲烷，加三乙胺（1毫升）。混合物 於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾去除溶劑，殘物以矽膠管柱 層析（氣仿：甲醇=10:1)純化，獲得標題化合物（産量420毫 克，7 3 % ),為油狀産物。 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 0 0 - 1 · 2 0 ( 3 H , m )， 1 · 5 0 - 2 · 4 0 (1 0 H , m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 224 3 87 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 4) 却下，添加丙酸（0.11毫升，1.4毫莫耳）至懸浮液。此反 應混合物於室溫攪拌1小時，然後，又以冰冷却，滴加含 9-(2-胺乙基）-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-1)][1,4]11等肼-2( 3H)-酮（300毫克，1.3毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.5毫 升）溶液。混合物又於冰冷却下攪拌1小時。反應混合物倒 至水中，有機物以乙酸乙酯萃取。萃取液經無水硫酸鎂乾 燥。蒸餾去除溶劑，殘物以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=10: 1 )純化，獲得標題化合物（産量2 5 3 · 0毫克，8 8 % )。 熔點：216-21910(自乙酸乙酯/甲醇中再結晶） NMR(CDCl3)5 : 1.18(3H,d,J=7.5Hz), 1·50-2.00(3H,m), 2·10-2.30(3H,m), 2·70-3·10(2Η,πι), 3,30-3·50(3Η,πι), 4.59(2H,s), 5.97(lH，br s), 6.81(2H,s), 9.77(lH,br s ) 奮施例37 卜[2-(1，2,3,7,8,9-六氫-2-氣代茚并[5,4-1>][1,4] n琴畊-9 -基）乙基]丁醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例36之實質相同方式，自9-(2 -胺乙基）-1,7, 8,9 -四氫茚并[5,4-b][l,4] B琴肼-2(3)-酮及丁酸，製得標 題化合物（産率64% )。 熔點：209-2121C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)S ： 0 . 95(3H , t , J = 7 . 3Hz) , 1 . 5 0 - 2 . 0 0 ( 5 Η , m ), 2.10-2.30(3H,m), 2.70-3.10(2H,m), 3.20-3.50(3H,m), 4.58(2H,s), 5.93(lH,br s), 6.80(2H,s), 9.72(lH,br s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 226 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（22 5) 啻旃例38 N - [ 2 - (1 , 2 , 3 , 7 , 8，9 -六氫 W 并[5 , 4 - b ] [ 1 , 4 ]鸣肼-9 -基）乙基]丙醯胺 含9-(2 -胺乙基-1,7,8,9 -四氫茚并[5,4-b][l,4]吗畊 -2-(3H)_酮（1.2克，5.3毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）溶液 ，以冰冷却，加氫化鋁鋰（0.8克，21 .4毫莫耳）。混合物 於氬氣壓下回流加熱18小時。反應混合物予以冷却，依序 加水（0.8毫升），15 %氫氯化鈉水溶液（0.8毫升）及水（2.4 毫升）。然後，混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾去除不溶 物，濾液予以減壓濃縮。繼之，依實施例36之實質相同方 式，自所得之2 - (1., 2 , 3 , 7 , 8 , 9 -六氫茚并[5 , 4 - b ] [ 1 , 4 ]鸣 肼-9-基）乙胺及丙酸，製得標題化合物（産量250毫克， 51 % ) 〇 熔點：80-83TC(自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1·11 (3H,t,J = 7 . 5Hz) , 1 . 50 - 2 . 30 ( 6 Η , m), 2·60-3·20(3Η,ιη)，3.32(2H,q,J = 6.7Hz), 3.43(2H，t, J=4.4Hz), 3.85(lH，br s), 4.20(2H,t,J=4.4Hz), 5.84( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H , br s) , 6-50(lH,d,J = 8.0Hz) , 6.62(lH,d,J = 8.0Hz) 啻旃例39 }<-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫茚并[5,4-1)][1,4]呜畊-9-基）乙基]丁醯胺 依實施例38之實質相同方式，自9-(2 -胺乙基）-1,7, 