TW316895B - - Google Patents

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Description

附件三 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 316895 A7 _B7_五、發明説明（3 ) 坊術镅城 本發明為有關一種具有優異之褪黑激素结合親和性之 新穎苯并環烯衍生物，其製法及用途。 昔暑枋術 褪黑激素（N -乙醢基-5 -甲氧色胺），乃主要在松果腺 合成及分泌之激素，於暗處會增加，而於亮處會減少。再 則，褪黑激素對色素细胞或雌性生殖腺有制約作用，並作 為參與光遇期規則傳導之生物鐘之協同因子。因此，咸認 褪黑激素可用K治療與褪黑激素活性有醑之疾病，例如， 生殖及内分泌障礙，睡一醒節律陣礙，迅速一遲滯徴候及 各種與衰老有關之陣礙。近來，紐約科學院記事（Ann.H. Y. Acad. Sci.), 719卷，456〜46 0 頁（ 1 99 4年）報導，裡 黑激素之產生随著年老而漸降，且補充褪黑激素能再建身 體之衰老時鐘。然而，於a生物有機與路藥化學通訊 (Bioorganic&Hedicinal Chemistry Letters) , 4卷, 1 48 5頁（1994年）〃記述，裡黑激素若期以對中樞神經糸铳 有作用，卻會於周圍神經系統失活性。 作為具有褪黑激素受體親和性之化合物， 1)ΕΡ-Α-420064記述，於四氫化萘之第2位上具有釀胺基之 下式化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ------------^ -裝· *1Τ
本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3 (修正頁）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一V 316895 A7 B7 五、發明説明（4 ) (式中，Ri及R2各為H,烷氣基等，R3及R4為Η等，R4為芳 基，Cl-4院基等〉。 2)* 醆藥化學雜誌（Journal of Medicinal Chemistry), 35期，1 48 4〜148 6頁（1 9 92年）"記述，於察之第1位上具 有睡胺乙基之下式化合物， ch2ch2nhcor
(式中，R為丙基，丁基，琛丙基等），及 3)EP-A-530087記述之（萘乙基）脲。 此外，作為具有苯并琿烯構造式之化合物， 1)GB 20 93 8 37記述，具有B上腺素活性且用作治療髙血壓 之治療劑之下式化合物， r2 CCH2)nKR； (式中，R, Ri及R2各為H,低级烷氣基等，R3及R4各為Η, 低级醯基（-C0-R5)等，Rs為低级烷基，η為1至4), 2)CA 1221639記述，具有α2 -腎上腺素瀲導性受_拮抗活 性且可用於高血壓方面之下式化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 訂 316895 A7 B7 五、發明説明（5 ) 0R2 (式中，Ri, R2, R3及R4各為Η,低级烷基）， 3)ΕΡ-Α-384917記述，用作埃若辛（eptazocin)溴酸鹽之中 間物之下式化合物，此埃若辛溴酸鹽乃用作缓解術後疼痛 之拮抗麻醉劑之鎮痛藥， H3c CH2CH：N(CH3)C0CH3
4)"路藥化學雜誌，26期，81 3頁，（ 1 98 3年）〃記述，用 作具有多巴胺（dopanine)活性之四氣化祭（tetralin)之起 始物之下式化合物， CH2NHC0CF3
----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此等化合物均未提及褪黑撖素受《親和性。 一種褪黑激素拮抗劑，在構迪上與植黑激素不同，活 性比褪黑瀲素更強，代謝性安定，進入腦之轉移力優異， 治療效果預期比褪黑激素更卓越。而且，若企望褪黑激素 之拮抗活性，則需要創造新潁之褪黑激素拮抗劑。 目前，在褪黑激索受體活性，代謝安定性及進入腦之 轉移力方面，尚未發現完全令人滿意之化合物。因此， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5 316895 A7 B7 五、發明説明（6 ) 開發在化學構造上與上述巳知化合物不同而具有優異之褪 黑激素受龌親和性且作為蕖物完全令人滿意之此種化合物 是為所盼。 發明詳沭 本發明人經深人廣泛研究結果，創造出新穎之化合物 或其鹽，其特擞在下式苯并琛烯之第1位上具有R3CO -胺基 -C2-S烷基或R3C〇-胺基- C2-5亞烷基<r4之定義如下述>. ΘΡ〇Η2)η (式中，所有符號之定義悉如下述），且以下式表示， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •Τ 訂
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 式中，R1及R2各示氫原子，任意經取代之烴基或任意經取 代之雜環基，或R1及R2與柑鄰之碩原子，聯合形成任意趙 取代之螺琛； R3示任意經取代之《基，任意經取代之胺基， 經取代之羥基或任意經取代之雜琿基； R4示氫原子或任意經取代之低级烷基； A琛示經取代之苯環； «及η各示1至4之整數；及=示單鍵或雙鍵；並發現此化合 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 316895
A7 B7 五、發明説明（7 ) 物（I)或其鹽，及含有化合物（I)之下式化合物（la)或其 鹽， (la) (式中，A1示任意經取代之苯琛•其他符號之定義悉如上 述），作褪黑激素拮抗劑，對褪黑激素受體之親和性優異 ,作藥物，亦令人滿意。基於此等發現，本發明人乃完成 本發明。 詳言之，本發明為有關： (1) 化合物（I )或其鹽， (2) 上述（1)之化合物，其中R1及R2各示氫原子或任意經取 代之烴基，或R1及R2,與相鄰之硪原子，聯合形成螺 環，R3示任意經取代之烴基，任意經取代之胺基，或 經取代之羥基， (3) 上述（1)之化合物，其中烴基為Cl-6脂族烴基，C3-6單 琛飽和烴基或〇6-1〇芳族烴基， (4) 上述（1)之化合物，其中雜琢為具有遘自氪，氣及硫中 之1至3値雜原子之5至7負雜環基， (5) 上述（U之化合物，其中螵琢為3至8貝環， (6) 上述（1)之化合物，其中按基之取代基為任意經取代之 低级烷基或任意經取代之芳基， (7) 上述（1)之化合物，其中經取代之羥基為任意經取代之 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（8 ) 低级烷氣基， (8) 上述（1)之化合物，其中R1及R2各為氫原子，低级烷基 或芳基， (9) 上述（1)之化合物，其中R1及R2各為氫原子或低级烷基 (10) 上述（1)之化合物，其中R3為（i)任意經取代之低级 烷基，U)任意經取代之低级環烷基，U)任意經取 代之低级烯基，（iv)任意經取代之芳基，（V)任意經 取代之低级烷胺基，（VI)任意經取代之芳胺基，（vtt) 任意經取代之5或6含氮雜環或（viil)任意經取代之低级 烷氣基， (11) 上述（1)之化合物，其中R3為任意經鹵化之（^-3烷基， (12) 上述（1)之化合物，其中R4為氫原子， (13) 上述（1)之化合物，其中為單鍵， (14) 上述（1)之化合物，其中η為1至3之整數， (15) 上述（1)之化合物，其中η為1, (16) 上述（1)之化合物，其中Β為1或2, (17) 上述（1)之化合物，其中Α琛為苯琢而具有選自下述之 群中之1至3傾取代基：（i )豳原子，（u)低级烷基， (Hi)低级烷氣基而任意經芳基取代，（iv)羥基及（v) 單-低级烷胺基， (18) 上述（1)之化合物，其中A琛以下式表示， (式中，R5為任意經取代之低级烷氣基）， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS Μ4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 8 316895 A7 B7 五、發明説明（9 ) (19) 上述（1)之化合物，其中b為1, η為2及7^·為單鍵， (20) 上述（1)之化合物，其中m為1, η為2及^^為雙鍵， (21) 上述（1)之化合物，其中為1或2, η為1及二為單鍵， (22) 上述（1)之化合物，其中a為1, η為3及為單鍵， (23) 上述（1)之化合物.其中RhR2及R4均為氳原子， (24) 上述（23)之化合物，其中R3為任意經鹵化之低级烷基， (25) 上述（23)之化合物，其中R3為低级琢烷基， (26) 上述（18)之化合物，其中R1, R2及R4均為氫原子，R3 為任意經鹵化之低级烷基，及m和η均為1 , (27) 上述（1)之化合物，你下式之化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '今
經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 (式中，符號之定義悉如上述）， (28)上述（1)之化合物，偽（S) -卜[2-(乙思[胺基）乙基]-6-甲氣氫茚，（S)-6 -甲氣基-1-[2-(三氣乙醛胺基）乙基 ]氫茚，（S)-l-[2-(琛丙羰胺基）乙基]-6-甲《氫茚.（S )-1-[2-(丙醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫節，（S)-l-[2-( 異丁醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚，（S)-l-[2-(乙醯胺 基）乙基]-7 -甲氣基-1,2, 3, 4 -四氳化祭，（S)-7 -甲 氣基-卜[2-(三«乙醯胺基）乙基]-1, 2, 3, 4-四氫 化祭或（S)-l-[2-(琛丙羰胺基）乙基]-7 -甲氧基-1, 2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 A7 B7_ 五、發明説明（10) .3 . 4 -四氫化禁， (29) 上述（1)之化合物，係（S)M-[2-(三氰乙醯胺基）乙基 ]-6 -甲氣氫茚， (30) 上述（1)之化合物，俱（S)-l-[2-(丙醯胺基）乙基]-6-甲氣氫茚， (31) (S) -1- (2-乙胺基）-6-甲氣氳茚或其鹽， (32) —種製造上述（1)之化合物之方法，包括：使下式之 化合物或其鹽， ----- ! I . Ϊ - - --=· n I -I- ^^-- . I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (式中，所有符號之定《悉如上述），與式R3C00H(R3 之定義如上述）之羧酸，其鹽或反應衍生物，或與式 R3’N = C:0(R3·之定義如上述R4處所述，但-NH除外）之 異氰酸酯衍生物相反應， (32)—種組成物，包括上述（1)之化合物，及若需要 之B藥上可接受之載劑， (34) 上述（33)之組成物，具有褪黑激素受《之結合親和性， (35) 上述（34)之組成物，像畫夜性節律之調節薄 (36) 上述（35)之組成物，僳睡一醒節律之辋節劑， (37) 上述（36)之組成物，你時區變化微候之調節劑， (38) 上述（35)之組成物，愾睡眠障礙之治療劑， (39) —種具有褪黑激素受艤之結合親和性之組成物，包括 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消疗合作杜印製 A7 B7五、發明説明（1 1 ) 化合物（la)或其鹽及酱藥上可接受之載劑，及 (40>上述（39)之組成物，係褪黑激素受體拮抗組成物° 於本說明書，w任意經取代之烴基"一詞中之"烴 基〃，其中包含脂族烴基，單環飽和烴基及芳族烴基。此 烴基之碳敝，宜為1至16個。例如，烷基，烯基，炔基， 環烷基及芳基。 、、烷基〃宜為低级烷基，例如Cl-6烷基如甲基，乙基 ,丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基， 戊基及己基。 、、烯基〃宜為低级烯基，例如C2-6烯基，如乙烯基， 1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基及異丁烯基。 、、炔基〃宜為低级炔基•例如C3-6炔基，如乙炔基及 1 -丙炔基。 "環烷基〃宜為低級環烷基，例如C3-6環烷基，如環 丙基，環丁基，環戊基及環己基。 Λ芳基〃宜為C6-14芳基，例如苯基，二甲苯基，1-萘基，2-萘基，聯苯基，2-察基及2-憩基。其中，可使用 如笨基。 "任意經取代之烴基"中之 Α烴基〃可任意具有之 取代基之實例，包含鹵原子（如，氟，氛，溴及碘），硝基 .氰基，羥基，任意經鹵化之Cl-6烷基（如，甲基，氯甲 基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基， 2,2,2-三氟乙基，五氣乙基，丙基，3,3,3-三氟丙基，異 丙基，丁基，4,4,4 -三氟丁基，異丁基，第二丁基，第三 (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 丨裝_ 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 (修正頁） 316895 A7 B7 五、發明説明（12 ) 丁基，戊基，異戊基，新戊基，5,5,5 -三氣戊基，己基及 6,6,6-三氟己基，低级烷氣基，（例如，（：1-6烷氧基，如 甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙氣基，丁氣基，異丁氣基 ，戊氣基及己氣基），胺基，單-低级烷胺基（例如，單-Ci-6胺基，如甲胺基及乙胺基），二-低级烷胺基（例如， 二-Ci-6烷胺基，如二甲胺基及二乙胺基），羧基，低级炫 羰基（Ci-6烷基-羰基，如乙醯基及丙醛基），低级烷氣羰 基（例如，Ci-6烷氣基-羰基，如甲氣羰基，乙氣羰基，内 氣羰基及丁氣羰基），胺甲醯基，單-低级烷胺甲醛基（例 如，單-Ci-6烷胺甲醛基，如甲胺甲醛基及乙胺甲酵基）， 二-低级烷胺甲醯基（例如，二-Ct-6烷胺甲醛基，如二甲 胺甲醛基及二乙胺甲醛基），芳胺甲醛基（例如，〇6-1〇芳 胺甲酵基，如苯胺甲醛基及桀胺甲醯基），芳基（例如， C6-10芳基，如苯基及萘基）及芳氣基（例如，C6-10芳氣基 ，如苯氣基及祭氣基），任意經鹵化之低级烷羰胺基（例如 ,任意經鹵化之Cl-6烷基-羰胺基，如乙醯胺基，三氟乙 醛胺基）。 w任意經取代之烴基〃中之 A烴基〃可任意具有1至 5傾（宜1至3個）此等取基。若取代基數為二個以上，則彼 此可相伺或不同。 於本說明害中w任意經取代之雜瓌基"一詞中之* 雜琛基"包含例如.除了硪原子以外尚含有菡自氮原子， 氣原子及硫原子中之1至4値（宜1至3値）雜原子之5至14員 (宜5至10員）（單一，二一或三琛，宜單琛或二琿）雜琛基 12 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 316895 A7 B7 五、發明説明（13 ) 。至於"雜環基〃，可使用除了硪原子以外尚含有S自 氣原子，硫原子及氮原子中之1至4個雜原子之5員環基， n- I i f m m ^^^1 HR, m T々 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，2 -或3-噬盼基，2 -或3 -呋喃基，1-, 2 -或3 -〇th咯基 ,1-, 2 -或3 -〇比咯啶基，2-, 4 -或5 -η琴唑基，3-, 4 -或5- 異鸣唑基，2-, 4 -或5-«唑基，3-, 4 -或5 -異理唑基，3- ,4 -或5 -他唑基，2-, 3 -或4 -吡唑啶基，2-, 4 -或5 -咪唑 基，1,2,3-三唑基，1.2,4—三唑基，及1(]-或2[1-四唑基； 除了硪原子以外，尚含有選自氣原子，硫原子及氮原子中 之1至4値雜原子之6員琛基，例如，2-, 3 -或4-nl:b啶基， N-氧離子基-2, 3-或4-啦啶基，2-, 4-或5-嘧啶基，N-氣 離子基-2, 4-或5-嘧啶基，硫蟪啉基，嗎啉基，六氫吡啶 基，2 - , 3 -或4 -六簠吡啶基，吡喃基，硫吡喃基.1 , 4 - βϊ| 阱基，1,4-1«畊基，1,3-α畊基，六氫-吡畊基，三畊基， 3 -或4 -塔畊基，吡畊基及H -氣離子基-3-或4 -嗒畊基；二 琛或三琿縮合環基（宜為由上述5至6員琛基，與除了硪原 子以外尚含有遘自氣原子，硫原子及氮原子中之1至4掴雜 原子之一或二個5至6貝琛基，經缩合形成之基），例如， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 吲睬基，苯并呋喃基，苯并《唑基，苯并垮唑基，苯并眯 唑基，時啉基.，異時啉基，呔畊基，〇|唑啉基，of喏啉基 ，吲姘基，-〇f畊基，1,8-峻啶基，二苯并呋喃基，咔唑 基，吖啶基，啡啶基，基（Chromanyl),啡0*姘基及啡 鸣基。其中，以具有選自氮原子，氣原子及硫原子中之1 至3個雜原子之5至7貝雜琛基為宜。此*任意經取代之雜 琛基#中之 '"雜琛基〃，可任意具有之取代基，寘例包含 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ A7 B7 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印策 五、發明説明（14 ) 1 I f 鹵 原 子 (如， 氟. 氰， 溴及碘）， 低级烷基 (例如 ,C 1 - 6 1 1 烷 基 • 如 甲 基 ,乙 基 » 丙 基 ， 異丙 基，丁基 ,異丁基，第 I 1 I 二 丁 基 » 第 三 丁基 9 戊 基 及 己 基）， 琛烷 基（例如， C 3 - 6 環 1 I 請 1 I 院 基 « 如 琿 丙 基， 環 丁 基 9 琛 戊基 及環己基 ).低 级炔基（ 先 閲 1 I 讀 1 1 例 如 9 C2 -6 炔 基， 如 乙 炔 基 参 人丙 炔基及炔 丙基） ,低级 背 面 I | 之 1 烯 基 (例如， C 2 - 6嫌基， 如2烯基， 烯丙 基， 異丙 烯基， 注 意 1 事 1 丁 烯 基 及 異 丁 烯基 ), 芳烷基（例如 ,C 7 - 1 1芳院基 ,如苯 項 再 1 甲 基 1 α -甲苯甲基及苯乙基） ,芳 基（例 如， C 6 - 1 0芳基， 本 頁 1 如 苯 基 及 祭 基 ,宜 為 苯 基 ), 低级烷氣基 (例 如，C 1 - 6院氣 1 基 • 如 甲 氣 基 ,乙 氣 基 丙 氧 基，異丙氣 基， 丁氣 基，異 1 1 丁 氣 基 » 第 二 丁氣 基 及 第 三 丁 氣基 ),芳 氣基（例如， 1 1 C6 -1 0芳氣基， 如苯氣基）， 低 级烷 醯基（例如，Ct -6烷醛 訂 I 基. » 如 甲 醯 基 ,乙 醛 基 » 丙 m 基， 丁醛基及 異丁醛基）， 1 I 苯 甲 醯 基 » 察 甲醛 基 低 级 院 醛氧 基（例 如， C 1 - 6 烷醛氧 1 1 I 基 • 如 甲 m 氣 基. 乙 醛 氣 基 9 丙醛 氣基， 丁 醛《基及異丁 1 1 m 氣 基 ), 芳羰氣基（例 如 ， C6 -ίο芳基-羰氣 基，如苯甲醯 1 氣 基 及 蔡 甲 m 氣基 ), 羧基， 低级烷氣羰 基（例如， C 1 -6 烷 1 1 氣 羰 基 ， 如 甲 氣羰 基 ， 乙 氣 鞭 基， 丙氧羰基 ，異丙氣羰基 1 1 > 丁 氣 羰 基 » 異丁 氣 羰 基 及 第 三丁 氣羰基）， 芳烷 氧羰基（ 1 I 例 如 C 7 -1 1芳烷氧羰基， 如苯甲氣羰基 ), 胺甲醯基，單- 1 1 I » 二 -或三- 鹵 代-低级烷基（例 如， 單 二- 或三- 豳代- 1 1 Ci -4 烷 基 » 如 氰甲 基 9 二 氯 甲 基， 三氰甲基 及2 . 2 ,2-三 1 1 氬 乙 基 ), 氣代基， 脒基， 亞胺基， 胺基， 單 -低级 烷胺基（ 1 1 例 如 • 單 -C 1 - 4烷胺基， 如甲胺基， 乙胺 基. 丙胺 基，異 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 14 五、發明説明（15 二 A7 B7 基丁 胺二 烷及 T 基 C1胺 --丙 -異 如二 例 * ί 基 基胺 胺丙 烷二 级， 低基 -胺 乙 h 二 基， 胺基 丁胺 及甲 基 二 胺如 丙 ， 及 子 原 磺 了 除 \—/ 基 胺 意 任 尚 外 子 原 気 櫥 原 氣 自 選 子基 之 中 子 原 氮 及 子 原 硫 如 例 基 胺 狀 環 員 6 至 胺 狀η 環 , 員1 6 啶 有至丁 k 3 / 子 ， 原 雜 個 三 至 基 啶 丙 氮 如 基 啶 唑 咪 基 唑 oth 基 唑 ott 基 咯 咪 基 咐 咯 ptt 基 啶 咯 基 啶 »tt 基 啶 ntt 氫二 基 啉 基 啶 Bit 氫 六 六 基 甲 基 畊 oth 氫 六 基 乙- N 及 基 畊 Bit 氫 如 例 yiv 基 氣二 烷 伸 基基 氣頸 二 ， 烷基 伸氰 基 氣二 乙 伸 及 基 氣二 甲 亞 如 基 硝 基 羥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 磺 胺 基 酸 膝 基 磺 亞 基 磺 如 例 /IV 基0 磺 甲- N 如 基 醯 磺 胺 烷 單 按 基 胺 烷 單 基0 磺 基 醯 磺 胺 基 乙 0 磺 胺 基 丙 基0 磺 胺 基 基 醯 磺 胺 烷二 及 基 醛 磺 胺1-基-C 丙二 異 ， N-如 , 例 基丨 磺 胺 烷 如 基 醛 基 醛 磺 胺 甲 N 基0 磺 胺 乙二 基 ),碕 基丙 醛 ， 磺基 胺碕 丁乙二 ， H-基 N,碕 及 甲 基如 0 , 磺基 胺硫 丙烷 - 6二 - 基 硫 烷 如基 例硫 /IN · 丙 異 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印褽 基 醯 丁),磺 三 基亞 第硫甲 及祭如 基 - , 硫基基 丁硫醯 二 苯磺 第如亞 , , 烷 基基-6 硫硫C1 基 硫 芳 ο -1磺 C6-亞 , 如丙 如 J , 例|(基 丨基 基醯 硫磺 芳 亞 , 烷 丨级 低 0 磺 亞 乙 如 伊 磺 ί 亞基 芳醯 10磺 6-院 C级 如低 例), ί基 醯 磺 啞 亞 ),及 基基 醯醯 磺磺 亞亞 丁 苯 及如 基 ， 醛基 基 醯 磺 亞 芳 基 基酸 磺。0 ^ ) ® S ^ ^ Κ -6基磺 C1醛萘 磺 丁 及 基 醯 磺 丙 基0 磺 乙 基0 磺 甲 如 如 例 及 基0 磺 苯 如 基0 磺 ί方 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐〉 5 11 316895 at B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、 發明説明（16 ) 1 1 \\ 任 意 經 取 代 之 雜 琛 基 // 中 之 SS 雜 環 基 可 於 任 何 可 1 1 I 能 位 置 0 具 有 1至5 (宜1 至 3個）上 述 取 代 基 ， 若 取 代 基 數 為 1 1 I 二 個 以 上 f 則 彼 此 可 相 同 或 不 同 0 1 I 請 1 I 於 本 說 明 書 9 所 用 任 意 經 取 代 之 胺 基 // 一 詞 % 指 胺 先 閲 1 I it I I 基 而 可 任 意 具 有 例 如 上 述 、、 任 意 經 取 代 之 烴 基 中 之 一 或 背 1 I 之 1 二 基 作 取 代 基 者 〇 SN 胺 基 // 可 任 TV. /€、 具 有 之 此 取 代 基 較 宜 之 注 意 1 事 1 賁 例 » 包 含 任 意 經 取 代 之 Ci -6 院 基 及 任 意 經 取 代 之 C6 -1 0芳 項 再 1 填 Λ, 基 〇 此 院 基 或 芳 基 之 取 代 基 t 乃 例 如 上 述 '、 烴 基 // 可 任 % 本 頁 1 具 有 之 相 同 取 代 基 0 1 於 本 說 明 窨 • 所 用 經 取 代 之 羥 基 —* 詞 指 具 有 一 1 1 個 上 述 之 任 意 經 取 代 之 % 基 Η 以 代 替 羥 基 中 之 氫 原 子 之 1 1 羥 基 0 此 經 取 代 之 羥 基 t 較 宜 之 實 例 包 含 » 經 一 m 低 訂 1 级 院 基 取 代 之 羥 基 0 此 、、 低 级 烷 基 Η 之 實 例 9 包 含 Ci —€ 烧 1 I 甚 • 如 甲 基 » 乙 基 ， 丙 基 » 異 丙 基 $ 丁 基 f 異 丁 基 • 第 二 1 1 丁 基 及 第 三 丁 基 0 而 此 低 级 院 基 可 任 意 具 有 之 取 代 基 1 1 » 乃 例 如 上 述 \N 羥 基 可 任 意 具 有 之 相 同 取 代 基 〇 1 於 本 說 明 書 » 所 用 任 意 經 取 代 之 低 级 烷 基 Η 一 詞 中 1 1 之 低 级 院 基 // t 包 含 例 如 Ci —6 院 基 9 如 甲 基 » 乙 基 » 丙 1 1 基 » 異 丙 基 1 丁 基 t 異 丁 基 t 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 » 而 可 1 I 任 意 具 有 1至3個 取 代 基 參 此 取 代 基 例 如 上 述 、、 烴 基 可 任 1 I 意 具 有 之 取 代 基 0 1 1 1 於 本 說 明 害 ， 、、 任 意 經 取 代 之 螺 琛 // 一 詞 中 之 \s 螺 琢 1 1 包 含 例 如 由 R 1 及 R2 與 作 螺 原 子 之 相 鄰 m 原 子 聯 合 形 成 之 3 1 1 至 8員琛， 例如， 低级琛烷（例 如 » C3 -8 環 院 ， 如 環 丙 烷 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 316895 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ 17 ) 1 I m 丁 院 » 琛 戊 院 及 環 己 院 )及低级環烯（例如 ,C3 -8環 烯 9 1 | 如 環 丙 烯 9 琛 丁 烯 » 琛 己 烯 )0 宜為C3- 8 環 。 1 1 I 、\ 螺 琛 可 任 意 具 有 之 取 代基及其 數目 ,乃 例如 上 述 1 I 讀 1 I 、、 雜 環 基 Η 可 任 意 具 有 之 相 同 取代基及 其數 目。 此'^ 螺 環 先 閲 I I 讀 1 | // 可 與 芳 族 環 > 例 如 6員芳族琛如苯及吡啶縮合之。 背 1 I 之 1 於 本 說 明 書 * 所 用 、、 經 取 代之苯環 々 — 詞， 指於 任 何 注 意 % 1 | 何 能 位 置 具 有 1 自 下 列 之 1至3個取代基 之苯 環： 鹵原 子 ( 項 再 1 如 t 氟 氛 * 溴 及 碘 ), 任意經取代之烴基， 經取代之羥 本 冬 頁 1 基 (宜為任意經取代之低级（Ci -6>烷氣基，如甲氣基， 乙氣 1 基 » 丙 氣 基 及 異 丙 氣 基 ), 羥基，任意經取代之胺基醯胺 1 1 基 (例如， C 1 - 6醯胺基， 如乙醯胺基）， 及低 级伸 院二 氣 基 1 1 (例如， C 1 - 6伸烷二氧基， 如亞甲二氣基，伸乙二氧基）。 訂 1 此 等 VS 任 意 經 取 代 之 烴 基 t· » >經取代 之羥 基" 及'、 任 soe. 1 | 經 取 代 之 胺 基 // 9 使 用 如 上 述 之相同基 者。 若取 代基 之 數 1 I 0 為 二 値 以 上 則 彼 此 可 相 同 或不同。 上述 A經 取代 之 苯 1 1 琛 較 宜 之 實 例 包 含 9 具 有 m 自下列之 1至3個取 代基 之 苯 1 琛 « « 豳 原 子 (如， 氰及氯） Ci -6烷氣基 (如甲氣基及乙氣 1 1 基 )其可具有C 6 1 0 芳 基 • 羥 基 及單-Ci- 6烷胺基， 尤宜為 1 1 例 如 » 經 如 Ci —6 烷 氣 基 (如， 甲氣基）取 代之 苯環 0 1 I 於 本 說 明 窨 • 任 意 經 取 代之苯琛 "一 詞， 包含 例 如 1 I » 可 任 意 具 有 上 述 、' 經 取 代 之 苯琛"所 具有 之1至3個 取 代 1 1 I 基 之 苯 琛 0 1 1 上 述 化 學 式 中 • R 1 及 R2 各 為氫原子 .任 意經 取代 之 烴 1 1 基 或 任 意 經 取 代 之 雜 琛 基 〇 R 1 及R2可與 相鄰 之磺 原子 費 聯 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2们公釐） ^)895 A7 B7 五、發明説明（18 ) 何形成任意經取代之螺琛。R1及R2各宜為氫原子，低级烷 基（例如，Ci-6烷基.如甲基，乙基，丙基及異丙基）或芳 基（例如，Ce-io芳基，如苯基，卜萘基及2 -萘基），待別是 氫原子及低级烷基。此外，若R1及R2與相鄰之碩原子聯合 肜成可與芳族環，例如，6員芳族環（如苯）縮合之基時， 則以例如下列者為宜： 4 >0. 〇 其中，R1及R2宜分別為氫原子。 上述化學式中，R3為任意經取代之烴基，任意經取代 之胺基，經取代之羥基或任意經取代之雜環基。 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3所示之w任意經取代之烴基"中之"烴基〃，較宜 之實例包含，烷基（例如，Ci-6烷基，如甲基，乙基，丙 基及異丙基），烯基（例如，C2-6烯基，如乙烯基），炔基（ 例如，C2-6炔基.如乙炔基），琛烷基（例如，C3-6琛烷 基，如環丙基，琛丁基，琛戊基及琛己基）及芳基（例如， C6-14芳基，如苯基）。其中，宜用烷基（例如，Cl-6烷基， 如甲基）及琛烷基（例如，C3-6環烷基，如琿丙基）。此― 烷基"，"烯基~ *炔基"，★琛烷基"及、、芳基''可 任意具有，例如，1至5個（宜1至3個）上述w烴基〃可任意 具有之取代基（宜為鹵原子，如氣）。 R3所示 > 任意經取代之胺基'/之取代基，較宜之實例 包含，一或二鲕任意經取代之低级烷基及任意經取代之芳 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（210X297公釐） 18 316895 A7 _ B7_ 五、發明説明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拣。特別是，使用一個可任意具有取代基之低级烷基。& 低级烷基"之實例包含Cu烷基，如甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，第二丁基及笫三丁基。w低级烷 基"可任意具有例如上述'^烴基〃可任意具有之1至3値取 代基。"芳基"之實例包含C6-10芳基，如苯基。a芳基丨 可具有例如1至5個（宜1至3値）上述w烴基〃可任意具有之 取代基（宜為鹵原子，如氣及氛，及Ci-6烷氣基，如甲氣 基及乙氣基）。> 任意經取代之胺基〃之實例包含，苯胺 基而經1至3値低级烷氣基（如，甲氣基）取代，及胺基而經 低级烷基（如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，第二丁基及第三丁基）單取代。其中，以單-Ci-6烷 胺基為宜。 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 R3所示之w經取代之羥基"可具有之取代基之實例包 含，任意經取代之低级烷基。此'^低级烷基"之實例包含 Ct-6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基 ，第二丁基及第三丁基。''低级烷基"可任意具有，例如 ，上述w烴基〃可任意具有之1至3锢取代基。“經取代之 羥基〃較宜之實例，包含任意經取代之低级烷氧基（例如， Ci-6烷氣基.如甲氣基.乙氣基.丙氣基，異丙氣基及丁 氣基）。w低级烷氣基〃之取代基實例包含上述"烴基〃 可任意具有之取代基。 R3所示之w任意經取代之雜琛基〃中之"雜環基〃， 較宜之實例包含，除了硪原子以外尚含有選自《原子，氣 原子及碕原子中之1至3個雜原子之5或6貝雜環基，例如， 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ~ A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（2 0 ) 1 1 1 - t 2- 或 3- 吡 咯 啶 基 t 2- 或 4- 咪 唑 啉 基 » 2- t 3- 或 4- 吡 唑 1 I 啶 基 » -JL·· 氫 吡 啶 基 % 2- ， 3- 或 4- 氫 吡 啶 基 t 1 -或 2- —U» 氬 1 1 吡 阱 基 9 嗎 啉 基 參 2- 或 3- DS 吩 基 2- 9 3- 或 4- 吡 啶 基 • 2- 請 先 閱 讀 1 1 或 3 - 呋 喃 基 1 吡 畊 基 » 2- 嘧 啶 基 9 3- 吡 咯 基 ί 3- 畊 基 9 1 1 3- 異 m 唑 基 或 3- 異 〇咢 唑 基 0 待 別 是 > 宜 用 6- 員 含 雜 環 基 背 Λ 之 1 1 I t 如 吡 啶 基 0 >王 意 事 1 1 1 R3 所 示 之 、、 任 意 經 取 代 之 雜 琛 基 ·· 中 之 取 代 基 » 較 宜 項 再 填 1 Ή 之 實 例 包 含 例 如 鹵 原 子 1 Ci -6 烷 基 ， Ci -6 烷 氣 基 及 芳 烷 氣 本 頁 木 1 羰 基 〇 1 I R3 較 宜 之 實 例 包 含 ( )任 意 經 取 代 之 低 级 烷 基 » 1 1 I (ii )任意經取代之低级環烷基 ， (m )任 思 經 取 代 之 低 级 烯 1 1 訂 1 基 ， (iv )任意經取代之芳基 » (V )任 意 經 取 代 之 低 级 烷 胺 基 » (V i)任意經取代之芳胺基 参 (vfl )任意經 取代之5或6員 1 1 含 氮 雜 環 基 » 或 (Vi)任意經取代之低级烷氣基 0 \N 低 级 院 1 | 基 // 較 宜 之 實 例 1 包 含 C 1 —6 院 基 » 如 甲 基 f 乙 基 丙 基 » 1 1 I 異 丙 基 » 丁 基 ， 戊 基 及 己 基 0 、、 低 级 琛 院 基 // 較 宜 之 實 例 9 包 含 C2 -6 環 院 基 9 如 琛 丙 基 » 琿 丁 基 » 環 戊 基 及 環 己 基 1 1 0 、、 低 级 烯 基 較 宜 之 實 例 1 包 含 C2 -6 烯 基 ， 如 乙 烯 基 I 1 1 1 - 丙 烯 基 及 丁 烯 基 0 芳 基 Η 較 宜 之 實 例 » 包 含 C6 -1 〇芳基 1 1 9 如 苯 基 ， 1 - 察 基 及 2- 祭 基 0 低 级 烷 胺 基 較 宜 之 實 例 1 | f 包 含 單 -或： C 1 —C 院 胺 基 ， 如 甲 胺 基 乙 胺 基 % 丙 胺 1 I 基 9 丁 胺 基 » 第 三 丁 胺 基 ， 二 甲 胺 基 » 二 乙 胺 基 及 甲 乙 胺 1 1 | 基 〇 芳 胺 基 // 較 宜 之 實 例 » 包 含 Ce -1 0芳胺基， 如苯胺基 1 1 1 0 5或6員 含 雜 m 基 Η 較 宜 之 實 例 9 包 含 5或6貝 含 讯 雜 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 A7 B7 五、發明説明（21 ) 環基，如2-, 3 -或4 -吡啶基。Λ低級烷氯基〃較宜之實例 T 基 C1等 含此 包 C , 基 氣 丙 異 及 基 氣 丙 基 氣 乙 基 氧 甲 如 基 氣 烷 任 可 * 基 烴 述 上 如 例 為 基 代 取 之 有 具 意 任 可 用 宜 中 其 ο 基 代 取 個 5 至 11 之 有 具 意 意 任 而 基 烷 或 子 原 鹵 經 代 取 基 氣 烷 iii 基 烷 環 烯 基 iv 經 任 而 基 芳 基 氧 烷 代 鹵 V%—#- C 基 硝 二 或 I 單 \n/ V 代 取 所 子 原 鹵 \ly d 或 基 胺 羧 烷 烷
Vi 基 胺 個 3 至 IX 經 意 任 而 基 胺 芳 代 取 基 氣 烷 經 意 任 而 基 環 雜 氮 含 員 及 代 取 基 羰 I 基 氣 烷 芳 ---------产Α— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ms 之 化 鹵 經 意 任 用 使 如 例 是 別 特 ο 基 氣 烷 甲 氣 三 基 甲 氛 三 基 甲 氟二 基 甲 氛 基 甲 如 /1\ 基 烷 基 乙 基 基 乙 溴 基 丙 基 乙 氟 五 基 乙0 三 基 丁 基 丙 異 基 丙 氣 三 異 基 丁0 三 基基 丁戊 二 氣 第 三 I » 5 基5, 基 戊 新 基 戊 異 基 戊 基 丁 三 第 及 基 己 基 己0 三 基 烷 環 單 及 基 己 環 及 基 戊 環 基 丁 環 基 丙 環 如 基 胺 烷 基 胺 丙 異 基 胺 丙 基 胺 乙 基 胺 甲 如 8 Λ3 及 基 胺 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 三 之 化 鹵 經 意 任 用 宜 上 型 典 ο \u/ 基 胺 基 烷 3 IX- 1Λ C 化 鹵 是 別 特 基 胺 烷
