SK14272000A3 - Antagonista nociceptínu, derivát amidu, farmaceutický prostriedok, spôsob, použitie a komerčné balenie - Google Patents

Antagonista nociceptínu, derivát amidu, farmaceutický prostriedok, spôsob, použitie a komerčné balenie Download PDF

Info

Publication number
SK14272000A3
SK14272000A3 SK1427-2000A SK14272000A SK14272000A3 SK 14272000 A3 SK14272000 A3 SK 14272000A3 SK 14272000 A SK14272000 A SK 14272000A SK 14272000 A3 SK14272000 A3 SK 14272000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
amino
quinolyl
benzamide hydrochloride
benzamide
Prior art date
Application number
SK1427-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisashi Shinkai
Takao Ito
Hideki Yamada
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of SK14272000A3 publication Critical patent/SK14272000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ob1asť techniky
Predkladaný vynález sa týka antagonistu nociceptínu, ktorý obsahuje nový derivát amidu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli. Predovšetkým sa predkladaný vynález týka analgetika ako aktívnej zložky, nového derivátu amidu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, ktorá vykazuje analgetický účinok ako antagonista nociceptínu, ktorý selektívne pôsobí na opiátový receptor ako 1 receptor a ktorý je použiteľný na liečenie bolesti, najma ostrej bolesti alebo bolesti zapríčinenej senzormi nervovej abnormality, ako je hyperalgézia a alodynia. Predkladaný vynález sa navyše týka nového použitia niektorých druhov derivátu amidu ako antagonistu nociceptínu a analgetika.
Doterajší stav techniky
Bolesť je pocit vnímaný človekom a je dôležitým životným signálom alebo varujúcim signálom.
Bolesť je zapríčinená zranením, operáciou, zápalom a podobne, rovnako ako chronická bolesť môže pochádzať zo zranení, dysfunkcie a podobne, po zotavení sa zranených nervov a je jeden z hlavných klinických problémov. Chronická bolesť občas spôsobuje spontánnu poruchu, dyskenéziu alebo mentálnu poruchu, kde vlastná bolesť je zapríčinená rôznymi chorobami.
Je tiež známa existencia bolesti spôsobená senzormi nervovej abnormality, ako je hyperalgézia spojená so zvýšenou podporou reakcií na odozvu obyčajného stimulu bolesti, alodynia, kde bolesť je cítiť v odozve na stimul, ktorý nie je normálne zapríčinený bolesťou a podobne.
Analgetiká sú rozdelené na centrálne analgetiká a periférne analgetiká podlá hlavných miest, v ktorých pôsobia. Pretože príčina bolesti je komplikovaná postupnosť autonómnych nervových reakcii, pocitov a podobne, sedatívum, anxiolytikum, • · antidepresíva, hypnotiká, protikŕčové liečivo, vazodilatačné liečivo a podobne sú použité ako pomocné analgetické činidlá.
Centrálne anagetiká sa v zásade delia na narkotické analgetiká, nenarkotické analgetická a antípyretické analgetiká.
Narkotické a nenarkotické opiáty sa používajú na liečenie vážnych chorôb ako je pooperačná bolesť a infarkt myokardu, popálenina a podobne. Tieto analgetiká vykazujú pozoruhodné účinky, ktoré vyplývajú zo silného účinku analgetík kombinovaných s účinkom, ktorý odstraňuje strach z bolesti. Na druhej strane, narkotické analgetiká sú sprevádzané fyzickou závislosťou a mentálnou závislosťou a zjavne zapríčiňujú syndróm drogovej závislosti. Ďalší vedľajší účinok je zastavenie dýchania, nevoľnosť, dávenie, zápcha, dysuria a podobne, čo obmedzuje ich použitie.
Antipyretické analgetikum je účinné na povrchovú bolesť, ako je bolesť zubov, myalgia a podobne, ale považuje sa za neúčinné na bolesť vnútri tela. Jeho antipyretický účinok sa považuje za fokus na hypothalamovom termoregulačnom centre a analgetický účinok sa šíry prevažne cez periférne nervy. Avšak, je veľa neznámych miest v tomto účinnom centrálnom mechanizme. Jeho analgetický účinok je vo všeobecnosti slabší ako ten, ktorý poskytujú narkotické a nenarkotické opiáty. Následkom toho, ostrá bolesť sa opatrne lieči narkotickými a nenarkotickými opiátmi v klinických situáciách do takej miery, že spôsobí menšie vedľajšie účinky.
Aj keď prešlo už viac ako 20 rokov od opísania analgetického účinku morfínu podávaného človeku morfín sa prvýkrát aplikoval v klinických Farmaceutické činidlá prekonávajúce morfín v rôznych vedľajších účinkov, ako v histoterapii struny a podobne, ktoré sprevádza analgetický účinok morfínu, sa dosial nenašli.
v kapsule, situáciách. podmienkach chrbticovej
Niektorá bolesť zapríčinená zranením a poranením funkcií nervov a podobne je odolná proti bežne podávaným analgetikám v klinickom použití, ako je antipyretické analgetikum a ··· • · ·· · ·· ·· · narkotické analgetikum a nevykazuje podstatný vedľajší účinok analgetika.
.Vynálezcovia sa takto opäť snažia splniť požiadavku na bezpečné a účinné analgetikum, mimoriadne silné analgetikum bez vedľajších účinkov a na analgetikum, ktoré by liečilo bolesť spôsobenú senzormi nervovej abnormality, ako je hyperalgézia, alodynia a podobne.
Bolesť je spôsobená tým, že podstata bolesti, ktorá je uvoľnená pri udalosti tkanivovej poruchy spôsobenej nociceptínovým stimulom (chemickým stimulom, mechanickým stimulom, termálnym stimulom), excituje nociceptory (voľné nervové zakončenia) na nervovom zakončení senzorov a informácia o vnímaní pocitu dosiahne mozgovú kôru a je rozpoznaná ako bolesť. Ďalej, bolesť vo vnútornostiach sa považuje za príčinu kontrakcie hladkých svalov vo vnútornostiach, ktoré sa mechanicky predlžujú a excitujú senzory nervov.
Vnímanie bolesti je väčšinou prenesené dvomi druhmi tenkých nervových vlákien Αδ a C vláknami, kde ostrá bolesť mechanicky stimuluje riadiace myelínové Αδ vlákno a otupuje bolesť riadiaceho nemyelínového C vlákna. Typická bolestivá podstata zahŕňa bradykinín, serotonín, histamín a podobne, ktorý účinkuje na nociceptor na konci nervu. Je tu podstata, ktorá prebudí účinok bolestivej podstaty, ako syntéza prostaglandínu na zapálenom mieste v periférnom tkanive. Taká bolesť aferentného vlákna (primárne aferentné vlákno) vytvára synapsiu na povrchu vrstvy dorsicornu. Primárne aferentné vlákno excituje nociceptínový neurón cestou neurotransmiterov, ako je dráždivá aminokyselina, podstata P a podobne a informácia sa prenáša z dorsicornu na dreň predĺženej miechy, thalamus a do mozgovej kôry.
Vnímanie stlačenia a dotyku sa prevažne prenáša hrubšími Αβ vláknami, ktoré prenášajú informácie z koncových nervových senzorov na dorsicorn, dreň predĺženej miechy, thalamus a do mozgovej kôry, ako bolesť aferentných vlákien.
Opiátové receptory zahŕňané v algézii existujú vo rôznych častiach týchto spinothalamových traktov. Vplyv potlačenia dýchania, vplyv dávidla a podobne vyplýva z účinnosti na
opiátový receptor v dreni predĺženej miechy. Zatial čo opiát ovplyvňuje miechu, dreň predĺženej miechy, thalamus a mozgovú kôru, aby uskutočnil silný analgetický účinok, potlačenie thalamu a mozgovej kôry nie je jeho hlavným účinkom. Priame potlačenie opiátových receptorov v dorsicornickom neuróne a potlačenie dorsicornického neurónu klesajúcim stlačením cez stredný mozog a dreň predĺženej miechy sa považuje sa hlavnú činnosť.
Dotykové vnímanie má sklon sa otupovať pri trvalej aplikácii stimulu s rovnakou intenzitou. Táto adaptácia nie je možná v prípade bolesti, ale v prípade nepretržitého uvoľňovania neurotransmiterov dlhodobou stimuláciou nervových senzorov sa predpokladá, že indikuje chronickú bolesť zmenou excitátorov alebo informačným prenosom efektivity nervovej bunky. Ďalej, inhibítory neurotransmiterov, ako je kyselina γaminomaslová (GABA), glycín a podobne, potláčajú podráždenie nervov pri aktivácii každého receptora. Zatial čo sa alodynia považuje za čiastočne navodenú otupujúcim sa potláčaním neurotranmisie spôsobenej opakovane aplikovanými podnetmi na senzor nervu, mechanizmus začiatku chronickej bolesti, hyperalgézie a alodynie bol známy len do určitého stupňa.
Ako je už opísané, senzor transmisného nervu je kontrolovaný excitátorovým nervovým vláknom. a inhibítor nervového vlákna je komplikovaný vzájomnými vazbami navzájom a bolo už zitené, že môže existovať veľa poškodených neurotransmiterov, ako je uvedené v tomto vynáleze. Z tohto dôvodu, je tu veľa použiteľných cieľov na nájdenie farmaceutického činidla, ktoré zvyšuje efektívnu analgetickú činnosť.
Nasledujúci bol objav mozgového morfínového receptora v roku 1973, enkefalínu, ktorý je endogénny pentapeptid s analgetickým účinkom, bol po prvýkrát nájdený a izolovaný v roku 1975. Dnes je známych viac ako 20 druhov morfinomimetických peptidov v kategórii opiátových peptidov, ktoré inhibujú transmisiu informácie algézie.
Tieto opiáty zahŕňajú morfínový účinok na opiátový receptor. O opiátovom receptore je známe, že zahŕňa niekoľko • · ··· • · • · • · ·· · podtypov, kde morfín vykazuje vysokú afinitu pre μ receptor, enkefalín vykazuje vysokú afinitu pre δ receptor a dynorfin vykazuje vysokú afinitu pre κ receptor, tieto sa zostavujú z báz týchto látok.
Je už dlho známym faktom, že zapojenie μ receptora medzi tieto receptory je zaujímavé z dôvodu analgetického účinku a mechanizmus týchto receptorov bol väčšinou objasnený. Štúdiom odstránenia syndrómu indukujúceho schopnosť a podobne, každého podtypu použitím opiátového antagonistu, sa zistilo, že návyk na morfín je prevažne zodpovedajúci činnosti μ receptora.
Opiátový receptor ako oe 1 (ORL-1) receptor má vysokú podobnosť s opiátovým receptorom, ale nie je spojený s konvenčnými opiátovými ligandami. Tento receptor bol klonovaný v roku 1993. ‘1*2 v roku 1995, peptid s obsahom 17 aminokyselín bol izolovaný ako endogénny ligand ORL-1 receptora a štrukturálne bol charakterizovaný a pomenovaný Nociceptín alebo Orphanin FQ*3‘4 (Ί; FEBS Lett., 341, 33-38, 1994) (*2; FEBS Lett., 347, 284-288, 1994) (*3; Náture, 377, 523-535, 1995) ('4; Science, 270, 792-794, 1995).