8,9-四氫茚并[5,4-1)][1,4]1^畊-2(311)-酮及丁酸，製得 標題化合物（産率6 1 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 227 38 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 6) 熔點：115-1181C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） NMR(CDCl3)5 ： 0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.50-2.30(8H,m), 2·60-3·20(3Η,πι), 3.32(2H，q,J = 6.7Hz), 3.45(2H,t, J = 4 . 4Hz) , 3.80(lH,br s), 4 . 22 ( 2H , t , J = 4.4Hz) , 5.54( lH,br s)，6 . 52 (1H , d , J = 8 . 0Hz) , 6.63(lH,d,J = 8.0Hz) 奮施例40 1[2-(6-甲醋基-1，6，7，8-四氫-2[1-咲喃并[3,2-6]113| 睬-8-基）乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含N-[2-(l-甲醯基-2,3 -二氫-5-羥基- 4- (2-羥乙基 )吲睬-3-基）乙基]丙醯胺（0.8克，2.61毫莫耳）之吡啶（10 毫升）溶液中，於約- lOt：下添加甲磺醯氱（0.2毫升，2.61 毫莫耳）。混合物經攪拌20分鐘，同時保持溫度於-10至5 υ。再添加甲磺醯氯（0.1毫升，1.3毫莫耳），混合物於同 溫又攪拌15分鐘。此混合物以乙酸乙酯（10毫升）稀釋。緩 慢加飽和碩酸氫鈉水溶液（10毫升），混合物於室溫攪拌30 分鐘。有機層予以分離，水溶液層以乙酸乙酯進行萃取。 合併之有機層以2Η塩酸及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，予 以蒸發。殘物以矽膠管柱層析（氣仿：甲醇= 9:1)純化，獲 得標題化合物（産量0.25克，33%)。 熔點：139-14110(自乙酸乙酯中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 1 5 ( 3 Η · t , J = 7 · 6 H z ) , 1 · 6 2 - 2 · 1 1 ( 2 H , m )， 2.19(2H,q,J = 7.6Hz), 3·(Π-3·50(5Η,πι), 3·70-3·95(1Η, m), 4.07-4.30(lH,m), 4·48-4·71(2Η，ιη), 5.70(lH，br s), 6.63, 6.65(lH,d x 2,J=8.4Hz), 6.92, 7.87(lH,d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 228 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 27) X 2,J=8.4Hz), 8.43, 8.80(lH,s X 2) 元素分析 Cl6H20N2〇3: 計算值：C 66.65; Η 6.99; N 9.72 實測值：C 6 6 · 4 3 ; Η 7 · 0 1 ; Ν 9 . 7 3 奮旆例41 1<-[2-(1，6,7,8-四氫-2[1-呋喃并[3,21]吲睬-8-基） 乙基]丙醯胺 1) 於含《-[2-(6-甲醯基-1,6,7,8-四氫-211-呋喃并[3, 2-e]吲睬-8 -基）乙基]丙醯胺（0·18克，0·62毫莫耳）之乙 醇（5毫升）溶液中，添加飽和氣化氫/乙醇（15毫升）。混合 物於80¾攪拌1.5小時，然後冷却。真空移除溶劑，獲得 檫題化合物，為無定形産物。 NMR (de-DMSO) δ ： 1·01 ( 3 Η，t , J = 7 · 5 Ηζ )，1 · 54 - 1 · 76 (1 Η， m), 1 . 88-2 · 10 (1Η , m) , 2 · 08 ( 2 Η , q , J = 7 . 5 Ηζ ) , 3.00-3.95 (7H,m), 4.61(2H，q,J=8.1Hz)， 6.76(lH，d，J=8.4Hz)， 7.16(lH,d,J=8.4Hz), 7.98(lH,br s), 11.23(lH,br s), 隱藏（1H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2) 此塩酸塩加至飽和碩酸氫銷水溶液，所得之游離鹼 以10 %甲醇/氱仿萃取。所得萃取物以塩液及水洗滌，經 無水硫酸鎂乾燥，予以蒸發。殘物以矽膠管柱層析（氣仿： 甲醇= 9:1)純化，接著再結晶，獲得檫題化合物（産量97毫 克，60 % ) 〇 熔點：96-981C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 1 · 12 (3H , t , J = 7 . 6Hz) , 1 .70 - 2·06 ( 2 Η , m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 229 3 87 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 8) 2.15(2H,q,J=7.6Hz), 2.99-3.50(6H，m)， 3.68(lH,t,J= 8,3Hz), 4.40-4.63(2H,m), 5.86(lH,br s), 6.44(lH,d, J = 8.2Hz) , 6.52 (1H,d,J = 8 . 