中或 式子 學原 化氫 述為 上 宜 4 R 中 式 學 化 述 上 及 環 A ο · 環 苯 之 單 及 基 烷 基 ο 烷子 级原 低氫 之 是 ζ -ηϋ 取持 經 ， 意— 任 或 原 ί 氫基 為烷 基 甲 及 環 苯含 之包 代 -取例 經實 為之 環宜 Α較 環 代 取 經 為 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 11 2 316895 A7 B7 五、發明説明（22 5 β 中 式 如 例 /IV 基 氣 烷 级 低 之 代 取 經 意 任 為 基 氣 含 包 例 實 之 宜 較 Ξ R ο )/ 基 氣 乙 及 基 氣 甲 如 任 而 基 氣 經 意 為 宜 是 別 持 〇 代 取 基 芳 基 氣 甲 如 C 基 氣 烷 例 實 之 宜 較 式 下 ο
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述 上 如 悉 義 定至 之I 號 符 ， 及 中m 式 示 各 η 數 整 之 4 宜 較 ο 數 整 之 3 至 IX 宜 或 11 為 η {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 ο 1Α 是 別 待 2 或 1* 為 η 宜 較 ο 1Α 是 別 特 2 中 式 學 化 述 上 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 若 物 合 物 則 鍵 雙 為 鍵 單 ， 為物 宜構 較異 I » Ζ 鍵 ， 雙物 或構 鍵異 單Ε-不 示 及 混 其 或 合 化 之 式 造 構 列 下 有 具 含 包 例 實 之 \1/ I /(\ 物 合 化 之 明 發 本 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 22 316895 A7 B7 五、發明説明（23 ο ο
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο
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所 中 式 物 合 化 物 合 化 式 >下 述含 上包 如， 悉例 義實 定之 之宜 號較 符η 有ί 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 -
2 ··· Η ·、··η c 2 t \ly \4:H2
3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 A7 B7五、發明説明（24 )式中，所有符號之定義悉如上述；R1及R2宜為氫。詳言之，上述化學式中，（i)式中m為1, η為2,及 為 m 中 式 \J/ /ίν 物 合 化 之 鍵 單 為 in /IV 物 合 化 之 鍵 或 1Χ 為 In 中 式 及 物 合 化 為 0 中 式 為 為及 為及 及 雙 為 之 建 單 為 物 合 化 之 鍵 雙 為 及 \—/ I—I /IV 物 合 化 列 下 為 物 合 化 之 宜 較 中 或 基 烷 级 低 子 原 氫 為 各 2 R 及 或 基 芳 相 R 與 中R2 式及 之 合 縮 環 族 芳 員 6 與 可 成 形 而 合 聪 子 原 硪 之 鄰 3 R • > 環 螺 ----------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 基 為烷 任 0 丨 基 , 烯 基级 烷低 级之 低代 之取 代經 取 意 經任 意丨 環芳 级之 低代 之取 代經 取意 經任 意丨 任 iv 基 芳 之 代 取 經 意 任 «VI/ VI /(\ , 基 胺 烷 级 低 之 代 取 經 意 任 基 胺 vm /V 或 基 環 雜 氮 含 員 6 或 5 之 代 取 經 意 任 基 代 取 之 有 〇 具基 意代 任取 可値 * ) 基 等 此之 .， , 有 基 基具烷 氣意级 烷任低 级可或 低〃子 之基原 代烴氫 取# 為 經述R4 至 意 上 任乃 環 苯 之 代 取 經 為 環 1A A 或 環 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 及 2 或 11 為 為 或 中 式 為 物 合 化 之 宜 至更 數 整 之 基 芳 子 原 氳 為 各 2 R 及 基 烷 為 或 子 原 0 經 意 任 而 基 烷 基 ， 烷基 環氣 -6院 3 6 0 iv 基 烯 化 窗 C 基 硝 b 基 烷 6 t ύΛ ) 彳意d 取 或 基 基 氣ffn胺 基 烷？羰 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 鹵素取代，V)單-或二- C1-6烷胺基，vi)C6-i〇芳胺基而 任意經1至3値Ci-6烷氣基取代，vii)6員含氮雜環基而任意 經C7-11芳烷氯基-羰基取代，或viii)Ci-6烷氣基；R4為氫原 子或C 1 -4烷基； A環或A1環為苯環而經可具有（：6-10芳基之低级烷氣基取代 ;及m及η分別為1。 持佳之化合物為式中，R 1 , R 2及R 4分別為氫原子；R 3 為（^-6烷基而任意經鹵原子或單- Ci-s烷胺基取代；Α環或 A 1環為苯環而經C 1 - 3烷氣基取代；及m和η分別為1。 本發明之目的化合物（I),及化合物（la),較宜之實 例包含，（E) -卜[2-(乙醯胺基）亞乙基]-7 -甲氣基-1,2,3, 4 -四氫化萘，（E)-7 -甲氣基-卜[2-(三氣乙醯胺基）亞乙基 ]-1,2,3,4-四氫化萘，（£)-：1-[2-(環丙羰胺基）亞乙基]-7 -甲氣基-1,2,3,4-四氫化萘，1-[2-(乙醯胺基）乙基]-6-甲氣氫茚，1-[2-(三氟乙醯按基）乙基]-6 -甲氣氫茚，卜[2 -(環丙羰胺基）乙基]-6 -甲氧氫茚，1-[2-(丙醯胺基）乙基 ]-6 -甲氣氳茚，卜[2-(異丁醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚， (E)-l-[2-(三氟乙醯胺基）亞乙基]-6 -甲氣氫茚，（E)-l-[ 2-(環丙羰胺基）亞乙基]-6 -甲氣氫茚，1-[2-(乙醯胺基） 乙基]-7-甲氣基-1,2,3,4-四氫化萘，7-甲氣基-1-[2-(三 氟乙醅胺基）乙基]-1,2,3, 4 -四氫化萘及1-[2-(環丙羰胺 基）乙基]-7-甲氣基-1,2,3,4-四氫化萘。 更宜為（S) -卜[2-(乙醯按基）乙基]-6 -甲氣氫茚，（S) -1-[2-(三氟乙醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚，（S)-l-[2-(環 ----------^------ίτ------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS〉八4洗格（210Χ297公釐） 25 316895 A7 B7 五、發明説明（26 ) 丙羰胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚，（S)-l-[2-(丙醯胺基）乙基 ]-6 -甲氣氫茚，（S)-：l-[2-(異丁醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫 茚，（5)-卜[2-(乙醯胺基）乙基]-7-甲氣基-1,2.3,4-四氫 化萘，（5)-7-甲氣基-：1-[2-(三氟乙醯胺基）乙基]-1,2,3 4 -四氫化萘及（S)-l-[2-(環丙羰胺基）乙基]-7 -甲氣氫-1, 2 , 3 , 4 -四氫化萘。 化合物（I)及（la)之鹽之實例包含發藥上可接受之鹽， 例如，與無機鹼形成之鹽，與有機鹼形成之鹽，與無機酸 形成之鹽，與有機酸形成之鹽，及與鹼性或酸性胺基酸形 成之鹽。與無機驗形成之鹽，宜包含鹼金屬鹽，如納鹽及 鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽及鎂鹽；以及鋁鹽及銨鹽。與有 機鹼形成之鹽，宜包含，與例如三甲胺，三乙胺.吡啶， 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 甲基吡啶，2,6 -二甲吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇 胺，環己胺，二環己胺及Ν,Ν’-二苯甲伸乙二胺形成之 鹽。與無機酸形成之鹽，宜包含與例如鹽酸，氫溴酸，硝 酸，硫酸及磷酸形成之鹽。與有機酸形成之鹽，宜包含與 例如甲酸，乙酸，三氣乙酸，酞酸，反丁烯二酸，草酸， 酒石酸，順丁烯二酸，檸樺酸，丁二酸，蘋果酸，甲磺酸 ，苯磺酸及對一甲苯磺酸形成之鹽。與驗性胺基酸形成之 鹽，宜包含與例如精胺酸，離胺酸及鳥胺酸形成之鹽。與 酸性胺基酸形成之鹽，宜包含與例如天冬胺酸及麩胺酸形 成之鹽。 其中，以醫藥上可接受之鹽為宜，例如，若化合物 (I)或（la)具有鹼性官能基時，如與無機酸，如鹽酸，氫 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坑格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（27 ) 溴酸，硝酸，硫酸或磷酸形成之鹽，及與有機酸，如乙酸 ,酞酸，反丁烯二酸，酒石酸，順丁烯二酸，檸檬酸，丁 二酸，甲磺酸及對-甲苯磺酸形成之鹽，及，若化合物 (I)或（la)具有酸性官能基時，如與驗金屬鹽，如鈉鹽及 鉀鹽，與鹼土金屬鹽，如鈣鹽及鎂鹽，及與銨鹽形成之鹽 0 本發明之化合物（I)或其鹽（後文簡稱作化合物（I))及 化合物（la)或其鹽（後文簡稱作化合物（la))之製造，如下 述： 化合物（I)及化合物（la)可依，例如，反應圖-1或2製 造之。此等反應圖如下述。 反應圖中，所有化合物之符號定義悉如上述。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 27 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（28 ) 反應劂-1 A7 B7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. ,•11 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (V) (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 A7 B7 五、發明説明（29 ) 反嗯關 编合作用
(III) 縮合作用 (VI)
/COOZ n 、T ϋ原作用lAJ-.X — 11A
(VII) (VIII) --------《裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵化作用
(X) 訂 .去保满基作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
4..^ (V) (I) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 316895 at B7 經濟部中失橾準局W工消费合作社印装 五、發明説明（30 ) 1 | 依 本 發明， 化合物 (a )可 由本 身 巳 知之方法或 其類似 1 I 方 法 * 例 如以化 學學會 雜 誌1 (C). 9 9 0 頁（ 1 96 6 年） 所述之 1 1 I 方 法 製 造 之。 請 1 1 | 化 合 物（H )可由本 身 已知 之方 法 或 其類似方法 ，例如 先 閲 讀 1 1 以 有 機 化 學雜誌 ,26期 t 27頁 (1961 年） 及55期，1 8 7 4頁（ 背 面 之 1 1 1 9 90 年 ), 美國化學學會雜誌， 105期 $ 3992頁（1983年）， 注 意 事 1 1 1 化 學 學 會 雜誌Pe r k ί η Τ r a ns I (J 0 U r η a 1 of the C h e n i c a 1 杯 填 Λ So c 1 e t y Perkin Trans • I), 3399 頁 (1 9 8 8 年），化 學學會 本 頁 1 雜 誌 (c), 217頁 (1969年） 及利 比克 化 學 紀事（L ieb i gs An - 1 1 n a 1 e η Ch e m i e )， 2 6 3頁 (1987年）所 述 之 方法或其類 似方法 1 1 製 造 之 0 1 訂 化 合 物（V)可由本身巳知之方法或其類似方法， 例如 1 I 以 加 拿 大 化學雜 誌（C a η ad i a η Jour n a 1 of Chemist r y )， 1 1 I 53期 9 368 1 頁（ 1 97 5年） 所 述之 方法 裂 造 之。 1 1 化 合 物（IV ) ,可使 m 酸硪 陰離 子 (由烷基膦酸二酷與齡 1 製 得 之 )， 與化合物（I )( 單一 組態 異 構 物或E-及Z- 異構物 1 1 之 混 合 物 ),以每1契耳 化 合物 (I ), 用 約1至3莫耳 (宜約1 1 至 1 . 5其耳）烷基 睡酸二 酯 ，相 反應 裂 得 之。此鏟可 使用氳 1 1 I 化 納 t m 胺鈉或 金靨酵 鹽 ,例 如， 每 1莫耳烷基雔酸二酯 1 1 1 用 約 1至3 契耳（宜約1至 1 . 5荚耳）。 反 應 於惰性溶劑 存在下 1 1 順 利 進 行 。至於 溶剤， 除 了對 反應 進 行 有礙以外， 任何溶 1 1 剤 均 可 使 用。溶 劑較宜 之 實例 包含 酵 類 (如•甲酵， 乙酵 1 1 及 丙 酵 )· 芳族烴類（如 ， 苯， 甲苯 及 二 甲苯），雄類（如， 1 | 四 m 呋 哺 .二垮 院》1 · 2- 二甲 氣乙 琉 t 二乙醚及二 異丙醚 1 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7五、發明説明（31 ) ),及醛胺類（如.Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醯 胺及六甲磷醯三胺），及亞®類（如，二甲亞碾）。反應時 間通常為1至2 4小時，宜1至6小時。反應溫度通常為0至 150t,宜0至100¾。此外，化合物（IV),亦可使硪陰離 子（由乙腈與驗製得之），與化合物U)相反應，然後，使 進 物 合 混 應 反 至 1X 約 腈 乙 用 如每 0 丙 異二 I /(\ 物 合 化 耳 莫 1A 毎 ο 之 得 製 而 用 作，1 , 水耳及 脱莫鋰 行5胺 鋰 胺 0 用 可 鹼 於 至 ο 耳 莫 置 等 宜 I /ί\ 物 合 化 耳 莫 至 1X 約 用 , 耳 1)11 與 1 氮1 叠 至 烷I 矽 二 甲 六 耳 莫 約 宜 能 應 反 要 只 則 劑 溶 ο 行 進 利 順 下 在 存 劑 溶 性 惰 於 應 反 此 用 使 可 均 劑 溶 何 任 行 進 類 醚 用 宜 如 例 烷 S5 D二 烷 乙 氣 甲二 氫 四)ο , 醚 如丙 ί異 二 及 醚 乙二 喃 呋 時 應 反 宜 V ο 5 至 8 7 - 為 常 通 度 溫 應 反 ο 時 小 2 至 鐘 分 ο 3 為 常 通 間 至 酸 硫 is- 催 ， 之鉀 用氫 作酸 水硫 脱 ， , 酸 P 磷 ο 物 合 複 醚 乙 如 yl\ 0 及 劑酸氣 化草氫 , 硼 酸化 鹽氟 , 三 如 ， Μ 0 酸確 D Ϊ $ 伊甲 用 -可對 ο \7 鉀 化 氣 氳 及 納 化 N 如 /IV 剤 水 脱 如 例 用 使 可 亦 用 作 水 } 脱胺 亞 醛 二 羰 己 琛 二 ----------^水------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 或 碘 氛 醯 硫 亞 氮 0 磷 納 化 氣二 鋁 化 氧 硫應行 水反進 無對能 ,於應 或反 , 要 中只 劑則 溶劑 無溶 於 〇 應之 反行 此進 〇 利 之 行 進 氛 0 磺 甲 及 銅 酸 順 下 在 存 劑 溶 之 性 惰 呈 用 > 使醇 可丙 均及 劑醇 溶乙 何 . 任醇 , 甲 溶 醚 及 醚 乙二 烷 乙 氣 甲二 類烷 酵垮,二 含 ， 包喃 例呋 實氫 之四 宜 ， 較如丙 劑1(異 類 如 為 常 通 間 時 應 反 丨時 醚小 6 至 鐘 分 如 /|\ 類 胺 族 芳 及 啶 Btt 時 小 2 至 鐘 分 ο 3 宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 3 1 經濟部中央棣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 反應溫度通常為0至300C,宜10至loot：。化合物（IV)之 異構混合物，可由一般之分離方法，如再結晶，蒸餾及層 析法予以單離及純化，分別獾得E -及Z -異構物之混合物， 或E-異構物或Z-異構物之單純物質。 化合物（V)可使化合物（IV)或其鹽，經過原作用獲得 之。此反應用氫化金屬（如，氩化鋰或氫化二異丁鋁），氫 化金靨複合物（如，氫化鋁埋或硼氫化納）或阮尼鎳催化劑 或阮尼鈷催化劑進行氫化作用。毎1莫耳化合物（IV),使 用鴛化金颶約0.5至10莫耳，宜約1.0至3.0莫耳。毎1其耳 化合物（IV),用氫化金羼複合物約0.5至10莫耳，宜1.0至 3.0莫耳。阮尼催化劑用量為化合物（IV)之10至lOOOw/v% ，宜50至300 w/w%。反應可利用惰性溶劑順利進行。溶劑 則只要對反應進行無礙，任何溶劑均可使用。溶劑較宜之 實例，包含醇類（如，甲醇，乙醇及丙醇），脂族烴類（如， 環己烷及己烷），羧酸類（如，甲酸及乙酸），醚類（如，四 氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷，二乙醚及二異丙醚）， 及醯胺類（如.N,H-二甲基甲醯胺，Η,Ν-二甲基乙醯胺， 及六甲磷醯三胺）。使用阮尼鎳催化劑或阮尼鈷催化劑時， 有時宜補充例如氛或肼，以制止不霈要之副反應。反應時 間通常為1至24小時，宜1至6小時，依後來所用之還原劑 之活性及用量而不同。反應溫度通常為0至100¾，宜20至 50¾。 壓力通常為1至100kgf/cm2。化合物（V)可由一般 之分離方法，例如蒸皤及層析予以單離及純化，而分別獲 得E-及Z-異構物之混合物，或E-異構物或Z-異構物之單純 ---------^ ^ II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 t 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 A7 316895 B7 五、發明説明（33 ) ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物質。此外，於合宜條件下，雙鍵随著腈之還原作用，可 同時還原成單鍵。再則，E -及Z -異構物之混合物中，只有 E-異構物或異構物二者之一之腈，經選擇性還原，會1 擇性獲得E -異構物或Z -異構物二者之一之胺化合物。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 化合物（I)乃使化合物（V)與I^COOHU3之定義如上述） 所示之羧酸或其鹽或反應衍生物相反應而製造之。此鹽之 實例，包含鹼金屬鹽（如，鈉鹽及鉀鹽），鹼土金靥鹽（如， 鈣鹽及鎂鹽），銨鹽及有機齡（如，三甲胺，三乙胺，吡啶 及甲基吡啶）之鹽。羧酸之反應衍生物之實例，包含醯鹵 類（如，醛氛及醯溴），醛胺類（如，咪唑胺），酸酐類，醯 基叠氮類，活性酯類（如，N-酞醯亞胺酯及丁二醛亞胺 酯）。此外，可用羧酸代替反應性衍生物，與化合物（V)直 接相反應。依此例，宜使反醮於偶合劑[如，Ν,Ν’-二琛 己羰二醛亞胺或1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）羰二亞胺鹽酸 鹽（WSC)]之存在下進行之。毎1莫耳化合物（V),使用羧酸 或其反應衍生物約1至3M耳，宜約1至1.2莫耳。此反應於 情性溶劑之存在下順利進行之。溶劑只要對反應進行無礙 ，任何溶劑均可使用。溶劑較宜之實例，包含醚類（如， 四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷，二乙醚及二異丙醚 );醛胺類（如，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，Ν,Ν-二甲基乙醛胺 及六甲磷醯三胺）；及鹵化烴類（如，二氯甲烷，氯仿，四 «甲烷及1,2-二氛乙烷）。若用醯鹵作羧酸之反應衍生物， 則胺如三乙胺.吡啶或4 -二甲胺吡啶，宜事先加至反應条 統。反應時間雖依所用試劑或溶劑而不同，通常為30分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 33 經濟部中央橾準局員工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 至24小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為0至loot：, 宜0至70它。若化合物（I)為脲化合物，亦可使化合物（V) 與R3’H = C = 0(R3’之定義如前述R3處所述，但-NH除外）所示 之異氛酸酯化合物進行縮合作用而製得之。通常，每1莫 耳化合物（V),用1至1.5莫耳（宜等莫耳）之異氰酸酯化合 物。溶劑則只要對反應進行無礙，任何溶劑均可使用。溶 劑較宜之實例，包含芳族烴類（如，苯，甲苯及二甲苯）， 醚類（如，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷，二乙醚 及二異丙醚），醯胺類（如，N,H -二甲基甲醯胺，H,N -二 甲基乙越胺及六甲磷醛三胺），鹵化烴類（如，二氛甲烷， 氛仿，四氛化硪及1,2 -二氛乙烷），及酮類（如.丙酮及甲 基乙基酮）。反應時間依所用試劑及溶劑而不同，通常為 30分鐘至24小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為0至 1001C,宜0至70t。化合物（I)之異構混合物，可依一般 方法，例如，再結晶，蒸皤或層析予以單離及純化，而分 別獲得E -及Z -異構物之混合物，或E -異構物或Z -異構物之 單純物質。 反應圖-2中所示之化合物（VI),可使硝陰離子[由CH3 C00Z(Z示任意經取代之烴基）所示之化合物以鹺處理製得之 ]，與化合物（m )相反應製得之。z所示之 > 任意經取代之 烴基"包含，例如，上述》任意經取代之烴基〃。毎1契耳 化合物（m),用CH3C00Z化合物約1至1.5莫耳，宜等莫耳。 毎1莫耳化合物U),用醯胺鋰（如，二異丙醯胺鋰及 1, 1,1,3,3,3 -六甲二矽烷疊氮）作鹼，約1至1.5莫耳，宜 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 訂 ^ 316895 B7 經濟部中央揲準局貝工消资合作社印製 五、發明説明（35 ) 1 j 約 1至1 .1 莫 耳 0 此 反 應 作 用 對 反 應 呈 惰 性 之 溶 劑 能 順 利進 1 | 行 0 溶 劑 則 只 要 對 反 應 進 行 無 礙 1 任 何 溶 劑 均 可 使 用 ,例 1 I 如 宜 用 醚 類 如 四 氫 呋 喃 • 二 0琴 烷 1 二 乙 醚 及 二 異 丙 醚。 請 1 1 I 反 應 時 間 通 常 為 30分 至 6小時， 宜3 0分鐘至2小 時 0 反 應龃 先 閲 讀 1 1 度 通 常 為 -78 至 50 t， 宜- 78 至 0¾。 背 1 I 1 1 化 合 物 (VD ) 可 使 化 合 物 (VI ) 進 行 脱 水 作 用 而 製 得 之。 注 意 I | 事 1 脱 水 作 用 之 催 化 劑 t 用 例 如 % 酸 (如. 鹽酸， 硫酸， 磷酸， 項 再 1 Λ 填 硫 酸 氫 鉀 t 草 酸 » 對 - 甲 苯 磺 酸 f 10 -樟腦磺酸及三氟化 本 頁 I 硼 -乙醚複合物） 及 鹼 (如， 氫氣化納及氫氣化鉀） 0 此 外， 1 1 I 依 情 況 f 脱 水 作 用 亦 可 用 脱 水 劑 t 如 N , N - 二 環 己 羰 二 亞 1 1 I 胺 9 或 用 氣 化 鋁 1 二 氣 化 鈉 9 磔 m 氛 » 亞 硫 醯 氯 » 碘 ,無 1 1 訂 1 水 硫 酸 銅 及 甲 磺 醯 氣 9 進 行 之 0 此 反 應 於 無 溶 劑 中 或 用對 反 應 呈 惰 性 之 溶 劑 而 順 利 進 行 0 溶 劑 則 只 要 對 反 應 進 行無 1 1 礙 » 任 何 溶 劑 均 可 使 用 0 溶 劑 較 宜 之 實 例 9 包 含 酵 類 (如， 1 | 甲 醇 * 乙 醇 及 丙 醇 ), 醚類（如 » 四 氫 呋 喃 • 二 院 1,2 1 -二甲氣乙烷， 二乙醚及二異丙醚）， 及 芳 族 胺 類 (如， 吡 1 1 啶 )〇 反醢時間通常為3 0分鐘至6小 時 * 宜 30分 鐘 至 2小時 1 1 0 反 應 溫 度 通 常 為 室 溫 (1 0 〜35) 至 30 0 1C , 宜室溫至 1 1 100¾ 〇 1 1 此 外 t 化 合 物 (vn ) 9 可 使 磷 酸 硪 陰 雜 邮 子 (烷基膦酸二 1 | 酯 以 驗 處 理 製 得 之 )與化合物U )(分 別 成 單 一 異 構 物 ,或 1 I 1·- 及 Z- 異 構 物 之 混 合 物 )相反應製得之。 毎1 莫 耳 化 合 物（ 1 1 | )， 用烷基瞵酸二酯約1 至 3莫耳， 宜約1 至 1 . 5荑耳。 每1 I 1 莫 耳 院 基 m 酸 二 酯 9 用 例 如 氳 化 納 1 m 胺 m 及 金 屬 酵邇 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 6 ) ，約1至3莫耳，宜約1至1.5莫耳。此反應用惰性溶劑順利 進行。溶劑則只要對反應進行無礙，任何溶劑均可使用。 溶劑較宜之實例，包含醇類（如，甲醇，乙醇及丙醇），芳 族烴類（如，苯，甲苯及二甲苯），醚類（如，四氫呋喃， 二垮烷，1, 2 -二甲氣乙烷，二乙醚及二異丙酸），及亞碾 類（如，二甲亞碾）。反應時間通常為1至24小時，宜1至6 小時）。反應溫度通常為〇至150t,宜0至100t。化合物 (VI)之異構混合物，依一般之分離方法，例如再結晶，蒸 餾及層析予以分離及純化，分別獲得E -及Z -異構物之混合 物，或E-異構物或Z-異構物之單純物質。 化合物（υι)可使化合物（\Λ)進行還原作用而製得之。 化合物（VI)(式中，酯基經邇原），可使化合物（V8)以 以氫化金颶（如，氫化鋁及氪化二異丁鋁）或Μ化金屬複合 物（如，氫化鋁鋰及硼氫化鈉），毎1莫耳化合物（VB)用約1 至3契耳，宜約1至1.2莫耳，處理製得之。此反應用惰性 溶劑能順利進行。溶劑則只要對反應進行無礙，任何溶剤 均可使用。溶剤較宜之實例，包含醇類（如，甲醇，乙醇 及丙醇），芳族烴類（如，苯，甲苯及二甲苯），脂族烴類 (如，環己烷及己烷），醚類（如，四氫呋喃，二DM烷， 1,2-二甲氣乙烷，二乙醚及二異丙醚），及鹵化烴類（如， 二氣甲烷，氛仿，四氛化硪及1,2 -二氛乙烷）。反應時間 通常為30分鐘至12小時，宜30分鐘至4小時。反應溫度通 常為-20至150C,宜-20至80t：。化合物（VI)之異構混合 物，可依一般之分離方法，例如，再結晶，蒸瞄及層析沪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 36 A7 B7 經濟部肀央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 1 1 以 分 離 及 純 化 1 分 別 獲 得 E-及 Z 異 構 物 之 混 合 物 • 或E-異 ! I 構 物 或 Z- 異 構 物 之 單 純 物 質。 1 1 1 化 合 物 (IX ) 可 使 鹵 化 物與 化 合 物 (\Λ ) 相 反 應 而 製得之 y»—S 1 I 請 I 0 鹵 化 物 較 宜 之 實 例 9 包 含鹵 化 氫 (如， 溴化氫及鹽酸）， 先 閱 1 I 讀 1 I 商 化 磷 (如， 五氛化磷， 三氛化磷及三溴化磷） 9 亞 硫酿鹵 背 A 1 I 之 1 (如， 亞硫醛氛及亞硫醛溴）及 鹵 化 物 與 m (如， 四溴化碩 注 意 1 I 事 1 或 四 氛 化 磺 與 三 苯 膝 )0 毎1莫 耳 化 合 物 ΠΛ ) % 用 鹵 化物 項 再 1 Ή 填 0 . 2至5 .0 莫 耳 9 宜 0 . 5至2 .0莫 耳 0 溶 劑 較 宜 之 實 例 ，包含 本 1 芳 族 烴 類 (如， 苯， 甲苯及二甲苯） * 醚 類 (如， 四氫呋喃， Η 1 1 1 二 院 » 1 , 2- 二 甲 氣 乙 院 .二 乙 醚 及 二 異 丙 醚 )及鹵化烴 1 1 類 (如， 二氮甲院， 氛仿， 四氛化碩及1 ,2 -二氛乙烷）。 1 1 反 應 時 間 通 常 為 30分 鐘 至 12小 時 ) 宜 30分 鐘 至 3小時。反 訂 1 塍 溫 度 通 常 為 室 溫 至 1 5 0 t：,宜室溫至1 0 0 0 化 合 物（K ) 1 1 之 異 構 混 合 物 9 可 依 — 般 之分 離 方 法 > 例 如 再 結 晶 ,蒸豳 1 I 及 層 析 予 以 單 離 及 純 化 I 分別 獲 得 E- 及 1- 異 構 物 之 混合物， 1 1 或 E- 異 構 物 或 Z- 異 構 物 之 單纯 物 質 0 1 化 合 物 (X)可使1 莫 耳 化合 物 (IX ) 與 約 1至5 莫 耳 (宜約1 1 1 至 1 . 2莫耳） 之 酞 醯 亞 胺 鉀 進行 縮 合 作 用 而 製 得 之 0 此縮合 1 1 作 用 ， 需 要 的 話 • 於 鹼 之 存在 下 > 無 溶 劑 或 用 惰 性 溶劑而 1 1 順 利 進 行 〇 m 較 宜 之 實 例 ,包 含 三 乙 胺 > m 胺 納 1 氫化納 1 I 9 院 氣 化 納 及 二 異 丙 m 胺 鋰。 溶 劑 則 只 要 對 反 應 進 行無礙 1 1 1 t 任 何 溶 劑 均 可 使 用 〇 溶 劑較 宜 之 實 例 1 包 含 醇 類 (如， 1 1 I 甲 酵 ， 乙 醇 及 丙 醇 ), 芳族烴類（如 1 苯 9 甲 苯 及 二 甲苯）， 1 1 m 類 (如， 四氫呋喃， 二螬烷， 1 ，2 -二甲氣乙烷， 二乙_ 1 1 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐〉 37 A7 316895 B7 五、發明説明（3 8 ) 及二異丙醚），及鹵化烴類（如，二氣甲烷，氛仿，四氛化 碩及1,2 -二氛乙烷）。反應時間通常為30分鐘至12小時， 宜30分鐘至4小時。反應溫度通常為-5至150t：,宜5至 8〇υ。化合物（IX)之異構混合物，可依一般之分離方法， 例如再结晶，蒸皤及層析予以單離及純化，分別獲得Ε -及 Ζ -異構物之混合物，或Ε -異構物或Ζ -異構物之單純物質。 化合物（V)可以每1莫耳化合物（X),使用胺類（如，甲 胺及乙胺），肼類（如，肼，苯肼），鹼金屬類（如，納及鉀 ),及無機酸類（如，鹽酸及硫酸），通常約1至20莫耳，宜 約1至5莫耳，製得之。此反應宜用對反應呈惰性之溶劑進 行之。溶劑則只要對反應進行無礙，任何溶劑均可使用。 溶劑較宜之實例，包含醇類（如，甲醇，乙醇及丙醇），及 醚類（如，四氫呋喃，二垮烷，1,2 -二甲氣乙烷，二乙醚 及二異丙醚）。反應時間通常為30分鐘至12小時，宜30分 鐘至4小時。反應溫度通常為室溫至150 t：,宜室溫至 100C。化合物（V)之異構混合物，可依一般方法，例如蒸 皤及層析予以單離及純化，分別獲得E -及Z -異構物之混合 物，或E-異構物或Z-異構物之單純物質。 化合物（V)可依上述反應圖-1所述之實質相同程序轉 化成化合物（I)。 此外，於上述各反應中，若起始化合物具有胺基，竣 基或羥基作為取代基，此等基可以胜肽化學領域常用之保 護基予以保護之。反應完成後.需要的話，此等保護基可 移除成目的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） 38 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 五、· 發明説明（39 ) 1 I 胺 基 -保護基之實例， 包 含 甲醯基或任意經取代 之 C 1 - 6 1 1 烷 羰 基 (如，乙醛基及丙醛基 ), 苯羰 基 t C 1 - 6 院 氣羰基（如 1 1 I ， 甲 氣 欺 基及乙氣 羰基）， 苯 氣 袖甘 玻基， C 7 - 1 0芳 院 基- 氣 羰基 請 1 1 1 (如， 苯甲羰基）， 三苯甲 基及肽醛基 0 此 等取 代 基之實例 先 閲 讀 1 1 $ 包 含 鹵 原子（如， 氟，氛， 溴 及碘） » Ci -6烷 基 -羰 基 (如， 背 1 I 之 1 I 乙 醛 基 丙醛基及 戊醯基 )及 硝 基，且此等取代基之 數 巨 注 意 1 1 事 1 約 為 1至3個。 項 再 1 填 Μ 羧 基 保護基之實例， 包 含 任意經取代之C 1 - 6院 基 (如 Mi 本 木 頁 1 » 甲 基 » 乙基，丙 基，異 丙基， 丁基 及 第 三丁 基 ), 苯 基， 1 I 三 苯 甲 基 及矽烷基 。作此 等取代基， 例 如 ,鹵 原 子（如 ， 1 1 1 JSft $ 氛 > 溴及碘）， 甲醯基， Ci -6烷基- 羰 基（如， 乙 m 基， 1 1 丙 醯 基 及 丁羰基）， C 1 -6烷基 (如，甲 基 参 乙基 及 第三丁基 訂 1 )， C 6 — 1 0 芳基（如， 苯基及萘 基 )及硝 基 t 且此 等 取代基之 1 1 數 百 約 為 1至3個。 1 | 羥 基 -保護基之實例， 包 含 任意經取代之C 1 - 6院 基 (如 1 1 % 甲 基 9 乙基，丙 基，異 丙基， 丁基 及 第 三丁 基 ), 苯 基， 1 1 C? -1 0芳烷基（如， 苯甲基 ). 甲 醯基， C 1 - 6院基- 羰基（如， 1 1 乙 酵 基 及 丙醯基）， 苯氣羰基 » C 7 - 1 1 芳 烷 氧羰 基 (如 9 苯甲 1 1 氣 鞭 基 ), 四氫吡喃基，四氫 呋 喃基及矽烷基。 作此 等 取代 1 1 •基 9 用 例 如，鹵原 子（如， 氰 9 氛，溴及碘）， Ci -6烷基（如 1 1 * 甲 基 ， 乙基及第 三丁基 ), C 7 -1 13^ 院 基 (如， 苯甲 基 ), 1 I C 6 —1 0芳基（如，苯 基及萘 基） 及 硝基， 且此等取代基 之 數 1 1 I 巨 通 常 約 為1至4櫥 0 1 1 移 除 此等保護 基時， 用本身巳知 之 方 法或 其 類似方法 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（4〇 ) 1 I 0 例 如 1 用 酸 » 齡 9 紫 外 線 1 肼 • 苯 肼 > N- 甲 基 二 硫 胺 甲 1 1 1 酸 納 » 氟 化 四 丁 銨 及 乙 酸 之 方 法 « 或 還 原 法 0 1 1 本 發 明 之 上 述 化 合 物 (I)之起始化合物， 可成鹽之形式 1 I 請 I 0 對 於 鹽 之 種 類 未 予 持 別 限 制 9 只 要 反 應 進 行 即 可 参 例 如 先 閲 1 1 • 讀 1 1 » 上 述 化 合 物 (I)可形成之實質相同之鹽。 背 ir 1 | 之 1 關 於 化 合 物 (I)， ( IV ), ( V) 9 (V0 ) $ (VI ) 9 (IX ) 及 (X) 注 意 1 事 1 之 組 態 異 構 物 (E -及Ζ -異構物） $ 若 發 生 異 構 作 用 9 則 異 構 項 真 1 Λ 4 物 可 依 一 般 之 分 離 方 法 f 例 如 > 萃 取 $ 再 结 晶 » 蒸 fifit 棚 及 寫 本 〆►、 頁 1 析 f 予 以 單 離 及 純 化 1 獲 得 纯 化 合 物 0 此 外 1 依 、' Sh i η 1 J i kk e η K a g a k η Κο z a 14 (曰本化學學會编輯） $ 25 1 〜253 1 1 頁 t NS Fo u r t h Ed ί t i on J i k k e η Ka ga ku K 0 Z a Μ 9 (曰 本 化 1 1 學 學 會 编 輯 )， 273 27 4頁所述之方法及其類似方法， 使 訂 1 雙 鍵 之 異 構 作 用 » 用 酸 催 化 劑 $ 金 屬 催 化 劑 ， 基 催 化 劑 » 1 I 光 照 射 9 或 用 強 鹼 性 催 化 劑 加 熱 進 行 t 獲 得 對 應 之 純 異 1 1 I 構 物 0 1 1 气 附 帶 提 1 若 化 合 物 (I)依取代基之種類不同， 産生立 1 體 異 構 物 時 » 此 等 異 構 物 單 獨 或 成 混 合 物 形 式 t 均 包 含 於 1 1 本 發 明 中 0 1 1 任 何 此 等 例 中 t 需 要 的 話 » 化 合 物 (I)可由去保護基作 1 I 用 > m 化 作 用 » 院 化 作 用 ， 氫 化 作 用 » 氣 化 作 用 » 通 原 作 t 1 I 用 9 硪 鍵 延 長 作 用 » 取 代 基 交 換 反 應 等 > 單 獨 或 二 種 以 上 1 1 9 合 成 之 0 1 1 若 由 上 述 反 應 播 得 之 巨 的 化 合 物 成 游 離 態 » 可 依 一 般 1 1 方 法 轉 化 成 對 應 之 鹽 % 而 若 所 得 之 百 的 化 合 物 成 鹽 形 式 t 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（41 ) 1 I 可 轉 化 成 白 由 型 或 任 何 其 他 鹽 0 所 得之 化 合 物（I)可依一 1 般 方 法 » 例 如 相 轉 移 t 濃 縮 ， 溶 劑萃 取 9 部分 蒸皤，結 1 1 1 晶 • 再 結 晶 及 層 析 参 白 反 應 混 合 物 中予 以 單 Wi* » 及予以純 s 1 I 請 1 I 化 0 先 閱 1 I I I 再 則 9 若 化 合 物 (I)呈例如組態異構物， 非對映異構 背 ft 1 I 之 1 物 或 構 形 物 9 則 若 需 要 t 可 依 上 述 單離 及 純 化方 式，予以 意 1 分 別 net 早 離 之 0 而 且 9 若 化 合 物 (I)為消旋化合物， 可依光 事 項 1 I 學 解 析 法 之 般 方 式 » 予 以 解 析 成 d -異 構 物 及1- 異構物。 再 填 一 本 功 效 頁 1 I 化 合 物 (I )及（ la )， 顯示對褪黑激素受體之高度親和 1 I 性 > 毒 性 低 徹 f 無 不 期 望 之 副 作 用 ,因 而 可 作為 藥物。 1 1 化 合 物 (I)及（ la )於哺乳類（如 ,小 鼠 1 大鼠 ，倉鼠， 1 訂 兔 t 貓 * 狗 » 牛 > 羊 9 猴 及 人 )中作為褪黑激素拮抗劑， 1 1 因 而 9 可 用 作 具 有 褪 黑 激 素 受 體 (待別是褪黑激素拮抗劑） 1 I 之 結 合 親 和 性 之 醫 藥 組 成 物 • 以 治 療可 能 受 褪黑 撖素影饗 1 1 1 之 疾 病 » 例 如 9 睡 -醒節律障礙， 迅速- 理 滞 ,三 -移轉分 1 娩 % 統 引 起 之 異 常 身 體 狀 況 » 季 節 性憂 鬱 症 ,生 殖及神經 1 1 分 泌 障 礙 » 老 年 性 窃 呆 症 包 含 阿 滋 海黙 症 (A 1 z h e i m e r 1 s 1 I d i s e a s e )， 伴 隨 老 化 引 起 之 各 種 障 礙， 大 腦 循環 障礙，壓 1 1 | 力 癲 癎 » 描 搦 t 焦 慮 • 巴 金 森 氏 m候 群 (P a r k i n s ο n ism) 1 1 » 高 血 壓 » 青 光 眼 » 癌 症 及 失 眼 症 .或 者 可 用作 排卵控制 1 1 劑 〇 特 別 是 » 化 合 物 (I )及（ I a )可用作失眠症及生理節律 1 | 障 礙 包 含 睡 -醒節律障礙（如 ♦ 輪 值 工人 之 迅 速-踁滞及失 1 1 眠 症 )之治療劑。 1 1 化 合 物 (I )及（ la )可本身直接， 或依本身己知之方法， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 316895 a7 B7 五、發明説明（42 ) 與》藥上可接受之載剤，混合成轚藥製劑，經口或非經口 安全給予，此等製劑例如，錠劑（包含糖衣錠劑及膜衣錠 劑），粉末製劑，顆粒製劑，膠囊劑（含軟膠囊剤），液體 製劑，注射製劑，拴劑，缓釋製劑，硬膏劑及晡膠劑。 本發明之組成物中，化合物（I)及（la)之用量，為約 0.01至lOOw/wU日劑量依例如，給予個體，給予途徑及 所治之疾病而不同，宜例如，對罹患睡眠障礙之成人病患 ，每日一次或分成數次給予，就有效成分（化合物（I)或 (la)而言，約 O.lmg/kg 至 20ng/kg 體重，宜 0.2mg/kg 至 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