Nociceptínová sekvencia aminokyseliny je podobné Dynorphinu A, ktorý je endogénny opiátový peptid. Dynorphin A je κ antagonista receptora vykazujúci analgetický účinok, ale je slabo spojený s ORL-1 receptorom a je známe, že nemá aktivitu *5. Nociceptín je extrémne slabo viazaný s opiátovým receptorom 6 a testy algézie zahŕňajú test horúcej dosky *7 s použitím myši, poškriabanie sa na chvoste obidvoma zadnými končatinami a šklbnutie obidvomi zadnými končatinami (SBL), test ‘8 indukujúci správanie a podobne a majú odhalujúci účinok ich podporujúcej činnosti pri transmisii informácie bolesti. Tieto správy ukazujú, že nociceptín a ORL-1 receptor majú špecifickú afinitu na seba navzájom a nociceptín bol peptid, ktorý indukoval alebo zosilňoval bolesť a naopak podľa úlohy opiátového peptidu. Teraz sa pracuje na štúdii o činnosti tohto mechanizmu. (5; Eur. J. Pharmacoal., 321, 97, 1997) ('6; J. Biol. Chem., 271, 23642, 1996) (*7; Anesthesia, 45, 1060-1066, 1996) (*8; 18' Analgesic .Opioid Peptide Symposium Abstract, 114, 1997) .
• ·· · ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· ·· · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· • · • · • · • · • ·
O ORL-1 receptore je známa presnejšia činnosť v centrálnom nervovom systéme, ako je mozgová kôra, hypothalamus, miecha a podobne '9 a nociceptin vykazuje väčšiu distribúciu na povrchovej vrstve dorsicornu, kde primárna bolesť ukončuje aferentné vlákno ‘10 a algéziová transmisia nociceptinu je prevažne spôsobená prostredníctvom centrálneho nervového systému ('9; J. Neurochemistry, 64, 34-40, 1995) (10; Neuro Report 7, 3021-3025, 1996).
Bolo tiež zistené, že podávanie nociceptinu indukuje nociceptínovú hypersenzitivitu (hyperalgézia ‘3*4, alodynia ‘11) a že zosilní stimul excitátora zahriatím a dotykom ('11; Molecular Brain Research, 43, 96-104, 1996).
Podlá okolností, o známych látkach, ktoré zvyšujú činnosť antagonistu nociceptinu je známe, že sú to len nociceptinu podobné polypeptidy a benzoylhydrazón naloxánu, obidva majú ORL-1 receptorovú afinitu a farmaceutické činidlá, ktoré majú špecifickú antagonistickú činnosť na ORL-1 receptor neboli dosiaľ objavené.
Známe analgetiká, ktoré majú chinolínovú kostru zahŕňajú opiát alebo anestetického analgetického antagonistu (Japanese Patent Unexamined Publication No. 63-264460 (EP 277794; BOC Inc.)), analgetiká, ktoré majú rôznu činnosť mechanizmu (Japanese Patent Unexamined Publication No. 62-503030 (US 5104884; Alkaloida Vegyeszeti Gyar, antifungálna činnosť), WO 96/13485 (EP 807105; Fujisawa Pharmaceutical Industries, Ltd., bradykinínový antagonista), WO 96/11930 (Smithkline beecham P. L. C., antagonista serotonínového receptora), Japanese Patent Unexamined Publication No. 59-210084 (US 4839366; Chiesi Farmaceutici S. p. A., inhibícia syntézy prostaglandínu), Japanese Patent Unexamined Publication No. 54-73784 (US 4293549; Leo Pharmaceutical Products Limited A/S), FR 1557928 a FR 1543405 (M. Róbert ARIES) a podobne). Tieto nezahŕňajú zlúčeniny, ktoré majú štruktúru objavenej zlúčeniny, ani neuvádzajú činnosť nociceptinu alebo ORL-1 receptora, ako v predkladanom vynáleze.
Zlúčenina, ktorá má chinolínovú kostru štruktúrne podobnú t.ej, ktorá je uvedená vo vynáleze, sa môže použiť na účinky iné ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· ako analgetické účinky, ktoré sú uvedené v DE 831100 a DE
947552 (antikrvné parazitické činidlo), (terapeutické činidlo abnormality kostného Japanese Patent Unexamined Publication No.
WO 97/14681 metabolizmu), 2-167265 (US
5019574; psychoneurotickú funkciu zvyšujúce činidlo), Journal of American Chemistry (antibakteriálne činidlo), kostry ako syntetického
c] chinolínový derivát (analgetikum) neopisuje účinnosť ako analgetikum.
Society (76, 3703-3708, 1956)
HU34479 (objavenie chinolínovej intermediátora pre imidazo[4,5a podobne, aj keď žiadny
Podstata vynálezu
Farmaceutické činidlo, ktoré má účinok antagomstu nociceptínu, čo bolo už skôr opísané, môže vytvoriť účinné činidlo proti bolesti, najmä proti ostrej bolesti, ako je pochirurgická bolesť alebo bolesti zapríčinenej senzormi nervovej abnormality, ako je hyperalgézia a alodynia a podobne, a bezpečné farmaceutické činidlo, ktoré vykazuje selektívny účinok na ORL-1 receptore a je bez značných vedľajších účinkov.
Predkladaný vynález sa teda týka farmaceutického činidla, ktoré má účinok mechanizmu odlišný od známych analgetík, a ktoré vedie až k účinku antagonistu nociceptínu.
Predkladaný vynález sa tiež týka novej zlúčeniny s účinkom antagonistu nociceptínu, ktorá je použiteľná ako analgetikum.
Ako výsledok intenzívnej štúdie vynálezcov predkladaného vynálezu pri pokuse o vyriešenie vyššie uvedených problémov, predkladaný vynález teraz poskytuje novú zlúčeninu, ktorá má analgetický účinok.
Predkladaný vynález sa špecificky týka nasledujúcich (1) až (20) .
(1) Antagonista nociceptínu, ktorý obsahuje Derivát amidu všeobecného vzorca 1 • ·· ·· • · · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· • · • · ·· ·
kde [1]
R' a R- sú rovnaké alebo rôzne a každý je atóm vodíka, nižší alkyl výhodne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, nižšia alkylaminoskupina alebo di(nižšia)alkylaminoskupina;
R a R4 sú rovnaké alebo rôzne a každý je atóm vodíka alebo nižší alkyl;
kruh A je aryl alebo heterocyklická skupina;
kruh B je fenyl, tienyl, furyl, pyrolyl, pyrolidmyl, oxazolyl alebo cyklohexenyl; a
X je atóm vodíka, atóm halogénu, nižší alkyl výhodne substituovaný nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkenylskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou alebo skupinou všeobecného vzorca — (CH2)m-E
kde E je jednoduchá väzba, karbonyl, sulfinyl, -0-, -S-,
-NHCO-, -CH=CRh-, kde RL je atóm vodíka, aryl alebo -NR , kde R' je atóm vodíka, nižšia alkylskupir.a alebo nižšia alkoxykarbonylskupina;
kruh G je aryl, heterocyklická skupina, cykloalkylskupina alebo kondenzovaný aryl;
R' je atóm vodíka, hydroxyskupina, nižší alkyl výhodu.substituovaný niektorým atómom halogénu, hydroxysxupiu nižšou alkanoyloxyskupmou a nižšou a 1 Koxys .-:up 11. .
výhodne substituovanou nižšou alkoxyskupinou, nižšo: alkoxyskupinou výhodne substituovanou nižšou alkoxy' skupinou, aminoskupinou, nižšou alkylaminoskupinou, • ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· ·· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· di (nižšou) alkylaminoskupinou, nitroskupinou, kyctnoskupinou, nižšou alkanoylskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylskupmou, nižšou a 1kylsulfonylskupinou alebo fenylom;
L je 0 alebo prirodzené čidlo od 1 do 5, ktoré určuje počet substituentov na kruhu G, kde keď t je prirodzené čislo od 2 do 5, každá R' môže byť rovnaká alebo rôzna; m je 0 alebo prirodzené číslo od 1 do 8; a n je 0 alebo prirodzené číslo od 1 do 4, alebo farmaceutický prijateľné soli tejto látky ako aktívne zložky.
(2) Antagonista nociceptínu, ktorý obsahuje derivát amidu (1) uvedený vyššie, kde kruh A je chmolyl alebo farmaceut icky prijateľná soľ tejto látky ako aktívna zložka.
(3) Antagonista nociceptínu, ktorý obsahuje derivát amidu (1) uvedený vyššie, kde kruh B je fenyl a X je skupina všeobecného vzorca — (CH2)m—E— (CH2)n—(r5)‘ kde E, kruh G, R , t, m a n sú definované v ;i) alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky ako aktívna zložka.
(4) Antagonista nociceptínu, ktorý obsahuje derivát amidu (3) uvedený vyššie, kde kruh A jp
N
N • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· • · • · · • · • · • · kde R' je nižšia alkyltioskupina alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky ako aktívna zložka.
(5) Derivát amidu všeobecného vzorca 1'
kde R , kruh B, E, kruh G, Rs, t, m a n sú definované v (1) aLebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.
(6) Derivát amidu (5) uvedený vyššie, kde kruh B je fenyl a R je nižšia alkylskupina alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.
(7) Derivát amidu (6) uvedený vyššie, kde aminoskupina substituuje na 4-pozicii chinolínovú kostru, R je metyl substituujúci na 2-pozícii chinolínovú kostru, E je -O- a kruh B je fenyl, ktorý má substituént všeobecného vzorca — (CH2)m-O-(CH2)n
(R5)t kde kruh G, R5, t, m a n sú definované v (1) na 2-pozícii alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.