2Hz) 元素分析 Cl5H20N2〇2: 計算值：C 69.20; H 7.74; N 10.76 實測值：C 68.80; H 7.48; N 10.73 奮施例42 只-[2-(6-甲醯基-1,6,7,8-四氫-2卜呋喃并[3,21]〇31 睬-8-基）乙基]丁醯胺 依實施例40之實質相同方式，自1<-[2-[1-甲醯基-2,3 -二氫-5-羥基- 4- (2 -羥乙基）吲睬-3-基]乙基]丁醯胺，製 得標的化合物，為無定形産物（産率55%)。 NMR(CDCl3)5 ： 0·94 (3H,t , J = 7 . 3Hz) , 1 . 30 - 1 . 8 0 ( 4 Η , m), 2.17(2H,t,J = 7,3Hz), 2·82-3·60(5Η,ιη), 3·80-4·26(2Η, m), 4.40,4.60(2H,m)， 5,77(lH,br s), 6·61, 6·63(1Η, d x 2 , J = 8 * 3Hz) , 6.9 2, 7 . 96 ( 1 H , d x 2 , J = 8 · 3Hz) , 8 · 40 ,8.78(lH,s x 2) 奮渝例43 只-[2-(1，6，7，8-四氫-211-咲喃并[3，2_6]11引味-8-基） 乙基]丁醯胺 依實施例41之實質相同方式，自N-[2-(6 -甲醯基-1, 6,7,8-四氫-2卜呋喃并[3,21]吲睬-8-基）乙基]丁醯胺， 製得標的化合物，為無定形産物（産率64%)。 HMR(CDCl3)5 ·· 0.93(3H，t,J = 7.3Hz), 1·50-1·90(4Η，η), 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 230 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（2 2 9) 2.13(2H,t，J=7.3Hz), 3.00-3.50(6H，m), 3.67(lH,m), 4.40-4·60(2Η，ιη), 6.00(lH,br s), 6.47(lH,d,J = 8.2Hz) ,6 ♦ 55 (1H , d , J = 8 · 2Hz),隱藏（1H) 啻施例44 N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基） 乙基]乙醯胺 依實施例14之實質相同方式，自2-(1,6 -二氫-7 -苯基 -2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙胺塩酸塩及乙醯氛，製得 標題化合物（産率6 9 % )。 熔點：150-153TC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)S ： 1.78(3H,s), 2 . 96 ( 2 Η , t , J = 7 · 2 Ηz), 3.42(2H,q,J=7.2Hz), 3.53(2H,t,J=8,6Hz), 3.70(2H,s) ,4.63(2H,t,J=8.6Hz), 5.41(lH,br s), 6.70(lH,d, J = 7.9Hz), 7.21(lH,d,J = 7.9Hz), 7·26-7·50(5Η，ιβ) 管_例45 H-[2-(7 -苯基-1，6 -二氫- 2H -節并[5,4-b]呋喃-8-基） 乙基]丙醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例1之實質相同方式，自2-(1,6-二氫-7-苯基-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8 -基）乙胺塩酸塩及丙酸酐，製得標 題化合物（産率67% )。 熔點：166-168TC (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)S ： 1.02 (3H,t,J = 7 · 7Hz) , 2.01(2H,q, J=7.7Hz), 2.96(2H,t,J=7.3Hz), 3.44(2H，q,J=7.3Hz), 3.54(2H,t,J=8*6Hz), 3.70(2H,s), 4.63(2H,t,J=8.6Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 231 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 3 0) ,5.40(lH，br s), 6.70(lH,d,J=8.1Hz), 7.21(lH,d, J = 8 · 1Hz) , 7 · 26-7 · 50 (5H,m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮施例46 N-[2-(7 -苯基-1,6 -二氫- 2HU 并[5,4-b]呋喃-8 -基） 乙基]丁醯胺 依實施例14之實質相同方式，自2-(1,6 -二氫-7 -苯基 -2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺塩酸塩及丁醯氛，製得 標題化合物（産率7 1 % )。 熔點：172-175¾ (自乙酸乙酯/己烷中再結晶） HMR(CDCl3)5 ： 0 . 86 (3H , t , J = 7 . 3Hz) , 1 . 40 - 1 . 