體 S k / S a ο ίλ 至 s k / 8 a 5 o 宜 一彐7 && 2 鐙 8D 他 其 與 可 VI/ a TX /f\ 或 \)/ Ti /V 物 合 化 平 氮 t /(\ 拉 唑 三 如 \1/ e 分ZO 成la 性 活 二 并 苯 如 例 I 替 節 眠 i祕 睡 訂 an胺 ct醒 to嫌 bu?§ /ίν 胺 / 坦 -丁10 如 ， 劑-9 節式 諏 順 鹽用 其使 及起 如 質 物 發 誘 眠 I 睡 或 VI/ I /V 物 合 化 膠 劑 製 粒 顆 劑 製 末 粉 劑 錠 如 〇 例用 , 使 J 、_/ 物 S 膠 軟 含 發 ( 以劑 可囊 成 組 藥 剤 載 之 受 接 可 上 藥 為 作 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 劑 載 機 無 或 機 有 種 各 之 用 常 上 劑中 滑物 可此 組 體 固 於 併 剤 解 崩 及 劑 合 黏 劑 浮 懸 劑 溶 增 劑 溶 以 可 用載物等充 使等成 ，補 域 領 劑 製 藥 0 配 調 0 劑 形 賦 以 可 劑 缓 成 组及 組劑 fliBS 夜律 "0, ^ 0 中張 等 劑含 存包 保 -如例 , 實 物之 加宜 添較 劑 形 可賦 又 〇 , 劑 話味 的甜 要及 需劑 , 色 外著 此 ， 〇 劑 入化 併氣 劑抗 痛 - 性 辟 發及 揮石 易滑 及 -素IJI 維酸 0 脂 晶硬 結含 , 包 粉 ， 澱例 , 實 醇之 糖宜 露較 甘劑 D-滑 , 潤 糖 〇 M矽 化 糖氣 乳 二 本紙張尺度遑用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、 發明説明（4 3 ) 1 I 體 氣 化 矽 0 黏 合 劑 較 宜 之 實 例 ， 包 含 結 晶 缕 維 素 蔗 糖 » 1 I D - 甘 蒸 糖 醇 9 糊 精 ♦ 羥 丙 基 鰌 維 素 > 羥 丙 甲 基 m 維 素 及 聚 1 1 | 乙 烯 吡 咯 酮 0 朋 解 劑 較 宜 之 實 例 > 包 含 澱 粉 9 羧 甲 基 m 維 1 I 請 1 I 素 1 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 $ 羧 甲 基 纖 維 素 銷 及 羧 甲 基 澱 粉 納 0 先 閲 1 I 讀 1 1 溶 劑 較 宜 之 實 例 > 包 含 注 射 用 水 ， 乙 醇 9 丙 二 醇 ί 聚 乙 二 背 τέ I I 之 1 | 醇 $ 芝 麻 油 及 玉 米 油 0 增 溶 劑 較 宜 之 實 例 f 包 含 聚 乙 二 酲 注 意 1 1 事 1 > 丙 二 醇 D- 甘 露 糖 醇 I 苯 甲 酸 苯 甲 酯 乙 醇 9 參 -胺基 項 再 1 填 甲 院 » 膜 固 醇 9 三 乙 醇 胺 » 碳 酸 納 及 檸 檬 酸 納 0 懸 浮 劑 較 •為 本 冬 頁 1 宜 之 實 例 9 包 含 表 面 活 性 劑 1 如 硬 脂 酿 三 乙 醇 胺 1 月 桂 基 1 | 硫 酸 鈉 9 月 桂 胺 丙 酸 t 卵 m 脂 • 氛 化 苯 甲 烴 銨 1 氛 化 苯 齊 1 1 松 (b e η z e t h on i U m c h 1 〇 ride)及單硬脂酸甘油酯； 及 親 水 性 1 1 聚 合 物 如 聚 乙 烯 醇 » 聚 乙 烯 吡 咯 酮 1 羧 甲 基 m 維 素 納 ， 甲 訂 1 基 m 維 素 • 羥 甲 基 m 維 素 > 羥 乙 基 維 素 及 羥 丙 基 繼 維 素 1 I 0 等 張 劑 較 宜 之 實 例 > 包 含 氛 化 m » 甘 油 及 D- 甘 露 糖 醇 0 1 I 緩 衝 劑 較 宜 之 實 例 9 包 含 缓 衝 溶 液 > 如 磷 酸 鹽 9 乙 酸 鹽 t 1 1 碩 酸 鹽 及 擰 檬 酸 鹽 0 缓 痛 劑 較 宜 之 實 例 f 包 含 苯 甲 醇 0 保 存 劑 較 宜 之 實 例 • 包 含 對 羥 苯 甲 酸 酯 ， 氛 丁 酵 1 苯 甲 醇 1 1 9 苯 乙 醇 > 脱 氫 乙 酸 及 山 梨 酸 0 抗 氧 化 劑 較 宜 之 實 例 » 包 1 1 含 亞 硫 酸 鹽 抗 壊 血 酸 及 α -生育酚。 1 I 蓄 m 本 發 明 爵 伴 樽 式 1 I 酋施例 1 1 I U 由 下 述 參 考 例 » 實 施 例 及 試 驗 例 詳 述 本 發 明 9 但 此 1 1 I 等 僅 是 實 例 » 並 非 用 以 限 制 本 發 明 之 範 圍 9 且 可 在 不 違 離 1 1 本 發 明 之 範 圍 内 f 加 以 變 化 之 0 1 1 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（“） 於下述實施例，參考例及試驗例中，"室溫"指〇至 30Ό,及其他界定之意義如下： s :單峰 d :雙峰 t :參峰 q :肆峰 m :多峰 b r :寬峰 J :偶合常數 Η z :赫兹· CDC 1 3 :氘氛仿 D 2 0 :氧化氘 THF :四氫呋喃 DMF : H , Ν-二甲基甲釀胺 de-DMSO :(二甲亞通）-d6 NMR :質子-核磁共振 參者例1 (1,2,3,4-四氫-7-甲氣基-卜亞祭基）乙腈 於含60%氫化納（6.24s, 156β·ο1)之四氫呋喃（100·1 )溶液中，於冰冷却下，逐滴加入氰甲基膦酸二乙醮（30.4 g, 172β·〇1)。混合物予Μ携拌15分鎗。然後，此反應棍 合物中，滴加入含7-甲氧基-卜四®萘嗣（25.2s, 143"〇1 )之THF(50nl)溶液。反應混合物予Μ回流加熱3小時。此 反應混合物倒入水中，有機暦以氣仿進行萃取。所得萃取 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羞） 4 4 (修正頁） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝· .1Τ 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（45 ) 溶液以食鹽液及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸 餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=9: 1 )進行純化，獲得上述檫題化合物（異構混合物）（28g,産 率98% ,油）。上述標題化合物（異構混合物）又以矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=98: 2)進行純化，區分精製各異 構物。 E-異構物 m . p . 59-61¾ NMR(CDCl3)5： 1.85-2.00(2H,m), 2.76-2.91(4H,m), 3.81(3H,s), 5.70(lH,s), 6.91(lH,dd,J=2.6Hz,8.4H2), 7.03(lH,d,J=2.6Hz), 7.10(lH,d,J=8.4Hz) Z-異構物 油 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 8 7 - 2 . 0 2 ( 2 H , in) , 2 . 5 4 - 2 . 6 4 ( 2 H , m ), 2.83 (2H , t , J = 6 . 2Hz) , 3.85(3H,s), 5.28(lH,s), 6.93(lH,dd,J = 2.6Hz,8.4Hz) , 7.09(lH,d,J = 2.6Hz), 7.86 (1H , d , J = 8 . 4Hz) 袞老例2 (之）-(1,2,3,4-四氫-7-甲氣基-：1-亞禁基）乙脯 於含（1,2,3,4-四氫-7-甲氣基-1-亞祭基）乙腈（ 4.0g. 20minol)之乙醇（l〇ml)溶液中，加人飽和氛/乙醇溶 液（5ml)及阮尼鈷（0DHT-60, lg)。反應混合物於室溫及氫 氣氛（約4kgf/cni2 )中攪拌3.5小時。阮尼鈷經過濾去除， 然後，減懕蒸皤去除溶劑。於此殘物中，加入稀鹽酸，然 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 45 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
T 316895 i A7 B7 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) 1 I 後 1 有機 層以 乙 酸 乙 酷 進行萃取 0 所 得 m 取 溶 液以飽 和 硝 1 I 酸 氫 鈉水 溶液 及 水 洗 滌 ,經無水 硫 酸 m 乾 燥 t 接箸減 壓 蒸 1 1 | 瞄 去 除溶 劑。 殘 物 以 矽 膠管柱層 析 進 行 純 化 ， 獲得上 述 標 1 I 請 1 題 化 合物 (産量2 .1 4 g ， 油）0 先 閲 1 I 1 | NMR(CDC 1 3 ) δ • 1 . 87 -2 .02 (2H , m ), 2 .54- 2 . 64 (2Η,πι) » 背 Sj 1 | 之 1 2 . 83 (2H, t , J = 6 . 2Hz) 3·85 (3H , S ) t 5 . 28 (1 Η , S ), 注 意 1 事 1 6 . 93 (1H, dd , J =2 .6Hz ,8 _ 4Hz) , 7 .09 (1 Η ,d ,J =2 .6 Η ζ ), 項 真 1 Μ 7 . 86 (1H , d , J = 8 . 4H Z ) 4- 頁 1 兹者例 -A 'ο—·» 1 卜（2-胺 亞 乙 基 )-7-甲氣基 -1 .2 ,3 .4 -四氫化萘 1 1 於含（1 , 2 , 3, 4- 四 氫-7-甲氣基- 1 - 亞 萘 基 )乙腈（ 1 1 1 5 .0 s t 2 5 m in 〇 1 ) 之 乙 醇 (1 0 0 η 1 )溶液中， 加入飽和氛/ 乙 醇 訂 1 溶 液 (30m 1 )及 阮 尼 錁 (W • 2 , 3 g ) 〇 反應混合物於5〇υ及氫 1 1 氣 氛 (3〜 4 k g f / c m 2 )中搜拌8小時 0 阮 尼 鎳 經 過 濾去除 » 然 1 I 後 » 減壓 蒸餾 去 除 溶 劑 ,獲得上 述 標 題 化 合 物 (異檐混合 1 1 物 )(20.4 g ,産率80% , 油）。此 化 合 物 直 接 用 於接鑛 之 反 1 應 f 毋需 進一 步 純 化 0 1 1 骞考 Μ .1- B 1 | 1- (2 -胺亞乙基） -7 -甲氧基- 1 . 2, 3, 4- 四 氫 化萘 1 I 於含 參考 例 2製得之（Z ) - (1 , 2 , 3 , 4- 四 氫 -7 -甲氣 1 1 I 基 -1 -亞禁基） 乙 腈 之 乙 醇（10ml) 溶 液 中 ， 加 入 飽和氨 /乙 1 1 醇 溶 液（5 ml)及阮尼鈷（0DHT-60, 1 .8 g ) 〇 混 合 物於室 溫 及 1 1 氫 氣 氛（約4 k g f / cm 2 )中樓拌3小 時 〇 阮 尼 鈷 經 過嫌去 除 9 1 1 然 後 .減 壓蒸 餾 去 除 溶 劑，播得 上 述 標 題 化 合 物（異構混 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46 3168 a7 B7 五、發明説明（47 ) 合物）（産量1.46g, 78%,油）。此化合物直接用於接缠之 反應，毋需進一步純化。 袞者例4 (6 -甲氣亞氫茚-卜基）乙腈 於含 60% 氫化納（2.71g, 67.9mmol)之 THF(150b1)溶 液中，於冰冷却下，滴加入氰甲基膦酸二乙酯（11.5g, 64.8nmol)。混合物經攪拌15小時，然後，滴加人含6-甲 氣基-卜二氫茚酮（lO.Og, 61.7mmol)之 THF(30ml)溶液。 反應混合物於室溫1拌30分鐘。所得反應混合物倒入水中， 有機層以乙酸乙酯進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液及水 洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥。然後，減壓蒸皤去除溶劑 。殘物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=8: 2)進行純化， 産物自乙酸乙酯/己烷中再結晶，獲得上述標題化合物（ 6.00g,産率53%)。熔點95〜96tM自乙酸乙酯/己烷中再 結晶） NHR(CDCl3)5 ： 3 . 01-3 . 18 (4H , m) . 3.83(3H,s), 5.61(lH.t,J=2.4Hz), 6.96-7.03(2H,m), 經濟部中央樣準局具工消費合作社印製 7.27(1H.d,J = 8 . 8Hz) &者例5 1-(2 -胺乙基）-6 -甲氣氳茚 於含（6 -甲氣亞氫茚-卜基）乙腈（4.00g, 21.6mmol)之 乙醇（8 0 η 1 )溶液中，加入飽和氛/乙酵溶液（4 0 π 1 )及阮尼 鎳（W-2, 4g)。反應混合物於室溫及氫氣氛（3kgf/cm2 )屮 81拌5小時，然後，於50¾播拌2小時。阮尼鎳經過濾去除 本紙張尺度適用中國國I家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 316895 at B7 五、發明説明（48 ) ，然後，減壓蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（氡仿： 甲醇=97:3至氛仿：甲醇：三乙胺= 90:7:3)進行純化，獲 得上述標題化合物（3.30g,産率80%,油）。 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 5 0 - 1 . 7 6 ( 2 H,m) , 1.9 0 - 2 . 0 8 ( 1 Η , π ), 1 . 2 2 - 1 . 3 4 ( 1 Η , m ) , 2 . 6 5 - 3 . 2 0 ( 5 Η，ra ) , 3 . 7 9 ( 3 Η，s ), 6.71(lH,dd,J = 2.6Hz,8.2Hz), 6.76 (lH.br s), 7.12(lH,d,J=8.2Hz) 參者例fi 卜氰甲基-卜羥基-7-甲氣基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四 氫化萘 於含1,1,1,3,3,3-六甲基二矽烷基胺（4.74g, 29.4mmol)之THF(30ml)溶液中，於- 78t缓慢滴加人丁埋 己烷溶液（1.56M己烷溶液，18.8ml, 29.4mmol)。混合物 攢拌10分鐘，然後，加入乙猜（1.41β1, 26·9ιηιαο1)。反應 混合物又ffi拌20分鐘，然後，滴加人含7 -甲氣基-2,2 -二 甲基-卜四氫祭酮（5.0g, 24.5mmol)之THF(lOial)溶液，接 著又播拌2小時。反應混合物倒入水中，有機靥以氛仿進 行萃取。所得萃取溶液以食鹽液及水洗滌，經無水硫酸鎂 乾燥，接著減壓蒸晡去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙 酸乙酯：己烷=2:8)進行純化，獲得上述標題化合物（5.3g, 産率88%)熔點10 7〜108Ό NMR(CDCU) δ : 0.97(3H,s), 1.15(3H,s), 1.60-1.9 5 (2H,m), 1.97(lH,s), 2 . 69 - 2.98 ( 4H , m) , 3.83(3H.s), 6.81(lH,dd,J=2.7Hz,8.4Hz), 7.00(lH,d,J=8.4Hz). 本紙張尺度遑用中國國家標隼（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 48 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 316895 a7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 五、發明説明（49 ) 1 1 7 . 34 (1 Η , d , J = 2 . 7Hz ) 1 I 元 素 分 析 Ci sH 19 N〇2 ： 1 1 計 算 值 ： C , 73 . 44 ; Η , 7.81； N • 5 . 71 1 1 請 1 I 實 测 值 ： C , 73 . 6 4； Η , 7.74； $ 5 . 83 先 閲 1 I -k I I 考 例 7 背 1 | 之 1 (1 ,2 ,3 ,4 -四氫-7 - 甲氣基 -2 ,2 -二甲基- 1 - 亞 萘 基 注 意 1 I )乙腈 事 項 再 填 1 1 於 含 1 - 氰 甲 基-1 -羥基-7- 甲 氣 基 -2 ,2 ~ 二 :甲基- 1,2, 寫 jL 1 3， 4- 四 氫 化 萘 (5 .27g , 21.5 mm ο 1 )之甲苯（50 m 1 )溶液中， 1 加 入 樟 腦 磺 酸 (0 .5 g , 2 .1 5 m η 〇 1 ) 0 混 合 物 經 回 流 加 熱1小 1 1 時 0 反 應 混 合 物 倒入飽 和硪酸 氫 鈉 水 溶 液 > 有 機 層 以氛仂 1 I 進 行 萃 取 0 所 得 萃取溶 液以食 鹽 液 及 水 洗 滌 9 經 硫 酸_乾 訂 | 燥 > 接 著 減 壓 蒸 餾去除 溶劑。 殘 物 以 矽 膠 管 柱 層 析 (乙酸 1 I 乙 酯 ••己烷= 2 : 8)進行純 化，濩 得 上 述 標 題 化 合 物 (異構 1 1 I 混 合 物 )(4. 88 g . 定置）。 1 1 NMR (CDC 1 3 ) δ : 1.16 (4Η , s , Ζ- 異 構 物 ), 1 • 52 (2H .S .E- 1 異 構 物 )， 1 .6 6 ( 0 . 67 Η, t , J = 6 . 6H 2 , E- 異 構 物 ), 1 .75( 1 1 1 . 33H , t , J = 6 . 6H ζ，Ζ -異 構物）， 2 •70(0. 67H , t , J = 6 . 6Ηζ , 1 | E - 異 構 物 )· 2 • 8 3 ( 1 . 3 3H,t,J = 6 . 6H Z , Z- 異 構 物 ), 3 .81 1 I (1 Η , S , E- 異 構 物 ),3.86 (2Η，s ,Z -異構物）， 5 · 37 (0 .67H , 1 1 1 S , Ζ- 異 構 物 ), 5 .70(0. 33H , s , E- 異 構 物 ), 6 .87- 7 . 12 ( 1 1 2 . 33Η , E- 異 構 物+Ζ-異構物） 參 7 . 64 (0 .67H ,d ,J =2 .6 Η ζ , 1 1 Z - 異 構 物 ) 1 1 袞 考 例 8 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 9 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50 ) (1-(2-胺亞乙基）-7-甲氣氫-2,2-二甲基-1,2,3,4-四 氫化萘 依參考例3-B之實質相同方式，自（1,2,3,4 -四氫- 7-甲氧基-2,2 -二甲基-卜亞萘基）乙腈，製得上述標題化合 物之異構混合物（産率99% )。 NMR(CDCl3)5: l.ll(4H,s,Z-異構物），1.30(2H,s,E-異 構物）.1.5 6 ( 0.6 7 H,t,J = 6.9Hz,E-異構物），1.6 6 ( 1.3 3 H ,^ = 6.9}|2,2-異構物），2.61(0.6711;,』=6.9[^^-異構 物），2.7 5 ( 1.3 3 11:，』=6.9[12，乙-異構物）.3.63(2[1，^ = 6.81^,2-異構物），3.70(1队^ = 6.8^,£-異構物），3.80 及 3.81 (3H,sX2,E-異構物 +Z-異構物），5.54(0.67H,t,J = 6.4Hz,Z-異構物）.5.89(0.33H,d,J = 7. ΙΗζ,Ε-異構物）， δ.68-7·10(3Η,πι,Ε-異構物 +Ζ-異構物） 兹者例9 (2-甲氣基-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并琛亞庚烯-9-基）乙 腈 依參考例1之實質相同方式，自2 -甲氣基-6,7,8,9 -四 氫- 5H -苯并環庚烯-9-酮製得上述標題化合物。此化合物 直接用於接鑛之反應，毋需進一步純化。 參老例1 0 (已）-9-(2-胺亞乙基）-2-甲氣基-6,7,8,9-四氫-5[1-苯 并環庚烯 於含（2 -甲氣基-6,7,8,9 -四氬- 5H -苯并環亞庚烯- 9-基）乙腈（2.00g, 9.38mmol)之乙酵（10ml)溶液中，加入跑 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 50 A7 B7 2 g )。混合物於5 0 t： 316895 五、發明説明（51 ) 和氛/乙醇溶液（5 m 1 )及阮尼鎳（W - 2 , 及氫氣氛（4tcgf/Cn2 )中jg拌4小時。阮尼鎳經過濾去除， 然後，減壓蒸皤去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（氛仿： 甲醇=9 : 1至氛仿：甲醇：三乙胺=9 0 : 8 : 2 )進行純化，獲得上 述標題化合物（1.50g,産率74%,油）。 NMR(CDCl3)5 : 1.6 0 - 1.7 5 (4H，m), 2.33-2.41(2H,m), 2.61-2.72(2H,b), 3.47(2H,d，J=7.0Hz), 3.79(3H,s), 5 . 53 (1H , t , J = 6 . 6Hz) , 6 . 6 6 - 6.7 5 ( 1 H,m) , 6.96-7.02 (lH.m), 7.14-7.17(lH,m)
兹老例U (E)-l-(2 -胺亞乙基）-6 -甲氣氫茚 於含（6 -甲氣亞氫茚-卜基）乙腈（1.60g, 8.64mmol)之 乙醇（80 ml)溶液中，加人2M氨/乙醇溶液（4 0 ml)及阮尼鈷 (1.6g)。混合物於40t：氩氣氛（4kgf/Cm2 )中攪拌32小時， 又於70 C攪拌8小時。阮尼鎳經過去除，然後，減壓蒸皤 去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇= 9:1至氮仿 :甲醇：三乙胺= 90:8:2)進行純化，播得上述標題化合物（ 産量1.40g, 86%,油狀）。 NMR(CDCl3)5 ： 2.70-2.80(2H,m), 2.89-2.97(2H,m), 3 . 48(2H,d,J = 6.6Hz) , 3.81(3H,s), 5.91 - 6.01(1H,m), 6.77(lH,dd,J = 2.4Hz,8.2Hz) , 6.96(lH,d,J = 2.4Hz), 7.13(lH,d,J=8.2Hz) 轻者例1 2 (5, 6 -二甲氣亞氫茚-1-基）乙腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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,1T 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國困家梯準（CNS ) Α4規格（2丨0><297公釐） 5 1
經濟部中央橾準局員工消費合作社印U A7 B7_ 五、發明説明（52 ) 依參考例1之實質相同方式，自5,6 -二甲氣基-二氫 茚酮製得上述標題化合物。此産物直接用於接纗之反應， 毋需進一步純化。 兹者例1 2 1-(2 -胺乙基）-5,6 -二甲氣氫茚鹽酸鹽 於含（5,6-二甲氣亞氫茚-：1-基）乙腈（1.7〇8, 7.90mnol)及阮尼錁（1.7g)之乙醇（80ml)溶液中，加入2M 氨/乙醇溶液（40ml)。混合物於50¾及氫氣氛（3.2kgf/cm2 )中攪拌12小時。阮尼鈷經過濾去除，然後，蒸皤去除溶 劑。殘物溶於乙醇（25π»1)後，加入5%把-碩（lg,含量 50% )。混合物於室溫及氫氣氛中攬拌1 . 5小時。耙-硪經 過濾去除，於濾液中加入10%鹽酸/乙醇，混合物予以濃 縮。所得濃縮物自乙酸乙酯-異丙醚中再結晶，獲得上述 標題化合物（0.90g,産率44%)。 熔點175〜179 t (分解） NMR(CDCl3)5 ： 1 . 5 9 - 1 . 9 7 ( 2 H,m) , 2.18 - 2.40 ( 2 Η , m ), 2 . 7 7 - 2 . 8 6 ( 2 Η , π ) , 3 . 0 5 ( 2 Η , t , J = 8 . 0 Η z ) , 3 . 1 8 (1 Η , b r* s ) ,3.84(3H,s), 3.85(3H,s), 6.73(lH,s), 6.75(lH,s) 參者例1 4 1-(2-胺乙基）-7-甲氣基-2,2-二甲基-1,2.3.4-四氫 化察鹽酸麴 於含1-(2 -胺亞乙基）-7 -甲氣基-2,2-二甲基-1,2,3,4 -四氫化萘（10.28：,44.11811〇1)之乙醇（5〇!!11)溶液中，加入 5%Pd-C(50%含水.lg)e混合物於室溫及氫氣氛（latn) 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 52 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 316895 五、發明説明（53 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 中 進 行催 化 邇原 作用 0 氫化達 理論量 完成 後， Pd-C 催 化 劑 經 過 滅去 除 o自 濾液 中 ,蒸皤 去除溶 劑。 殘物以鹽 酸 中 和 獲 得上 述 榡題 化合 物 (産量 10 . 7g , 90% ), 熔點1 4 1 1 43 t (自 乙 醇中 再結 晶 之）0 NMR (de-DMSO,D2 〇) δ 0.83(3Η，s)， 1.01 (3H ,s ), 1 · 30 - 1 · 80 (5H , m ) ,1 . 90-2 .1 0 (1 Η , m ),2.25-2. 40 ( 1H , m) 1 2 . 60 - 2 . 96 ( 4H , m) , 3 .72 (3Η,s ),6 . 63 (1H ,d , J = 2 . 2Hz ), 6 · 73 (1H , dd ,J = 2 .2Hz ,8 .4Ηζ), 7.03( 1 Η , d • J = 8 . 4Hz ) 元 素 分析 Ci 5 Η 2 3 NO · HC1 ： 計 算 值： C , 66 . 77 ； Η , 8.97; Ν , 5 . 19: Cl , 13.1 4 實 測 值： C, 66 . 6 1; Η , 9.02； N , 5 . 20 ： Cl , 13.19 參考 例 1 5 (1,2 ,3 ,4 -四氫- 5 , 7-二甲基-1- 亞萘 基） 乙腈 依參 考 例1之實質相同程序，自5 ,7-二 :甲 基-1 - 四 氫 萘 酮 及 氰甲 基 膝酸 二乙 酯 ,製得 上述標 題化 合物之異 構 混 合 物 (産率93% ), 熔點 71 〜73¾ (自乙酸乙酯/己烷中 再 結 ms 之 )0 N MR (CDC1 3 ) δ ·· 1.96 (2Η , π), 2.23 (3H，s ) ,2 • 30 (3H , S ) $ 2 . 72 (2H , t, J = 6 . 2Hz) t 2.79-2 .88 (2H .m ), 5 . 69 (1 Η ,S ), 7 . 06 (1 Η , S ) ,7 . 22(1 Η， s ) 元 素 分析 C 1 4 Η 1 5 Η ： 計 算 值： c. 85 . 24 ; Η , 7.66； Ν , 7 . 10 實 測 值： c, 85 . 19; Η , 7.59； Ν , 7 . 13 兹老 例 1ft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 乂- 訂 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 卜（2 -胺亞乙基）-5,7 -二甲基-1,2,3,4 -四氩化萘 依參考例3-B之實質相同程序.自（1,2,3,4 -四氫-5,7 -二甲基-1-亞萘基）乙睛，製得上述標題化合物之異構混 合物（産率88%,油）。 NMR(CDCl3)5： 1 . 7 5 - 1 . 9 3 ( 2 H,m) , 2. 15 - 2.3 Ο ( 6 Η , m ), 2.40 - 2.90 ( 4Η , m) , 3 . 44 - 3 . 6 5 ( 2 Η,ο ) , 5.8 5 - 6.0 8 ( 1 Η,m), 6.8 5 - 7.30 ( 2 Η,η) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .十 ,1Τ 參者例1 7 (1 ,2 ,3 ,4- 四氣-6，7 -二甲氣基- 1 -亞萘基） 乙 腈 依 參 考 例1 之實質相 同程序 ,@ 6 , 7-二甲氣基- 1 - 四 薬 m 及 氰 甲基 ;瞵酸二乙酯，製得上述標 題 化 合 物 (産率 95% » 油 )0 NMR (CDC 1 3 ) δ ： 1.85-2. 00 (2H , IB ), 2.80- 3 . 00 (4H , η ) » 3 . 89 (3H , S ) ,3 .90 (3Η , s ),5.57 (1H ，s ), 6 . 63 (1 Η , S ) » 6 · 99 (1 Η , S ) 豸 考 例 18 1 - (2 -胺亞 乙基）-6, 7-二甲 氣基 -1,2, 3, 4- 四 氫 化 萘 依 參 考 例3 -Β之實質 相同程 序， 自（1 , 2 , 3 , 4- 四 氣 - 6 , 7- 二 甲 氣 基- 卜亞萘基 )乙猜， 製得上述 標 題 化 合 物 之 異 構 混 合 物 (産 率 65% , 油）0 N MR(CDC 1 3 ) δ ： 1.75-1. 95 (2H , in), 2.20- 2 . 90 (4H . Π1 ) * 3 . 44 -3 .60 (2Η , id ) , 3.80 -4 . 00 (6H,m ),5 . 77 -6 .00 ( 1 Η ,η ) 6 . 55 -7 .20 (2Η , R1 ) 參 考 例 19 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 54 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 316895 37 五、發明説明（5 5 ) 2-異丙氣基-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并環庚烯-9-酮 於含2-羥基-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并環庚烯-9-酮（ 9 . 6 9 g , 5 6 . 3 m m ο 1 )及磺酸鉀（2 3 . 3 g , 0 . 1 7 m ο 1 )之 D M F ( 6 Ο ιβ 1 )懸浮液中，於冰冷却下，滴加入異丙基溴（3 4 . 6 g , Ο . 2 8 β ο 1 )。反應混合物於1 〇 〇 r攪拌1小時，倒入水中，接著以乙 酸乙酯萃取有機物質。所得萃取溶液以食鹽液及水洗滌， 經無水硫酸鎂乾燥，接箸蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=9:1)進行純化，獲得上述標題化合 物（11 . 4 g ,産率 9 3 % ,油）。 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 33 (6H , d , J = 5.7Hz) , 1.7 0 - 1.9 2 ( 4 Η , n ), 2 . 7 1 ( 2 Η，t , J = 5 . 9 Η z )，2 . 8 7 ( 2 Η，d , J = 5 . 9 Η z ) , 4 · 5 8 (1 Η , m ) ,6 . 95 (1H . dd , J = 2 . 7Hz,8.2Hz) , 7.10(1H,d,J = 8 . 2Hz ), 7 . 26 (1H , d , J = 2 . 7Hz) 兹者例20 (2-異丙氣基-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并環亞庚烯-9-基） 乙腈 依參考例1之實質相同程序，自2 -異丙氣基-6,7,8,9-四氫-5H -苯并環庚烯-5 -酮及氛甲基膦酸二乙酷，製得上 述檫題化合物之異構混合物（産率94%,油）。 NMR(CDCl3)5 ： 1.20-1.43(6H,m), 1.60-2.20(4H,m), 2.40-2.80(4H,ni), 4.40-4.60(lH,m), 5.30-5.43(lH,m) ,6 . 6 Ο - 7 . 2 Ο ( 3 Η , ) 兹者例21 9-(2-胺亞乙基）-2-異丙氣基-6,7, 8,9-四氫- 5Η-苯并 本紙张尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
.T