(8) Derivát amidu (7) uvedený vyššie alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky, ktorý sa získa zo skupiny, ktorá sa skladá z
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzamíd hydrochloridu,
N- (4-ammo-2-metyl-6-chinolyl) -2- [ (2, 4-di chlór fenoxy) metyl jbenzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-(2-fenoxymetyl)benzamíd .’.ydrochlor i du, i4-(imino-2-mf?Lyl-6-chinolyl) -2- [ (4-metoxyfenexy) metyl ] : on.’.anud hydrochloridu, • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamíd hydrochloridu,
N- (4-amino-2-metyl-6-chinolyl) benzamid,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)metyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl; benzamid hydrochloridu,
-[(3,5-dimetylfenoxy)me- t(3,4-dimetoxyfenoxy)me-[ (4-nitrofenoxy)metyl]-[(2,3-dimetoxyfenoxy)me-[(3-metylfenoxy)metyl]-[(3,5-dimetoxyfenoxy)me- [ (4-chlórfenoxy)metyl]- [ 14-acetylfenoxy)metyl]- [ (4-hydroxyfenoxy)metyl]-[(4-metoxymetoxyfenoxy)me- [ (3-metoxyfenoxy)metyl]-[ (4-kyanofenoxy)metyl]- [ (4-metylfenoxy)metyl]- [ (4-trifluórmetylfenoxy)-[ (3-nitrofencxy)metyl]- [ ; 2-n11rofenoxy)metyl]12 ···
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl) benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl) benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid dihydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl]benzamid dihydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)tyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl) tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl) benzamid hydrochloridu,
N- (4-amino-2-metyl-6-chmolyl) benzamid hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)metyl]benzamid hydrochloridu,
-[(4-acetoxyfenoxy)metyl]-[(2-metoxyfenoxy)metyl]-[(4-aminofenoxy)metyl]-[ (3-chlórfenoxy)metyl]- [ (4-fluórfenoxy)metyl]-[(3,4-dichlórfenoxy)me- [ (2-chlórfenoxy)metyl]-[(4-dimetylaminofenoxy)me-((4-terc.-butylfenoxy)me- (4-bifenylvloxymetyl)- [ (4-izopropy1fenoxy)me- [ (4-nitrofenoxy)metyl]- [ (4-brómfenoxy)metyl]- [ (4-propylfenoxy)metyl]-[ (3-fluórfenoxy)metyl]-[(3-trifluórmetylfenoxy)··· · · ··· ·· ·· ··· metyl-4-[2-{N-(4-amino-2-mety 1-6-chinolyl)karbamoyl}benzyloxy]benzoát hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-jódfenoxy metyl]benzamíd,
N- (4-amino-2-met y 1 -6-ch i nol yl' -2- ( í-pyr i dy 1οχ· o t y 1 ) benzamíd hydrochloridu,
4- (2 - { (4-amino-2-metyl-6-chmoly 1 ) karbamoyl }be:izyloxy) benzoát hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2 —[(3-kyanofenoxy) metyl]benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-mezylfencxy)metyl]benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[ (2-chlór-4-eiylí enoxy)me tyl]benzamid hydrochloridu,
N-(4-ammo-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-chlór-3-retylfenoxy)metyl]benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2-chlór-4-metylfenoxy)metyl]benzamíd hydrochloridu,
N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-ľ(4-etylfenoxy)metyl]benzamíd
N- ( 4-amino-2-metyl-6-chinolyl i -2- [ (4-chlór-3-iretyl fenoxy) metyl]benzamíd,
- [ 2 - { (4-amino-2-metyl-6-chinolyl) karbamoyl} ber.zyloxyl ] benzylacetát hydrochloridu,
N- (4-amino-2-metyl-6-chmolyi -2-[ (4-hydroxyn’--y’. íenoxyjmetyl]benzamid hydrochloridu a
N- (4-amino-2-metyl-6-chinoly'i -2-[ (4-etylfenc.··/) metyl ] benzamíd hydrochloridu monohy :rát u.
9' ľ-erivát amidu všeobecného v? r,-a i' '
·· • · · • · • · • · • · · • · • · • · • · · • · • ·· (1) alebo ktorýkoľvek • ·· ·· · · • · · • ··· • · ··· ·· kde kruh A, R2, R5 a t sú definované v farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.
(10) Farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa derivát amidu od (5) do (9) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceuticky prijateľný nosič.
(11) Antagonista nociceptinu, ktorý obsahuje ktorýkoľvek derivát amidu od (5) do (9) a jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako aktívnu zložku.
(1?) Analgetikum, ktoré obsahuje ktorýkoľvek derivát amidu od (1) do (9) a jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ako aktívnu zložku.
(13) Spôsob na vyjadrenie účinku antagonistu nociceptinu, ktorý zahŕňa podávanie ktoréhokoľvek derivátu amidu od (1) do (9) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
(14) Spôsob liečenia bolesti, ktorý zahŕňa podávanie ktoréhokoľvek derivátu amidu od (1) do (9) alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto látky.
(15) Použitie ktoréhokoľvek derivátu amidu od (1) do (9) aleoc farmaceutický prijateľnej soli tejto látky na prípravu antagonistu nociceptinu.
(16) Použitie ktoréhokoľvek derivátu amidu od (1) do (9) alebo farmaceticky prijateľnej soli tejto látky na prípravu analgetika.
(17) Farmaceutický prostriedok pre antagonistický nociceptin, ktorý zahŕňa ktorýkoľvek derivát amidu od (1) do (9) alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.
(18) Komerčné balenie, ktoré obsahuje farmaceutický prostriedok (17) a v ňom zahrnuté inštrukcie, inštrukcie uvádzajú, že farmaceutický prostriedok sa môže použiť pre antagonistický nociceptin.
(19) Farmaceutický prostriedok na analgetické použitie, ktorv obsahuje ktorýkoľvek derivát amidu od (1) do (9) a farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky a farmaceutický prijateľný nosič.
··· ··· ·· ·· ··· ·· (20) Komerčné balenie, ktoré obsahuje farmaceutický prostriedok (19) a v ňom zahrnuté inštrukcie, inštrukcie uvádzajú, že farmaceutický prostriedok sa môže použiť na analgéziu.
Každý substituent a časť molekuly použité v predkladanom vynáleze sú definované nasledovne.
Halogén je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. V R’, R1, R a R’' ' je vhodnejší atóm chlóru.
Nižší alkyl má lineárny alebo rozvetvený reťazec a má od 1 do 6 atómov uhlíka.
Špecifické príklady týchto látok zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, terc.-pentyl, hexyl a podobne.
Je to vhodnejšie lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R', R, R , R-', R1, R1· a R“' je viac vhodnejší metyl a R5' je viac vhodnejšie metyl alebo etyl.
Nižší alkoxy má alkylovú časť definovanú vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, terc.-butoxy a podobne.
Nižší alkyltio má alkylovú časť definovanú vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, terc.-butyltio a podobne.
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V Rr je viac vhodnejší metyltio.
Nižší alkanoyl má alkylovú časť definovanú vyššie ako mžšj alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú acetyl, propionyl, buty.-yl, izobutyryl, pivaloyl a podobne.
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R je viac vhodnejší acetyl.
Nižší alkylsulfonyl má alkylovú časť definovanú vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú mezyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropyisulfonyi, terc.-butylsulfonyl a podobne .
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· ·
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R je viac vhodnejší mezyl.
Nižší alkanoyloxy má alkylovú časť definovanú vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, izobutyryloxy, pivaloyloxy a podobne.
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R' je viac vhodnejší acetoxy.
Nižší alkoxykarbonyl má alkylovú časť definovanú vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a podobne.
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R5 je viac vhodnejší metoxykarbonyl a v R7 je viac vhodnejší terc.-bucoxykabonyl.
Nižší alkyl výhodne substituovaný hydroxyskupinou znamená, že vyššie uvedený nižší alkyl je výhodne substituovaný jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, a že kratší alkyl môže byť nesubstituovaný. Špecifické príklady zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, hydroxymetyl, 1,2-dihydroxyetyl, 2(hydroxymetyl)butyl a podobne.
R1 a R sú vhodnejšie metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo hydroxymetyl a viac vhodnejšie metyl alebo etyl.
Nižší alkyl výhodne substituovaný alkoxyskupinou znamená vyššie uvedený nižší alkyl výhodne substituovaný vyššie uvedeným nižším alkylom, ktorý zahŕňa nesubstituovaný alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú metyl, etyl, metoxymetyl, etoxymetyl, 2-(metoxymetyl)butyl a podobne.
Vhodnejšie, základ alkylovej časti je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V X je viac vhodnejší metoxymetyl.
Nižší alkoxy výhodne substituovaný nižšou alkoxyskupinou znamená vyššie uvedenú nižšiu alkoxyskupinu, výhodne substituovanú vyššie uvedenou nižšou alkoxyskupinou, vrátane ··· ·· ·· ··· ·· nesubstituovanej alkoxyskupiny. Špecifické príklady zahŕňajú metoxy, etoxy, metoxymetoxy, metoxyetoxy, 2-(metoxymetyl)butyloxy a podobne.
Vhodnejšie, základ alkylovej časti je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R je viac vhodnejší metoxy alebo metoxymetoxy.
Nižší alkyl výhodne substituovaný niektorým atómom halogénu, hydroxyskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou a výhodne nižšou alkoxyskupinou znamená vyššie uvedený nižší alkyl výhodne substituovaný jedným alebo viacerými vyššie uvedenými atómom halogénu, hydroxyskupinou, vyššie uvedenou nižšou alkanoyloxyskupinou a vyššie uvedenou nižšou alkoxyskupinou výhodne substituovanou nižšou alkoxyskupinou, každá môže byť rovnaká alebo rôzna a nižší alkyl môže byť nesubstituovaný. Špecifické príklady zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1,2-dihydroxyetyl, metoxyetoxymetyl a podobne.
Vhodnejšie, základ alkylovej časti je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R je viac vhodnejší metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl, hydroxymetyl, acetoxymetyl, trifluórmetyl alebo metoxymetoxymetyl a viac vhodnejší etyl.
Nižší alkylamino je monoalkylaminoskupina, kde alkylová časť je definovaná vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, terc.-butylamino a podobne.
Vhodnejšie, alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R a R je viac vhodnejší metylamino.
Di (nižší) alkylamino je dialkylaminoskupma, kde alkylová časť je rovnaká alebo rôzna a je definovaná vyššie ako nižší alkyl. Špecifické príklady zahŕňajú dimetylamino, dietylamino, metyletylamino, N-propyl-N-izobutylamino a podobne.
Vhodnejšia alkylová časť je lineárny alebo rozvetvený alkyl, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka. V R’, R a R je viac vhodnejší dimetylamino.
• • · · • · • · · • · • ·· · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· ·
Kratší alkenyl je lineárny reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka.
Príklady tejto látky zahŕňajú vinyl, 1-propenyl, 2propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 2,4butadienyl, 1-pentenyl, 1,3-pentadienyl a 1,3,5 hexatrienyl a podobne.
X je vhodnejšie vinyl.
Aryl je aromatická uhlovodíková skupina, ktorá má od 6 do 18 atómov uhlíka.
Príklady tejto látky zahŕňajú fenyl, naftyl, antryl, indezyl, azulenyl, fluórfenyl, fenatryl, pyrenyl a podobne.
Kruh A je vhodnejšie fenyl, naftyl, viac vhodnejšie fenyl. Kruh G a R' sú vhodnejšie fenyl.
Keď je kruh G fenyl, substituent R'1 je vhodnejšie viazaný na pozícii para.