6 2 ( 2 Η , m), 1.95(2H,t,J=7.3Hz), 2.96(2H,t,J=7.1Hz), 3.44(2H,q, J=7.1Hz), 3.54(2H,t，J=8.8Hz), 3.70(2H,s), 4·63(2Η, t , J = 8 · 8Hz) , 5 · 41 (1H , br s) , 6 . 70 (1H,d,J = 7.7Hz), 7.21(lH,d,J = 7.7Hz), 7·26-7·50(5Η,ιη) 實施例19至46獲得之化合物，化學構造如下表2所示 Ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 232 3 8 7 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（231) 表2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9012345678901234567890123456 1222222222233333333334444444 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH tttrtr[etrtttttttttrtrttrretr EEEPEPMEPEEEEEEEEEPEPEEPPMEP Η Η H H ch2 ch2ch2 2 0 - Η Η H H ch2 ch2ch2 2 0 一 Η Η H H ch2 ch20 2 0 - Η Η H H ch2 ch2o 2 0 - Η Η H H ch2 ch2o 2 1 一 Η Η H H ch2 ch2o 2 1 一 Η Η H H ch2 CH=N 2 0 一 Η Η H H ch2 CH=N 2 0 一 Η Η H H ch2 CH=N 2 0 一 Η Η H Br ch2 CH=CH 2 1 - Η Η H Br ch2 CH2CH2 2 1 - Η Η H H ch2 ch2ch2 2 1 一 Η Me Me Br ch2 ch2ch2 2 0 一 Η Me Me H ch2 ch2ch2 2 0 - Η Me H Br ch2 ch2ch2 2 0 一 Η Me ch2〇h Br ch2 ch2ch2 2 0 一 Η Me H H ch2 ch2ch2 2 0 - Η H H H ch2 CONH 2 1 - Η H H H ch2 CONH 2 1 一 Η H H H ch2 CH2NH 2 1 - Η H H H ch2 ch2nh 2 1 - Η H H H NCHO ch2ch2 2 0 一 Η H H H NH ch2ch2 2 0 - Η H H H NCHO ch2ch2 2 0 — Η H H H NH ch2ch2 2 0 一 Ph H H H ch2 ch2ch2 2 0 = Ph H H H ch2 ch2ch2 2 0 = Ph H H H ch2 ch2ch2 2 0 = ME:甲基 Et:乙基 Pr:丙基 Ph:苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 233 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 32 ) 奮施例47 (E)-2-(l,6,7,8 -四氫-2H -茚并[5,4-b]亞呋喃-8 -基） 乙胺
依實施例27之實質相同方式，自（E)-(l,6,7,8 -四氫-2H -茚并[5,4-b]亞呋喃-8 -基）乙腈，製得標題化合物（産 率6 5 % ),為油狀産物。 N M R ( C D C 1 3 ) S : 2 · 6 1 - 2 · 7 8 ( 2 H , m ) , 2 · 8 0 - 2 · 9 4 ( 2 H , m ), 3.20-3.38(4H,m), 4.56(2H，t,J=8.8Hz), 5.83(lH，m), 6.60(lH,d,J=8.1Hz), 6.99(lH,d,J=8,lHz),隱藏（1H) 奮掄例48 9-(2-胺乙基）-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][l,4]鸣畊-2(3H)-酮
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (已）-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-1)][1,4]亞 垮畊-9 -基）乙腈（3.0克，13.3毫莫耳）及阮尼鎳（14.0克） 懸浮於飽和氨/乙醇溶液（ 30 0毫升）。懸浮液於40 1C氫氣壓 (5kgf/cm2)下攪拌6小時。反應混合物予以冷却，然後， 過濾去除阮尼鎳催化劑。自濾液中，減壓蒸餾去除溶劑， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 234 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 3 3) 獲得油狀殘物。此殘物倒至2N塩酸中，以乙酸乙酯洗滌。 水溶液層之P Η值，以4 N氫氧化鈉水溶液調至1 0。以氣仿/ 甲醇（10:1)混合溶劑，自水溶液層中萃取有機物。萃取液 經無水硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸餾去除溶劑。