,1T 55 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 環庚烯 依參考例3-B之實質相同程序，自（2 -異丙氣基-6,7,8 ,9 -四氫- 5H -苯并環亞庚烯-9-基）乙腈，製得上述標題化 合物之異構混合物（産率91%,油）。 NMR(CDCl3)5： 1 . 2 0 - 1 . 4 3 ( 6 H,m) , 1.6 0 - 1 .8 5 ( 4 Η , m ), 2.2 0 - 2.80 ( 4H , m) , 3 . 1 8 - 3 . 50 ( 2H , m) , 4.40 - 4.6 0 ( 1 H,m) ,5.47 - 5.6 5 (lH.m) , 6.55-7.10 ( 3H,m) 參者例22 6 -甲氣基-2,2 -二甲基M -二氫茚酮 於含60%氫化鈉（2.22g, 55.5nimol)之1,2-二甲氧乙 烷（20ml)之懸浮液中，於冰冷却下，加入含6 -甲氯基-1-二氫茚酮（3.00g, 18.5mmol)之 1,2-二甲氣乙烷（10ml)之 懸浮液。混合物搜拌5分鐘，滴加入甲基碘（4.61ml, 74.0nm〇l),及混合物攪拌20分鐘。於此反應混合物中加 入水，混合物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以鹽液洗滌 ，經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸蹓去除溶劑。殘物以矽 膠管柱層析（己烷—己烷/乙酸乙酯，9:1)進行純化，獲 得3.15g(産率90%)上述標題化合物，為油狀産物。 NMR(CDC13)5： 1.23(6H,s), 2.92(2H,s), 3.84(3H,s), 7 . 1 6 - 7 . 3 4 ( 3 Η，π ) 兹者俐23 (2)-(6-甲氣基-2,2-二甲基亞氫茚-卜基）乙腈及^) -(6 -甲氧基-2,2 -二甲基亞氫¢0-卜基）乙腈 於含 1,1, 1,3, 3, 3-六甲二矽烷基胺（4. 13ml, 19. 6mmol (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 A7 B7 五、發明説明（57 )
)之THF(80ml)溶液中，於-78π及氬氣氛中，滴加入1.56M 正丁基鋰己烷溶液（12.5ml, 19.6mm〇l)。混合物攪拌10分 鐘，加入乙睛（0.94ml, 17.9mniol),混合物又攪拌15分鐘 。於此混合物中，加入含6 -甲氣基-2,2 -二甲基-卜二氫茚 酮（3 . 0 0 s , 1 6 . 3 m m ο 1 )之 T H F (1 0 m 1 )溶液，予以 S 拌 1 5 分鐘 。於此反應混合物中，加水使溫度缓慢回至室溫。反應混 合物以乙酸乙酯進行萃取，所得萃取溶液以食鹽液洗滌， 經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸餾去除溶劑。殘物溶於甲 苯（100ml)。於此溶液中，加入10 -樟腦磺酸（0.5g),混合 物經回流加熱1 . 5小時。反應混合物予以冷却，於其中加 入水。混合物以乙酸乙酯進行萃取。所得萃取溶液以食鹽 液洗滌，經無水硫酸iil乾燥，接著減壓蒸蹓去除溶劑。殘 物進行矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯，97:349:1),獲得 1.03s(産率30%)之（Z)-(6 -甲氣基-2,2 -二甲基亞氫茚-1-基）乙腈，為油狀産物。 經濟部中央樣準局負工消费合作社印策 NMR(CDC13)5： 1.26(6H,s), 2.83(2H,s), 3.86(3H,s), 5.17(lH,s), 7.01(lH,dd,J=2.4Hz,8.2Hz), 7.20(lH,d,J=8.2Hz), 7.88(lH,d,J=2.4Hz) 又曲續進行矽膠管柱層析之溶離步Sl· ,獲得1 . 7 8 g (趙 率52%)之（E)-(6 -甲氣基-2, 2 -二甲基亞氫茚-1-基）乙睛 ,為油狀産物。 Ϋ NMR(CDC13)5 ： 1.51(6H,s), 2.91(2H,s), 3.83(3H,s), 5.65 (1H , s) , 6 . 92 (1H , d , J = 2.4Hz), 7 . 10 (1H . dd , J = 2 . 4Hz,8.4Hz) , 7.19(lH,d.J=8.4Hz) 57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（58 ) 兹者例24 1-(2 -胺乙基）-6 -甲氣基-2,2-二甲氫15鹽酸鹽 依參考例3-A之實質相同程序，自（E)-(6 -甲氣基-2, 2 -二甲基亞氫茚-卜基）乙腈，製得上述標題化合物之游離 驗。此齡以鹽酸之乙醇溶液轉化成鹽酸鹽，獲得上述標題 化合物（産率74%),熔點194〜195t：(自乙醇/異丙醚中再 結晶）。 NMR (de-DMSO , ) δ ： 0.93(3H,s), 1.07(3H,s), 1.59- 1.94(2H,n). 2.55-2.69(3H,m), 2.91(2H，t,J=8.0Hz), 3.72(3H,s), 6.69(lH,dd,J=2.4Hz,8.2Hz), 6.78(lH,d, J = 2.4Hz), 7 . 08 (1H , d , J = 8.2Hz) , 7.94(2H,br s) 兹老俐 “）-1-(2-胺亞乙基）-6-甲氣氫-2,2-二甲氫茚 依參考例3-B之實質相同程序，自（E)-(6 -甲氣基-2, 2 -二甲基亞氫茚-卜基）乙腈，製得上述標題化合物（産率 9 6 % ),為油狀産物。 NMR(CDC13)5： 1.34(6H,s), 2.79(2H,s), 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 3 . 64 (2H , d , J = 7 . 4Hz) , 3.80(3H,s), 5.95 (1 H , t,J = 7 . 4Hz) ,6.78 (1H,dd , J = 2 . 4Hz , 8 . 2Hz) . 6.92(1H,d,J = 2 . 4Hz ), 7.04(lH,d,J=8.2Hz) 兹者例 (乙）-1-(2-胺亞乙基）-6-甲氣基-2,2-二甲氫茚 依參考例3-B之實質相同方式，自（Z)-(6 -甲氣基-2, 2 -二甲基亞氫茚-1-基）乙腈，製得上述槺題化合物（産率 58 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（59 ) 9 8 % ),為油狀産物。 NMR(CDC13)5 ： 1.18(6H,s), 2.73(2H,s), 3.76-3.84 (2H,m), 3.81(3H,s), 5.46(lH,t,J=6.2Hz), 6.79(lH,dd，J = 2.4Hz,8.2Hz) , 7.00(lH,d,J = 2.4Hz)， 7 . 14 (1H,d , J = 8 . 2Hz) 兹者例27 (6 -甲氣基氫茚-卜基）乙酸乙酯 於含 60% 氫化納（1.84g, 46.0mmol)之 THF(200ml)懸 浮液中，於冰冷去U下，滴加入膝酸乙酸三乙酯（10. 3g, 46. On mo 1)。混合物經攪拌至反應混合物成均質溶液。於 此溶液中，加入含6 -甲氣基-：1 -二氫茚酮（7 . 1 0 g , 43.8n«m〇l)之THF(30ml)懸浮液。混合物於室溫攪拌2小時， 又於70C搜拌12小時。於此反應混合物中加入水，以乙酸 乙酯進行萃取。所得萃取溶液以鹽液洗滌，經無水硫酸鎂 乾燥，接著減壓濃縮之。所得濃縮物，溶於乙醇（200ml), 於其中加入5%Pd-C(50%含水，2.5g)。混合物於50t：及 氫氣氛中攪拌1 . 5小時。反應混合物予以過濾，所得濾液 經減壓濃縮。所得濃縮物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯 ,97: 344: 1)進行純化，播得6.55g(産率64%)之上述 檫題化合物，為油狀産物。 NMR(CDC13)5： 1 . 28 (3H , t , J = 7.2Hz) , 1.6 7 - 1.8 3 ( 1 Η ,m) ,2.3 0 - 2.4 7 ( 2 H,m) , 2 . 6 9 - 2.9 5 ( 3 H,m ) , 3.47 - 3.6 2 ( 1 H , m ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 4 . 1 8 ( 2 H , q , J = 7 · 2 H z ) , 6 . 6 9 - 6 . 7 5 ( 2 H， n), 7.11(lH,d,J=8.6Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦)
T - 59 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 兹者例28 1 - (2-羥乙基）-6-甲氣氫茚 於含 ί 化鋁娌（1.06g, 27.9mmol)之 THF(150ml)懸浮 液中，於冰冷却下，滴加入含（6 -甲氣氫茚-；1 -基）乙酸乙 酯（6 . 5 3 g , 2 7 . 9 m in ο 1 )之T H F ( 2 0 m 1 )溶液，混合物予以攢拌 15分鐘。於此反應混合物中加入水，又加入乙酸乙酯，無 水硫酸鎂及矽藻土。混合物予以過濾，所得濾液經減壓濃 縮，獲得4.96g(産率93%)之上述標題化合物，為油狀産 物。 HMR(CDCl3)5 ： 1.35(lH,br s), 1.60-1.82(2H,m), 2 . Ο 6 - 2 · 4 1 ( 2 Η，m ) , 2 · 6 9 - 2 . 9 6 ( 2 Η , π ) . 3 . 1 5 - 3 · 2 8 (1 Η , π ) ,3.75-7.12(lH,d,J=8.0Hz) 參者例29 1 - ( 2 -溴乙基）-6 -甲氣氫茚 於含1-(2-羥乙基）-6 -甲氧氫茚（4.95g, 25.7mnol)之 二氛甲烷（100ml)溶液中，於-5t下滴加入三溴化磷（ 0.86, 27.Ommol)。混合物予以1«拌30分鐘。於此反應混 合物中加入水，以氛仿進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸腺去除溶劑。殘物 以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯，7: 341: 1)進行純化， 獲得1.80g(産率27%)之上述標題化合物，為油狀産物。 NMR(CDCl3)5 : 1.6 0 - 1.7 8 (lH,m), 1.8 8 - 2.0 6 (lH,m), 2 . 24-2 . 41 (2H , m) , 2 . 7 0 - 2 . 9 6 ( 2 Η ,m) , 3.21 - 3.38 ( 1 Η,η ) ,3 . 41 -7 . 12 (1Η , d , J = 7 . 6Ηζ) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 316895 A7 B7 五、發明説明（6 1 )
竅-皇Ji JJL 1-(2 -氰乙基）-6 -甲氣氫茚 於含1-(2-溴乙基）-6 -甲氣氩S3(1.75g, 6.86mmol)之 二甲亞碾- (80ml)溶液中，加人氡化納（0.35g, 7.20βιπο1) 。此混合物於60 tS拌40分鐘。於此反應混合物中加入水 ,以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌，經無水 硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸皤去除溶劑。殘物以矽膠管柱層 析（己烷/乙酸乙酯，85: 15)進行純化，獲得1.28g(産率 93%)之上述檫題化合物，為油狀産物。 NMR(CDC13)5 ： 1.62-1.89(2H,in), 2.03-2.48(4H,m), 2 . 7 1-2 . 96 (2H , m) , 3 . 1 8 - 3 . 3 3 (1 Η , in) , 3.80(3H,s), 6.72-6.78(2H,ib) , 7.13(lH,d,J = 9.0Hz) 兹者例31 1-(3 -胺丙基）-6 -甲氣氫茚 依參考例3-A之實質相同程序，自1-(2 -氰乙基）-6 -甲 氣氫茚，獲得上述標題化合物（産物9 6 % )為油狀産物。 NMR(CDC13)5： 1 . 2 0 - 1 . 9 5 ( 8 H , in) , 2 . 2 0 - 2 . 3 8 ( 1 Η , m ). 2.6 8 - 2 . 94 ( 3 H , m) , 3 . 0 1 - 3 . 1 5 (1H,m) , 3.79(3H,s), 6.67-6.78(2H,m) , 7.04-7.14(lH,m)〇 兹者例 (E)-l-(2 -胺亞乙基）氬茚
依參考例1之實質相同方式自1-二氫茚_製得（亞氫茆 -1-基）乙臍，為其異構混合物（産率76%)。依參考例3-B 之實質相同程序，使氱基還原，播得上述標題化合物（産 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 率4 7 % )為油狀産物。 NMR (CDC 13) δ ： 2.70-2. 82 (2H , m) , 2 .96-3. 05 (2Η , m) > 3 . 48 (2H , d , J = 7 . 0Hz) , 5 .96- 6 . 07 (1H * m ),7 .1 6- 7 . 30 (3H , m ) , 7 . 42-7 • 51 (1Η , m ) 衮者例 3 3 5 , 6 , 7-三 甲氣基- 卜二 氫 茚酮 3-(3, 4, 5 -三甲氧 苯基 )丙酸（9 • 4 0 g , 39 .1 id m 〇1)及 聚 磷 酸（50g )之混合物， 於80 t： 搜拌2小 時。 於 此 反 應 混 合 物 中 加入水 ,以 乙酸乙酯萃取。 所得 萃 取溶 液 以 食 鹽 液 洗 滌 經無水 疏酸 鎂乾燥， 接箸減壓蒸 除 溶劑 0 殘 物 白 乙 酸 乙 SI /異丙醚中再結晶之 ,獲 得 7 . 71g (産率89% ) 之 上 述 標 題 化 合物， 熔點 114 〜11 5¾ NMR (CDC 13) δ ： 2.61-2. 70 (2H , m ) , 2 .99-3· 08 (2Η , m) 9 3 . 86 (3H，s) ,3 . 9 4 ( 3 h , s ),4 • 05 (3H， S ) ,6 . 68 (1 Η , s ) 兹者例 34 (E)- (5 ,6, 7-三甲 氣亞 氫 茚-1 - 基 )乙腈 依參考 例1之實質相 同方 式 ,自5 > 6, 7 -三甲氣基- 1 二 氣 茚酮， 製得 上述標題化合物（産率57%) 0 此 化 合 物 直 接 用 於接續 之反 應，毋需進- -步純化 〇 兹老例 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (E)-l-(2 -胺亞乙基）-5, 6, 7 -三甲氣氫茚 依參考例3-B之實質相同方式，自（E)-(5, 6, 7 -三甲 氣亞氳茚-卜基）乙腈，製得上述檫題化合物（産率97%)。 為油狀産物。 62 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本寅) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 A7 _B7_ 五、發明説明（6 3 ) N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 4 6 ( 2 H , b r s ) , 2 . 6 8 - 2 . 8 0 ( 2 H , m ), 2.87-2.98(2H,m), 3.44(2H,d,J=6.8Hz), 3.85(6H,s), 3.92(3H,s), 6 . 2 5 - 6 . 3 8 ( 1 H,m) , 6.56(lH,s) 袞者例36 3-(4-甲氣基-3-甲基苯基）丙烯酸（E)_乙酯 依參考例27之實質相同方式，自4 -甲氣基-3-甲基苯 甲醛，製得上述標題化合物。此化合物直接用於接缅之反 應，毋需進一步純化。 兹者例37 3-(4-甲氣基-3-甲基苯基）丙酸乙酯 依參考例14之實質相同方式，自3-(4 -甲氣基-3-甲基 苯基）丙烯酸（E) -乙酯，製得上述檫題化合物。此化合物 直接用於接缠之反應，毋需進一步純化。 兹者俐Μ 3-(3 -溴-4 -甲氣基-5-甲基苯基）丙酸乙酯 於含3-(4 -甲氣基-3-甲基苯基）丙酸乙酯（得自10.Og( 66.6mm〇l)之4 -甲氣基-3 -甲基苯甲醛）之氱仿（200ml)溶液 中，滴加入溴（10.6g, 66.6mraol)。混合物於室溫攪拌12 小時。反應混合物以水及硫代硫酸納水溶液予以洗滌，經 無水硫酸鎂乾燥，接箸減®蒸餾去除溶劑。殘物以矽膠管 柱層析（己烷4己烷/乙酸乙酯，9: 1)進行純化，播得 17.0g(産率85%;3步驟）之上述標題化合物，為油狀産物。 HMR(CDC13)S ： 1.24(3H,t,J=7.2Hz), 2.29(3H,s), 2.57 (2H , t , J = 7 . 0Hz) , 2.84(2H,t,J = 7 . 0Hz ) , 3.78(3H,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) --- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 63 A7 B7 五、發明説明（64 ) 4.12(2H,q,J=7.2Hz)， 6.95(lH,d,J=1.6Hz), 7 . 21 (1H , d , J = 1 . 6Hz) 袞者例39 3-(3 -溴-4-甲氣基-5-甲基苯基）丙酸 於含17.0g(56.“mo丨）之3-(3-溴-4 -甲氣基-5-甲基苯 基）丙酸乙酯之甲醇（30ml)溶液中，加入8H氫氣化納水溶 液（2 0 0 m丨）。混合物於室溫攪拌1 8小時。反應混合物以5 N 鹽酸調成酸性，以氛仿萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌 ，經無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸皤去除溶劑，獲得14.8g(産 率9 6% )之上述標題化合物，為油狀産物。 NHR(CDC13)5： 2.30(3H,s), 2.6 0 - 2.68 ( 2 Η , m) , 2.81-2.89(2H,m), 3.78(3H,s), 6.95(lH,d,J=1.8Hz), 7 . 22 (1H , d , J = 1 . 8Hz) 袞者例40 5 -溴-6 -甲氣基-7-甲基-卜二氫茚酮及7 -溴-6 -甲氣基 -5 -甲基-卜二氫茚酮 、 3-(3-溴-4-甲氣基-5-甲基苯基）丙酸（14.8g, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 54.2nm〇l)及聚磷酸（75g)之混合物，於80C攪拌1小時。
I 反應混合物予以冷却，於其中加入水。混合物以乙酸乙酯 萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥， 接箸減®蒸餾去除溶劑。殘物以矽醪管柱層析（己烷/乙酸 乙酯，9: 144: 1)進行純化，擭得6.06g(産率44%)之5-溴-6-甲氣基-7-甲基-卜二氫茚酮，熔點76〜771C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之）。 64 ---------^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 316895 b7 五、發明説明（65 ) NMR(CDC13)5 ： 2.62(3H,s), 2.64 - 2 . 7 1 ( 2 Η , m ) , 2.99-3.06(2Η,πι), 3.80(3H,s), 7.51(lH,s) 逝缠進行矽膠管柱層析之溶離步驟，獲得4.OOg(産率 29%)之7 -溴-6-甲氣基-5-甲基-1-二氫茚麵，熔點108〜 109 t (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之）。 NMR(CDCl3)5 ： 2.41(3H,s), 2 . 6 9 - 2 . 7 6 ( 2 Η , η») , 2.96-3.03(2H,m), 3.83(3H,s), 7.22(lH,s) 參者例41 (E)-(5-溴-6-甲氣基-7-甲基亞氫茚-卜基）乙腈 依參考例1之實質相同程序，自5 -溴-6-甲氣基-7-甲 基-1-二氫茚酮，製得上述標題化合物（産率34%),熔點 126〜128t (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之）。 NMR(CDC13)5 ： 2.45 (3H,s), 2.99-3.07(2H,m), 3.10-3 . 2 0 ( 2 Η，m ) , 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) , 5 · 6 9 - 5 . 7 2 ( 1 Η , m ) , 7 . 4 3 ( 1 Η , s ) 袞者例42 (Ε)-1-(2-胺亞乙基）-5 -溴-6-甲氣基-7-甲基氫茚 依參考例3-Β之實質相同程序，自（Ε)-(5 -溴-6 -甲氣 基-7-甲基亞氫茚-卜基）乙腩，製得上述標題化合物（産率 9 7 % ),為油狀産物。 NMR(CDCl3)5 ： 2.47(3H,s), 2.7 0 - 2.80 ( 2 Η , m) , 2.85- 2.93(2H,n), 3 . 50 (2Η,d,J = 7.0Hz) , 3.76(3H,s), 6.00- 6.08(lH,m), 7.29(lH,s) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 65 <請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（66 ) 兹者例43 (E)-(7 -溴-6 -甲氣基-5-甲基亞氫茚-卜基）乙腈 依參考例1之實質相同方式，自7 -溴-6-甲氧基-5 -甲 菡-1-二氫茚酮，製得上述標題化合物（産率73%),熔點 124〜125亡（自乙酸乙酯/己烷中再結晶之）。 NMR(CDCl3)5 ： 2.37(3H,s), 2 . 9 8 - 3 . Ο 5 ( 2 Η , in) , 3.10- 3 . 2 Ο ( 2 Η , m ) , 3 . 8 Ο ( 3 Η , s ) , 6 . 7 Ο (1 Η · t , J = 2 . 4 Η ζ ) , 7 . 1 3 (1Η , s) 參者例44 (Ε)-1-(2-胺亞乙基）-7-溴-6-甲氣基-5-甲基氫茚 依參考例3-B之實質相同方式，自（E)-(7 -溴-6 -甲氧 基-5-甲基亞氫茚-卜基）乙腈，製得上述標題化合物（産率 9 6 % ),為油狀産物。 NMR(CDCl3)5 ： 2.31(3H,s), 2.7 3 - 2.8 2 ( 2 Η , m) , 2.85- 2.96(2H,n),3.50(2H,d,J=6.8Hz),3.78(3H,s),6.90-7.00(2Η,m) 袞者例45 1-(2-胺乙基）-6 -乙氣簠茚 於含1 - [ 2 -(乙醯胺基）乙基]-6 -羥氫茚（1 . 0 0 g , 4.56nmol),乙酵（0.32ml, 5.47mnol)及三苯膦（1.32g, 5 . 02nm〇 1 )之ΤΗ F (20 m 1 )溶液中•於冰冷却下，滴加人偶® 二羧酸二乙酯（0.87g, 5.02ramol)。混合物於室溫JS拌15 小時。反應混合物予以減壓濃縮。於所得濃縮物中加入水 .混合物以乙酸乙酯萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 66 ----------^土衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填荈本頁)
,1T 316895_%_ 五、發明説明（67 ) 經無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑。殘物進行矽膠管柱層 析（乙酸乙酯4乙酸乙酯/甲醇，95:5),獲得1-[2-(乙醯 胺基）乙基]-6 -乙氣氫茚。於此化合物中，加入肼水合物 (20ml)。混合物於氬氣氛中回流加熱15小時u反應混合物 予以冷却，於其中加入水。混合物以乙酸乙酯萃取。所得 萃取溶液以食鹽液洗滌，經無水硫酸续乾燥。減壓蒸餾去 除溶劑，獲得0.34g(産率36%)之上述標題化合物，為油 狀産物。 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 4 0 ( 3 H , t , J = 7 · 0 H z )，1 · 5 2 - 1 . 7 8 ( 2 H , m ), 1 . 9 5 -2 . 22 ( 1 Η , m) , 2 . 23 - 2.39 ( 1 Η,m) , 2 . 5 Ο - 2 . 6 Ο ( 3 Η , m), 2 . 7 2 - 2 . 9 6 ( 3 Η . π ) , 3 . 0 6 - 3 . 2 Ο (1 Η , m ) , 4 . Ο 1 ( 2 Η , q , J = 7 . Ο Η ζ ) , 6 . 6 6 - 6 . 7 6 ( 2 Η , m ) , 7 . 1 Ο (1 Η , d , J = 8 . Ο Η ζ ) 兹者例4fi 1-(2-胺乙基）-6-(2 -苯乙氣基）氣茚 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 依參考例45之實質相同方式，自-[2-(乙醯胺基）乙基 ]-6 -羥氫茚及/3-苯乙醇，製得1-[2-(乙醛胺基）乙基]-6-(2 -苯乙氣基）S茚。此産物依參考例45之實質相同程度進 行，獲得上述檫題化合物（産率36%),為油狀産物。 NMR(CDCl3)8 ： 1.55-1.82(2H,m), 2.2〇-2.37(2H,m), 2 . 6 5 - 2 . 8 5 ( 2 H , m) , 2 . 9 Ο - 3.2 Ο (5 Η,m) , 4.13(2H,t,J = 7 . 2 Η ζ ) , 4 · 8 7 ( 2 Η , b r s ) , 6 . 6 8 - 6 . 7 6 ( 2 Η , ίο) , 7 . Ο 7 ( 1 Η , d , J =8 . 2Ηζ) , 7. 16-7 . 32 (5Η,m) 參者例47 7-胺基-1-四氫萘酮 67 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 316895 A7 B7 五、發明説明（68 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於冰冷却下，1-四氫萘_ (15.0s, 0.103mol)缓慢滴 加至發煙硝酸（100ml)中。反應混合物予以攢拌30分鐘， 倒入水中。過濾收集所得之結晶沈澱物，以水洗滌，溶於 乙酸乙酯。溶液以食鹽液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，予以 減壓濃縮之。殘物自乙酸乙酯/異丙醚中結晶之，獲得7-硝基-：!-四氫萘酮。此化合物溶於乙醇（1 0 0 m 1 ),於其中加 入5%Pd-c(50%含水，U)。混合物於室溫及氫氣氛中搜 拌2小時。反應混合物予以過濾，所得濾液予以濃縮。而 濃縮物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯，3:2)進行純化， 接著自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之，獲得1.70g(自四氫 萘酮産生，10%)之上述標題化合物，熔點141〜143C。 NMR(CDCl3)5: 2·09(2Η,五峰，J = 6.0Hz), 2 . 61 (2H , t , J = 6 . 0Hz) , 2 . 85 ( 2H,t,J = 3.0Hz) , 3.70(2H, br s), 6 . 83 (1 H , dd , J = 2 . 6Hz,8.2Hz) , 7.06(lH,d,J = 8.2Hz), 7.32(lH,d,J=2.6Hz) 兹者例48 7-甲醯胺基-1-四氫萘酮 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 於含7-胺基-卜四氫萘酮（1.70g, 10.5mmol)之甲酸（ 3ml)溶液中，加入甲酸（8ml)及乙酸酐（3nl)之混合液，接 箸於室溫邋拌1 0分鐘。反應混合物予以減壓港縮之。所得 濃縮物以飽和硪酸氫納水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。所 得萃取溶液以食鹽液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接箸減W 蒸皤去除溶劑。殘物自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之，播 得1.80g (産率91% )之上述檫題化合物，熔點137〜138Ό。 68 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國圔家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（69 ) N M R ( C D C 1 3 ) δ : 2 . 0 8 - 2 . 2 0 ( 2 Η , π») , 2 · 6 2 - 2 . 7 1 ( 2 Η，m ), 2 . 9 1-2.99(2H,m) , 7.21 - 7.30(1H,m ) , 7 . 7 5 - 7.8 8 ( 1.5 H , m), 8.00-8.17(1.5H , m) , 8.42(0.5H,d,J = 1.4Hz ), 8 . 73(0.5H,d,J = ll.4Hz) 兹者例49 1-(2-胺乙基）-7-甲醛胺基-1,2,3,4-四氫化萘 依參考例1之實質相同程序，自7 -甲醯胺基-卜四氫萘 酮，製得氰基化合物，為於雙鍵成異構物之混合物。此氰 基化合物之氰基，依參考例3-B之實質相同方式，獲得對 應之胺基化合物。此胺基化合物之雙鍵.依參考例14之實 質相同方式予以氫化，獲得上述標題化合物。産率99%。 所得之化合物直接用於接缠之反應，毋需進一步純化。 兹老例50 (£)-1-[(2-三氣乙醛胺基）亞乙基]-1,2,3,4-四氫化 萘 依實施例1之實質相同程序，自卜（2-胺亞乙基）-1,2, 3,4 -四氫化萘及三氟乙酸酐，製得上述標題化合物（産率 62¾ )。此混合物進行矽膠管柱層析及再結晶，以分離上 述標題化合物成純態（産率24¾ )，熔點99〜102C (自己说 中再結晶之）。 Η M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 8 6 ( 2 Η，m ) , 2 · 5 7 ( 2 H , t , J = 6 . 3 Η z ). 2 . 80 ( 2H , t , J = 6 . 1 Ηz) , 4. 1 8 ( 2H,t,J = 6.3Hz) , 5.96(1H, b r t , J = 7 . 1 H z ) , 6 . 3 7 (1 H , b r s ) , 7 . 0 5 - 7 · 3 0 ( 3 H , m ). 7 . 5 0 -7 . 60 ( 1 H, m) 6 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T ^- 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（7 0 ) 1 1 元 素 分 析 C 1 4H 1 4 FsNO 1 I 計 算 值 C , 62 . 45 ； Η , 5 . 24 ； N , 5 .20 ； F , 21 .17 1 1 I 實 測 值 C , 62 . 34 ； Η , 5 . 24 ； N , 5 .22 ； F , 21 .29 請 1 1 1 參 考 m\ S1 先 閱 1 I 讀 1 I 1 - [(2-乙醯 胺基 )亞 乙 基]-1， 2, 3,4- 四氫化 萘 背 1 I 之 1 I 依 實 施例1之實質相 同 程序， 白 1-(2 -胺 亞乙基 )-1,2, 注 意 1 I 事 1 3， 4- 四 氫 化察及 乙醯 氛， 製得 上述標題化合 物之異 構混合 項 再 1 a 物 (産率68 % ), 熔點 62 〜651C (自 乙 酸乙 酯/ 己烷中 再結品 填 本 頁 1 之 )0 1 1 HMR (CDC 1 3) δ ： 1.75 -2 . 05 (5H .m ) » 2.50 -2 . 80 (4H , m ), 1 1 3 . 30 -4 .10 (2H , m) , 5 .65 (1Η, b r s ), 5.85-6 .05 (1H .η ), 1 1 7 . 00 -7 .6 0 ( 4 Η , πι ) 訂 1 元 素 分 析 C 1 4 Η 1 7 N0 ： 1 I 計 算 值 • C , 78 . 10 : Η , 7 . 96 ； N , 6 .51 1 I 實 測 值 • C , 78 . 22 ； Η, 7 . 91 ； N , 6 .66 1 1 參 考 例52 1 1 - [2- (4-硝 基苯 甲醯胺基 )亞 乙 基]- 1,2 ,3, 4-四氫化 1 1 萘 1 1 依 實 施例1之實質相 同 程序， 白 1 - (2 -胺 亞乙基 )-1,2, 1 1 3 , 4 - 四 氫 化萘及 對-硝基 苯 甲醯氮 1 製得 上述標 題化合物 1 1 之 異 構 混 合物（産率78 % ), 熔 點138 〜139它 (白 乙酸乙酯/ 1 1 1 己 烷 中 再 結晶之 )0 1 1 1 HMR (CDC 1 3) δ ： 1.80 2 · 00 (2H .π ) ， 2.50 -2 . 90 (4H , m ), 1 1 3 . 60 -4 .40 (2H , π ),5 .90 -6 .20 (1Η > m ),6 .25 -6 . 45 ( 1 Η , 1 1 7 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（7 1 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 b r S ), 7 .10-8 .40 (8Η , in) 元 素 分 析 C 1 9Η 1 8 Ν 2 0 3 計 算 值 C , 7 0 .79 ； Η , 5 .63 ； N， 8.69 實 測 值 = C , 7 0 .76 ； Η , 5 .59 ； N , 8.70 參 考 1 - [2- (4-三 :氟乙 醯 胺 苯甲 醯胺 基）乙基]-1 , 2,3,4 -四 氫 化 萘 依 參 考例1 1及實 施 例 1之實質相同程序， 自 1-(2- 胺亞 乙 基 )- 1 , 2,3,4 -四氫 化 禁 及三 氣乙 酸酐，製得上述標 題化 合 物 (産率68 % ),熔 點 1 6 5 〜1 67 ^ (自乙酸乙 酯 中再結晶 之 )0 NMR (CDC 1 3)5: 1.60 -2 • 10 (6H .m ), 2 . 7 0 - 2 . 8 0 ( 2 H,m) • 2 · 82 -3 .00 (1 Η , m ) , 3 .50- 3.70 (2H , m) , 6.15- 6 . 23 (1 Η t b r S ), 7 • 02-7 .20 (4H , ΠΙ ) ,7. 60-7 .78 (4H.m) » 8 . 52 (1Η , b r S ) 元 素 分 析 C 2 1 Η 2 1 F3K2 0 2 • 計 算 值 C , 64 .61 ; Η, 5 .42 ； N , 7.18： F , 14 .60 實 測 值 C , 64 .62 ； Η , 5 .39 ； N , 7.23； F , 14 .58 骞 考 例PU (Ε)- 1 - [2- (三氣 乙 酵 胺基 )亞乙基]氫茚 依 實 施例1 之實質相同程序，自（E)-l-(2 -胺亞乙 基） 氫 茚 及 三 氟乙酸酐， 製 得 上述 標題 化合物（産 率 22% ) ,熔 點101〜1031C (自異丙醚/己烷中再結晶之）。 HMR (CDC U) 8 ： 2 . 76-2 . 85 (2Η，m) ， 3. 01-3. 09( 2H, η), 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 7 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 今 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316895 A7 B7 五、發明説明（72 ) 4 . 15 (2H , t , J = 6 . 4Hz ) » 5 . 8 4-5 .96 (1 Η > m ), 6 .39 (1H , b r s ) » 7 . 18-7 .24 (3H .〇), 7 .41 -7 . 50(1 Η , m ) 元 素 分析 Ci 3 Η 1 2 FsNO 1 ： 計 算 值： C , 61 . 18 ； Η , 4 .74 ； Ν , 5 . 49 實 測 值： C, 61 . 21 ； Η , 4 .74 ； Ν , 5 . 54 參考 例 5 6 1- [2 -( 三氣 乙醯 胺 基 )乙基]氫 茚 依實 施 例11 之實 質 相 同程 序， 自 (E)- 1 - [2- (三氤乙m 胺 基 )亞乙基]氫 茚， 製 得 上述 標題 化 合物 (産物 76 % ), 熔 點 67 〜68t (自異丙醚/ 己 烷中 再結 晶 之）。 NMR (CDC 1 3 ) δ ： 1.64-1 .82 (2H .m ), 2 .07- 2 . 42 ( 2H , m ), 2 . 79 -3 · 06 (2H , π ),3.1 2- 3.23 (1H , m ) ,3 . 5 1 (2H ,q . J = 7 . OHz), 6 · 32(1 H , b r s ), 7.20 (4H .s ) 元 素 分析 Ci 3 Η 1 4 F3N0 ： 計 算 值： C, 60 . 70 ； Η , 5 .49 ; N , 5. 44 實 測 值： C , 60 . 60 ； Η , 5 .24 ； Η , 5. 49 棼考 例 5 6 4- (3 -溴丙基）-6 -甲氣基- 1,2- 二 氫化 禁 加含 m (2.9 g )之 THF ( 100π 1 )懸 浮 液中 t 於0 t氬 氣 氛 中 » 滴加 入 溴環 丙烷 (1 4 . 4 g , 11.9 mm ο 1 ) 〇 混合 物於 室 溫 m 拌 30分 鐘 ,然 後， 加 入 含7- 甲氣 基 -1 -四氫萘 m (1 5 g 1 85 .1 mmol )之 THF (50ml) 溶 液。 混合 物 經回 流 2小 時， 然 後 冷 却 之。 導 入飽 和氱 化 胺 水溶 液， 産 物以 乙 酸乙酯萃取。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得萃取物以食鹽液及水洗雔，經無水硫酸镁乾燥，窠空 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X25»7公釐） A7 B7 五、發明説明（73 ) 去除溶劑。殘物溶於乙酸（1 0 0 m 1 ),加入2 0 %氫溴酸（ 75ml)。混合物於室溫攪拌15小時，然後濃縮。於此殘物 中，加入飽和磺酸氫納水溶液，産物以乙酸乙酯萃取。所 得萃取物以食鹽液及水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真空去 除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1:9)進行 純化，獲得標題心合物（2 0 g ,産率8 4 %，油）。 NMR(CDCl3)5 ： 2.00-2.15(2H,m), 2.17-2.30(2H,ib), 2 . 5 5 - 2 . 7 Ο ( 4 Η , m ) , 3 · 4 5 ( 2 Η , t , J = 6 . 6 Η z ) , 3 . 8 Ο ( 3 Η , s ), 5.94(lH,t，J = 4.4Hz), 6.69(lH,dd，J = 2.6Hζ ,8.1Hz), 6.83(lH,d,J=2.6Hz). 7.06(lH,d,J=8.1Hz) 元素分析C i4H i7BrO 計算值：C,59.80; H, 6.09 實測值：C , 5 9 . 7 7 ; H , 6 . 3 2 參者例57 2-[3-(7-甲氣基-3,4-二氫化察-：1-基）丙基]異11引睬-1，3-二酮 4-U -溴丙基）-6 -甲氣基-1，2 -二氫化禁（lOg, 35.6mmol),酞醯亞胺鉀（7.9g,42.7nraol)及二甲基甲醛肢 (5 0 m 1 )之混合物，於1 0 0 C加熱1小時，然後冷却之。混合 物以水稀釋，産物以乙酸乙酯進行萃取。所得萃取物以食 鹽液及水洗滌，經無水硫酸镁乾燥，真空去除溶劑。殘物 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷= 2:8)純化，獲得標題化 合物（11.8g,産率95¾.油）。 NMR (CDC 13) 5 ： 1 . 95 (2Η , m) , 2 . 1 2 - 2 . 2 7 ( 2 Η，id ), 73 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸)