Heterocyklický kruh je cyklická zlúčenina, ktorá má jeden alebo viac atómov kyslíka, atómov dusíka a atómov síry ako heteroatóm, kde sa môže nachádzať viac heteroatómov a počet atómov začlenených do kruhu je od 5 do 20. Špecifické príklady tejto látky zahŕňajú pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, imidazolidinyl, indolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, chromanyl, morfolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, chinoxalyl, cinolinyl, pteridinyl, 4H-chinolizinyl, karbazolyl, 1,3,5-triazinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroakrydinyl, ?, 3-dihydro-lH-cyklopenta[b]chinolyl a podobne.
Kruh G je vhodnejšie pyridyl, benzofuranyl alebo 2,3-dihydrobenzof uranyl , viac vhodnejšie 2,3-dihydrobenzofuranyl.
Kruh A je vhodnejšie cyklická zlúčenina, ktorá zahŕňa jeden alebo viaceto atómov dusíka ako heteroatómy a počet atómov začlenených do kruhu je od 9 do 14. Viac vhodnejšie ide o chinolyl, izochinolyl, chinoxalyl, benzimidazolyl, 5,6,7,8tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroakrydinyl, 2,3-dihydro19 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · a · · · • ··· · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· • a • · • · • · ·
ΙΗ-cyklopenta[b]chinolyl, viac vhodnejšie chinolyl, 5,6,7,8tetrahydroakrydmyl alebo 2,3-dihydro-lH-cyklopenta[b]chinolyl.
Kruh A je chinolyl, je vhodnejšie, aby R1 bol ammoskupina, ktorá substituuje na 4-pozícii, R bol nižší alkyl, ktorý substituuje na 2-pozícii a -NHCO-, ktorá substituuje na 6-pozícii.
Cykloalkyl je nasýtený cykloalkyl, ktorý má od 3 do 8 atómov uhlíka, ktorý je predstavovaný cyklopropylom, cyklobutylom, cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom a cyklooktylom.
Kruh G je vhodnejšie cyklohexyl.
Kondenzovaný aryl je vyššie definovaný aryl, kde vyššie definované cykloalkylové skupiny sú kondenzované, ktorý je cyklickou zlúčeninou, kde počet atómov vytvárajúcich kruh je od 5 do 18. Špecifické príklady zahŕňajú indanyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 5,6,7,8-tet: ahydro-3-naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-antryl, 1,2,3-trihydroazulenyl a podobne.
Kruh G je vhodnejšie 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl.
Chránená aminoskupina je aminoskupina chránená skupinou chrániacou aminoskupinu používanou pri typických chemických syntézach. Špecifické príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahŕňajú formyl, acetyl, benzyloxykarbonyl, metoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, ftaloyl, benzyl, tozyl a podobne.
Skupina chrániaca karboxyskupinu je skupina chrániaca karboxyskupinu, ktorá sa používa pri typických chemických syntézach. Špecifické príklady týchto látok zahŕňajú metyl, metoxyetoxymetyl, fenacyl, ftalimidometyl, etyl, 2,2,2tnchlóretyl, 2-metyltioetyl, terc.-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoxybenzyl, terc.-butyldimetylsilyl a podobne.
Skupina chrániaca hydroxyskupinu je skupina chrániaca hydroxyskupinu, ktorá sa používa pri typických chemických; syntézach. Špecifické príklady týchto látok zahŕňajú trimetylsilyl, terc.-butyldimetylsilyl, metyl, benzyl, p-metoxybenzyl, terc.-butyl, trityl, tetrahydropyranyl, metoxymetyl, metoxyetoxyetyl, acetyl, benzoyl a podobne.
··· ··
Vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch [1], [1'] a [1''], každý symbol znamená výhodnejšie nasledovné.
Kruh G je vhodnejšie aryl.
R je vhodnejšie atóm halogénu; nižší alkyl výhodne substituovaný niektorým atómom halogénu, hydroxyskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou a nižšou alkoxyskupinou výhodne substituovanou nižšou alkoxyskupinou; nižšia alkoxyskupina výhodne substituovaná nižšou alkoxyskupinou; nitroskupinou; kyanoskupinou; alebo nižšou alkanoylskupinou a viac vhodnejšie nižším alkylom výhodne substituovaným niektorým atómom halogénu, hydroxyskupinou, nižšou alkanoyloxyskupinou a nižšou alkoxyskupinou výhodne substituovanou nižšou alkoxyskupinou.
t je vhodnejšie 0 alebo prirodzené číslo 1 alebo 2, viac vhodnej šie 1.
E je vhodnejšie jednoduchá väzba alebo -0-, viac vhodnejšie -0-.
Keď E je -0-, m je vhodnejšie celé číslo od 1 do 7, viac vhodnejšie 1 a n je vhodnejšie 0. Keď E je jednoduchá vazba, m + n je vhodnejšie 2.
Zlúčenina všeobecného vzorca [1] zahŕňa rôzne izoméry. Napríklad tu existuje geometrická izoméria E a Z, keď existuje(ú) asymetrický(é) atóm(y) uhlíka, stereoizomér(y) (napríklad enantioméry a diastereoméry). V závislosti na prípade, tautoméry môžu existovať v predkladanom vynáleze. Z tohto dôvodu, predkladaný vynález zahŕňa všetky tieto izoméry a ich zmesi.
Farmaceutická soľ vyššie uvedenej látky môže byť niektorá sol, pokiaľ je schopná vytvoriť netoxickú sol so zlúčeninou uvedenou vyššie vo všeobecnom vzorci [1], [ľ] a [ľ']· Príklady takýchto látok zahŕňajú soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a podobne; sol organickej kyseliny, ako je kyselina šťavelová, kyselina malónová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina • e ··· metylsírová, anorganickými draselný, hydroxid vápenatý, amónny a podobne; soli s metylamín, dietylamin, soli s hydroxid hydroxid ako je trietanolamín, guanidín, cholín, kyselina benzylsirová a podobne; zásadami, ako je hydroxid sodný, hydroxid hoŕečnatý, organickými zásadami, trietylamín, etyléndiamín, tris(hydroxymetyl)metylamín, cínchonín a podobne; alebo soli s aminokyselinou, ako je lyzín, arginín, alanín a podobne. Predkladaný vynález ďalej zahŕňa zlúčeniny, ktoré obsahujú vodu a hydráty a solváty zlúčeniny.
každej
Predkladaný vynález ďalej zahŕňa neúčinné formy liečiv a metabolitov každej zlúčeniny. Neúčinná forma liečiva je zlúčenina podlá predkladaného vynálezu, ktorá má rozložiteľnú chemickú alebo metabolickú skupinu a ktorá vykazuje účinnosť pri tvorbe jej pôvodnej formy po podaní liečiva pacientovi, v čom sú zahrnuté komplexy bez kovalentných väzieb a bez solí.
Keď sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu použije ako farmaceutický prípravok, normálne sa zmieša s konvenčné známym farmaceutický prijateľným nosičom, masťovým základom, p] mdlom, dezintegrátorom, stabilizátorom, ochranným prostriedkom, pufrom, emulgátorom, aromatickou látkou, farbiacim činidlom, sladidlom, zahusťovadlom, ochucovacou látkou, rozpúšťadlom a ďalšími prídavnými látkami, najmä s vodou, rastlinným olejom, alkoholom (napríklad etanolom, benzylalkoholom a podobne), polyetylénglykolom, glyceroltriacetátom, želatínou, cukrom (napríklad laktózou, škrobom a podobne), stearátom horečnatým, mastencom, lanolínom, vazelínou a podobne a dajú sa do tabliet, piluliek, prášku, granúl, čapíkov, injekcií, očných kvapiek, kvapaliny, kapsúl, pastiliek, aerosólu, elixírov, suspenzií, emulzií, sirupov a podobne konvečnými metódami, ktoré sa môžu podávať systematicky alebo lokálne orálnym alebo parenterálnym podávaním.
Pretože dávka závisí na veku, hmotnosti tela, symptómoch terapeutického účinku, spôsobe podávania a podobne, je vo všeobecnosti od 0,01 mg do 1 g na dávku, ktorá sa podáva jedenkrát alebo niekoľkokrát denne dospelým osobám.
• e ··· • · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Jeden príklad spôsobu výroby zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je ukázaný nižšie, ale predkladaný vynález nie je obmedzený týmto spôsobom výroby.
V každom kroku, pri spracovaní reakčných produktov sa. môžu použiť techniky, ako je izolácia a purifikácia, kryštalizácia a rekryšlalizácia, kvapalinová chromatografia na silikagéli, preparačná HPLC a podobne, ktoré sa môžu primerane použiť a kombinovať. Pokiaľ je to nevyhnutné, chrániaca skupina sa môže začleniť do funkčných skupín a chránenie sa môže odstrániť po uskutočnení reakcie.
Spôsob výroby 1
Syntetická metóda zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca je uvedená nižšie v tomto vynáleze.
R1
[i] kde kruh A, R', R a R' sú definované vyššie.
Keď kruh A je chinolínový cyklus, potom sa použili na syntézu nasledujúce metódy: syntetická metóda chinolínu podľa CAMPS, syntetická metóda chinolínu COMBES, syntetická metóda chinolínu podľa Eriedlandera, syntetická metóda chinolínu podľa Knorra, syntetická metóda chinolínu podľa Niementowskeho a podobné metódy. Časť zlúčeniny sa môže získať ako komerčne dostupná chemikália.
Spôsoby výroby chinolínového kruhu so subsľituentami sú uvedené nižšie v tomto vynáleze.
Spôsob výroby 1-1
V tomto spôsobe výroby, ester β-ketokysei _ny a aniiui ruauu^u za vzniku Ί-hyoi oxychinolínu.
OH
-*
Krok 2
kde R1 je definované vyššie, R' je nitroskupina alebo chránená aminoskupina nižší alkyl a Y je
Krok 1
Zlúčenina [1-1] a zlúčenina [1-2] sú kondenzované v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, n-propanoL, izopropanol a podobne, pri izbovej teplote alebo pri zahrievaní za vzniku zlúčeniny [1-3].
Krok 2
Zlúčenina [1-3] získaná podlá spôsobu výroby 1-1, krok 1, sa pridá po častiach do zahriateho rozpúšťadla a cyklizáciou sa získa zlúčenina [1-4].
Vhodné rozpúšťadlo je difenyléter alebo zmes difenyléteru a difenylu, ako je Dowtherm A (obchodná značka Kluka).
Tento spôsob výroby sa môže aplikovať na zlúčeninu [I—1], kde α-pozícia esteru β-ketokyseliny je substituovaná nižším alkylom.
Spôsob výroby 1-2
Podľa tohto spôsobu výroby sa chinoLín získa s izatínu.
• · ··· · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· kde R' a Y sú definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina [1-5], acetón a vodný roztok amoniaku reaguje pri tlaku a za zahrievania za vzniku zlúčeniny [1-6].
Krok 2
Zlúčenina [1-6] získana podľa spôsobu výroby 1-2, krok 1, reaguje v prítomnosti oxidačného činidla, ako je chlornan sodný, bromnan sodný a podobne, za chladenia a získaná reakčná zmes sa pridá po kvapkách do horúcej vody a d'alej sa zahrieva za vzniku zlúčeniny [1-7] .