殘物自乙酸 乙酯/異丙醚中再結晶，獲得標題化合物（産量1.9克， 6 2 % ) 〇 熔點：128-134¾ (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶） N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 · 4 0 - 1 · 9 0 ( 6 H , m ) , 2 . 2 0 - 2 · 5 0 ( 2 H , m ), 2.70 (1H,dd,J = 8.0 & 15,4Hz) , 2·90_3 · 00 ( 2H，m) , 3 · 40 ( lH,q,J=7.9Hz), 4.44(lH,d,J=15.0Hz), 4.58(lH,d, J = 15.0Hz) , 6.75(1H,d,J = 8.0Hz) , 6.79 (1 H , d , J = 8 · 0Hz) 奮旃例49 2-(1,2,3,7,8,9 -六氫茚并[5,4-b][l,4]鸣阱-9 -基） 乙胺
Ν·Η2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例38之實質相同方式，自9-(2 -胺乙基-1,7,8, 9 -四氫茚并[5 , 4 - b ][ 1 , 4 ]鸣畊-2 - ( 3 Η )-酮，製得標題化合 物（産率80%),為油狀産物。 NMR (CDC13) δ ： 1· 10-3.20(12Η,m) , 3·41 (2 Η ,m) , 4.20( 2H,m), 6.49 (1H , d , J = 8 . 0Hz) , 6.61 (1 H , d , J = 8 . 0Hz ) 奮旃例50 2-(1,6-二氫-7-苯基-211-節并[5，4-1)]咲喃-8-基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 235 387 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 3 4) 胺塩酸塩
(£)-(1,6,7,8-四氫-7-苯基-211-茚并[5,4-1)]亞呋喃-8-基）乙腈及1,6-二氫-7-苯基-2H -茚并[5,4-b]呋喃-8-基 )乙腈（0.815毫克，2.98毫莫耳）之混合物，於阮尼鈷（2.8 克）及飽和氨/乙醇（250毫升）中，於室溫下進行氫化（ 5k g f /cm2)( 5小 時。 過 濾 去 除 催化劑 ，濾液予以濃縮。 殘物 以 水 稀釋， 以 10 % 甲 醇 /氯仿萃取。 萃取物以 塩液及 水洗 滌 9 經無水 硫 酸鎂 乾 煥 $ 及 蒸發。 殘物溶於飽和塩酸/乙 醇 (20毫升： >中 ,於 80 1C 攪 拌 1小時。 經冷却後 ,溶劑 予以 蒸 發 〇殘物 白 乙醇 中 再 結 晶 ,獲得 標題化合物（産量 39 0毫 克 $ 42 % ), 0 熔 點 ·· 165 -168¾ ( 白 乙 醇 中 再結晶 ) NHR (CDC13： )δ ·· 2 · 87 -3 • 14 (4H , m), 3 · 51 (2H， t , J = 8 · 4Hz), 3 . 72 (2H , s ), 4 . 58 (2H , t , J = 8·4Ηζ) ,6 · 63 (1H ,d，J = 7 • 9Hz) 9 7 · 19 (1H ,d, J = 7 · 9H z ) 7 . 30-7.58(5H,m), 8 · 33 (2H , br S ) 調 例1 (1)由 實施例1 獲 得 之 化 合物 10 . 0克 (2 )乳 糖 60 · 0克 (3)玉 米澱粉 35 . 0克 (4)明 膠 3 . 0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 236 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38 7 50 562803 A7 B7 五、發明説明（2 3 5) (5 )硬脂酸鎂 2 . 0克 10.0克由實施例1獲得之化合物，60.0克乳糖及35.0 克玉米澱粉之混合物，以30毫升之10重量％明膠水溶液（ 3.0克明膠）造粒，經1毫米篩目之篩子過篩，使之乾燥， 又過篩之。所得顆粒與2 . 0克硬脂酸鎂混合，然後，形成 錠粒。所得核心錠粒以包括蔗糖，二氧化鈦，滑石及阿拉 伯膠之水性懸浮液予以糖衣包覆。經包覆之錠粒以蜂蟠上 釉。於是，獲得1000顆糖衣錠劑。 謳配例2 (1 )由實施例1獲得之化合物 1 0 . 0克 (2 )乳糖 7 0 · 0克 (3)玉米澱粉 50 · 0克 (4 )可溶性澱粉 7 · 0.克 (5 )硬脂酸鎂 3 · 0克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 . 0克由實施例1獲得之化合物及3 . 0克硬脂酸鎂，以 70毫升可溶性澱粉水溶液（7.0克可溶性澱粉）造粒，然後， 使之乾燥，與70.0克乳糖及50.0克玉米澱粉混合。此混合 物形成1 0 0 0顆錠劑。 諧配例3 (1)由實施例1 9獲得之化合物 1 · 0克 (2 )乳糖 60 · 0克 (3)玉米澱粉 35 . 0克 (4)明膠 3 . 0克 (5 )硬脂酸鎂 2 · 0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 237 387 5 0 562803 A7 B7 五、發明説明（236) 1.0克由實施例19獲得之化合物，60.0克乳糖及35.0 克玉米澱粉之混合物，以30毫升之10重量％明膠溶液（3.0 克明膠）造粒，經1毫米篩目之篩子過篩，使之乾燥，又過 篩。所得穎粒與2.0克硬脂酸鎂混合，然後，形成錠粒。 