,1T A7 B7 五、發明説明（74 ) 2.48(2H,t,J = 7.7Hz) , 2.63(2H,t,J = 7.7Hz), 3.70-3.93(5H,b) , 5.92(lH,t,J = 4.6Hz), 6 · 67 (1 Η , dd ，J = 2 .6Hz , 8 .1 Η ζ ), 6 . 78 (1 H , d ,J =2 .6 Η ζ ), 7 · 03 (1 Η , d , J = 8 . 1Hz), 7.65-7 .90(4H,m) 元 素 分 析 C2 2 Η 2 1 N〇3 ： 計 算 值 C , 76 . 06 ； Η , 6 . 09 ； N , 4.03 實 測 值 = C , 76 . 23 ； Η , 6 . 23 ； N , 3.99 參 考 例 48 3- (7 -甲氣基-3 , 4- 二氫化 萘-卜基）丙 胺 含 2 - [3 -(7- 甲氣基 3 , 4 -二氫化察-1- 基 )丙基]異 吲 睬 -1 ,3 :酮（1 1 . 8 g , 3 4 . 0 mm ο 1)及肼單水合物（ 5 , 1 g .0.1 m 0 1 ) 之 乙 醇 (150 m 1 )溶液，經回 流1 小時，然後 以 冰 浴 冷却 之 〇 所 得 之 不 溶 物經 過濾去 除， 真 空去除溶劑 9 獲 得 標題 化 Ώ 物 (5 .7 g . 産率7 7 % ,油）。 此 化合物直接 用 於 下 -反 應 • 毋 需 進 一 步 純化 0 NMR(CDC13)5： 1.68(2H,m), 2 . 15 - 2.30 ( 2H , m). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 . 46 (2H , t , J=7 . 5Hz) , 2 . 6 0 - 2 . 8 0 ( 4 H , m ) , 3.80(3H,s), 5.89(lH,t,J = 4.4Hz) , 6.68(lH,dd,J = 2.4Hz,8.2Hz), 6.83(lH,d,J = 2.4Hz) , 7.06(lH,d,J = 8.2Hz) 兹者例 4-(3 -三氣乙醯胺基）丙基]-6 -甲氣基-1,2 -二氫化萘 依實施例1之實質相同程序，自3-(7 -甲氣基-3,4 -二 氫化蓀-卜基）丙胺及三氣乙酸酐，製得上述標題化合物（ 産率8 7 % ,油）。 74 316895 A7 A7 B7 五、發明説明（7 5 ) N MR (CDC 1 3 ) δ • ♦ 1 . 84 (2H ,m ) , 2 .16- 2·30 (2H .m )， 2 · 50 (2H , t , J = 6 . 8Hz) , 2 • 67 (2H ，t ,J =7 · 9Hz) 1 3 . 40 (2H , q , J = 6 · 6Hz) , 3 .80 (3H ,s ), 5.91(1 H， t , J = 4.6Hz) ， 6 . 35 (1H , b r s ).6.70 (1 H , dd ,J =2 .8 H z，8 · 2Hz) ， 6 . 77 (lH,d, j = 2. 8Hz) , 7 .07 (1H , d ,J =8.2Hz ) 元 素 分析。 eH 18 F3NO2 ： 計 算 值：C, 61 . 34 ； H , 5.79； N , 4 .47 ； F， 48 . 19 實 測 值：C, 6 1. 22 ; H , 5.77; N , 4 .63 ； F, 1 8 . 22 兹者例 60 4 - [ 3 -( 乙 m 胺基）丙 基]-6- 甲 氣 基 1，2 - 二 氫 化 萘 依實施 例 1之實質相 同程序 1 自 3- (7-甲 氣 基 -3 ,4- 二 氫 化 萘-卜基） 丙 胺及乙醯氛，製得上述標題 化 合 物 (産 率 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T4 訂 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 9 0 % ,油）。 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 75 (2H , m) , 1.95(3H,s), 2.13-2.30( 2H,m), 2.46(2H,t,J=7.4Hz), 2.66(2H,t,J=7.9Hz), 3 . 29 (2H , q , J = 6 . 5Hz) , 3.80(3H,s), 5.50(lH,br s), 5.89(lH,t,J = 4.4Hz) , 6.69(lH,dd,J = 2.2Hz,8.1Hz), 6.79(lH,d,J=2.2Hz), 7.07(lH,d,J=8.1Hz) 元素分析C16H21NO2: 計算值：C , 7 4 . 1 0 ; Η , 8 . 1 6 ; N , 5 . 4 0 實測值：C , 7 4 . 2 3 ; Η , 8 . 2 1 ; N , 5 . 3 3 兹者例fi1 4-(3-氡丙基）-6 -甲氣基-1,2-二氫化萘 4-(3-溴丙基）-6-甲氣基-1,2-二氫化萘（10g, 75 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印装 316895 a? B7 五、發明説明（76 ) 35.6mmol).氰化納（1.92g,39.1mmol)及二甲亞通（20ml) 之混合物，於室溫攪拌1小時。混合物以水稀釋，産物以 乙酸乙酯萃取。所得萃取物以食鹽液及水洗滌，經無水硫 酸鎂乾燥，真空去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙 醏：己烷=1:9)進行純化，獲得標題化合物（7.5g,産率 93 % ,油）〇 KMR(CDCl3)5： 1 . 8 0 - 1 . 98 (2 H , in) , 2 . 1 8 - 2 . 3 0 ( 2 Η , m ), 2 . 35 (2H , t , J =7 .0Hz) . 2 .50-2.75 (4H ,in) ,3 • 80(3H,s ), 5 . 95 (1H, t , J =4 .6 Η z )，6 .70 (1H,dd,J = 2. 6Hz ,8.1Hz), 6 · 78 (1H , d , J =2 • 6Hz)，7 .07 (1 H , d ，J = 8 . 1 Hz) 元 素 分析 C 1 5 Hi ?N0 ： 計 算 值： c, 79 .26 ； H , 7 · 54 ； N , 6 . 16 實 测 值： C , 79 .23 ； H , 7 . 66 ； N , 6 . 36 參考 例R2 4- (4 -胺 丁 基）-6-甲 氣 基-1，2 -二 氫化萘 依參 考例2之實質相 同 程序， 自4 -(3 -m 丙基）-6-甲 氣 基 -1 ，2-二氫 化 萘，製得 上 述標題 化合物 (産 率90 %，油 )0 N MR ( de-DMSO) δ 丨：1.30- 1 . 60 (4H , m ), 2.05- 2 . 67 (1 OH , in ), 3 . 73 (3Η . S )， 5 .87(1 H , t ,J =4·0Hz ), 6 . 70 (1H , dd , J = 2 . 0Hz , 8. 1H z ) , 6 · 76 ( 1H , d , J =2 . 0Hz), 7.05(1H,d,J=8.1Hz) 袞者例 4-[4-(三氣乙醯胺基）丁基]-6 -甲氣基-1,2 -二氫化萘 依實施例1之實質相同程序，自4-(4 -胺丁基）-6 -甲氣 本紙張尺度遥用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（7 7 ) 基-1,2 -二氫化萘及三氣乙酸酐，製得上述標題化合物（産 率9 7 % ,油）。 N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 4 0 - 1 . 7 0 ( 4 Η , π ) , 2 . 1 5 - 2 . 3 0 ( 2 Η，m ), 2 . 3 8 - 2 . 5 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 6 7 ( 2 Η，t , J = 7 . 9 Η z )，3 . 3 Ο - 3 · 4 2 ( 2 Η , m), 3.80(3H,s), 5 . 87 (1 H , t,J = 4.6Hz) , 6.27(lH,br s), 6.69(lH.dd,J = 2.6Hz,8.1Hz) , 6.78(lH,d,J = 2.6Hz), 7 . 08 (1H , d,J = 8.1Hz) 元素分析C i 7N20F3NO2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
計 算 值： C , 62 .38； H , 6 . 16 ； Ν , 4 . 2 8 ； F , 17 . 41 實 測 值： C , 6 1 .94 ； H , 6 . 14 ； Ν , 4 . 14; F , 17 . 45 參考 例 64 4- [4 -( 乙醛胺基）丁 基 ]-6 - 甲氣基-1 , 2- 二氫 化萘 依實 施 例1 之實質相 同 程序 .自4 -(7- 甲 氣基 -3 , 4-二 氫 化 萘-1 -基）丁胺及乙醛氛，製得 上 述標 題 化合 物（産率 95 % ),熔點79 〜81 t 0 (自乙酸乙 酯 /己烷中再結晶之）。 NMR (CDC1 3 ) δ ·· 1.49-1. 62 (4Η , m ), 1 .95 (3H » S ) » 2 . 1 4 -2.30 (2Η , in) , 2.36 -2 .50 (2Η , m ) ,2. 66 (2H , t , J = 8 . 1 Η Ζ )， 3 . 20 - 3 . 33 (2H , m ) ,3. 80 (3Η » S )， 5 .44( lH.br s 9 5 . 87 (1Η , t , J =4 . 4 H z ), 6 .68 ( 1Η , dd ,J = 2 .4Ηζ , 8 .2Ηζ), 6 . 80 (1Η , d , J = 2 .4Hz) , 7 .06 (1 Η ,d , J = 8 . 2H Z ) 元 素 分析 Ci 7 N 2 3NO2 ： 計 算 值： C , 74 • 69 ; H , 8 . 48 ； Ν , 5 . 12 實 測 值： C , 74 .66 ； H , 8 . 30 ； Ν . 5 . 0 1 耷考 例 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 ^16895 A7 B7 五、發明説明（78 ) (E)-(6 -甲氣基-2-苯基亞氫茚-卜基）乙腈 依參考例23之實質相同程序，自6 -甲氣基-2-苯基-卜 二氫茚酮，製得上述標題化合物（産率1 6 % ),熔點1 1 2〜 114C (自乙酸乙酯/異丙醚中再結晶之）。 NMR(CDCl3)5 ： 3 . 03 (1H , d , J = 17.OHz), 3.59(lH,dd,J=8.2Hz,17.0Hz) , 3.86(3H,s), 4 . 49 (1H , d , J = 8 . 2Hz) , 5 . 69 (1H,d,J = 2 . 6Hz) , 6.95-7.32 (8H , m) 袞者例6β 3-U -胺乙基）-5 -甲氣基-2-苯基- ΙΗ-茚鹽酸鹽 依參考例3-B之實質相同程序，自（E)-(6 -甲氣基-2-苯基亞氫茚-1-基）乙腈，製得標題化合物之游離鹽。自游 離鹺及鹽酸/乙醇製得上述標題化合物（産率58%),無定形 。所得之化合物直接用於接缠之反應，毋需進一步純化。 &者例R7 5 -甲氣基-2-苯基-3- [2-(三氣乙醯胺基）乙基]-1H -茚 依實施例1之實質相同程序，自3-(2 -胺乙基）-5 -甲氣 基-2-苯基-1H -茚鹽酸鹽及三《乙酸酐，製得上述檫題化 合物（産率92%),熔點138〜13910(自乙酸乙酯/己烷中再 結晶之）。 NMR(CDCl3)5: 3.03(2H.t,J=7.2Hz), 3.61(2H,q,J= 7.2Hz), 3.71(2H,s), 3.88(3H,s), 6.29UH,寬 s), 6.81(lH,dd,J=2.2Hz,8.4Hz), 7.03(lH,d,J=2.2Hz), 7.39(lH,d,J=8.3Hz), 7.40(5H.s) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 78 ---------^------1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（79 ) 7C 素 分析 C 2 0 Ν 1 8 F3N0 2 ： 計 算 值： c, 66 . 48 ； H, 5.02; Ν , 3 . 88 測 值： C , 66 . 23 ； Η , 4.90; Ν , 3 . 65 曹旃 例 1 (E)- 1 - [2-( 乙醛 胺 基）亞乙 基] -7 -甲氣基- 1 , 2 , 3 , 4- 四 氫 化 萘 於含 1 - (2-胺亞乙基）-7-甲 氣基- 1 , 2 , 3 , 4- 四 氫 化 萘 ( 2 . 0 g ,9.74m mol) 及三 乙 胺（1 .5g , 14 .6 m m ο 1 )之 THF (20m 1 ) m 液 中 ,於 冰 冷却 下， 缓 慢滴加入乙 醯 氛 (0 .76g ,9 .74m 〇 1 ) 0 混 合物 於 室溫 攛拌 30分鐘。反應 混 合 物 倒 入 水 中 > 有 機 層 以 氣仿 萃 取。 所得 萃 取溶液J 以食 鹽 液 及 水 洗 滌 t 經 無 水 硫 酸 鎂乾 燥 〇減 壓蒸 除 溶劑。3 淺物 以 矽 膠 管 柱 層 析 (乙酸 乙 酯 )進行純化， 接著自乙酸乙 酯/ 己 院 中 再 結 晶 之 獲 得 上 述 標題 化 合物 (産量0 .9 6 g , ^ 10¾ )0 熔 點 92〜 94C (自乙酸乙酯/己烷中 再 結 晶 之 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 H M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 7 3 - 1 · 9 0 ( 2 Η , π ) , 2 . 0 1 ( 3 Η，s ), 2 . 51 (2Η , t , J = 5 . 8Hz) , 2 . 7 1 ( 2 Η,t,J=6.2 Ηζ) , 3.80(3H,s) ,4 . 06 (2Η , t , J = 6 . 2Hz) , 5.62(lH,br s), 5 . 94 (1 Η , m ), 6.75(lH,dd,J = 2.6Hz,8.4Hz) , 7.01(lH,d.J = 8.4Hz), 7.06(lH,d,J=2.6Hz) 元素分析C15N19NO2: 計 算 值： C , 73.44； Η , 7.81； Ν, 5.71 實 测 值： C , 73.52； Η , 7.86； Ν, 5.73 窨油？俐2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 79 S16895 經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 五、 發明説明（80 ) (Z) -1- [2- (Z 醯 胺基）亞 乙 基 ]-7- 甲 氣基 -1 .2 ,3 , 4-四 氫 化 萘 依實施例1 之 實質相 同方 式 » 白 1 - (2 -胺亞乙基）-7-甲 氣 基 -1,2,3,4- 四 氫化萘 及乙 醛 氛 » 製 得 上述 標 題 化合物 之 異 構混合物。 此異 構混合物以矽膠管柱層析（ 乙 酸乙酯： 己 烷 =6 : 4 )進行 純 化， 獲 得上 述 標 題 化 合 物（産率30 % )。 熔 點 71 〜7310 NMR (CDC13) 5 ： 1 .81 -1 . 97 (2H, m) » 2 . 42 (2Η , d , J = 6.6Hz), 2 . 75 (2H , t , J = 6 .6Hz) ,3 .79 (3H ,S ), 4 .19 (2H » t ,J =6 . 0Hz) » 5 . 4 1 (1 Η , t , J =6 .8Η Z )， 5.60( 1 Η ,b Γ s ) , 6 . 72 -6 .82 (2H . m ), 7.05(1H,d ,J =8 . 4Hz ) 营掄例 (E) -1- [2- (環丙 羰胺基）亞 乙 基 ]- 7- 甲氣 基 -1 ,2,3,4- 四 氫 化萘 依實施例1 之 實質相 同方 式 1 白 1- (2 -胺亞乙基）-7-甲 氣 基 -1,2,3,4- 四 氫化萘 及環 丙 烷 羰 基 氛 ,製 得 上 述標題 化 合 物（産率59 % )0 熔點130 132t ( 白 乙酸 乙 酯 /己烷中 再 結 晶之）0 NMR(CDC13) 5 ： 0 .70 -0 . 82 (2H , m ) ， 0 . 9 0 - 1 . 0 8 ( 2 H > π ), 1 . 25 -1.43 (1 Η , m ) ,1 .81 (2H , m) » 2 . 52 (2H , t , J = 5 . 5Hz), 2 . 71 (2Η，t,J = 6 .2Hz ) ,3 .80( 3H ,s ). 4 .09 (2H ,t ,J =6.2Hz) t 5 . 7 1 . 1 Η , br s ) ，5 .96 (1 Η , m ) 1 6 . 75 (1 H , dd ,J =2 .6 Η ζ , 8 . 4Hz ) , 7.01( 1 Η ,d , J = 8 .4Hz ). 7 .07( 1 Η ,d , J =2 .6 Η z ) 元 素 分析C 1 7 Ν 2 i Ν 〇2 ： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 316S95 a7 B7 五、發明説明（8 1 ) 計 算 值： C , 7 5.2 5； Η , 7.80； Η , 5.16 實 測 值： C , 7 5.0 2； Η , 7.85； Η , 5.05 以）-1-[2-(戊醯胺基）亞乙基丁-7-甲氣基-1,2,3,4-四氫化萘 依實施例1之實質相同方式，自1-(2 -胺亞乙基）-7 -甲 氣基-1,2,3,4 -四氫化萘及戊醛氛，製得上述標題化合物（ 産率54% )。 熔點64〜66 t： NMR(CDCl3) δ : 0.92(3H，t，J = 7.2Hz), 1.25-1.45(2Η，ιπ). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --衣. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 1 . 50 1 .90(4Η , m) , 2 .20 (2H,t.J = 7 . 6Hz), 2 . 52 (2H ,t, j = 5 . 9H ζ ) f 2 . 71 (2H , t , J = 6 . 2Hz) ,3 .80 (3Η , s ), 4.07 (2H , t , J = 6 . 2Hz) 9 5 . 50 (1H , b r s ),5.94 (1 Η , t ,j =7 . 0Hz), 6.75( 1 Η ,d d , J = 2 . 6Hz , 8 . 4H z ) t 7.01 ί (1Η ,d • J = 8 . 4Hz ), 7 . 06 (1H , d , J = 2 . 6Hz) 0 元 素 分 析 Ci 8 Η 2 5 N 0 2 ί 計 算 值 ：C f 75.22； Η 9 8 . 77 ； Ν, 4 . 87〇 實 測 值 ：C t 74.92; Η » 8 . 79 ; Ν , 4 . 79〇 奮 旅 例 5 (Ε )- 1 - [2- (4-甲 氣 苯 基）脲基 ]亞乙 基 ]-7 -甲 氣 基-1 , 2 . 3 , 4- 四 氫 化萘 於 含 1 - (2-胺亞乙基） -7-甲氣 基 -1 , 2 , 3,4 -四 氫 化萘（ 3 . 0 , 1 4 . 8 m m ο 1 ) 〇 之 ΤΗ F ( 20η ] I)溶 液 中， 於冰 冷却， 緩慢滴 加 入 4 - 甲 氣 苯基異氰 酸 酯 (2 . ί 1 g . 14 .8m mo 1 ) ο m 合 物於室
、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 1 經濟部中央樣準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82) 溫携拌30分鐘。反應混合物倒入水中。有機層以10%甲醇 /氛仿進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液及水洗滌，經無 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
水 硫 酸鎂 乾燥， 接著減壓蒸除溶劑 0 殘物 以 矽膠 管 柱層析 (乙酸乙酯：己烷 =6 ： 4 )進行純 化 ，接 箸 自乙 酸 乙酯 /甲醇中 再 結 晶之 ,獲得 上述標題化合物（2 .8 g ,産 率 54¾ )〇 熔 點 1 68〜170t (自 乙酸乙酯 /甲醇 中 再結 晶 之） NHR (CDC 1 3 ) δ : 1 .77 (2H,m), 2 . 47 (2H ,t , J =5 .9Hz ), 2.68 (2H , t , J = 6.0Hz) ,3 .78 (6H , s ), 4 . 03 (2H , t , J = 5 . 9H Z ), 4 . 85 (1H , b r , s ), 5 . 93(1H,t, J = 6 . 5 Η z ),6 .38 (1 Η ,b r s ), 6 . 73 (1H , t , d d , J =8 . 4Hz) , 6 . 84 (2Η ,d ,J =9 .0 Η ζ ), 6 .99( 1H ,d ,J =8 .4Hz), 7 . 04(1H,d, Jr 2 . 6Hz ),7 .17 (2Η ,d ,J = 9 . 0) 0 元 素 分析 C 2 1 H 2 4 N2〇 3 : 計 算 值： C , 7 1. 57 ； H, 6.86 Ν, 7 . 95 〇 實 测 值： C , 7 1. 55 ； H , 6.82 Ν , 7 . 93 〇 苜旃 例（5 (E)- l-[2-[3-(2,4-二甲 氣 苯基） 脲基 ]亞乙基] -7-甲 氣 基 -1,2 ,3 , 4 -四氫 化察 依實 施例5之實 質相同方 式 ，自 l·- (2- 胺 亞乙 基 )-7-甲 氣 基 -1,2 ,3 , 4-四氫 化萘（及2 ,4 -二 甲 氣苯 基 異氘 酸 酯，製 得 上 述標 題化合 物（ 産率34% )〇 熔 點 140 〜143 1C (自 乙酸乙酯 中 再結晶之） NMR (CDC1 3 ) δ ： 1 .70 -1 ·88 (2H .Π1 ), 2 . 5 1 (2H , t , J = 6 . 2Hz), 2 . 70 丨（2H , t , J = 6 . 2Hz) , 3.77( 3H .S ) » 3.78 (3Η , s ) f 3.79( 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 82 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 316895 A7 B7 五、發明説.明（8 3 ) 3H .2 ), 4 . 08 (2H , b Γ S ), 4 . 80 (lH.br S )， 5 · 98 (1H , t , J = 6 . 6Hz) ,6. 40 -6.55(3H,m), 6 .74 (1 Η ,dd , J = 2 . 6Hz, 8.1Hz) > 7 . 00 (1H, d , J = 8 . 1H Z ), 7 . 07 (lH.d, J = 2 . 6Hz) , 7 . 69 (1H , d , J = 9 . 5Hz) 0 元 素 分 析C2 2H 2 6 N 2 〇4 : 計 算 值 :C , 69 .09 ; Η ,6. 85 N, 7.32〇 實 測 值 ：C, 69 .17 ； Η ,6. 89 Ν, 7.42〇 官 旆例 7 1 - [2-( 乙 醯胺 基 )乙基] -6 -甲氣氫茚於含1 - ( 2 - 胺乙基 )-6- 甲 氣氫 茚 (0.8 g » 4.18m m 0 1 )及三 乙胺 (0 . 4 4 g , 4 . 39 mm 〇1)之二氛甲烷（15 m 1 )溶液中， 於冰冷却下， 缓慢 滴 入 乙 醛氛 (0 .3 3 g 9 4.18 mm 〇1)。混合物於室溫攙拌10分 鐘 0 反 應混 合 物倒 入 水中 〇 有 機層以 氛仿 萃取。所 得萃取 溶 液 以 1N鹽 酸 ,飽 和 碩酸 氫 納 水溶液 及食 鹽液洗滌 ,經無 汞 硫 酸 鎂乾 燥 ,接 著 減壓 蒸 除 溶劑。 殘物 自乙酸乙 酯/異 丙 m 中 再結 晶 之， 獲 得上 述 標 題化合 物（産量0 . 68g ,70% )0 熔 點 73 〜74 1C (自乙酸乙酯/ 異 丙醚中 再結 晶之） NMR(CDCl3)S : 1.5 0 - 1.8 0 ( 2 H,m), 1.93-2. 15(lH，m), 1.97(3H,s), 2 . 2 2 - 2 . 4 0 ( 1 H,m) , 2.6 8 - 2 . 8 6 ( 2 H , m ) , 3.05 -3 . 1 8 (1 H , in) , 3 . 3 3 ( 2 Η , q , J = 5 . 8 H z ) , 3.78(3H,s), 5.49 (lH.br s), 6 . 6 7 - 6 . 7 6 ( 2 H,n) , 7.11 (1H,d,J = 8.0Hz) 元素分析C14H19NO2: 計算值：C, 72.07; Η, 8.21; N, 6.00。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83 經濟部中央樣準局員工消资合作社印製 316S95 A7 B7 五、發明説明（84 ) 實 測 值：C，7 2 .1 6 ; Η , 7 .94 ; N , 6 . 17。 奮掄锎H 卜[2-(三 氣 乙 醯胺基 丨）乙基]-6- 甲氧氫茚 依實施例 1之實質 相 同方式，自 1-(2- 胺乙 基）-6-甲 氣 氫 锻 及三氣乙 酸 酐 ,製得 1上述 標題化合物 (産率68% )。 熔 點 66 〜67 t (自異丙 醚 /己烷 中再結晶之 ) NMR (CDC Is) δ ：1 .60-1 .80 (2Η , m)，2 • 02-2 .20 (1H , m), 2 . 24-2 . 41 (1 Η > Π1 ), 2 . 77 -2.96 (2H , m ),3 · 05-3 .2 1 (1 Η , π ), 3 . 50 (2H,q,J= 7 . 2H Ζ ), 3 .79(3Η , s), 6.32 (1H , b r s ), 6 . 70 -6 . 77 (2H ,m), 7 . 12 (1 H , d ,J = 8 · 4Hz ) 元 素 分析c14h 16 F3 Η〇2 ： 計 算 值：C，5 8 .53 ； Η , 5 .61； Η , 4 . 88 〇 實 測 值：C，58 .30 ； Η , 5 .41 ； Κ , 5 . 08 〇 審掄俐9 1 - [ 2 ·(環 丙 鞭 胺基）乙基] -6 -甲 氣氫茚 依實施例 1之實質 相 同方式，自 1-(2- 胺乙 基）-6-甲 氣 氫 茚 及環丙烷 羰 基 氛， 製 丨得上 述標題化合 物（産率78% ) 0 熔 點 105〜106 (自乙 酸 乙酯/ 異丙醚中再 結晶 之） NMR(CDCl3) δ :0.68-0.77(2H,m), 0.93-1.02(2H，m)， 1.2 4 - 1 .38 ( 1 H , m) , 1 . 5 5 - 1 . 8 0 ( 2 H,m ) , 1.99 - 2.15(1H.b), 2 . 25-2 . 4 1 (1 H , in) , 2 . 7 0 - 2 . 9 2 ( 2 Η , m ) , 3 . 0 6 - 3 . 2 0 ( 1 H , m ) 3 . 3 8 - 3 . 46 ( 2 H , m) . 3.79(3H,s), 5 . 36 ( 1 h , br , s) , 6.69- 6 . 77 (2H , m) , 7 . 1 1 ( 1 H , d , J = 8.0Hz) 元素分析C16H21HO2: 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 84 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 316895 at B7 五、發明説明（85 ) 計 算 值 ：C t 74 . ,10 ； Η , 8 .16 ; Ν , 5 . 40〇 實 測 值 ：C 9 73 . ,90 ； Η, 7 .89 ; Η, 5 . 44〇 實 旅 例 10 1 - [2-(戊酵胺基）乙 基]-6-甲 氣 氫茚 依 實 施 例： 1之實 質相 同方式， 白 1-(2- 胺乙 基）-6- 甲 氣 氫 茚 及 戊 醛 氛， ,製得上述標題化合物（産率56%)。 熔 點 66 67 V (自異 丙醚 /己烷中再結晶 之 ) HMR (CDC 1 3 ) δ :0.91 (3Η , t , J = 7 . OH z ) ,1 .2 3 - 1 . 42 (2Η , m ) 1 . 51 -1 / .80 (4H .η), 1.97 -2.20 (3H i m ), 2.23-2 .40 (1 Η .D ), 2 . 69 -2 • 95 (2H, > η), 3.06 -3 . 19 (1H > m ), 3 . 35-3 .44 (2Η ) 3 . 79 (3Η , S ) ,! 5.45( 1 Η . b r s ) , 6 . 70 -6 . 79 (2Η , m) , 7 . 11 (1 Η , d , J = 8 . 0Η; ι) 元 素 分 析 Ci ?H: 2 5 Η 0 2 • • 計 算 值 ：C 1 74 .14 ； Η , 9 .15； N, 5 . 09〇 實 測 值 :C » 73 .93 ; Η . 9 .00； H , 5 . 16〇 富 旃 例 11 1 - [2-( 乙i 睡胺基）乙 基]-7-甲 氣 基- 1 , 2.3, 4 -四 化 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 於含（£)-1-[2-(乙醯胺基）亞乙基]-7-甲氣基-1,2,3 ,4-四氫化萘（2.558,1〇111111〇1)之乙醇（2〇1111)溶液中，加入 5%耙/硪（50%含水，400mg)。混合物於常壓氫氣氛中進 行催化邇原作用。氫化完成後，過濾去除耙/硪，減壓蒸除 溶劑。殘物以矽膠管柱層析（氛仿：甲酵=98:2)進行純化， 獲得上述標題化合物（2 . 2 g ,産率8 6 % ,油）。 NMR(CDCl3)5 ：1.60-2.10(6Η,πι), 1.96(3H,s). 2.68(2H, 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 85 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（86 ) t,J = 5.1Hz), 2.80(lH,m), 3 . 36 ( 2 Η , m) , 3.78(3H,s), 5.50 (1 H , br , s ) , 6 . 64 - 6 . 7 2 ( 2 H , m) , 6.98(1H,d,J = 9.2Hz) o 啻掄例1 2 l-[2-(環丙羰胺基）乙基]-7 -甲氣基-1,2,3,4-四氩化 萘 於含（1,2,3,4-四氫-7-甲氣基-卜亞察基）乙腈（l.Og, 5.02mmol)之乙醇（10ml)溶液中，加入飽和氨/乙醇溶液（ 5 π 1 )及阮尼鎳（W- 2 , 1 g )。混合物於5 0 t：氫氣氛（3〜4 k g f / cm2)中搜拌4小時。過濾去除阮尼錁，減壓蒸蹓去除溶劑， 獲得1-(2 -胺乙基）-7 -甲氣基-1,2,3,4 -四氫化萘。於含此 1-(2 -胺乙基）-7 -甲氣基-1,2,3,4 -四氫化萘及三乙胺（ 0 . 7 6 g , 7 . 5 3 m m ο 1 )之T H F ( 2 0 m 1 )溶液中，於冰冷却下，缓慢滴 加入環丙烷羰基氛（0.63s, 6.02mmol)。混合物於室溫攢 拌30分鐘。反應混合物倒人水中。有機層以氯仿萃取。所 得萃取溶液以食鹽液及水洗滌，然後，經無汞硫酸鎂乾燥 ，接著蒸皤去除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己 烷= 2:8)進行純化，獲得上述標題化合物（l.