Nasledujúci spôsob výroby sa môže použiť na zavedenie špecifického substituenta alebo špecifického substitučného miesta.
Spôsob výroby 1-3
Podľa tohto spôsobu výroby, 4-hydroxy-?metoxykarbonylchinolín sa získa z acetyléndikarboxylovej zlúčeniny a anilínu. Metoxykarbonylová skupina tejto zlúčeniny sa môže konvertovať redukciou na hydroxymetylovú skupinu v ďalšom kroku.
CO2M6
[1-8] [1-9] [1-10]
kde R a Y sú definované vyššie.
··· · · • · ··· ·· ·· ··· ··
Krok 1
Zlúčenina [1-8] a zlúčenina [1-9] sa kondenzujú rovnakým spôsobom ako v spôsobe výroby 1-1, krok 1, za vzniku zlúčeniny [1-10] .
Krok 2
Zlúčenina [1-10] získaná podľa spôsobu výroby 1-3, krok 1, sa cyklizuje rovnakým spôsobom ako v spôsobe výrooy 1-1, krok 2, za vzniku zlúčeniny [I—11].
Spôsob výroby 1-4
Podľa tohto spôsobu výroby, 4,6-diaminochinolínová zlúčenina sa získa z N-oxidu-4-nitrochinolínu.
[1-12]
Krok 1
Zlúčenina [1-12] a kovové železo reauu”j v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina chlorovodíková, kysc'ina ictova a podobne, pri zahrievaní a výsledný roztok pc ,·:ι 1 i zovcii:í poskytne zlúčeninu [1-13].
Alternatívne sa môžu použiť typické redukcie s použi t cínu alebo chloridu cínatého a koncent. ruvúce j kyse. my chlorovodíkovej; alkalického kovového sulfídu, .-:κο ;e vodu/ roztok sulfídu sodného; katalytické redukcie a pmuúone .
• · • · ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ··
Krok 2
Zlúčenina [1-13] získaná podľa spôsobu výroby 1-4, krok 1, reaguje s brómom v kyseline octovej alebo pri izbovej teplote za vzniku halogénovanéj zlúčeniny [1-14].
Alternatívne halogenačné činidlo, ako je hypohalid (napríklad chlornan a podobne), N-brómsukcimid a podobne, sa môže použiť namiesto brómu na halogenáciu.
Krok 3
Zlúčenina [1-14] získaná podľa spôsobu výroby 1-4, krok 2, sa podrobí nitrácii s použitím kyseliny sírovej ako rozpúšťadla a za chladenia sa pridá koncentrovaná kyselina dusičná za vzniku zlúčeniny [1-15].
Kyselina dusičná alebo zmes anorganického dusičnanu s kyselinu sírovou sa môže použiť na nitráciu namiesto zmesi kyselina dusičná-kyselina sírová.
Krok 4
Zlúčenina [1-15] získaná podľa spôsobu výroby 1-4, krok 3, sa podrobí katalytickej redukcii v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a podobne pridaním kyseliny chlorovodíkovej alebo roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej pri izbovej teplote alebo za zhrievania a pri normálnom alebo vysokom tlaku za vzniku zlúčeniny [1-16].
Príklady hydrogenačného katalyzátora zahŕňajú paládium na uhlíku, hydroxid paladnatý, paládiovú čiernu, Raneyov nikel, oxid platičitý a podobne.
Príklady syntézy, kde kruh A je izochinolínový cyklus sú uvedené nižšie v tomto vynáleze.
Spôsob výroby 1-5
Podľa tohto spôsobu výroby sa l-halogén-7-mtroizochinoiín získa z tetrahydroizochinoíinu.
• · · · • ·
Krok 1
Zlúčenina [1-17] v spôsobe výroby 1-4, sa podrobí nitrácii rovnakým spôsobom ako krok 3, za vzniku zlúčeniny [1-18]
Krok 2
Zlúčenina [1-18] získaná podľa spôsobu výroby 1-5, krok 1, sa podrobí dehydrogenácii počas niekoľkých dní s použitím Fremyho soli v 4 á vodnom roztoku uhličitanu sodného pri izbovej teplote za vzniku zlúčemnny [I —1 ] .
Krok 3
Zlúčenina [1-19] získaná podľa spôsobu výroby 1-5, krok 2, reaguje s kyselinou m-chlórperbenzoovou v halogenovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, oxid uhličitý a podobne, pri izbovej teplote N-oxidáciou vzniká zlúčenina [I20] .
Krok 4
Zlúčenina [1-20] získaná podľa spôsobu výroby 1-5, krok 3, reaguje s chloridom fosforylu v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén a podobne a zahrievaním sa získa zlúčenina [I21 . .
Spôsob výroby 1-6
Podľa tohto spôsobu výroby kondenzovaná chmo 1 í nová zlúčenina s cykloalkýlom sa získa kondenzácie.. nasýteného cyklického ketónu a antrani lomtrilovej zlúčeniny.
- 28 [1-22]
NC
HgN
XX [1-23] ·· · · · · ·· ·
kde Y je definované vyššie a p je 0 alebo prirodzené číslo 1.
Kyslý katalyzátor, ako je Lewisova kyselina (napríklad chlorid zinočnatý) sa pridá do zmesi zlúčeniny [1-22] a zlúčeniny [1-23] a kondenzáciou za súčasného zahrievania vzniká zlúčenina [1 — 24] .
Spôsob výroby 1-7
Podľa tohto spôsobu výroby substituent zlúčeniny je substituovaný aminoskupinou alebo substituovanou aminoskupinou.
kde kruh A, R , ? a Y sú definované vyššie, R alebo nižší alkyl a R je nižší cjlkyl.
atóm vodíka
·· ·· • · · · · • · · · ··· · · · • · · ·· ·· ·
Krok 1
Zlúčenina [1-25] získaná podlá spôsobu výroby 1-1 alebo komerčne dostupná zlúčenina reaguje s chlórsulfonylizocyanátom v acetonitrile alebo v dichlóretáne a zahrievaním sa získa zlúčenina [1-26].
Krok 2
Zlúčenina [1-25] získaná podlá spôsobu výroby 1-1 alebo komerčne dostupná zlúčenina reaguje s alkylačným činidlom v rozpúšťadle za zahriatia alebo pri izbovej teplote za vzniku zlúčeniny [1-27],
Ako alkylačné činidlo sa použije dimetylsulfát alebo metyl-p-toluénsulfonát na zavedenie metoxyskupiny v schéme.
Príklady vhodného rozpúšťadla zahŕňajú uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; a éterové rozpúšťadlá, ako je 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne.
Krok 3
Zlúčenina [1-25] získaná podľa spôsobu výroby 1-1 alebo komerčne dostupná zlúčenina reaguje s halogenačným činidlom, ako je chlorid fosforylu, fluorid fosforečný a podobne pri zahrievaní a reakčná zmes sa zalkalizuje za vzniku zlúčeniny [1-28] .
Krok 4
Zlúčenina [1-28] získaná podlá spôsobu výroby 1-5 alebo podľa spôsobu výroby 1-7, krok 3, alebo komerčne dostupná zlúčenina reaguje s kovovým alkoxidom v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, propanol, butanol a podobne a zahrievaním sa získa zlúčenina [1-27],
Ako kovový oxid sa použije metanolát sodný a ako rozpúšťadlo sa použije metanol, ako príslušné alkoholové rozpúšťadlo na zavedenie metoxyskupiny, viď. schéma.
Krok 5
Zlúčenina [1-27] získaná pódia spôsobu výroby 1-7, krok 2, alebo podľa spôsobu výroby 1-7, krok 4, alebo komerčne dostupná • ·· ·· · · · · ·
Bil · · • ··· · · · • · · ·
99999 99 9 zlúčenina reaguje s aminačným činidlom, ako je octan amónny a podobne a zahrievaním sa získa zlúčenina [1-26].
Krok 6
Zlúčenina [1-28] získaná podľa spôsobu výroby 1-7, krok 3, alebo komerčne dostupná zlúčenina reaguje so zlíčenmou [1-29] v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litny a podobne a zahrievaním vzniká zlúčenina [1-30].
Zlúčenina [1-25] v tomto spôsobe výroby '.-7 môže byť zlúčenina [I—11] získaná podľa spôsobu výroby 1-3.
Spôsob výroby 1-8
Podľa tohto spôsobu výroby sa aminochrán:aca skupina eliminuje alebo nitroskupina sa redukuje.
[1-31]
NH2 kde kruh A, R1, R', RJ a Y sú definované vyššie.
Keď Y je chránená aminoskupina, potom sa pcužije typická metóda na odstránenie chrániacej skupiny.
Napríklad, keď je chrániaca skupina acetyl, potom sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková k zlúčenine [1-31] získanej podľa spôsobu výroby 1-7 alebo komerčne dostupnej zlúčenine a zmes sa deacetyluje zahrievaním za vzniku zlúčeniny [I] .
Namiesto koncentrovanej kyseliny chi orovodí : jvg j sa môže? použiť zahrievanie v konront rovanom hydroxide airónncm, hydroxide draselnom a podobne.
Keď Y je nitroskupina, použije sa redukcie nitroskupmy na aminoskupinu. U] získaná podľa spôsobu výroby 1-7 zlúčenina sa katalytický redukuje v typickú !e
Ncipr i k i ao a 1 et i -· m rozpúšťa i 1 du ť.oi:v··' r .·..
i učení n i ľl’ľif los- upna pri izbove j • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ·«· ·· ·· ·· • · · · • · • · · · • · · • · ·· · teplote alebo za zahrievania, pri normálnom alebo zvýšenom tlaku s použitím hydrogenačného katalyzátora a vzniká zlúčenina [I] ·
Príklady rozpúšťadiel zahŕňajú éterové rozpúšťadlá, ako je 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne; polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón a podobne; alkoholové rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, propanol, butanol a podobne; estery, ako je mravčan etylnatý, octan etylnatý, octan butylnatý a podobne; vodu; alebo zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel.
Hydrogenizačný katalyzátor môže byť paládium na uhlíku, hydroxid paladnatý, paládiová čierna, Raneyov nikel, oxid platičitý a podobne.
Spôsob výroby 2
Syntetická metóda zlúčeniny všeobecného vzorca II je uvedená nižšie.
ho2c ty.
R4 [Π] kde kruh B, R'1 a X sú definované vyššie. Keď X je skupina všeobecného vzorca —ch2-o -0(H5).
kde kruh G, R a t sú definované vyššie, čo ilustruje nasledujúci spôsob výroby.
Spôsob výroby 2-1
Podlú tohto spôsobu výroby sa metyl alebo metylom substituovaná karboxylová kyselina konvertuje na é:er.
R4
Λ
ZQ2C—τ· B 4— Me —
Krokl [ Π- 1 ] • ·
► ZO2C
ΗΟ-θ^5), [Π-3]
Krok 2
ZO2C —CH 2“ O-^G^— íRS) t [II-4] kde kruh B, G, R4, R,J a t sú definované vyššie a Z je chrániaca karboxyskupina.