所得核心錠粒以包括Μ耱，二氣化鈦，滑石及阿拉伯膠之 水性懸浮液予以糖衣包覆。經包覆之錠粒，以蜂蠟上釉。 於是，獲得1 00 0顆糖衣錠劑。 試驗例1 2-[1251]碘化褪黑激素結合活性之抑制作用 7天齡雛雞（白來亨雞）之前腦，以冰冷之分析緩衝液（ 50mM Tris-HCl, ρΗ7·7, 25¾)均質化，以 44,000Xg於 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TC離心1 0分鐘。所得小九塊以相同緩衝液洗滌1次，於-3 0 t：貯存至使用時。進行分析時，經冷凍之組織九塊予以融 解，以分析缓衝液均質化，成蛋白質濃度0.3至0.4毫克/ 毫升。取0.4毫升份量均質液與受試化合物及80pM 2-[ 1251]碘化褪黑激素成總量0.5毫升，於251C培育90分鐘。 立卽以3毫升冰冷之分析緩衝液終止反應，接著以 Whatman GF/B濾紙予以真空過濾，又以3毫升冰冷之分析 緩衝液洗滌2次。濾紙之放射活性藉7 ^計數器決定之。 由減去於10_5M褪黑激素存在下決定之非特定結合率，計 算出特定結合率。又由對數概率分析決定50%抑制濃度（ IC5〇)。結果不於表3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 238 38750 562803 A7 B7 五、發明説明（237 ) 2-[1251]碘化褪黑激素結合之抑制作用 實施例之化合物 ICb〇 (nM) 1 0-28 2 0.13 3 0 . 46 4 0.13 5 0.082 7 0 · 46 8 0 · 22 11 0.048 13 0.12 14 0 · 24 15 0 · 1 16 0 · 095 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 褪黑激素 0.68 由上述表3之結果知，本發明之化合物（I)具有優異之 褪黑激素受體-催動活性。 産業利闲袢 經由詳述及具體證實，本發明之化合物（I)或其塩， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） 239 3 87 50 562803 A7 B7 五、發明説明（238)對褪黑激素受體具有優異之結合親和性 因此，本發明所 激 黑 褪 與 種 各 { 之物 。 體合性 生化解 療之溶 治明中 及發水 防本之 預 ，異 以外優 用此及 上 。為 床礙行 臨障體 乃之生 物關之 藥相異 之性優 供活有 提素具 塩 其 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 240 3 87 50

Claims (1)

  1. 562803 H3 一種下式之化合物： 第86 102717號專利申請案 申請專利範圍修正本 (92年9月2曰）
    式中，R1示C^6烷基，其可經1至2個選自羥基、氧代基、（^_6 烷羰氧基、C!.6烷氧基或（^.6烷羰基之取代基取代； R2示氫原子； R3示氫原子或苯基； X示 CH2，NH或 NCHO ; Y示C或CH ; 示單鍵或雙鍵； Α環示 -0
    或 ύ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2 3 、0 、〇 經1至2個選自氧代基或Cm烷基（該Cm烷基可經1個羥基取代） 取代； B環示苯環，其可經1至2個鹵素取代；及 m示2， 或其鹽。 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R3爲氫原子。 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中γ爲CH。 其可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1 (修正本） 38750 562803 H3 4·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Α環爲四氫咲喃 Ttm 場0 5·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中a環未經取代。 6·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中B環未經取代。 7·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係下式之化合物：
    0，〇或0 Ν ΝΗ ，其可 _6烷基可經1個羥基取代） 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 X，爲 CH2，NH或 NCHO， ΓΓΓΤ-爲單鍵或雙鍵， R3a爲氫原子或苯基， A"環示 0，0’0’c>，0， 經1至2個選自氧代基或Cm烷基（該C 取代，及 B·環爲可經1至2個鹵素取代之苯環。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中77ΤΓ7爲單鍵及χ， 爲NH。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係（s)-N-[2-(l，6,7,8-四 氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺。 10·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係心[2-(1，6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3，2_e]吲哚-8-基）乙基]丙醯胺。 