〇4g,産率 76% ,油） NMR(CDCl3) 5 :0.70-0.80 ( 2H,m), 0.92-1.06(2H,m), 1 . 22-1 . 41 (1 Η , a) , 1 . 60 - 2 . 1 0 ( 6 Η ,m) , 2 . 6 2 - 2 . 90 ( 3 Η , ι), 3 . 3 2 - 3 . 5 0 ( 2 H , m) , 3.78(3H,s), 5.66(lH,br s), 6.64-6.74(2H,io), 6.98(lH,d,J = 8.Hz)〇 窗旃例1 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS } A4規格（2丨0><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · 86 A7 B7 五、發明説明（87 ) 卜[2-(異丁醛胺基）乙基]-7 -甲氣基-1,2,3,4 -四氫化 萘 依實施例12之實質相同方式，自（1,2,3,4 -四氫-7-甲 氣氫-1-亞萘基）乙腈及異醛氛，製得上述標題化合物（産率 72¾ ) 熔點47〜49¾ N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 1 3 (6 H , d , J = 6 · 0 H z ) , 1 . 3 0 - 2 · 0 0 ( 6 Η，m ), 2 . 28 - 2 . 39 ( 1 Η,m) , 2 . 62 - 2.9 Ο (3 Η,m) , 3.3 Ο - 3.46 ( 2 Η,m), 3 . 7 8 ( 3 Η，s ) , 5 . 4 5 (1 Η , b r s ) , 6 . 6 4 - 6 · 7 3 ( 2 Η , m ) , 6 . 9 8 (1Η , d , J=9.5Ηζ) 元素分析C 1 7Η25Ν02 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計 算 值 ：c, 74.14； Η , 9.15； Ν, 5.09〇 實 测 值 :c， 73.98； Η , 9.09； Κ, 5. 16〇 ,1Τ 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印裝 奮施例1 4 1-[2-[3-(4-甲氣苯基）脲基]乙基]-7-甲氣基-1,2, 3 , 4 -四氫化萘 依實施例11之實質相同方式，自（E)-l-[2-[3-(4 -甲 氣基）脲基]亞乙基]-7 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫化祭，製得 上述標題化合物（80% )。 熔點123〜125t：(自乙酸乙酯/己烷中再結晶之） NMR(CDCl3)5 ： 1 . 60 - 1 . 9 0 (6 H,π) , 2.66 ( 2 Η ,t , J = 4 . 6 Ηz ), 2 . 7 8 (1 Η , π ) , 3 . 3 4 ( 2 Η , n ) , 3 . 7 5 ( 3 Η , s ) , 3 . 7 8 ( 3 Η . s ), 4 . 7 6 (1 Η , b r s ) , 6 · 3 6 (1 Η . b r s ) , 6 · 6 2 - 6 . 7 Ο ( 2 Η , m )，6 . 8 5 (2Η,d.J = 8. 8Ηζ) , 6.92 - 7.Ο Ο (1 Η, m) , 7. 16 (2Η , d , J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 87 316895 五、發明説明（88 ) A7 B7 8 . 8Η Ζ ) 元 素 分 析 Ca 1 Η 2 6 K 2 〇3 計 算 值 :C ,71 .16 ； Η ,7.39； Ν, 7.90 η 測 值 ：C ,70 .96 ； Η ,7.37； Ν , 7.91 實 旃 m 15 1 - [2 -(乙 醛胺 基 )亞乙基]-7 -甲氣基-2 , 2-二甲基-1 , 2 ,3 ,4 -四氫化萘 依 實 施例 1之實質相同方式， 自1- (2-胺乙基）-7-氣基 -2 ,2 -二甲基- 1,2, 3, 4 -四氫化萘 及乙醯氛，製得上述標題 化 合 物 之 異構 混合 物 (産率78% , 油）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • :_·^、"- NMR(CDCl3)5 :1.09(4H,s,Z-異構物），1.32(2H,s,E-異構 物），1.57 ( 0.67 H,t,J = 6.0Hz,E-異構物），1.6 3 ( 1.3 3 H,t, J = 6.8Hz,Z-異構物），2.00(2H,s,Z-異構物），2.02(2H,s, [!：-異構物），2.61(0.67,1'，=6.0[12,£-異構物），2.75 ( 1.33[1 ,t,J = 6.8Hz,Z-異構物），3.79(2H,s,Z-異構物），3.80(1H ，s,E-異構物），4.18(1.33H,t,J = 7.0Hz,Z-異構物），4.28 (0.6711,(1，』=7.31^,£-異構物），5.43(0.6711,1:,』=7.0112, Z-異構物），5.55(lH,br s), 5.76 (0.3 3 H,t，J=7.3Hz,E-異構物），6.62-7.07(3H,In,E-異構物+Z-異構物） 窗掄例1 fi 卜[2-(乙醯胺基）乙基]-7-甲氣基-2,2-二甲基-1,2, 3 , 4 -四氫化萘 依實施例11之實質相同方式，自-1(2 -乙醯胺基）亞乙 基]-7 -甲氧基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氫化萘，製得上述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂 經濟部中央櫟準局員工消费合作社印製 88 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) 標題化合物（産率9 1 %，油）。 NMR (de-DMSO) δ ： 0 . 8 1 (3H , s) , 0.97(3H,s), 1.18-1.43( 2H,m), 1 . 5 8 - 1 . 90 ( 2 H , m) , 1.80(3H,s), 2 . 2 1 (1 H,dd , J = 2 . 9Hz , 8 . 8Hz) , 2 . 6 0 - 2 . 7 3 ( 2 H , in) , 3 . 0 6 ( 2 H , q , J = 7 . 0 H z ), 3.71(3H,s), 6 . 6 3 - 7 . 0 2 ( 3 H,n) , 7 . 87 (1 H , t , J = 5.2Hz) 奮掄例1 7 (E)-9-[2-(三氟乙醯胺基）亞乙基]-2-甲氣基- 6,7,8, 9-四氫-5H-苯并環庚烯 依實施例1之實質相同方式，自（E)-9-(2-胺乙基）-2-甲氣基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯及三氣乙酸酐，製 得上述標題化合物（1.97g,産率91% )。此化合物一部分 自異丙粟-己烷中再結晶之，獲得結晶産物，熔點101〜 103t! 〇 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 6 9 - 1 . 79 (4H.m) , 2.3 9 - 2 . 47 ( 2 Η , m), 2 . 65-2 . 71 (2Η , π) , 3.80(3H,s), 5 . 45 ( 2 Η , t,J = 7.0 Ηζ), 6 . 36 (1 Η , br , s ) , 6 . 68 -6 . 75 ( 2 Η , πι) . 7 . 0 0 (1 Η , d , J = 8 . 0 Η ζ ) Ο 元素分析C16H18F3NO2: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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,1T 計算 值 ：C « 61 .34 : Η t 5 . 79 ; N , 4 .47 0 贲测 值 ：C > 61 .29 ; Η 9 5 . 69 ; N , 4 .55 0 奮 旅 例 18 9- [2 -( 三 氟乙 醯 胺 基 )乙基]-2 -甲 氣 基 -6,7, 8,9- 四 氳 -5Η- 苯 并 琿 庚 烯 依 實 施 例 1 1之 實 質 相 同方 式， 白9 -[ 2 - (三« 乙醯 胺 基 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明说明（90) 基）亞乙基]-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫- 5H-苯并環庚烯，製 得上述標題化合物（産率97%,油）。 NMR(CDC13)5 ： 1 . 6 5 - 1 . 96 (7H,m) , 2.0 8 - 2.2 5 ( 1 Η , m), 2.72-2. 8 9 (3H,π), 3.22-3.38(lH,m), 3.40-3.60(lH,m), 3.78(3H,s), 6.18(lH,br s), 6 . 6 1 - 6 . 68 ( 2H , m) , 7.02 (1H,d,J = 8.0Hz) 〇 奮掄例1 9 (E)-6 -甲氣基- l- [2-(三氣乙醯胺基）亞乙基]氫茚 依實施例1之實質相同方式，自（E)-l-(2 -胺亞乙基）-6 -甲氣氫茚及三氟乙酸酐，製得上述標題化合物（産率49 % )。 熔點95〜96C (自異丙醚-己烷中再結晶之） H M R (C D C 1 3 ) δ : 2 · 7 8 - 2 . 8 7 ( 2 Η , π ) , 2 · 9 3 - 3 . 0 1 ( 2 Η , η ), 3.82(3H,s), 4 . 15 (2Η,t,J=6.4Hz) , 5.8 3 - 5.9 2 ( 1 Η , m), 6.34(lH,br s), 6 . 83 (1 Η,dd,J = 2.2 Ηζ,8.4 Ηζ) , 6.94(1Η, d,J = 2.2Hz) , 7.17(1Η,d,J = 8.4Ηζ) 〇 元素分析C14H14F3HO2: 計算值：C, 58.95; Η, 4.95; Ν, 4.91。 實測值·· C , 5 8 . 7 3 ; Η , 5 . 0 8 ; Η , 5 . 0 2。 窗掄例2fl (Ε)-1-[2-(乙醛胺基）亞乙基]-6 -甲氣氫茚 依實施例1之實質相同方式，自（E)-l-(2 -胺亞乙基） -6 -甲氣氳節及乙12氱，製得上述標題化合物（産率47%) 本紙張尺度逋用中.國國家標準（CNS ) Α4洗格（210 X 297公釐） g 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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,1T 316895 五、發明説明（91 ) A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 熔 點 100〜102 c (自乙 酸 乙 酯 -異 丙醚中再 結晶之） NMR (CDC13) δ ：2.01 (3H , S ) 2.76-2 .87 (2Η,m) , 2 .90 - 3 . 00 (2Η,m) » 3.8 1 (3H .s )， 4 .03 (2H ,t,J = 6.2Hz), 5.53 (1 Η , b r s ), 5 .8 2 - 5.9 6 ( 1 H .m ), 6 . 80 ( 1 Η , dd , J = 2 . 2Hz , 8 . 2Η z ) , 6 . 93 (1H, d, J = 2 . 2H Z ), 7 . 15 (1H ,d , J = 8 . 2Hz) 〇 元 素 分析Ct 4Η 17NO2 ： 計 算 值：c, 72 .70 ; Η , 7 . 41 ；N ,6 • 06 0 實 測 值：C, 72 .65 ; Η , 7 . 31 ；N ,6 .20 0 窗掄俐 21 5，6 -二 甲 氣基-1 - [2 -( 三 氟乙醛 胺基）乙基]氫 茚 依實施 例 1之實質 相 同 方 式， 白 1-(2- 胺乙基） -5,6- 二 甲 氣氫茚 鹽 酸鹽及三氣乙酸酐 ，製 得上述標題化 合物（ 産 率 7 3 96 )。 熔 點 114 〜1 15 自異 丙 m *"己院 中再結晶 之） NMR (CDC13) δ :1.60-1 .82 (2H ,D ) ，2 .03-2 .19 (1H , 0 ). 2 . 25 -2.43 (1H ，πι) 1 2 · 72 -2 .98 (2H , m ),3 . 07-3.22 (1H,η： 3 . 49 (2H,dd .J =7.2Hz， 1 3 . 6H Z ), 3 . 86 (3H ,s ) , 3 . 87 (3H )， 6 .30 (1H ,b r s ) , 6 . 73 (1 Η, S ), 6 . 77 (1 Η ，s ) 〇 元 素 分析Ci sH 1 8 F 3 N 0 3 • • 計 算 值：C, 56 .78; H, 5 .72； N , 4 . 41 〇 實 測 值：C, 56 .73； H , 5 .79; N , 4 . 55 〇 *偷例 22 1- [2-( 乙 醯胺基） 乙 基 ]-5 . 6 -二 甲氣氫茚 依實施 例 1之實質 相 同 方 式， 白 1-(2- 胺乙基）-5 , 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（92 ) 二甲氣氫茚鹽酸鹽及乙醛氯，製得上述標題化合物（産率94 %，油）〇 NMR(CDC13)5 ： 1 . 4 8 - 1 . 8 0 ( 2H , ib) , a . 9 6 - 2 . 1 2 (1 Η , m ), 1.98(3H,s), 2.24 - 2.40 ( 1 H,m) , 2.7 0 - 2.9 5 ( 2 H , m ) , 3.03 -3 . 18 (1H , ni) , 3 . 37 (2H , dd , J = 7 . 4Hz . 13.6Hz), 3.85(3H, s), 3.86(3H,s), 5.60 (1H,br s) , 6.74(lH,s), 6.76(1H ,s ) 〇 奮渝例23 l-[2-(三氟乙醯胺基）乙基]-7-甲氣基-2,2-二甲基-1 ，2，3，4_四Μ化察 於含1-(2-胺乙基）-7-甲氣基-1,2,3,4-四氫-2,2-二 甲基萘鹽酸鹽（1.5g, 5.56nai〇l)之呲啶（10ml)溶液中，於 冰冷却下缓慢滴加入三《乙酸酐（2 . 3 “， 1 1 . 1 in m ο 1 )。混 合物於室溫攪拌4小時，倒入水中，接著有機層以氯仿萃 取。所得萃取溶液以食鹽液及水洗滌，然後，經無水硫 酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（己烷： 乙酸乙酯= 9:1)純化，獲得上述檫題化合物（1.55g,産率 8 5 % ,油）〇 NMR (CDC Is) 5 ： 0 . 87 (3H , s) , 1.04(3H,s), 1.36 - 2.10 ( 4 Η . π), 2.26 ( 1 Η , dd , J = 3 . 6Hz,9. 1 Hz ) , 2.7 Ο - 2.80 ( 2 Η , m), 3 . 2 0 - 3 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) , 6 . 1 3 ( 3 Η , b r s ) , 6 . 5 7 ( lH,d.J = 2.6Hz) , 6.72(lH,dd,J=2.6Hz,8.4Hz) ,7.02(1Η, d,J=8.4Hz)〇 元素分析C17H22F3NO2: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 装. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 92 五、發明説明（93 ) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 計 算 值 :C , 61 . 99 ; Η , 6.73; Ν , 4.25； F . 17 .30 〇 實 测 值 :C, 61 . 64 ； Η , 6.74； Η , 4.29； F , 17 .5 8 〇 曹 旃例 24 7- 甲氣 基- 卜[2-(年 1氣羰胺基 )乙基]-2, 2- 二 甲 基- 1 , ,2 ,3 ,4 -四氫化 萘 依 實施 例23之實質 相同程序， 自1-(2-胺乙基）-7- 甲 氧 基 -2 ,2-二 二甲 基-1 , 2 . 3 , 4 -四氫化萘鹽酸鹽 及 氛 硪 酸甲酯 1 製 得 上述 標題化合物 (産率81% ，油） NMR(CDC Is) δ ： 0.86 (3H ,s ) , 1.02 (3H，s) , 1 .35- 1 . 55 (2Η, m ) » 1 . 65-2 .05 (2H , π.), 2.23 (1Η, dd , J = 3.0H Ζ , 8 . 8Ηζ), 2 . 68 -2 .80 (2H , m)，3.1 0-3 . 32 (2Η ,n),3.66 (3Η, S ) ,3 .78 (3H, S ) ,4. 60 ( lH.br s ),6.59(1 Η ,d,J = 2 . 7Hz ), 6 . 70 (1Η , dd ,J =2 .7Hz ,8 . 3Hz) , 6 .99 (1Η , d , J=8.3Hz)〇 元 素 分 析C t 7 Η 2 5 Η 0 3 ： 計 算 值 :c, 70 . 07 ； Η , 8 .65 ； Η, 4. 8 1 〇 實 測 值 :c, 69 . 87 ： Η , 8 .46 ； Η , 4 . 93 〇 f 旅例 2 5 7- 甲氣 基- 2, 2-二甲基-1- [2- (3 , 3-二甲 脲 基 )亞乙 基] -1 ,2 ,3 ,4-四氡 化祭 侬 實施 例1 之實質相同方式， 自卜（2-胺 乙 基 )- 7-甲氣 基 -2 ,2 -二甲基 -1,2,3, 4 -四氫化萘及二甲基 胺 甲 醯 氛， 製 得 上 述 標題 化合物之異 構混合物（ 産率8 1 % , 油 )0 産物 進 行 矽 膠 管柱 層析及再結 晶，以分離 及純化各異構物。 E- 異 構 物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 93 A7 B7 316S95 五、發明説明（94 ) 熔 點 146〜148 t：丨 (g 石油醚/二 乙醚中再 結 晶之） NMR (CDC 1 3 ) δ :1 · .34 (6H ,s ) , 1 .57 (2H . t ,J =6.0Hz) ,2 .61( 2Η ,t ,J = 6 .0 Η ζ ), 2 . 92 (6H , s), 3 . 80 (3H ,s ),4.26 (2H ,dd , J = 5 . 3Hz , 7 . 1 Η z ), ,4.40 (lH.br s ) ,5.82( 1 H , t , J = 7.1 Hz)， 6 . 72 (1H , dd , J =2 , ,6F Iz , 8 .4Hz), 6 . 96-7 . 04 (2H,m) 元 素 分析 C 1 sH 2 6 N 2 0 2 * 計 算 值：C ,71 .49 ； H, 8.67； N， 9.26 實 测 值：C ,71 .32 ； H , 8.62; N , 9.36 Z-異構物 油 NMR (CDC la) 5 ： 1 . 09 (6H , s) , 1.66 ( 2 Η ,t,J = 6 . 8 Ηz ) , 2.75 (2H , t , J = 6 . 8Hz) , 2.90(6H,s), 3.78(3H,s), 4.17(2H,t, J = 6.0Hz), 4.21(lH,br s), 5 . 50 (1 H , t , J = 6 . 4Hz) , 6.69 (1H , d , J = 2 . 6Hz) , 6.76(lH,dd,J = 2.6Hz,8.2Hz) , 7.03(1H ,d , J = 8 . 2Hz) 元素分析C i 8H26H2O2: 計算值：C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26 實測值：C, 71.51; H, 8.72; N, 9.18 奮施例26 (Z)M-[2-(3-第二丁脲基）亞乙基]-7 -甲氣基-2,2-二甲基-1,2,3,4 -四氫化禁 於含1-(2-胺亞乙基）-7-甲氧基-2,2-二甲基）-1,2,3, 4 -四氫化萘（1.5g,6.48minol)之THF(30)溶液中，於冰冷却 下.缓慢滴加人異氰酸第三丁酯（0.84g, 8. Ϊ3 mmol)。混合 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ----------^ 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 94 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（95 ) 物於室溫攪拌2小時。然後，反應混合物倒入水中。有機層 以乙酸乙酯進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液及水洗滌， 經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸除溶劑。殘物以矽膠管柱 靥析（己烷：乙酸乙酯=8:2)進行純化，接著予以再結晶之， 獲得上述檫題化合物（産置780mg,36%), 熔點175〜176Ό (自乙酸乙酯/二乙醚中再結晶之）。 NMR (de-DMSO) δ ： 1 . 05 (6H , s) , 1.21(9H,s), 1.60(2H,t,J = 6.8Hz), 2 . 70 (2H,t,J = 6.8Hz) , 3.73(3H,s), 3.81(2H,t ,J=5.9Hz), 5.42(lH,t,J=6.8Hz). 5.60(lH,br s), 5.78 (1H , t , J=6 . 8Hz) , 6 . 68 (1 H,d,J = 2.6Hz) , 6 . 79 (1 H , dd , J = 2 . 6Hz , 8 . 6Hz) , 7 . 06 (1 H,d.J = 8.6Hz), 元素分析C20H30N2O2 計 算 值 ：C 9 72 . 69 ；Η ,9 • 15 ; Ν , 8 .48 〇 實 测 值 ：C ί 72 . 81 ；Η ,9 .07 ; Η , 8 .6 5 〇 奮 旃 例 27 7- 甲 氣 基- 1- [2- (甲 «乙 醯胺基）亞乙 基 ]-2 , 2-二甲基 -1 ,2 ,3 ,4 _四氫 化 薬 依 實 施 例1 之 實質相 同程 序，自 1- (2-胺亞乙基）-7-甲 氣 基 -2 ,2 -二甲 基 -1 , 2,3 ,4-四氫化 蔡及甲 % 乙醛氛，製得 上 述 檫 題 化 合物之異 構混合物（産率75% , 油 )〇 NMR (CDCla) δ ： 1 . 00-1 . 15 (6H , id) , 1 . 5 0 - 1 . 7 0 ( 2 H , m ) , 2.70 -2 . 80 (2H , m) , 3 . 38 - 3 . 5 0 ( 3 Η ,n) , 3.8 0 - 4.0 0 ( 5 H . m), 4 . 20 - 4 . 40 ( 2 H,b) , 5 . 40 - 5.80 ( 1 H, a ) , 6 . 6 0 - 7.2 0 ( 3H , a ) 元素分析C18H25NO3: (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 95 316895 at B7 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 計 算 值：C, 7 1. 26 ； Η , 8.31； N t 4 . 62 〇 實 測 值：C, 7 1 · 33 ； Η , 8.38； N * 4 . 5 1 〇 奮施例 28 7-甲氣 基- •1 - [2 -( 4-甲氣 苯 甲 醯 胺基） 乙基]-2 , 2- 二 甲 基 -1 ,2,3,4 -四 氫化 察 依實施 例1 .及11 之 實質相 同 程 序 ，自卜 (2-胺亞乙基） -7 -甲氧基-2, 2-二甲基- 1,2,3, 4- 四 氫 化萘及對-甲氣 苯 甲 m 氛 ，製得上述標 題化 合 物（産率7 \°/〇 , 油）0 NMR (CDC 1 3) δ : 0.86 (3H,s), 1 . 04 (3H , s), 1.32-2. 16 (4H , ), 2 .30 (1H .m ) ，2. 68 -2 . 80 (2Η ,瓜 ), 3.25 -3 . 72 (2H » m ), 3 . 76 (3H , s) ,： i . 82 (3H ,s ) , 6 .1 0 ( 1H ,b r s ),6.65- 6 . 74 (2 Η , m ) ,6.87 {2V I , d , J =8 .8Hz), 7 .00 (1 H , d , J=8.4Hz) f 7 . 62 (2Η , d , J = 8 . 8Hz) 〇 元 素 分析C 2 3 Η 2 ! 9 N 0 3 « 0.5H2〇 計 算 值：c, 73 . ,37 ； Η, 8.03； N 1 3 . 72 〇 實 測 值：C, 73 . 30 ； Η , 7.78; N f 3 . 55 〇 官施例 29 (E ) - 1 - [2- -(三氣乙醯胺基） 亞 乙 基]-5 ,7-二甲基- 1 , 2 . 3, 4- 四氫化 萘 依實施 例1之實 質 相同程 序 ，自1 -(2-胺亞乙基） -5 .7 - 二 甲 基-1 , 2 ,3, ,4 -四 氫 化禁及 三 氣 乙 酸酐， 製得上述 標 題 化 合 物 (産率89% ),熔 點 143 〜1 46 X： (自乙酸 乙酯中再 結 晶 之 / 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HMR(CDCl3)5 ：1.89(2H,n), 2.21(3H,s), 2.47(3H,s), 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（97 ) 2 . 50 (2Η , t , J = 6.0Ηζ), 2 .66 (2H , t ,J =6 . 2Hz ) » 4 . 17 (2Η , t , J = 6 · 4 Η ζ ), 5 . 92 (1H , t ,J =7 . 3Ηζ), 6 .35 (1 Η , b r S ), 6.93( 1 Η ,S ), 7 . 23(1 Η，s ) 元 素 分 析C 1 6H 1 sFaNO ： 計 算 值 :C, 64 .64 ； Η , 6 .10 ； Ν , 4 . 71 ； F , 19 • 17 〇 實 測 值 :C , 64 .47 ; Η , 6 .17 ; Ν , 4 . 81 ; F , 19 .32 〇 奮 旃例 30 (E)-5， 7- 二甲基- 1 - [2-(3,3- 二 甲脲基） 亞 乙 基 ]-1 . 2, 3, 4- 四 氫化 察 依 實施 例 1之實質 相 同程序， 白 1- (2-胺 亞 乙 基 )-5 , 7 - 二 甲 基 -1,2 ,3 ,4 -四氫 化 萘及二甲 基 胺醯氛， 製 得 上 述標 題 化 合 物 之異 構 混合物（ 産 率 89% ) 〇 混合物進 行 矽 膠 管柱 層 析 及 再 結晶 9 以分離上述標題化合物純態（産率25%),熔 點 141 - -143 V (自乙酸 乙 酯中再結 晶 之）0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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,1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 8 9 ( 2 Η，m ) , 2 . 2 0 ( 3 H , s ) , 2 . 2 8 ( 3 H . s ), 2 . 50 (2Η , t , J = 5 . 9Ηζ) , 2 . 64 ( 2 Η,t,J = 6.2 Ηζ) , 2.92(6H.s) ,4.04(2H,t, J = 6.2Hz) , 4.37(lH,br s), 5.98(lH,t,J = 7 . 0Hz) , 6·89 (1H , s) , 7 . 26 (1H,s)。 元素分析C17H24H2O: 計 算 值 ：C . 74.96； Η , 8.88； Ν , 10.28 實 測 值 :C , 75.16； Η , 8.92； Ν , 10.32 5,7-二甲基-卜[2-(3,3-二甲脲基）乙基]-1,2,3,4-四氫化萘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 97 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 316895 at B7 五、發明説明（98) 依實施例11之實質相同程序，自5,7-二甲基-卜[2-(3, 3 -二甲基脲基）亞乙基]-1,2,3,4 -四氫化萘，製得上述標題 化合物（産率8 0 % ), 熔點121〜123t：(自乙酸乙酯/己烷中再結晶之）。 NMR (CDC 13) δ ： 1 . 6 5 - 2 . 00 ( 6H,m) , 2.17(3H,s), 2.26(3H, S ) » 2 . 50-2 .63 (2H ,m ),2. 75-2 . 8 7 (1 Η , m ) ,2 . 86 (6H,s ), 3 . 28 -3 .44 (2H ,η)， 4 .30( lH.br s ) , 6 .82 (1Η , s) , 6 . 84 (1 H, S ) 0 元 素 分 析Ci 7 Η 2 6 Η 2 〇 ： 計 算 值 :C , 74 .41 ； Η ,9. 55 ； Η ,10.2 1 實 测 值 :C, 74 .45 ； Η ,9. 56 ； Ν ,10.13 育 旃例 32 1 - [2-( 三 氟乙 m 胺基 )乙基 1-5.7- 二 甲基-1,2,3, 4 -四 氫 化 萘 依 實施 例 11之 實 質相 同程序，自卜 [2 -(三氣乙醛胺基） 亞 乙 基 1-5, 7 - 二甲 基 -1,2 >3,4- 四氫化 萘 ，製得上述標 題化 合物（産率83%),熔點103〜105t (自己烷中再結晶之）。 N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 6 0 - 2 · 0 0 ( 6 H , m ) , 2 . 1 8 ( 3 H , s ) , 2 . 2 6 ( 3 Η，s ),2 . 5 0 -2.6 3 ( 2 Η,η) , 2.7 5 - 2.90 ( 1 Η,m) , 3.40 - 3.57 ( 2 Η , ·), 6.23(lH,br s), 6,80(lH,s), 6.84(lH,s)〇 元素分析C 1 6H20F3NO : 計 算 值：C, 64 . ,20 ； Η , 3 , .73 ; Ν , 4 , ,68 ; F , 19.04 實 m 值：C, 64 . 22 ； Η , 6 . .73 ； Ν , 4 . ,67 ; F , 19.18 審掄俐 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 98 --------T4.II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（99 ) A7 B7 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 (E) -1- [2- (三氣乙 醯胺基 )亞 乙 基] -7- 甲氣 基- 1 ,2,3, 4- 四 氫化萘 依實施 例1 之實質相同程序，自1 -(2 -胺 乙基 )-7 - 甲氣 基 -1 ,2,3,4 -四 氫化萘及三氣乙酸 酐 ，製 得上述標題 化合物 之 異 構混合 物（ 産率85% )。混 合物進行 矽_管柱層 析及再 結 晶 ，以分離上 述標題化合物成純 態 (産 率 37% ) ，熔 點98% <-s«· loot (自 二乙醚中再 結晶之 )0 HMR (CDC 1 3) δ ： 1 . 84 (2Η > m ) , 2 .53 (2H , t » J = 5 . 5H Z ), 2.73( 2H • t ,J = 6 . 2Hz) ,3 · 81 (3Η , s). 4 . 18 (2 Η ,t , J = 6 . 2Hz ) 5 . 93 (1 Η , t , J = 7 .1Hz), 6.40(1 H , b Γ S ), 6 . 78(1 H , dd ,J = 2 . 6H z,8 . 4H z ), 7.00-7 • 10 (2H .m ) 元 素 分析Ci 5 Η 1 6 F 3 N 0 2 : 計 算 值：C , 60 . 20 ； Η , 5.39; N , 4 . 68 〇 實 测 值：c, 60 . 23 ； Η , 5.39； N , 4 . 76 〇 窨掄例 34 l-[2-( 三氣乙醛胺 基）乙基]- 7- 甲氣基 -1,2 ,3 , 4 -四氫 化 萘 依實施 例1 1之實質 相同程 序， 白 1 - [2-( 三氣 乙醛 胺基） 亞 乙 基）-7 - 甲氣基-1 , 2 ,3,4-四氫 化 祭， 製 得上 述標 題化 合 物 (産率82% ，油）0 NMR (CDC 13) δ ： 1.60-2. 10 (6H . m ), 2 • 69 (2H ,t , J =5 , 4Hz), 2 . 84 (1 Η ,m) ,3 .47 (2H , q ,J =7 . 0Hz ), 3 . 78 (3H,s ), 6 .30( 1 Η » m ),6.65-6 .76 (2H , n ) , 6 . 99 ( 1 Η ,d , J = 7 .7Hz )〇 元素分析C15H18F3NO2: ---------^ Η-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 99 316895 五、發明説明（100) A7 B7 計 算 值 ：C , 59.79; Η » 6 · 02 : N , 4 . 65 〇 實 測 值 ••c, 60.09； Η 参 6 . 06 N, 4 . 40 〇 菁 旅例 3 5 1 - [2-( 乙醯 胺 基 )乙基] -7 -羥基-1 . 2, 3, 4- 四 氫化 萘 於 含卜[2-( 乙 醯 胺 基 )乙基] -7-甲氣基- 1 , 2 , 3,4- 四 氫 化 m (3 .1 4 g ,12 . 7 m ID 0 1) 之 二 氛 甲 烷（70道 1) 溶 液 中 ，於冰冷 却 下 ，滴加入三溴化硼（6 . 4g ，25 · 4 m m ο 1 ) 0 反 應 混 合物 於 溫 m 拌 50分 鐘， 倒 人 水 中 0 有 機 層以氛 仿 進 行 萃 取〇 所 得 萃 取 溶 液以 食鹽 液 及 水 洗 滌 t 經 無水硫 酸 m 乾 燥 ,接 著 滅 蒸 除 溶 劑。 殘物 以 矽 膠 管 柱 層 析 (氛仿： 甲 醇 =9 ：1 )進行純 化 9 獲 得上 述標 題 化 合 物 (1 .5 4 g ，産率52% ),熔點153 155t ( 自乙 酸乙 酯 中 再 結 晶 之 )0 —--------if >衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 5 5 - 2 · 1 0 ( 6 Η , η ) , 1 . 9 8 ( 3 H , s ) , 2 . 6 6 ( 2 H , t ,J = 5.8Hz), 2 . 68 -2 . 8 2 ( 1 Η , m) , 3 . 2 δ - 3 . 4 2 ( 2 Η , in) , 5.72( lH.br s), 6.61-6.70(2H,m), 6.85(lH,br s), 6.92(1Η, d,J = 7.7Hz) 〇 元素分析Cl4Hl9N〇2: 計算值：C, 72.07; Η, 8.21; N, 6.00。 S 測值：C, 72.01; Η, 8.34; N, 6.01。 奮旃例 (E)-l-[2-(三氟乙醯胺基），亞乙基]-6,7-二甲氣基-1 ,2 , 3 , 4 -四氫化萘 依實施例1之實質相同程序，自1-(2 -胺亞乙基）-6,7-二甲氣基-1,2,3,4 -四氫化萘及三氣乙酸酐，製得上述標 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 100 A7 B7 五、發明説明（10 1) 題 化 合物之 異構混合物（ 産 率7 5 % )。混 合物 進 行矽 膠管柱 層 析 及再結 晶，以分 離上 述 標題 化合物成純態（産率 29% ) 0 熔 點 117 〜119*0 ( 自乙 酸 乙酯 /己 烷中 再結 晶 之）0 NMR (CDC 1 3) δ ：1.85 (2H , m ) ,2 . 