Krok 1
Zlúčenina [II —1] reaguje s iniciátorom radikálov, »ko je benzoylperoxid, azobisizobutyronitril a podobne a s Nbrómsukcimidom za vzniku zlúčeniny [II-2].
Krok 2
Zlúčenina [II—2] získaná podlá spôsobu výroby 2-1, krok 1, reaguje so zlúčeninou [II—3] v rozpúšťadle v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid lítny, hydrid draselný, hydrid sodný a podobne, za zahrievania za vzniku zlúčeniny [II-4].
Príklady rozpúšťadiel zahŕňajú uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako je 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2-d 1 metoxyet.án, tetrahydrofurán a podobne; polárne· rozpúšťadla, ak·· je dimety 1 formamid, dimetyLsulfoxid, a. cljinn il, acetón a podobne; alkoholové rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, propanol, butanol a podobne.
• · · · ··· · · ·
Veľa zlúčenín všeobecného vzorca [II—3] sa môže ľahko získať ako komerčne dostupné zlúčeniny, ale ťažko dostupne zlúčeniny sa môžu syntetizovať nasledujúcimi spôsobmi výroby. Spôsob výroby 2-2
Podľa tohto spôsobu výroby cyklická zlúčenina so substituentom je substituovaná halogénom.
HO-^G^-R5* -► HO-^R5
Rp’ [Π-5] [U-6] kde G je definované vyššie, R'' je nižší alkyl a R'' ' je atóm halogénu.
Rovnakým spôsobom ako v spôsobe výroby 1-4, krok 2, zlúčenina [II—5] sa halogenuje za vzniku zlúčeniny [II—6].
Použitím sulfurylchloridu ako halogenačného činidla sa zlúčenina halogenuje v halogenovanom rozpúšťadle, ako je dichlormetán, chloroform, chlorid uhličitý, tetrachlóretylén a podobne na substitúciu atómu chlóru do orto pozície 4alkylsubstituovaného fenolu.
Spôsob výroby 2-3
Podľa tohto spôsobu substituuje alkylsulfonylom.
výroby sa cyklická qo-^g^
SO2R
SO,R11
Krokl [Π-7]
QO
HO
Krok 2 [ H —9] kde kruh G je definovaný vyššie, Q je hydroxyl chrániaca skupma a R11 je nižší alkyl.
anhyclľ idem
Zlúčenina [II—7] reaguje s d 1ky1sulfónovej, ako je metansul fonylanhydrid v nal ogenovaneľi rozpúšťadLe, ako je dichlormetán, chloroform, cníorid uhličitý, • · ··· ··· ·· Ό Λ 9 ········· ·
- J <1 - · ······ ··· ·· ·· ··· ·· tetrachlóretylén a podobne a zahrievaním vzniká zlúčenina LII — 8] .
Krok 2
Zlúčenina [II—8] získaná podľa spôsobu výroby 2-3, krok 1, sa zbaví chrániacej skupiny konvenčnou metódou za vzniku zlúčeniny [11-9].
Napríklad, keď R11 je metyl, potom sa pridá vodný roztok bromovodíka a zmes sa zahrieva alebo sa zahrieva s kyanidom sodným v dimetylsulfoxide, aby sa odstránila chrániaca skupina. Spôsob výroby 2-4
Podľa tohto spôsobu výroby benzofuránová zlúčenina alebo 2,3-dihydrobenzofuránová zlúčenina sa syntetizuje z fenolovej zlúčeniny.
[Π-10] [Π-11] [11-12]
Krok 2 QO
Krok 3
[Π-13] [Π-14]
kde Q je definované vyššie.
Krok 1
Zlúčenina [11-10] sa ondenzuje so zlúčeninou [11-11] v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón a podobne v prítomnost.i zásady, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, h/.irio lirny, hydrid draselný, hydrid sodný a podobne za zahrievan_a za vzniku zlúčenín/ [11-12].
Krok 2
Zlúčenina [11-12] zisr.aná p .dľa spôsobu vyruoy 2-4, krok 1, sa cykl izuje s použit..--·. kondenzačného činidla, ako je
• · • · • · ··· • · ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· kyselina polyfosforečná a podobne v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, hexán, xylén a podobne a za zahrievania vzniká zlúčenina [11-13].
Krok 3
Zlúčenina [11-13] získaná podľa spôsobu výroby 2-4, krok 2, sa katalytický redukuje rovnakým spôsobom, ako v spôsobe výroby 1-4, krok 4, za vzniku zlúčenín [11-14] a [II-5].
Príklady rozpúšťadiel zahŕňajú okrem alkoholových rozpúšťadiel tiež éterové rozpúšťadlá, ako je 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne a vyššie uvedené zmesi a podobne.
Spôsob výroby 2-5
Podľa tohto spôsobu výroby sa karboxylchrániaca skupina climinuje zo zlúčeniny.
kde kruh B, R4, X a Z sú definované vyššie.
Karboxylchrániaca skupina sa môže eliminovať konvenčnou metódou, aby sa odstránila chrániaca skupina, ktorá závisí na type chrániacej skupiny.
Napríklad, keď Z je metyl, zlúčenina [11-16] reaguje v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a podobne v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobne za zahrievania a výsledný roztok sa okyslí za vzniku zlúčeniny [II].
Spôsob výroby 3
Podľa tohto spôsobu výroby sa aminová zlúčenina a •m r boxylová kyselina kondenzujú na amid.
• ·
νη2 + ho2c
R4 ·· · · • · · • ··· · · ·· ··
[1] kde kruh A, kruh B, R‘, R~', R3, R’ a X sú definované vyššie. Zlúčenina [I]
Získaná podľa spôsobu výroby 1 alebo komerčne dostupná zlúčenina [II] sa kondenzujú spôsobom výroby za vzniku amidu.
Napríklad, zlúčenina [II] reaguje s halogenačným činidlom, ako je oxalylchlorid, tionylchlorid, chlorid fosforylu, chlorid fosforečný a podobne, v rozpúšťadle pri izbovej teplote za vzniku príslušného chloridu kyseliny. Potom sa zlúčenina kondenzuje so zlúčeninou [I] v prítomnosti terciálneho amínu, ako je trietylamín a podobne, alebo pyridínu pri izbovej teplote alebo za chladenia za vzniku zlúčeniny [1].
Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú halogénované rozpúšťadlá, ako sú dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý,
1,2-dichlóretán a podobne, éterové rozpúšťadlá, ako sú 1,4 — dioxan, dietyléter, 1,2-dimetoxyetan, tetrahydrofurán a podobne.
Alternatívne zlúčenina [I] a zlúčenina rII] reagujú v rozpúšťadle v prítomnosti kondenzučr.ého činidla pri izbovej teplote za vzniku zlúčeniny [1]. Syr.ergista sa môže použiť kvôli hladkému priebehu reakcie.
Príklady konaenzačných činiu.el zahŕňajú N,N'-kaĽoonyl·dumidazoi, N, N'-di cyklohexyl kar':; xi; id, N, N '-d: i zopropylkarbodiimíd, 1- ( 3-di metylami noprop /1 ) - --etyl karnod: ’.míd hydr'’• · ··· ·· • · · • ·· · · ·· • · · • · ·· · chlorid (EDC) a podobne a príklady synergistov zahŕňajú hydroxysukcínimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobne.
Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako sú benzén, toluén, hexán, xylén a podobne; halogénované rozpúšťadlá, ako sú dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlóretán a podobne; éterové rozpúšťadlá, ako sú 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne; polárne rozpúšťadlá, ako sú dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobne a zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel.
Na získanie amidu pomocou kondenzácie sa môže použiť zvýšenie výťažku, zníženie ceny, zvýšenie účinnosti výroby, redukcia odstránenia chrániacej skupiny a podobne.
Napríklad, keď zlúčenina [I] a zlúčenina [II] má nitroskupinu, potom sa nitroskupina môže redukovať po vzniku amidu pomocou kondenzácie alebo keď zlúčenina [I] a zlúčenina [II] má funkčnú skupinu, ako je hydroxyl a podobne, odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť po vzniku amidu pomocou kondenzácie.
Alternatívne, metoxykarbonylom substituovaná zlúčenina, získaná podľa spôsobu výroby 1-3 a podľa spôsobu výroby 3 sa pridá do éterového rozpúšťadla, ako je 1,4-dioxan, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán a podobne, a aby došlo k redukcii, pridá sa tetrahydroboritan lítny po častiach v atmosfére argónu za súčasného chladenia za vzniku zlúčeniny substituovanej hydroxymetylom.
P ríklady u s kutočnenia vynálezu
Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu a vyššie uvedený spôsob výroby sú špeciálne vysvetlené na príkladoch uvedených na nasledujúcich stranách. Je nevyhnutné povedať, že predkladaný vynález nie je obmedzený týmito príkladmi.
Príprava príkladu 1-1
Syntéza 4,6-diamino-2-metylchinolínu • · ···
Syntéza sa uskutočnila podľa nasledujúcej citácie (Journal of the American Chemical Society, 70, 4065, 1946).
Krok 1
4-aminoacetanilid (150,2 g, 1 mol) sa pridal do roztoku acetoctanu metylnatého (136,8 g, 1,1 mol) v metanole (450 ml) a zmes sa varila pod spätným chladičom počas 17 hodín. Reakčná banka sa ochladila na 0 °C a výsledná biela zrazenina sa získala filtráciou za vzniku β-(p-acetmidofenylamino)krotonánu metylnatého (231,5 g, 93 %, biele kryštály).
Krok 2 β-(p-acetmidofenylamino)krotonán metylnatý (231,5 g, 0,93 mol) získaný v príprave príkladu 1-1, krok 1, sa pridal po malých častiach do Dowtherm A (ochranná značka, 600 ml), ktorý sa zahrial pod spätným chladičom. Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 10 minút a reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa etylacetátom. Získané surové kryštály sa suspendovali v metanole a filtráciou vzniká N-(4-hydroxy-2-metyl-6-chinolyl)acetamid (178,3 g, 88 S, svetlo žlté kryštály).
Krok 3
Do suspenzie N-(4-hydroxy-2-metyl-6-chmolyl) acetamidu (100 g, 0,46 mol) získaného v príprave príkladu 1-1, krok 2, v toluéne (490 ml) sa pridal dimetylsulfát (75 ml, 0,79 mol) a zmes sa varila pod spätným chladičom počas 8 hodín. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila sa vo vode (1350 ml) a zahriala sa na 70 °C. Roztok sa prefiltroval a k filtrátu sa pridal 35 “ vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Výsledná zrazenina sa prefiltrovala za vzniku N-(4-metcxy-2-metyl-6chinolyl) acetamidu (55,3 g, 52 svetlo hnedé kryštály).