11.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係N42-(l，6,7,8-四氫- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 2 (修正本） 38750 562803 H3 2H-咲喃并[3，2-e]n引η朵I基）乙基]丁醯胺。 12·如申請專利範圍第！項之化合物或其鹽，係心[2(7苯基^^二 氫-2Η-Φ并[5 ’ 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙醯胺。 13·如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽，係n[2(7苯基込^二 氫-2H-®并[5 ’ 4-b]呋喃-8-基）乙基]丁醯胺。 14·一種製造如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之方法，包括使 下式⑴之化合物或其鹽：
    ID-1 ⑴ (式中’所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述〉，或使下 式（ii)之化合物或其鹽，
    (ϋ) (式中’所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述 >，與下式 之化合物或其鹽或其反應衍生物反應： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R'COOH (式中，R1之定義如申請專利範圍第1項所述），若需要，使所得 化合物進行還原反應及/或烷化反應。 15 ·—種製造如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之方法，包括使 下式之化合物或其鹽進行環化反應： 3 (修正本） 38750 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 562803 _______ Η3 π1
    (式中R5示氫原子，1至2個選自氧代基或Ci 6烷基（該6烷基可 經1個羥基取代）之取代基，L不離去基；及其他符號如申請專利 範圍第1項所述）；及若需要，使所得化合物進行環化反應。 16.—種下式之化合物： ·
    (式中，符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述）；或其鹽 17.—種下式之化合物：
    經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中，X% CH2，ΝΗ或NCHO ; Ya示C或CH;及其他符號之定義 悉如申請專利範圍第1項所述）；或其鹽。 18.—種對褪黑激素受體具有結合親和性之醫藥組成物，包括如申 請專利範圍第1項之化合物或其鹽爲活性成分。 19·如申請專利範圍第18項之組成物，係晝夜性節律之調節劑。 20·如申請專利範圍第18項之組成物，係睡眠-甦醒節律之調節劑。 21.如申請專利範圍第18項之組成物，係時區變化徵候群之調節 劑。 4 (修正本） 38750 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2】0 Χ 297公釐） 562803 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 22·如申請專利範圍第18項之組成物，係睡眠障礙之治療劑。 23.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，對有此需要之個體投與 治療有效量之該化合物及醫藥上可接受之載劑可治療或預防 哺乳類與褪黑激素作用有關之疾病。 24·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係用以製造治療或預防 哺乳類與褪黑激素作用有關之疾病之醫藥組成物。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係ν-[2-(1，6,7,8-四氫-2Η-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙基]乙醯胺。 26. 如申請專利範圍第16項之化合物或其鹽，係（E)-2_(1，6,7,8_四氫 •2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基）乙胺。 27·如申請專利範圍第π項之化合物或其鹽，係2-(1，6,7,8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。 28.—種合成如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之中間體，係 (Ε)·(1，6,7, 8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基）乙腈。 5 (修正本）38750 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）
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