53 ( 2H , t ,J = 6 .4Hz), 2.74( 2Η .t ,J = 6.2Hz) , 3 . 88 (3H , S ), 3.90 (3H .s ), 4 .18 (2H , t , J =6 .2 Η z ) , 5 .83 (1H , t , J = 7. 1Hz) ,6 .36( 1 H , b Γ S ), 6.59( 1Η .s ),7.03(1H , s) 0 元 素 分析Ci 6Hl8F3N〇3： 計 算 值：C, 58.36; Η , 5 .51 ； N ,4 .2 5 〇 實 測 值：C, 58.16； Η , 5 .60 ; N ,4 / .22 〇 官掄例 3 7 (E) -1- [2-(乙醯胺基） ,亞乙基 ]-6, 7 -二 甲 氣基 -1.2,3 ,4 -四氫化萘 依實施 例1之實 質相 同 程序 ，自 1- (2 -胺亞乙基）-6 , 7- 二 甲 氣基-1 ,2,3,4- 四氫 化 察及 乙醛氛， 製得上述標題化 合 物 之異構 混合物（ 産率 7 8 96 ) 〇 混 合物 進行 矽 膠管 柱層析 及 再 結晶，以分離上 述標 題 化合 物成純態（産 率 39¾ )〇 熔 點 131 〜1 33 t：(自 乙酸 乙 酯/己烷 中再 結晶 之 )〇 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3)5 ：1.83(2H,m), 2.02( 3H,s), 2.51(2H,t,J = 5.8Hz), 2 . 73 (2H , t , J = 6 . 2Hz) , 3.87(3H,s), 3.89(3H,s) ,4 . 07 (2H , t , J = 6 . 1Hz) , 5.58(lH,br s), 5.84(lH,t,J = 7· 1Hz) , 6 · 58 (1H , s) , 7 . 05 (1H , s)。 元素分析Cl6H2lN〇3: 計箄值：C, 69.79; Η, 7.69; N. 5.09。 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) ϊ~01 316895 at B7 五、發明説明（10 2) 實测值：C , 6 9 . 6 3 ; Η，7 . 4 6 ; K , 4 . 9 9。 奮旃例 卜[2-(乙醯胺基）乙基]-6,7-二甲氧基-1,2,3,4 -四氫 化萘 依實施例11之實質相同程序，自1-[2-(乙醯胺基）亞乙 基）-6,7 -二甲氣基-1,2,3,4 -四氫化蔡，製得上述標題化 合物（産率78% ,油）。 HMR (CDC 13) 5 ： 1 . 6 0 - 1 . 9 3 ( 6 H,m) , 1.98(3H,s), 2.68(2H, t , J = 4 . 9Hz ) , 2 . 76 (1 Η , m) , 3 . 2 2 - 3 . 4 9 ( 2 H , in) , 3.84(3H, s), 3.86(3H,s), 5.57(lH,br s), 6.56(lH,s), 6.66 (1H,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 元 素 分 析C 1 6H 2 3 Ν 0 3 ： 計 算 值 :C, 69 .29 ; Η t 8 . 36 ； N , 5 . 05 0 實 測 值 :C , 69 .86 ； Η * 8 . 33 ； N , 4 . 89 0 蓄 旅例 39 1 - [2-( 三 氣乙醯 胺 基 )乙基]-6 , 7 - 二 甲 氣 基 -1 ,2,3,4- 四 氫 化 禁 依 實施 例 1 1之實 質 相 同程序 ，自 1 - C2 -( 三 氟 乙 醯胺基） 亞 乙 基 )-6 , 7 - 二甲氣 基 -1 ,2,3,4 -四 氫 化 察 t 製 得 上述標 題 化 合 物（産率53% ) * 熔 點76〜 78¾ ( 白 乙 酸 乙 酯 /己烷中 再 結 晶 之）0 HMR (CDC13) δ :1.60- 2 · 10 (6H,m) ,2 .69 (2Η ,t .J =5 .5Hz), 2 . 75 -2 .87( 1 Η ,m ) , 3 .40 - 3.57 (2H , m ), 3 .84 (3Η ,s ),3.86 (3H , S ) ,6 . 33 (lH.br S ), 6.57( 1 Η . S ) • 6 . 63 (1 Η , S ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 102 訂 A7 316895 B7 五、發明説明（103) 元素分析C 1 6 Η 2 〇 F 3 N 0 3 : 計 算 值 :C , 58.00； Η , 6.08； Ν, 4.23〇 實 測 值 :c, 57.94； Η , 5.94； Ν , 4 . 37 〇 窨旃例40 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 1 - [2- (三氟乙醯胺 基 )乙 基] -1 ,3 ,3 ',4 1 _ 四 氫 -7 --甲 氧 基螺 [2Η -茚- 2 , 2 ' (1 ' Η) -萘 ] 依 參考例6 ,7 ，實施 例 11 , 參 考 例 3- B及 實 施 例 之 實質 相 同程 序， 自1 ,3 ,3 ’，4 % _ 四氫螺 [2Η - 萘 -2， 2 ' (1 Ή)- 萘]- 1 , 酮， 製 得上 述 標題化合物 (産 率 13¾ ), 熔 點 149- -152 °C (自乙酸 乙酯 /己烷中 再 結晶之 )0 NMR (CDC13) δ : 1 · 60-2 . 12 (4H ,η) » 2 . 44 * 3 . 13 (7H , η ) ,3.20 -3 .72 (2Η， m ), 3 . 80 (3Η ,S ), 6.1 〇( 1 Η ,b Γ S ), 6 .58( 1 Η , d . J = 2 . 6Η Ζ ), 6.77 (1 Η ,dd ,J =2 . 6Hz * 8 . 2H Z ), 7 .10- 7 . 22 (5H .m )0 元 素分 析c 2 3 Η 2 4F 3 Ν 0 2 : 計 算值 :c， 68 . 47 ；Η, 6 . 0 0 ； Ν , 3 .47 〇 實 测值 :c， 68 . 69 ；Η, 5 . 98 ； Ν , 3 .5 5 〇 施例4 1 1 ' -[2-(乙 m 胺基）乙 基] -1 , 3, 3 ' ,4 * -四氧- 7 ' -甲氣螺 [2 Η -茚 * 2 , 2 ’（ 1 ,Η )-禁] 依 參考例6 ,7 ，實施 例 11, 參 考 例 3 - B及 實 施 例 1之實質 相 同程 序， 自1 ,3 ,3 ' , 4 t _ 四氫螺 [2H - 萘 _ 2， 2 ' (1 'Η ：)- 萘]- 1 ' -酮， 製 得上 述 標題化合物 (産 率 16¾ ). 熔 點 139〜141 C (自乙酸乙酯/己烷中再結晶之）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ Μ衣- ，1Τ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 103 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（1 〇 4) NMR (CDC la) δ ： 1 . 41-2 . 06 (4Η , in) , 1.92(3H,s), 2.45-3.10 (7 Η , η ) , 3 . 1 Ο - 3 . 6 Ο ( 2 Η , ra ) , 3 . 8 Ο ( 3 Η , s ) , 5 . 3 8 (1 Η , b r s ) ,6.63(lH,d,J=2.6Hz), 6.74(lH,dd,J=2.6Hz,8.2Hz), 7.00-7.21(5H,m)〇 元素分析C23H27NO2: 計算值：C, 79.05; Η, 7.79; N, 4.01。 實測值：C，7 9 . 2 3 ; Η , 7 . 8 2 ; Ν , 4 . Ο Ο。 啻旃例42 (Ε)-9-[2-(乙醯胺基）亞乙基]-2-異丙氣基-6 ,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 依實施例1之實質相同程序，自9-(2 -胺亞乙基）-2 -異 丙氣基-6,7,8,9 -四氫-5H -苯并環庚烯及乙醯氛，製得上 述標題化合物之異構混合物（産率80%)。混合物進行矽膠 層析，以分離上述標題化合物成純態（産率33%,油）。 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 3 2 ( 6 H , d , J = 6 . 0 H z )，1 . 7 1 ( 4 H , b r s ), 2.01(3H,s), 2.40(2H,br s), 2.65 ( 2H,t,J = 5.4Hz), 4 . 0 2 ( 2 H , t，J = 5 . 5 H z ) , 4 · 5 2 ( 1 H , a ) , 5 . 4 3 (1 H , t , J = 6 . 9 H z ) ,5.68(lH,br s), 6 . 60 - 6 . 7 2 ( 2 H,m) , 6.97(lH,d,J = 8 . 4 H z ) 〇 元素分析C18H25NO2: 計算值：C , 7 5 . 2 2 ; Η , 8 · 7 7 ; N . 4 . 8 7。 實測值：C, 75.41; Η, 8.58; N, 4.81。 奮旃例43 9-[2-(乙醯胺基）乙基]-2-異丙氣基-6,7,8,9-四氫- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 农· 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐） 104 A7 B7 316895 五、發明説明（105) 5H-苯并環庚烯 依實施例11之實質相同程序，自9-[2-(乙醯胺基）亞乙 基）-2 -異丙氣基-6,7,8,9 -四氫- 5H -苯并環庚烯，製得上 述標題化合物（産率9 2 %，油）。 N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . 3 2 ( 6 Η，d，J = 6 . 2 H z ) , 1 . 5 0 - 2 . 2 0 (8 H , m ), ---------Λ 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 1 . 91 (3Η , S ) ,2 .70 -2 . 95 (3H, m ), 3 . 07-3 .50 (2H ,m ) » 4.51 (1Η , m ), 5 . 45 (1H , b r s ), 6 . 60(1 Η, d d，J =2 • 6 Η ζ ,8. ΙΗζ), 6 . 66 (1H , d , J =2 .6H Z ), 6 . 98 (1Η , d ,J =8 . 1Hz )0 元 素 分析 Ci 8 H 2 ?N0 2 ： 計 算 值：C > 74 . 7 0 ; Η , 9 . 40 ； N , 4 . 84 〇 實 測 值：C 9 74 . 58 ； Η , 9 . 37 ； H , 4 . 76 〇 實旅 例 44 (E)- 9- [2- (三 氟乙 醯 胺基）亞 乙 基]-2- 異丙 氣基 -6,7, 8 , 9 - 四氫 -5H-苯并 環庚 烯 依實 施 例1 之實質相同程 序，自9 -(2-(胺亞乙基 ) -2-異 丙 氣 基-6 ,7 ,8 , 9 -四氫- 5H -苯 并環 庚 烯及 三 氟乙 酸酐 ,製 得 上 述標 題 化合物 之異 構 混合物（産 率89% )。混合 物進行 矽 膠 層析 ，以分 離上述標題化 合物 成 純態 (産率38% * 油）0 NMR (CDC 1 3 ) δ ： 1 . 33 (6H ,d ,J = 6 . 2H ζ ) ,1 . 73 (4H , b r s ), 2 . 42 (2H , b r s ) , 2 .65( 2H ,b r s ), 4 .14( 2 Η .t , J =6 . 4Hz), 4 . 52 (1H , m ) ,5 .44 (1H , t , J = 7 .0Hz ), 6.40( 1H , b Γ S ) ,6.6 3- 6 . 74 (2H, m ). 6 . 98(1 Η , d , J =8 . 4Ηζ )0 元 素 分析 Ci 8 H 2 2 F 3 N〇2 ： 計 算 值：C » 63 . 33 ； Η , 6 . 50 ； Ν , 4 . 1 0 〇 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 105 A7 B7 五、發明説明（1 〇 6) 實 測 值：C Φ 协 9 m 63 λ C .51； Η , 6 . 62 ； N , 4 .26〇 S Μ 9- [2 J2L -( Λ ΰ 氟乙 醯胺 基 )乙 基] -2 -異丙氣基- 6, 7, 8 · 9- 四 氮 -5Η- 苯 并 璟庚 烯 依實 施 例 11之 實質 相 同程序 t 自9- [2-(三 氟 乙 醯 胺 基 )亞乙基] -2 -異丙氣基- 6， 7.8 ,9- 四 氫-5H-苯并 環 庚 烯 1 m 得 上 述標 題 化 合物 (産率91% ，油 )0 NMR (CDC 1 3 ) δ :1 . 32 (6H ,d .J = 6.2Hz ),1.45-2. 25 (8Η , m ) 9 2 . 70 -2·90 (3Η ,m), 3.17- 3 . 60 (2H , m) , 4.51(1 Η , m ) % 6 · 20 (1 Η , b r s ), 6 .58- 6.68 (2Η , a ), 6 . 99 (1H , d , J = 8 . 4Η Z ) 0 元 素 分析 Ci aH 2 4 F 3 Ν〇2 ： 計 算 值：C » 62 .96 ； Η , 7 . 04 ； Η , 4 .08〇 實 測 值：C » 62 .81； Η , 7 . 00 ; Ν , 3 .97〇 奮施例46 ----------^.一衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 6-甲氣基-2,2-二甲基-1-[2-(三氣乙醯胺基）乙基]氫 依實施例1之實質相同程序，自1-(2 -胺乙基）-6 -甲氣 基-2,2 -二甲基氫茚鹽酸鹽及三氟乙酸酐，製得上述標題 化合物（産率9 3 % ,油）。 H M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 . Ο 1 ( 3 H , s ) , 1 . 1 2 ( 3 H . s ) , 1 . 1 6 - 1 . 9 7 ( 2 Η , η ),2 . 51-2 . 71 (3Η , m) , 3 . 53 (2 Η,dd,J = 7.2 Ηζ, 13.8Ηζ), 3.80(3H,s), 6.32(lH.br s). 6.7 Ο (1 Η,dd , J = 2 . 4 Ηζ , 8.0 Ηζ), 6 . 76 (1Η , d , J = 2 . 4Ηζ) , 7.Ο 7 (1 Η , d , J=8 . Ο Ηζ ) 〇 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 106 A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明（107) (E ) - 6 - 甲 氣 基-2 , 2-二甲基 -1 - [2-( 三 氣 乙 醯 胺 基）亞 乙 基]氫茚 依實施 例 1之實質相同程序 ，白 (Ε)- 1 - (2 -胺亞乙基）-6 -甲氣基-2, 2- 二 甲基氫茚 及三氣乙 酸酐 f 製 得 上 述 標題 化 合物（産率96%,油）。 NMR (CDC 13) δ ：1 • 37 (6H , s ),2 . 83 (2Η , s). 3 .8 ! 1 (3H ,s ), 4 . 32 (2H,dd ,J =6 .0Hz , 7 . 4Hz), 5 . 82 (1Η , t， J : :7 . 4H Z )， 6 . 36dH.br S ), 6 . 83 (1H ,dd , J =2 . 4Ηζ , 8 .ΟΗζ), 6 .89 (1H ,d ,J =2.4Hz ), 7 .10 (1H , d ,J = 8 · ΟΗζ)。 啻旆例 4 8 (Z) -6- 甲 氣 基-2,2-二甲基 -1 - [2-( 三 氣 乙 m 胺 基）亞 乙 基]氫茚 依實施 例 1之實質相同程序 ，自（Ζ) -1 -(2- 胺 亞 乙基） -6 -甲氣基- 2 , 2- 二甲基氫 茚及三氟 乙酸 酐 > 製 得 上 述標題 化 合物（産率43% )。 熔 點107〜1 08 V (自異丙醚/己烷中 再結 晶 之 )< 5 NMR (CDC 1 3) δ ：1 .20 (6H，s ),2. 75 (2Η , s ), 3 • 8 1 (3Η .s ), 4 . 41 (2H , t , J = 6 . 4Hz) , 5 . 35 (1 Η ,t , J = 6 . 4H Ζ ) ， 6 · 39 (lH.br S ),6.85(1H,dd,J = 2 . 2H ζ , 8 . 4Ηζ ),6 .95( 1 Η , d ,J =2 . 2Hz )， 7 . 1 7 (1 Η ,d ,J =8.4Hz) 7G 素分析Ct βΗ 18 F 3 N 0 2 : 計 算值：C , 6 1 .34; Η, 5 . 79 ; Ν ,4 .47〇 實 测值：C , 6 1 .25 ； Η , 5 . 92 ； Ν ,4 .5 2 〇 奮旃例49 -----------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4规格（210X297公釐） 107 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝 316895 五、發明説明（108) 6 -甲氧基-1-[3-(三氟乙醯胺基）丙基]氫茚 依實施例1之實質相同程序，自1-(3 -胺丙基）-6 -甲氣 氫茚及三氟乙酸酐，製得上述標題化合物（産率97%,油） 0 NMR(CDC13) 5 ：1.40 - 1.9 4 ( 5H,m) , 2.01 - 2.38(1H,m) , 2.69 -2.90(2H,m) , 3.02 - 3.18 (1 Η ,m) 3.42(2 Η ,ς,J = 6.6 Ηz ), 3.80(3H,s), 6.30(lH,br s), 6 . 6 9 - 6 . 7 5 ( 2 H . in) . 7.08-7 . 1 5 (1 H , m) 窨旃例50 卜[3-(乙醯胺基）丙基]-6 -甲氣氫茚 依實施例1之實質相同程序，自1-(3-胺丙基）-6-甲氣 氫茚及乙醯氣，製得上述標題化合物（産率69%),熔點74 〜751C (自異丙醚中再結晶之）。 NMR(CDC13) 5 ：1.35-1.92(5H,m), 1.98(3H,s), 2.20-2.38 (ΙΗ,πι), 2 . 71-2 . 90 (2Η , π) , 3 . 0 2 - 3 . 1 6 ( 1 Η , m ) , 3.29(2Η, dd,J=7.0Hz, 13.0Hz), 3.80(3H,s), 5.49(lH,br s). 6. 6 7 - 6 . 7 4 ( 2 Η , id ) , 7 . 0 8 - 7 . 1 4 (1 Η , m ) 〇 元素分析C15H21HO2: <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 訂 計 算 值 ：C % 72 .84 ； Η , 8.56； N , 5.66 0 η 测 值 ：C ， 72 .81； Η , 8.46; N , 5.97 0 s_ 旃 例 51 6 - 甲 氣 基 -1- [2-(丙醯胺 基） 乙基] 氫 依 實 施 例 1之實質相同程 序， 自卜 (2 -胺乙基 )-6- 甲 氣 氫 η 及 丙 醯 氛 ,製得上述標題化 合物（ 産 率 60% ) ,熔 點 76 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） 108 A7 B7 五、發明説明（109) 〜77Ό (自異丙醚/己烷中再結晶之）。 NMR(CDCl3)5 ： 1 . 15 (3H , t , J = 7.8Hz) , 1.50 - 1 .8 Ο ( 2 Η , m), 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1 . 97 -2 .4 0 ( 2 11 .πι), 2 . 19 (2Η , q , J =7 . 8Ηζ ), 2 .68 - 2.95 (2H , m) » 3 . 04-3 .1 8 (1Η , ffl ) ,3 .33-3 . 45(2Η,m) t 3 . 79 (3H , S ), 5 · 46 (lH.br s ) , 6 . 6 8 - 6 . 76 (2H , m), 7.11 (1 Η , d , J = 8 . OHz) 0 元 素 分 析C 1 5H 2 1 Ν 0 2 ： 計 算 值 :C, 72 .84 ； Η , 8 . 56 ; Ν , 5 . 6 6 〇 實 測 值 :c, 72 .82 ； Η , 8 . 42 ； Ν , 5 . 6 2 〇 奮 旃例 5 2 (Ε)5, 6 ,7 -三甲 氣 基- 1- [2-( 三氣乙醯 胺 基 )亞乙基]Μ 茚 依 實施 例 1之實 質 相同程序， 自（Ε) -1 -(2- 胺 亞乙 基）- 5 , 6 , 7 - 三甲 氣 氫茚及三氟 乙酸酐 ,製得上 述 標 題 化合 物（ 産 率 83% ), 熔點97 98t!(自異 丙醚中再 結 晶 之 )0 NMR (CDC13) δ :2.75 -2 .83 ；(2Η,), 2.90-3. 02 (2Η , m), 3.84 (3H , S ) ,3 . 86 (3H , s ), 3 . 93 (3Η , s), 4.12 (2H , t， J = 6 . AKz) ,6 .20- 6.40 (2Η , m), 6 .57 1 (1Η,s) 0 元 素 分 析C 1 eH 1 8 F 3 N 0 4 • 計 算 值 :C , 55 .65 ; Η , 5 . 25 ； Ν , 4.06〇 η 测 值 ：c, 55 .64 ； Η , 5 . 23 ； Ν , 4.10〇 w 旃例 5 3 5 , 6,7- 二 甲氣基- l-[2-(三氟乙醯胺基） 乙 基 ]氣茚 依 實施 例 1 1之實質相 同程序 ，自（Ε )- 5 , 6 , 7 - 三甲 氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 109 ---------^装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（110) -卜[2-(三氣乙醛胺基）-亞乙基]氫茚，製得上述標題化合 物，為油狀産物。産率97%。 HMR(CDCl3)3 ： 1 . 6 2 - 1 . 9 5 ( 2 H,m) ,2. 18-2.38 (1H , m) , 2.69-2.84(lH,m), 2 . 90 - 3. 1 2 ( 2 Η ,m) , 3 . 2 1 - 3 . 34 (1 Η , π ) , 3.55 -3 . 77 (2Η , m) , 3.84(3H,s), 3.85(3H,s), 3.93(3H,s), 6.60 (2H , br s) 〇 奮施例54 (E)-5 -溴-6-甲氣基-7-甲基-卜[2-(三氣乙醛胺基）亞 乙基]氫茚 依實施例1之實質相同程序，自（E)-l-(2-胺亞乙基）-5-溴-6-甲氣基-7-甲基氫茚及三氣乙酸酐，製得上述標題 化合物（産率89%),熔點138〜139t：(自異丙醚中再結晶 之）〇 NMR (CDC Is) 5 ： 2 . 44 (3H , s) , 2.76 - 2 . 86 ( 2 Η , m ) , 2.88-2.99 (2 Η , π ) , 3 · 7 6 ( 3 Η , s ) , 4 · 1 5 ( 2 Η , t , J = 6 . 4 Η ζ )， 5 . 8 7 - 5 . 9 6 ( 1Η , m)，6 . 41 (1Η，br s)，7 . 32 (1Η , s) 〇 元素分析 Ci5Hi5BrF3H〇2: 計算值：C , 4 7 . 6 4 ; Η . 4 . 0 0 ; Ν , 3 . 7 0。 實测值：C , 4 7 . 5 9 ; Η，3 . 9 6 ; Ν , 3 . 6 0。 奮掄例 6 -甲氣基-7-甲基-卜[2-(三氣乙醯胺基）乙基]氫茚 依實施例11之實質相同程序，自（E)-5 -溴-6 -甲氣基-7 -甲基-卜[2-(三氟乙醯胺基）亞乙基]氳茚，製得上述標 題化合物（産率68¾ )，熔點126〜127Ό (自乙酸乙酯/己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΪΤ〇 I - I - I - I - (-I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 五、發明説明（111) A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印策 中 再 結 晶 之 )0 N MR (CDC 1 3 ) δ ： 1.62-2 .32 (4Η ,m ) ,2. 16 (3H , s： I , 2.74- 3 . 05 (2H , ffl ) ，3 .22 - 3 . 58 ( 3H , m ), 3.81 (3H , s), 6 . 17 (1Η » b r S ), 6 .69(1 H , d , J = 8 .2Hz), 7 . 0 2 (1 Η , d , J = 8 .2Hz ) 〇 元 素 分 析 Ci 5 Η 1 8 F 3 N 0 2 : 計 算 值 C , 59 .79 ； H , 6.02； N . 4 . 6 5 〇 實 測 值 C , 59 .96 ； H, 5.95； H , 4 . 62 〇 宵 旃 例 5R 1 - [2 -( 巴豆醯胺基 )乙基]-6- 甲氣氫茚 依 實 施 例1 之實質相同程序，自1-(2 -胺乙基 )-6-甲氣 氫 及 巴 豆 醛氛，製得 上述標 題化合物（産率37% ),熔 點 107 〜1 08 V (S 乙酸乙酯/異丙 醚中再結晶之）。 NMR (CDC 1 3 ) δ : 1.52-1. 78 (2Η, m), 1.85(3 Η ,dd ,J=1.6Hz .8Hz )， 2 .0 1-2 .18 (1H , m )，2 · 25- 2.41 (lh,m), 2.69-2. 95 (2H, m ) $ 3 . 05- 3.20 (1H ,m ) , 3 .40 -3.51(2H.m) ,3.79 (3H， S ) 9 5 . 47 (1 H , b r s) , 5 .77 ( 1 Η ,dd ,J = 1.6Hz , 1 5.2Ηζ), 6 . 70-6 .93 (3H , in) , 7.1 1 (1Η , d ,J = 8.2Hz)。 元 素 分 析 Ci 6 Η 2 1 H〇2 ： 計 算 值 ：C 9 74 . 10 ； Η , 8.16； N , 5.40。 實 測 值 ：C ί 73 . 80 ； Η , 8.22； N , 5.28〇 畜 旃 例 5 7 6 - 甲 基 -1 - [2-(甲氣羰胺基）乙基]氫茚 依 實 施 例1 之實質相同程序， 自1 - (2-胺乙 基）-6 -甲 氣 氫 及 氯 甲 酸甲酯，製 得上述 檫題化合物（産率 ：6 7 96 ). 為 ---------^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ι ι ι A7 B7 316895 五、發明説明（112) 油狀産物。 HMR (CDC la) δ ： 1 . 50 -1 . 80 (2Η ,m ) ,1.97 -2 . 14 (1 Η ,m), 2 .23 -2 .40 (1Η , m ), 2.69 -2 . 96 (2Η ,m ) ,3.02-3. 20 (1Η,m), 3 .2 5- 3 . 38 (2Η , η ), 3 .68 (3H , s ), 3 . 80 (3H , s ), 4 .72(1 Η , b r S )， 6 .72 (1Η ,dd ,J =2 .6H ζ , 8 . 4Hz ),6.74(1 H , b r s ), 7 . 11 (1 Η , d,J = 8 . 4Hz) 〇 竇旃例 5 8 (E) -7- 溴- 6 - 甲 氣基- 5-甲基 -1 - [ 2 - (三 氣 乙醯胺基） 亞 乙 基 ]氫茚 依實施 例1 之 實 質相同程 序， 自（E) -1 - (2 -胺亞乙 基 )- 7- 溴 -6-甲氣基 -5 -甲基 氫 茚及三 氟乙酸 酐， 製得上述 標 題 化 合 物（産率88% ), 熔 點 117 〜1 18¾ (自乙 酸 乙酯/異 丙 醚 中 再 結晶之 )0 NMR (CDC 13) δ ： 2 . 33 (3H .s ), 2.78-2.88 (2H ),2.90 -2 .98 (2Η, m ) , 3 . 79 (3Η t S ) 1 4 . 17 ( 2H , t , J = 6 . 2Hz 9 6.42 ( 1 Η ,b Γ S ) > 6.81-6 .91 (1 Η , m ) > 7 .0 3 (1H ,s ) 〇 元 素 分析Ci sH i 5 B r F 3no 2 : 計 算 值：C, 47 . 64 Η , 4 . 00 ; N , 3 . 70 〇 實 測 值：C, 47 . 85 ； Η , 3 . 90 ； N , 3 . 75 〇 奮掄例59 6 -甲氣基-5-甲基-卜[2-(三«乙醯胺基）乙基]氫茚 依實施例11之實質相同程序，自（E)-7 -溴-6-甲氣基-5 -甲基-5-甲基-1-[2-(三氰乙醯胺基）亞乙基）氫茚，製得 上述檫題化合物（産率49¾)，熔點105〜106TC (自乙酸乙 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 112 316895 at B7 五、發明説明（lli 酯/己烷中再結晶之）。 經濟部中央梯準局貝工消費合作杜印袈 NMR (CDCla) δ =1.61-1 .80 (2Η ,m), 2 • 0 4 - 2 · 41 (2Η > m ),2.19 (3H , s ) , 2 . 70 -2 . 96 (2Η, m), 3.08 -3 .21 (1Η ,m), 3 . 50 (2H , q , j = 7.0Hz, 3 .82 (2Η , s ) ,6. 30(1 Η , b r s ), 6.68 (1 Η , s 0 , 7 . 00 (lH.s) 0 元 素 分析Ci sH 1 8 F 3 Ν 0 2 = 計 算 值：C, 59 .79 ； Η , 6 .02 ； Ν . 4 . 65〇 實 測 值：C, 59 .44 ; Η , 6 .04 ； Ν , 4 . 71。 奮掄例 fi〇 1- [2-( 乙 醯胺基）乙 基]- 6-羥 氫 茚 於含卜[2 -(乙醯胺基）乙 基]- 6 - 甲氣氫 茚（6. 40 g > 27 .4 mmol)之二氛甲院 (1 5 0 πι 1 )溶液中，於冰冷却 下 ,滴加 入 三 溴化硼 (5 .19ml, 54 • 8mm ο 1 ) 〇 然後， 混合物於室溫 攢 拌 8小時， ι氛仿進 行 萃取 。所 得 萃取溶 液以食鹽液洗 滌 » 經無水 硫 酸鎂乾燥， 接著減壓蒸除溶劑。殘 物 自乙酸 乙 酯 /異丙醚中再結晶 之 ,m 得4. 70 g (産率 78% ) 之 上述標 題 化 合物， 熔 點107〜 108¾ HMMCDC 13) δ :1.50-1 .75 (2H .m ), 1 .0 4 2 . 08 (1Η ,m ),1.98 (3H , s ) , 2 . 20 -2 . 35 (2H , dd , J =7 · 0 Η ζ ,13.2Hz), 5 . 80 (1 Η , b r S ),6.64- 6·74 (2H * m ),7 .04( 1 Η ,d,J =7 • 8Hz) 0 元 素 分析C i sH 1 7 N 0 2 : 計 算 值：C, 7 1 .21; Η , 7 .81； Ν , 6 . 39〇 實 测 值：C, 70 .93 ; Η , 7 .90 ； Ν , 6 . 2 1〇 窗掄例fi 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A
.•IT 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 3 A7 B7 五、發明説明（114) 1-苯甲氧羰基- N- [2-(6-甲氣氫茚-1-基）乙基]-4 -六 氫吡啶醛胺 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 於 含 1 " (2 -胺 乙基）-6-甲氣 氫 (l.OOg, 5.23m mo 1 ), 1 - 苯 甲 氣 羰 基 -4- 六氫吡啶羧酸 (1 .38g,5.23mmol)^ 1 -翔 m -1 H- 苯 并 三 唑（0 . 78g ,5.75mm o U及卜翔基-1H-苯 并 三唑 (0 .78g ，5 • 75® m ο 1 )之 D M F ( 2 0 m 1 ) 溶 液 中，加入1 -乙基- 3(3- 二 胺 丙 基 )羰二醯 亞胺鹽酸鹽（WSC ；1 •10g,5.75mmol )ο 混 合 物 於 室 溫 搜 拌6小時。 於此反 應 混 合物中加入水， 混合 物 以 乙 酸 乙 酯 進行萃取 。所得萃取溶液以食鹽液洗 m ,經 無 汞 硫 酸 m 乾 燥， 接著 減壓蒸除溶劑。殘物以矽膠 管 柱層 析 (氛仿/ 甲 醇 ,95 :5)進 行純化， 獲 得 2 . 10g (産率 92% ) 之上 述 標 題 化 合 物 ，熔 點132 〜133t： (自乙酸乙酯/異丙醚中再 結 晶 之 )0 N MR (CDC 1 3 ) δ ：1 . 50-1 . 88 (6H , m ), 1 .95-2.40 (3H.m ), 2.70 -2 .95 (4H ，m)， 3 . 02-3 . 20 (1H , m ), 3 .3 3 - 3 . 45 ( 2H , m ), 3 . 78 (3H , S ) 9 4.1 3 - 4 . 2 6 ( 2 Η , π ) ， 5 . 12 (2H , s) , 5 . 42 (1H , b r S ), 6 .67- 6 . 74 (2H, in) , 7.1 1 ( 1 Η ,d , J =7 . 6Ηζ), 7 . 35 ( 5Η » S ) 元 素 分 析 C2 eH 3 2 K 2 0 4 ί 計 算 值 ：C » 7 1 .53 ；Η, 7.39； N > 6 . 42 實 測 值 ：C 9 72 .00 ；Η , 7.53； N » 7 . 09 奮 旃 例 A1 6 - 乙 氣 基 -1 - [2-(三 i氣乙醯 胺 基 )乙基]氫茚 依 實 施 例 1之 實質相同程序 9 白 1 - (2-胺乙基）-6- 乙铽 114 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 316895 五、發明説明（1 1 5) A7 B7 . 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 氫 fp 及三氣乙酸酐， 製 得上述標題 化合物（産率36% ) ,熔 點 85 〜86 1C (自 異 丙 醚 /己烷中 再結晶之）。 NHR (CDC 1 3 )δ ： 1 . 41 (3H , t , J = 7 .0H ζ) , 1.62 -1 .8 1 (2Η ,η ), 2 . 04 -2.20 (1Η , m ) 2 .28-2.41( 1H , m) , 2.71 -2 .98 (2Η ,η ) ，3 .08-3.2 1 (3Η • m ), 3 .50 (2H , q , J =7 . ΟΗζ), 4 .02 (2Η ,q , J = 7 . 0H ζ) , 6 .32( 1 Η ,b Γ s) , 6.7 1-6 .76 (2Η , in ), 7.1 2( 1Η , d , J = 8 . 4Hz) 〇 元 素 分析C 1 5 Η 1 8 F 3 N 0 2 ： 計 算 值：C, 5 9 . 79 Η , 6.02； N , 4 · 6 5 〇 實 測 值：C, 59 . 31 Η , 6.00; N , 4.85〇 窗旆例 6-(2- 苯乙 氣 基 )- 1 - [2-三 氣乙醯胺基） 乙 基]氫茚 依實施《例1 之 實 質 相同程序， 自1 - (2-胺乙基） -6-(2- 苯 乙 氣基） 氫茚 及 三 氟 乙酸酐， 製 得上述標 題 化合 物 (産率 63% ),熔 點11 4 - -1 15 t (自異 丙_ /己烷中 再 結晶 之 )0 NMR (CDC13 )δ : 1 . 60 -1 .80 (2H, m), 2.02-2. 18 (1H , m ) ,2.22 -2 .40 (1 Η , in), 2 . 70 -2 .95 (2H , π ), 3.04-3. 19 (3H, m ) t 3 . 48 (2H , q ,J = 7 .2Hz ), 4 . 15 (2H , t ,J = 7 . ΟΗζ), 6.23 (1 Η , br S ) » 6.69- 6.74 (2H , m ) ,7.10( 1H, d , J = 8 . 6Hz) ,7 . 20 -7.38 (5H , m ) 〇 元 素 分析C 2 1 Η 2 2F 3N〇2 ： 計 算 值：C, 6 6 . 83 Η , 5.88: N . 3.71〇 實 測 值：C. 66 . 86 ； Η , 5.77； N , 4.04〇 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 窨旃例64 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