Krok 4
N-(4-metoxy-2-metyl-6-chinolyl)acetamid (55,6 g, 0,24 mol) získaný v príprave príkladu 1-1, krok 3, sa zmiešal s octanom amónnym (279,4 g, 3,62 mol) a zmes sa miešala za zahrievania pri 135 °C počas 4 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (280 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (450 ml) a zmes sa miešala za zahrievania pri 90 °C počas 5 hodín. Reakčná • · • · ··· • · ··· ·· ·· ··· • · ·· · zmes sa ochladila na 0 °C a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Získané kryštály sa rozpustili vo vriacej vode a po pridaní aktívneho uhlia sa zmes prefiltrovala. Do filtrátu sa pridal 35 vodný roztok hydroxidu sodného za súčasného chladenia ľadom.
Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa za zníženého tlaku pri 100 °C za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (28,4 g, 68 o, svetlo žlté kryštály).
Príprava príkladu 1-2
Syntéza 4, 6-diamino-2-metylchinolínu
Krok 1
Do 5-nitroizatínu (19,21 g, 0,1 mol) sa pridal acetón (36,7 ml, 0,5 mol) a vodný amoniak (100 ml) a zmes sa zahrievala v autokláve pri 100 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a výsledné kryštály sa odfiltrovali a premyli sa vodou. Získané kryštály sa vysušili zahrievaním za zníženého tlaku za vzniku 2-metyl-6-nitrochinolín-4-karboxamidu (18,30 g, 79 n).
Krok 2
Do 2-metyl-6-nitrochinolín-4-karboxamidu (231 mg, 1 mmol) získaného v príprave príkladu 1-2, krok 1, sa pridal vodný roztok chlornanu sodného (0,851 ml, 1,2 mmol) a zmes sa zahrievala pri 0 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa pridala po kvapkách do horúcej vody (10 ml) a varila sa pod spätným chladičom počas 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a vysušili sa zahrievaním za zníženého tlaku za vzniku 4-amino-2-metyl-6nitrochinolínu (177 mg, 88 v).
Krok 3
4-amino-2-metyl-6-nitrochinolín (337 mg, 1,7 mmol) získaný rovnakým spôsobom ako v príprave príkladu 1-2, krok 2, sa rozpustil v metanole (15 ml) a k nemu sa pridalo 10 ’ paládium na uhlíku (200 mg) a zmes sa miešala pri izbovej teplote za tlaku 3 atm v atmosfére vodíka počas 15 hodín. Reakčná zmes sa odsatím prefiltrovala cez celit a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (200 mg, 70 ) .
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
Príprava príkladu 1-3
Syntéza 6-amino-2-metyl-4-metylaminochinolínu
Krok 1
N-(4-hydroxy-2-metyl-6-chinolyl)acetamid (4,32 g, 20 mmol) a chlorid fosforylu (9,32 ml, 100 mmol) sa zahrievali pri 10U °C počas 15 minút. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a naliala sa na vodu s ľadom. K nej sa pridal vodný 28 amoniak tak, aby sa roztok stal alkalickým. Výsledná nerozpustná zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa éterom a vodou a vysušila sa za zníženého tlaku pri 80 °C za vzniku N(4-chlór-2-metyl-6-chinolyl)acetamidu (6,85 g, surová žltá tuhá látka).
Krok 2
Suspenzia N-(4-chlór-2-metyl-6-chinolyl)acetamidu (4 g, surový) získaného v príprave príkladu 1-3, krok 1, a 85 hydroxid draselný (6,6 g, 100 mmol) v N-metylformamide (100 ml) sa zahrievali na 170 °C počas 3 hodín a 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, reakčná zmes sa zriedila chloroformom a vodou. Chloroformové vrstva sa úspešne premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa síranom sodným a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný čierny olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform : metanol = 85 : 15 -> chloroform : metanol : 28 1 vodný amoniak = 85 : 15 : 0,1) za vzniku N-(2-metyl-4-metylamino-6-chinolyl)acetamidu (255 mg, 9,5 % z N-(4-hydroxy-2-metyl-6-chinolyl)acetamidu) ako svetlo hnedej tuhej látky.
Krok 3
N-(2-metyl-4-metylamino-6-chinolyl·) acetamid (248 mg, 1,08 mmol) získaný v príprave príkladu 1-3, krok 2, sa zahrieval pod spätným chladičom počas 2 hodín v 6 N kyseline chlorovodíkovej (10 ml) . Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa 4 N vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby pH nebolo nižšie ako 13 a zmes sa následne ochladila ľadom. Výsledná nerozpustná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila sa za zníženého tlaku pri • · ······ · · .- · ··· · · · · · · ·
-41- · ······ ··· ·· ·· ··· ·· °C za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (202 mg, 99,7 , svetlo žltá látka).
Príprava príkladu 1-4
Syntéza 4,6-diaminochinolíndihydrobromidu
Syntéza od kroku 2 do kroku 4 sa uskutočnila podľa nasledujúcej citácie (Yakugaku Zasshi, 72, 665, 1952) .
Krok 1
Suspenzia 4-nitrochinolín-N-oxidu (10 g, 52,5 mmol) a kovové železo (26,4 g, 0,47 mol) v kyseline octovej (500 ml) sa miešali za zahrievania na 110 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby bol roztok alkalický a ďalej sa extrahoval chloroformom (50 ml x 6) . Organická vrstva sa premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa síranom sodným a koncentráciou za zníženého tlaku vzniká 4-aminochinolin (6,0 g, 79 ‘ľ, hnedé kryštály).
Krok 2
Do roztoku 4-aminochinolínu (2,28 g, 15,8 mmol) získaného v príprave príkladu 1-4, krok 1, v kyseline octovej (30 ml) sa pridal bróm (2,78 g, 17,4 mmol) za súčasného miešania a chladenia ľadom a zmes sa ďalej miešala pri izbovej teplote počas 30 minút. Pridal sa dietyléter a výsledná zrazenina sa odfiltrovala za vzniku 4-ammo-3-brómchinolín hydrobromidu (4,39 g, 91 ). Získané kryštály sa rozpustili vo vode a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného sa pridal tak, aby roztok bol alkalický. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušením za zníženého tlaku vzniká 4-amino-3-brómchinolín (2,91 g, 82 , svetlo sivé kryštály).
Krok 3
Do roztoku 4-amino-3-brómchinolínu (2,90 g, 13 mmol) získaného v príprave príkladu 1-4, krok 2, v koncentrovanej kyseline sírovej (25 ml) sa pridala 60 kyselina dusičná (1,5 ml, 20 mmol) za miešania a chladenia ľadom a zmes sa ďalej miešala počas 1 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridal hydroxid • · • · ·· · ··· ·· • · ·· ··· ·· · sodný (40 g) za chladenia ladom a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Získané kryštály sa rozpustili v acetóne, pridalo sa aktívne uhlie a rekryštalizáciou vzniká 4-amino-3-bróm-6-nitrochinolín (1,65 g, 47 %, žlté kryštály).
Krok 4
Do roztoku 4-amino-3-bróm-6-nitrochinolínu (0,82 g, 3,05 mmol) získaného v príprave príkladu 1-4, krok 3, v etanole (30 ml) sa pridal roztok 25 % bromovodíka v kyseline octovej (0,7 ml, 3,05 mmol) a 10 % paládium na uhlíku ako katalyzátor a zmes sa podrobila katalytickej redukcii pri izbovej teplote počas 6 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a premyl sa vodou. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku. Získaný rekryštalizoval zo zmesi voda-etanol-etylacetát zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,92 g, 94 ľ, kryštály).
zvyšok sa za vzniku zelenohnedé
Príprava príkladu 1-5
Syntéza 1,7-diaminoizochinolínu
Krok 1
Koncentrovaná kyselina sírová (80 ml) sa pridala po malých častiach do tetrahydroizochinolinu (24,4 g, 183 mmol) za chladenia ladom, aby sa rozpustila. Potom sa pridala po kvapkách z lievika 60 % kyselina dusičná (18 ml) a zmes sa miešala za chladenia ladom počas 3 hodín. Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou za chladenia ladom a pridal sa 35 % vodný roztok hydroxidu sodného na úpravu roztoku na pH 12. Po extrakcii chloroformom sa organická vrstva premyla vodou, vysušila sa bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (180 ml) a za chladenia ľadom sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml). Vyzrážané hnedé kryštály sa odfiltrovali za zníženého tlaku za vzniku 7-nitrotetrahydroizochinolín hydrochloridu (7,18 g, 22 ó).
Krok 2
Do 7-nitrotetrahydroizochinolín hydrochloridu (7,18 g, 33 mmol) získaného v príprave príkladu 1-5, krok 1, sa pridala Fremyho soľ (100 g, 280 mmol) v 4 , vodnom roztoku uhličitanu • · • · ··· ··· ·· ·· ··· ·· · sodného (1,5 1). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 7 dní a reakčná zmes sa extrahovala chloroformom, vysušila sa bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na neutrálnom oxide hlinitom (hexán : etylacetát =3:2) za vzniku 7-nitroízochinolínu (3,21 g, 55 »).
Krok 3
Do roztoku 7-nitroizochinolínu (2,38 g, 14 mmol) získaného v príprave príkladu 1-5, krok 2, v chloroforme (68 ml) sa pridala kyselina m-chlórperbenzoová (3,54 g, 21 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 21 hodín. V chloroforme nerozpustný materiál sa odfiltroval odsatím a premyl sa chloroformom. Filtrát sa premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa bezvodým síranom horečnatým a koncentroval sa za zníženého tlaku za vzniku 7-nitroizochinolín-N-oxidu. Získaná zlúčenina sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
Krok 4
Do suspenzie 7-nitroizochinolín-N-oxidu získaného v príprave príkladu 1-5, krok 3, a toluénu (185 ml) sa pridal chlorid fosforylu (3,5 ml, 37 mmol) a zmes sa zahrievala za stáleho miešania pri 90 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a reakčná zmes sa naliala do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform : acetón =30:1) za vzniku l-chlór-7-nitroizochinolínu (540 mg, 14 , ) .
Krok 5
Do suspenzie l-chlór-7-nitroizochmolínu (670 mg, 3,21 mmol) získaného v príprave príkladu 1-5, krok 4, v metanole (100 ml) sa pridal 1 M roztok (6,5 ml, 6,5 mmol) metanolátu sodného. Zmes sa zahrievala počas 3 hodín pod spätným chladičom a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v • ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · etylacetáte, premyl sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa bezvodým síranom horečnatým a koncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform : acetón = 30 : 1) za vzniku l-metoxy-7nitroizochinolínu (530 mg, 81 o).
Krok 6
Zmes l-metoxy-7-nitroizochinolínu (530 mg, 2,60 mmol) získaného v príprave príkladu 1-5, krok 5, a octan amónny (3 g, 39,0 mmol) sa zahrievali za miešania na 135 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa pridala do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa chloroformom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : etylacetát =2:1) za vzniku l-amino-7-nitroizochinolínu (246 mg, 50 %).