T
•IT 115 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（116) 卜[2-(乙醯胺基）乙基]-1,2,3,4-四氫-7-(«-甲胺基） 萘 於含1-(2 -胺乙基）-7 -甲醯胺基-1,2,3,4 -四氫化萘（ 1 . δ 0 g , 8 . 2 5 m m ο 1 )之T H F ( 2 0 m 1 )溶液中，於冰冷却下，加 入氫化鋁鋰（0.63g,16.5mmol)。混合物於氬氣氛中回流加 熱4小時。反應混合物以冰冷却，於其中加入水（0 . 9id 1 ), 接箸又依序加入乙酸乙酯，無水硫酸鎂及矽藻上。混合物 予以過濾，所得濾液經減壓嬝縮之。而所得濃縮物溶於 DMF(20ml)。於此溶液中，加人4 -硝苯基乙酸酯（1.33g, 7.34ΠΙη〇ί),混合物於室溫攪拌20分鐘。於此反應混合物 中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液 洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸除溶劑。殘物以矽 膠管柱層析（甲醇/乙酸乙酯，97 :34 96:5)進行純化，獲 得1.10(産率54%)之上述標題化合物，為油狀産物。 NMR(CDCl3)5 ：1.60-2.00(6H,ib), 1.95(3H,s), 2.60-2.85 (3 Η , m ) , 2 . 8 1 ( 3 Η , s ) , 3 . 2 0 - 3 · 5 0 ( 3 Η , m ) , 5 . 6 3 ( 1 Η , b r s ) ,6.4 0 -6.47 ( 2 Η , m) , 6.89(1 Η,d,J = 7.8 Ηζ ) 〇 奮掄例R5 (R ) - ：1 - [ 2 -(乙醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚 1 - [ 2 -(乙醛胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚以高效液相層析 進行光學解析（原卿，L-6000;偵測器，L-4000;數據處理 装置，D-2500;自動取樣器，AS-2000;管柱，Ceramospher Ru - 1 ;移動相，甲醇；流速，0 . 6 m 1 /分鐘；管柱溫度，5 0 t ; 偵測波長，2 9 0 n m :樣品濃度，6 % ;輸入量，0 . 1 π I ;输入次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓΤβ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ *1Τ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（117) 數，1 0 0次），獲得上述標題化合物（9 9 m g ),熔點9 5〜9 6 ΐ： 〇 [a ]hs365— 61.3° (c0.3,CHCl3)〇 奮掄俐Rfi (S)-l-[2-(乙醯胺基）乙基]-6 -甲氧氫茚 依實施例65之實質相同程序，使1-[2-(乙醯胺基）乙 基]-6 -甲氣氫茚以高效液相層析進行光學解析，獲得上述 標題化合物（119mg)，熔點 93 〜94t：。 [α]Ηβ365+ 80.7° (cO.3 , CHC I a) 〇 窨旃例fi7 (R)-l-[2-(三氣乙醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚 (R)-l-[2-(乙醛胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚（50mg,0.21 ramol)及肼水合物（lml)之混合物，於氬氣氛中回流加熱26 小時。反應混合物予以冷却，加入食鹽液，接著以氛仿進 行萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌，接著經無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，獲得39mg(産率95%)之（R)-l-(2-胺乙基）-6 -甲氣氫茚，為油狀産物。此産物溶於氛仿（0.8 ml),於其中加入三乙胺（57υ1, 0.41ηιπιο1),混合物以冰 使之冷却。於混合物中，滴加入三氣乙酸酐（43ul, 0.31 mmol),予以IS拌20分鐘。於此反應混合物中加入水，以 乙酸乙酯進行萃取。所得萃取溶液以食鹽液洗滌，經無水 硫酸鎂乾燥，接著減壓蒸除溶劑。殘物以矽膠管柱層析（ 己烷/乙酸乙酯，7:3)進行純化，獲得41mg(産率70%)之 上述標題化合物，熔點65〜661〇(自異丙醚/己烷中再結晶 之）〇 [ α ] HK 3 6 5 - 5 1 . 8 ° ( C0 . 3 , CHC 1 3 ) 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210 X 297公釐） 117 316895 at B7 五、發明説明（1 is) 啻掄例fi8 (S)-l-[2-(三氣乙醯胺基）乙基]-6-甲氣氫茚 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁) 依實施例67之實質相同程序，自（S)-l-[2-(乙醛胺基 )乙基]-6 -甲氣氫茚（50ms, 0.21mmol),製得38mg(産率93 %)之（S)-l-(2 -胺乙基）-6 -甲氣氫茚。此産物取小部分， 用鹽酸/乙醇轉化成鹽酸鹽。産物加二乙醚使之沉澱。 [a]D-30.0° (c0.15，H2〇 )，熔點 180 〜181t。依實施 例67之實質相同方式，使游離鹼進行三氣乙醯化作用，獲 得上述標題化合物（産率63%),熔點65〜66C (自異丙醚/ 己院中再+ 結晶之）。[a ]Hg365 + 54.9° (C〇.3,CHCl3)。 窖旃例fi9 卜[2-(異丁醯胺基）乙基]-6 -甲氣氫茚 依實施例1之實質相同程序，自1-[2 -胺乙基）-6 -甲氣 氫茚及異丁醯氣，製得上述標題化合物（産率94% ),熔點 104〜1051C (自乙酸乙酯/異丙醚中再.結晶之）。 NMR(CDC13)5 ：1.14(6H,d,J=6.6Hz), 1.50-1.81(2H,m), 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 1 . 96 -2 .14( 1H , n ), 2 .25- 2 . 40 (2Η , in), 2 .68- 2 . 95 (2Η , m), 3 . 02 -3 .18 (1H , HI ), 3 .32- 3 . 44 (2Η , m ), 3 • 78 (3Η ,s ) , 5.49 (1 Η , b r S ), 6.67- 6 . 75 (2Η , m ) , 7 . 11 ( 1 Η ,d , J =8 .ΟΗζ) 〇 元 素 分 析C 1 6 Η 2 sNO 2 ： 計 算 值 :c, 73 . 53 ； Η ,8 . 87 ；Ν , 5 .36 0 實 測 值 :C , 73 . 64 ; Η ,9 . 02 ；Ν , 5 .35 0 苜 旃例 70 (S )-1- [2-(3- 乙 基脲 基 )乙基] -6 - 甲 氣氫 ίρ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 1 8 A7 B7 五、發明説明（1 1 9) 於含（S)-l-(2 -胺乙基）-6 -甲氣氫茚鹽酸鹽（0.10g, 0.44mmol)及三乙胺（61ul, 0.44mraol)之乙腈（3ml)懸浮液 中，加入異氡酸乙酯（35ul, 0.44mm〇l)。混合物於室溫攪 拌30分鐘，然後以水稀釋。産物以乙酸乙酯進行萃取。所 得萃取物以1N鹽酸及食鹽液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，真 空去除溶劑。殘物自乙酸乙酯及異丙醚中再結晶之，獲得 標題化合物（79rag,産率69%),.熔點104〜1051C。 [α ]η«365+ 48.8° (c0.5,CHCl3)〇 NMR(CDC13)5 ： 1 . 14 (3H , t , J = 7.2Hz) , 1.5 2 - 1.80 ( 2 H , m), 1 .97-2 . 15 (1H , m) , 2 . 2 6 - 2.4 0 ( 1 H,m) , 2.6 8 - 2.95 ( 2 H , m ), 3 . 07 - 3 . 37 ( 5 H , in) , 3.79(3H,s), 4 . 2 0 - 4 . 3 5 ( 2 H , m ) , 6.68 -6.75(2H,m), 7.11(lH,d,J=8.2Hz)。 奮施例7 1 卜[2-(4-溴苯甲醯胺基）乙基]-6-甲氣氫茚 依實施例1之實質相同程序，自1-(2 -胺乙基）-6 -甲氣 氫茚4-溴苯甲醛氛，製得上述標題化合物（産率94% ),熔 點142〜1431C (自乙酸乙酯中再結晶之）。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3)5 ： 1 . 6 2 - 1 . 9 5 ( 2 H,m) , 2.0 3 - 2.2 4 ( 1 Η ,m) , 2.26 -2 .43 ( 1Η, in), 2.70- 2 .96 (2H, in) t 3 . 1 2-3 .30 (1H, n), 3 · 56 -3 .63 (2H > n ), 3 • 77 (3H , s ), 6 .09 (1H ,b r s), 6.68 6 . 77 (2H , π ), 7.12 (1 H ,d , J = 8 . 0Hz) ,7 .55 (4H , .s ) 〇 元 素 分 析C 1 aH 2 〇 B r NO 2 ： 計 算 值 :C, 73 .53 ； H > 8.87； N , 5 .36 0 實 測 值 ：C . 73 .64 ； H » 9.02; N , 5 .35 〇 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） 119 A7 B7 五、發明説明（12 0) 窗掄例72 6 -甲氣基-2-苯基-卜[2-(三氟乙醯胺基）乙基]氫茚 依實施例11之實質相同程序，自5 -甲氣基-2-苯基- 3-[2-(三氣乙醯胺基）乙基]-1H -郎，製得上述標題化合物（ 産率68%),熔點109〜111¾。（自乙酸乙醋及己烷中再結 晶之）0 NMR(d6-DMS0)5 ：1.2〇-1.45(2H,m), 2.95-3.38(5H,m), 3.7 0 - 3.8 2 ( 1 H,m) , 3.75(3H,s), 6.76(1H,dd,J = 2.4Hz , 8.2Hz), 6 . 90 (1 H , d , J = 2 . 4Hz) , 7 . 1 6 - 7 . 3 6 ( 6 H , in) , 9.31( lH.br s)〇 元素分析C2〇H2〇F3H〇2 : 計算值：C, 66.11; H, 5.55; N, 3.85;F, 15.68。 .實测值：C, 6 6.0 4; H, 5.58; N, 3.79; F, 15.73。 奮掄例73 卜[3-(三氟乙醛胺基）丙基]-7-甲氣基-1,2,3,4-四氫 化察 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例11之實質相同程序，自4-[3-(三氣乙醯胺基） 丙基]-6 -甲氣基-1,2 -二氫化蔡，製得上述標題化合物（産 率9 1 %，油）， NMR(CDCl3) δ :1.53-1.90(8H,m), 2.69(2H，t，J=5.7Hz), 2 . 7 7 (1 Η , η ) , 3 . 3 0 - 3 . 4 6 ( 2 Η , a ) , 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) , 6 . 3 3 ( 1 Η , br s) 6 . 6 5 - 6 . 7 3 ( 2 Η , in) , 6 . 9 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2 Η ζ ) 元素分析C16H20F3NO2: 計算值：C, 60.94; Η, 6.39; 4.44。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） ΪΤ〇 316895 五、發明説明（121) A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 賁测 值：C, 61 .01 ；Η, 6.30； Ν , 4 .39 〇 實旆例 7 4 1- [3-( 乙 醛胺基） 丙基]-7-甲 I氣基- 1 , 2,3, 4-四 氮 化 萘 依實施 例 11之實質相同程序 ,自 1 4- [3- (三氟乙醛胺基 )丙基]-6-甲氣基 -1,2 -二氫化禁 t 製得 上 述標 題化 合 物 ( 産率 84% ), 熔點 7 1〜 73t (自乙 酸 乙酸 及 己烷 中再 结 晶 之 / 0 NMR (CDC 1 3) δ :1 . 50-1 .95 (8H,m) 1.97 (3Η ,), 2.61- 2 . 81 (3H , EQ ) » 3 . 20 "3 . 35(2Η,η)， 3.78(3H,s ), 5.47 (1 Η ,b Γ S ) ,6. 63-6.7 1 (2Η, in), 6 . 98 (1H , d ,J =9 . 2Hz ) 兀素 分析C! βΗ 2 3 N 0 2 ： 計算 值：C, 73 .53 ;Η , 8.87； N , 5 .3 6 〇 實測 值：C, 73 .26 ；Η , 8.66; N , 5 .38 〇 啻掄例 7 5 1- [4-( 三 氣乙醯胺基）丁基] -7 -甲氣基-1, 2,3, 4- 四 氫 化萘 依實施 例 11之實質相同程序 ,自 ! 4- [4- (三氟乙醛胺基 )丁基]-6-甲氣基 -1,2 -二氫化禁 ， 製得 上 述標 題化 合 物 ( 産率 5 8 % ,油） 0 N MR (CDC 1 3) δ ：1 . 30-1 .90 (10H , m ), 2.6 1 - 2.80 (3Η , ΠΙ ) 9 3.38 (2H , q , J = 6.7Hz), 3.78 (3H , s ) ,6 . 33 (1 Η , b r s ), 6.64 -6.72 (2H ,ID ) ,6· 98 (1H , d , J =9 .1Hz )0 元素 分析C j ?Η 2 2 F 3 Ν 0 2 ： ---------^ ^------1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公嫠） 五、發明説明（U2) A7 B7 計 算 值 :c, 6 1.99； Η , 6.79； Ν , 4.25； F , 1 7 . 30 〇 實 測 值 :c, 61.79； Η , 6.72; Ν, 4.11; F, 17.25〇 例 施 官 基 序 程 同 相 _—I } 質 基實 胺之 1 2 醯 1 , 乙例-1 -(施基 [4實氣 1-依甲 萘 化 氫 二 禁基86 化丁率!*)? . 胺物 4,醯合 ,3乙化 2 ( Ϊ I I 題 -1C4標 基4-述 氣自上 甲：’得 製 ο \1/ 由 >71 析 分 素 元 值 算 -'it 值 測 實 Η Η
N --------Til— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，11 物 合 化 之 得 獲 例 施 實 由 下 如 式 40造 .0構 5學 N,化 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 122 316895 A7 B7 五、發明説明（l23 ) H3C〇
CN NC. H3CO、
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H3CO
CN 參考例1 參考例 參考洌3 參考例 h3co
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CH3 h3co ch3 ll
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參考例： -CN #考冽 參考例7 h3co
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NH, 广 nh2 h3co. h3co
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參考例8 ,CN
H3CO H3CO
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參考例1 3 參考例M 參考例1 5 參考例1 6 h3co h3co
CN h3co h3co f nh2 O)00 ---------《裝------IT------fj.(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 參考例17 參考例1 3 參考例19
H3C 丫。 CH,
ch3 CH, H3C0
CN CH CH 3 h3co
nh7 CHj CH, •HCI 嗲芎例Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）123 S16895 A7 B7 五、發明説明（l24) h3co>
XXXCH； *
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cT、 參考洌26 參考例27 參考例25 'Br h3co
參考例29 h3co
參考例32. 〇CH3〇 〇CH3fTCN OCH3f^ 'NH, h3C〇.H3C0:& HiC〇i53 Hicoa^ -
O^CH3 參考洌33 參考例34 參考例35 參考例
HjCO H3C
Br HiCOxA. h3cooet h:cJ^^y〇^ch^ o
Beh3CAA^y〇h o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例37 參考例38 ?H3 O Br 〇 H3CO、· 曰 r’、^ 〜.Hf
H3CO
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本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X297公簸）124 參'? ^ 4 9 A7 B7 五、發明説明（l25) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝
(請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 125 316895 A7 B7 五、發明説明（126)
•Η
5 6 例 考 # 例 考 參 7 6 冽 考 參 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝. ,ιτ 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 126 五、發明説明（l27 )
. . 0 人 HnCO
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---------^ ^------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 茧施例1
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又 /=\il ii vjr0CH] 钗陁例4 ο丨、Λ^~〇叫 OCH, 實施例6 ο h3co
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） .CH, h3co
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0 X N CH3 H κ、·〇~ h3co
rit 'ΐίϋ m 17 OCH- 127 五、發明説明（I28) A7 B7
經濟部中央標準局負工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）128 ---------f 装-----^—訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 316895 at B7 五、發明説明（l29 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）129 A7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）13〇 316895 五、發明説明（wi) A7 B7
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 汊砲洌62 陁例63 o h3cnh
X N CH3 H 3 货施例64 0人, 八 CH3 H ksjj/ (R)-iorm
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o、人叫 H (S)-form 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
HiCOtx> 诨胞例fi 5 0
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HiC0^v t H (R)-form 沏施例（5 谀施例06 0 π 'n^cf3
H (S)-form 贳胞冽fKi 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）131 . A7 B7 五、發明説明（1犯）
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）132 A7 B7 $16895 五、發明説明（133) 讁ΒΗ例1 (1)實施例68之化合物 10.0 g (2)乳糖 60.0 (3)玉米澱粉 35.0 g (4)明膠 3.0 g (5 )硬脂酸鎂 2.0 g 用30ml之10重量％明膠水 溶液（以 明膠計之，3 . 0 g ), ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使10.〇g由實施例68製得之化合物，60.Og乳糖及35.Og玉 米澱粉之混合物，經lmm篩子造粒之。此顆粒産物於401C乾 燥，又過篩之。所成顆粒與2.Og硬脂酸鎂摻和，混合物予 以壓编。所成之核心錠劑以含有蔗糖，二氣化鈦，滑石及 阿拉伯膠之水懸浮使之成糖衣。經糖衣包覆之錠劑以蜂皤 研光，製得1 00 0顆錠劑。 淑SR例2 (1)實施例68之化合物 10.0 g (2 )乳糖 7 0 . 0 g (3)玉米澱粉 50.0 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4 )可溶性澱粉 7 . 0 g (5)硬脂酸鎂 3.0 g 用70Π1之可溶性澱粉水溶液（以可溶性澱粉計之， 7 · 0 g ),使1 0 . 0 g由實施例6 8製得之化合物及3 . 0 g硬脂酸錢 予以造粒及使之乾燥，接著與70.Og乳糖及50.Og玉米澱粉 摻和。混合物谁行壓縮。製得1 0 0 0頼錠劑。 試驗例1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 133 A7 B7 S16895 五、發明説明（134) 7天齡雛雞（白色來亨種）之前腦，以冰冷之分析緩衝 液（5 0 m Μ T r i s - H c 1 , P Η 7 . 7 ,於2 5 t )使之均質化，並於4 C 以4 4 , Ο Ο Ο X g離心1 0分鐘。所成丸塊以相同缓衝液洗滌乙 次，並次-30它貯存至使用時取出。分析時，經冷凍之組織 丸塊予以解凍，以分析缓衝液使之均質化，配成蛋白質濃 度0 . 3〜0 . 4 m g / πι 1。此均質液取0 . 4 m 1部分，與測試化合物 及80pM2-[125I]碘褪黑激素成總量〇.5ml,於2510培育90 分鐘。立即加3ml冰冷之分析缓衝液使之终止反應，接著 以W h a t m a n G F / B濾紙真空過濾，此濾紙以3 m 1冰冷之分析 缓衝液又洗滌2次。濾紙之放射活性，以8 -計數器決定之 。待定結合率乃由減去有10·5Μ褪黑激素存在之非待定結 合率而計算之。由對數概率分析，決定50%抑制濃度（ I C 5 〇 ? 0 砉1 2-[1251]碘褪黑激素結合之抑制作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例之 化合物 ICbo (ηΜ) 8 0.64 33 0.72 35 0.95 5 1 0.45 66 0.70 68 0.16 褪黑激素 1.1 134 本紙張尺度通用中困國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 316895 at B7五、發明説明（135) 黑 褪 之 異 優 有 具 \ly T1 /IV 物 合 化 之 明 發 本 知 身 結 之 11 表 由 性 活 抗 拮 體 受 素 激 袢 用 刹 之 h 業 0 物 合 化 及 受 素 激 黑 褪 對 作 素 激 黑 褪 與 作 用 供 〇 提劑 上療 床治 臨及 於防 ),而預 I ( , 之 物性病 合和疾 化親之 之之關 明異有 發優體 本示活 顯於 體用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 羊 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印袈 本紙張尺度遑用中國國家梯準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） 135

Claims (1)

  1. 3168ψ5 . ^ π! 厕元 ί Η3 附 件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第8 4 1 0 9 5 6 2號專利申請案 申請專利範圍修正本 一種下式之化合物：
    (86年5月28日） f 中 式 之 鄰 相 與 2 R 及 1 R 或 基 烴 或 子 原 氫 示 各 2 R 及 環 螺 成 形 而 合 聯 子 原 碳 代 取 經 基 胺 之 代 .， 取基 經環 意雜 任氮 ， 含 基之 烴代 之取 代經 取意 經任 意或 任基 示 羥 R3之 子 原 氫 示 4 R 環 苯 之 代 取 經 示 環 數 整 之 4 至 Ια 示 各 η 及 及 塩 其 或 鍵 雙 或 鍵 單 不 氫 為 各 2 R 及 1 R 中 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 2 螺 成 形 而 合 聯 子 原 碳 之 鄰 相 與 2 R 及 ΙΛ R 或 基 烴 或 子 原 任 或 基 胺 之 代 取 經 意 任 基 烴 之 代 取 經 意 任 示 3 R 環 為 基 烴 中 其 物 合 化 之 項 11 。 第 基圍 羥範 之利 代專 取請 經申 意如 3 I β 6 Ϊ C 物。 或合基 基化環 烴之雜 和項 包 β 1 環第 單圍之 -6範子 C3利原 , 專 氮 基請 烴申 族如 個 3 至 貝 7 至 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 基 烴 族 芳 有 具 為 基 環 雜 中 其 316895H3 至 3 為 a 環 螺 中 其 物 合 化 之 項 1- 第 圍 範 利 專 請 串 如 5 環 員 基 代 取 之 基 胺 中 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 串 如 6 基 羥 之 代 取 經 中 其 ο , 基物 苯 合 之化 代之 取 項 經 1 意第 任圍 或範 基利 烷專 -6請 C1申 為如 基 氧 烷 氫 為 各 2 R 及 1 R 中 其 物 合 化 之 項 11 C1第 之 圍 代範 取利 經專 意請 任申 為如 8 或 基 烷 第 圍 範 7 利 C1專 , 請 子申 原如 * 9 基 苯 氫 為 各 2 R 及 R 中 其 物 合 化 之 項 或 子 原 基 烷 為 3 R 中 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 申 如 意 任 之 代 取 經 基 烷 之 代 取 經 意 任 基 烷 環 之 代 取 經 意 任 1/ 0 基 苯 之 代 取 經 意 任 IV .ίν 基 烯 之 代 取 經 意 任 基 胺 烷 之 代 取 經 意 任 VI 基 胺 苯 或 基 瑣 雜 氮 含 員 6 或 5 之 代 取 經 意 任 vii 之 代 取 經 意 任 基 氧 胺 烷 鹵 經 意 任 為 3 R 中 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 申 如 之 化 基 烷 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 中 其 物 合 化 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 串 如 整 之 3 至 為 η 中 其 物 合 化 之 項 11 第 圍 範 利 專 請 申 如 數 為 η 中 其 物 合 化 之 項 1- 第 圍 範 利 專 請 如 第第 圍圍 範範 nj f. 和 專 專 請請 串 Φ 如如 中 群 之 述 下 自 選 有 具 而 ， 。 環子 2°苯原 或為鹵 ^ 0 ) 為 ί m A ( 中中： 其其基 , , 代 物物取 合 合 個 化化 之 之 項項之 至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公«) 2 316895 _H3_ Ui )Ci-6烷基，（iii )Ci-6烷氧基而任意經苯基取代， (iv)羥基及（v )單烷胺基。 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A環Μ下式表 示， R5OC 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 之 化 基 烷 中 其 物 合 化 之 項 2 2 第 圍 範 利 專 請 申 如 烷 環 6 I 3 基 中 其 物 合 化 之 項 7 11 第 圍 範 利 專 請 甲 如 之 化 鹵 經 意 任 為 3 R 子 原 氫 為 為 及 均 均 者 二 Π 和 a 及 基 烷 物 合 化 之 式 下 係 物 合 化 之 項 IX 第 MB -5 範 利 專 請 申 如 式 中 > R5 為 任 意 經 取 代 之 Ci —6 焼氧 基 0 18 . .如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 其 中 m為 1 , η為2及 -- -- -為 單 鍵 0 19 . .如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 其 中 m為 1 , η為2及 -- 一- 為 雙 鐽 0 20 . .如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 其 中 m為 1或 2 , η為 1及- _ -- -為單鍵< 3 21 . .如 Φ 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 其 中 m為 1 , η為3及 -- -- 為 雙 鍵 0 22 . .如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 其 中 R 1， R2 及R4均 為 氫 原 子 0 23.如申請專利範圍第22項之化合物，其中R3為任意經鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公货) 3 316895 H3
    式中，所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述 0 2 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，係（S ) - 1 - [ 2 -(乙醢 胺基）乙基]-6 -甲氧氫茚，（S)-l-[2-(三氟乙醯胺基） 乙基]-6 -甲氧氫茚，（S ) - 1 - [ 2 -(環丙羰胺基）乙基]-6 -甲氧氫茚，（S)-l-[2-(丙醯胺基）乙基]-6-甲氧氫茚 ,(S)-l-[2-(異丁醯胺基）乙基]-6 -甲氧氫茚，（S)-l-[2-(乙醮胺基）乙基]-7 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫化萘， 基(S 氧或 甲萘 7-化 )-氫 (S四 基 乙 ϋ/ 基 胺 醢 乙 氟 三 基 乙 \J/ 基 胺 羰 丙 環 氫 氧 甲 萘 化 氫 四 係 物 合 化 之 項 第 圍 範 利 專 請 申 如 氟 三 基 乙 基 胺 醯 乙 茚 氫 氧 甲 係 物 合 化 之 項 第 園 範 利 專 請 * 如 醢 丙 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 基 乙 物 合 化 基種 胺 1 0 氫 氧 甲 - 6 - 基 乙 胺 其 或 茚 氫 氧 甲 鹽 包 法 方 之 物 合 化 之 項 1 第 ： 圍鹽 範其 利或 專物 請合 申化 如之 造式 製下 Ann tec 稻 俊 一 括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 316895 H3
    (CH2)ffl-NH-R4 V-, (CH2)r (式中，所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述 ),與式R3COOH(R3之定義如申請專利範圍第1項所述 丨之羧酸，其鹽或反應衍生物，或與式R 3 ’ N = C = 0 ( R 3 ’ 之定義如申請專利範圍第1項中R 3處所述，但-N Η除外 )之異氰酸酯衍生物，相反應。 3 2.—種具有褪黑激素受體之结合親和性之醫藥組成物， 包括下式之化合物或其豔，及®藥上可接受之載劑， 中 式
    之 鄰 相 與 2 R 及 1Λ R 或 基 烴 或 子 原 氫 示 各 2 R 及 環 嫘 成 形 而 合 子 原 碳 基 胺 之 代 取 經 意 任 基 烴 之 代 取 經 意 任 示 3 R 基 環 雜 氮 含 之 代 取 經 意 任 或 基 羥 之 代 取 經 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 環 苯 之 代 取 ; 經 子意 原任 氫一不 示瓖 4 1 R A η 及 至 及 建 單 示.示 各 I - I 數鍵 整雙 之或 4 1 0 節 性 夜 畫 係 物 成 組 藥0 之 項 2 3 第 圍 範 利 專 請 如 H 節 酾 - -H 係 物 成 組0 酱 之 項 3 3 第 圍 範 ο 利 劑專 節請 WP HP 之如 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 316895 _H3_ 之調節劑。 35. 如申請專利範圃第34項之®蕖組成物，係時區變化徵 候之調節劑。 36. 如申請專利範圍第33項之S藥組成物，係睡眠陣礙之 治療劑。 37. 如申請專利範圍第32項之®藥組成物，係褪黑激素受 體拮抗組成物。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 張 紙 本 國 國 中 用 適 Μ S Ν C ΓΧ 準 97 2 X 10 6
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