Krok 7
Zmes l-amino-7-nitroizochinolínu (246 mg, 1,3 mmol) získaného v príprave príkladu 1-5, krok 6, 35¾ paládium na uhlíku (100 mg) v metanole (100 ml) sa miešali pri izbovej teplote a normálnom tlaku v atmosfére vodíka počas 8 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala odsatím cez celit a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (203 mg, 99 %).
Príprava príkladu 1-6
Syntéza 7,9-diamino-l,2,3,4-tetrahydroakridínu
Krok 1
Do zmesi 5-nitroantranilomtrilu (1,63 g, 10 mmol) a cyklohexanónu (10,3 ml, 100 mmol) sa pridal chlorid zinočnatý (1,36 g, 10 mmol) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zriedila sa octanom etylnatým, nerozpustné časti sa odfiltrovali. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a pridal sa chloroform, aby sa získal hnedý olej. Výsledná žltá zrazenina sa odfiltrovala a vysušila sa za zníženého tlaku pri 80 °C. Táto tuhá látka (1,56 g) sa zriedila octanom etylnatým a ··· • · pridal sa 1 N vodný roztok hydroxidu sodného a éter. Nerozpustná látka sa odfiltrovala a vysušila sa za zníženého tlaku pri 80 °C za vzniku 9-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroakridínu (810 mg, 33 'i, tuhá žitka látka).
Krok 2
9-amino-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydroakndín (773 mg, 3,18 mmol) získaný v príprave príkladu 1-6, krok 1, sa rozpustil v zmesi rozpúšťadiel tetrahydrofuránu (5 ml) a etanolu (5 ml) a pridalo sa 5 ?, paládium na uhlíku (500 mg) a potom nasledovala hydrogenácia pri izbovej teplote a normálnom tlaku. Po 7 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit a filtrát sa koncentroval za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (655 mg, 98 , žltý olej) .
Príprava príkladu 2-1
Syntéza kyseliny 2-[ (4-etylfenoxy)metyl]benzoovej
Krok 1
Do roztoku metylesteru kyseliny o-toluovej (15,0 g, 0,1 mol) v chloride uhličitom (200 ml) sa pridal N-brómsukcimid (18,7 g, 0,1 mol) a benzoylperoxid (katalytické množstvo) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku metylesteru kyseliny α-bróm-o-toluovej (žltý olej). Získaný olej sa použil v ďalšej reakcii bez čistenia.
Krok 2
Do roztoku metylesteru kyseliny a-bróm-o-toluovej (2,29 g, 10 mmol) získaného v príprave príkladu 2-1, krok 1, a 4etylfenolu (1,28 g, 10,5 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridal uhličitan draselný (4,15 g, 30 mmol) a zmes sa zahrievala na 100 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa pridala do octanu etylnatého (100 ml) a premyla sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý = 100 : 5) za vzniku 2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzoátu (1,96 g, 73 ' ).
·· • · · ··· · · • ·· ··
Krok 3
Do roztoku 2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzoátu (1,96 g, 7,3 mmol) získaného v príprave príkladu 2-1, krok 2, v etanole (20 ml) sa pridal 2 N vodný roztok hydroxidu draselného (11 ml, 21,8 mmol) a zmes sa miešala za varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (70 ml) a 6 N kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa vodou. Získaná tuhá látka sa vysušila za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,75 g, 94 , biele kryštály).
Príprava príkladu 2-2
Syntéza 2-chlór-4-etylfenolu
Roztok 4-etylfenolu (25,4 g, 0,21 mol) a sulfurylchlondu (18,5 ml, 0,23 mol) v chloride uhličitom (40 ml) sa miešal za zahrievania na 70 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom a premyla sa vodou. Organická vrstva sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý =9:1) za vzniku 2-chlór-4-etylfenolu (25, 1 g, 77 ) .
Príprava príkladu 2-3
Syntéza 4-metylsulfonylfenolu
Krok 1
Do roztoku anizolu (3,3 ml, 30 mmol) v tetrachlóretyléne (30 ml) sa pridal anhydrid kyseliny metylsulfónovej (5,75 g, 33 mmol) a zmes sa miešala za zahrievania na 140 °C počas 18 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý =1:1) a získané kryštály sa dvakrát rekryštalizovali z hexán-octanu etylnatého za vzniku 4-metylsulfonylanizolu (505 mg, 9 , bezfarebné kryštály).
·· ·· · ·· · ·· ···· ···· • · ··· ··· ····· · · ·· · · • ♦ · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Krok 2
Do 4-metylsulfonylanizolu (505 mg, 2,7 mmol) získaného v príprave príkladu 2-3, krok 1, sa pridal 48 bromovodík (3 ml) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 10 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala chloroformom. Organická vrstva sa vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (256 mg, 55 , bezfarebné kryštály) . Získaná zlúčenina sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
Príprava príkladu 2-4
Syntéza metyl-2-[(5-benzofuranyloxy)metyl]benzoátu a metyl-2[(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)metyl]benzoátu.
Krok 1
Do roztoku 4-(benzyloxy)fenolu (10,01 g, 50 mmol) a dietylacetálu brómacetaldehydu (7,52 ml, 50 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridal uhličitan draselný (10,37 g, 75 mmol) a zmes sa zahrievala na 175 °C. Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu. Zmes sa zriedila vodou a octanom etylnatým a vodná vrstva sa odstránila. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila sa síranom sodným a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý = 9 : 1) za vzniku dietylacetálu 2-[4-(benzyloxy)fenoxy]acetaldehydu (11,902 g, 75 , svetlo hnedý olej) .
Krok 2
Dietylacetál 2-[4-(benzyloxy)fenoxy]acetaldehydu (3,16 g, mmol) získaný v príprave príkladu 2-4, krok 1, a kyselina polyfosforečná (3,16 g) sa zahrievali v toluéne (30 ml) pri 100 °C. Po 40 minútach sa zmes ochladila na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila éterom a supernatant sa separoval dekantáciou. Supernatant sa koncentroval za zníženého tlaku a čistil sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý = 20 : 1) za vzniku 5-(benzyloxy)benzofuránu (1,032 g, 46 o, svetlo hnedý olej).
Krok 3
5-(benzyloxy)benzofurán (1,02 g, 4,55 mmol) získaný v príprave príkladu 2-4, krok 2, sa rozpustil v zmesi rozpúšťadiel etanolu (5 ml) a octanu etylnatého (5 ml) a , paládium na uhlíku (500 mg) a potom nasledovala pri izbovej teplote a normálnom tlaku. Po 2 koncentroval za dimetylformamide α-bróm-o-toluovej pridalo sa 5 hydrogenácia hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit a filtrát sa zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v ;20 ml) a pridal sa metylester kyseliny (1,042 g, 4,55 mmol) a uhličitan draselný (1,26 g, 9,10 mmol). Zmes sa zahrievala pri 100 °C počas 1,25 hodiny a ochladila sa na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila vodou a etylacetátom a vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným chloridom sodným, vysušila sa síranom sodným a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán : octan etylnatý -9 : 1) za vzniku metyl-2-[(5-benzofuranyloxy)metyl]benzoátu (352 mg, 27 biele kryštály) a metyl-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)metyl]benzoátu (220 mg, 17 2, svetlo žltý olej).
Príklad 1
Syntéza N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzamid hýdrochloridu
Do roztoku kyseliny 2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzoovej (1,13 g, 4,4 mmol) získanej v príprave príkladu 2-1 v chloroforme (20 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,6 ml, 6,8 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa reakčná zmes skoncentrovala za zníženého tlaku. Aby sa získal chlorid kyseliny, pridal sa pyridin (20 ml) a 4,6-diamino-2metylchmolín (623 mg, 4 mmol) získaný v príprave príkladu 1-1 a zmes sa miešala 10 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa pridal vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala octanom etylnatým. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušila sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Získaný surový produkt sa rozpustil v etanole, vyčistil sa aktívnym uhlím a rozpúšťadlo sa odparilo. Získaný zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a pridal sa roztok 1 N kyseliny chlorovodíkovej éteru. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila sa za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,06 g, 59 %, svetlo žlté kryštály).
Elementárne analýza pre C ,-.Η.γΝ,Ο .HCI
Vypočítané: C: 69,71 % H: 5,85 N:
Nájdené: C: 69,77 ', H: 5,78 , N: 9,
Bod topenia: : 235 °C
Príklad 131
Syntéza N-(4-amino-2-hydroxymetyl-6-chinolyl)-2-[(4-metylfenoxy) metyl ] benzamid hydrochloridu
Krok 1
Roztok 4-nitroanilínu (6,91 g, 50 mmol) a dimetylesteru kyseliny acetyléndikarboxylovej (7,82 g, 55 mmol) v metanole (100 ml) sa zahrieval pod spätným chladičom počas 24,5 hodiny. Reakčná banka sa ochladila na izbovú teplotu a nechala sa stáť jeden deň. Výsledné kryštály sa odfiltrovali za vzniku dimetylesteru kyseliny dimetyl-2-[(4-nitrofenyl)amino]-2-buténdiovej (6,43 g, 46 %, žlté kryštály).
Krok 2
Do Dowtherm A (ochranná známka, 30 ml) sa pridal za zahrievania pod spätným chladičom dimetylester kyseliny dimetyl-2-[(4-nitrofenyl)amino]-2-buténdiovej (6,32 g, 22,6 mmol) získaný v príklade 131, krok 1, počas 5 minút v malých dávkach. Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 25 minút a reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila éterom a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Výsledné surové kryštály sa suspendovali v metanole a filtráciou vzniká metylester kyseliny 1,4-dihydro-6-nitro-4oxo-2-chinolínkarboxylovej (4,75 g, 85 , kryštály).
tmavo hnedé
Krok 3
Do suspenzie metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-6-nitro-4oxo-2-chinolínkarboxylovej (3,72 g, 15 mmol) získanej v • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · ··· ··· ·· • ····· · ·· · príklade 131, krok 2, v acetonitrile (50 ml) sa pridal chlórsulfonylizokyanát (1,30 ml, 15 mmol) a zmes sa zahrievala pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa metanol. Ďalej sa uskutočnila koncentrácia za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal 2 mol/1 vodný roztok uhličitanu sodného za vzniku suspenzie a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Nerozpustný materiál sa vysušil za zníženého tlaku pri 80 °C za vzniku metylesteru kyseliny 4-amino-6-nitro-2-chinolínkarboxylovej vo forme surových hnedých kryštálov (3,23 g). Táto zlúčenina sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
Krok 4
Suspenzia surových kryštálov (494 mg) metylesteru kyseliny 4-amino-6-nitro-2-chinolínkarboxylovej získaných v príklade 131, krok 3, a 5 paládium na uhlíku (500 mg) v etanole (10 ml) sa hydrogenovali pri izbovej teplote za normálneho tlaku. Reakčná zmes sa po 2,5 hodinách prefiltrovala cez celit. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku za vzniku surového produktu metylesteru kyseliny 4,6-diamino-2-chinolínkarboxylovej (275 mg, žltá, na penu podobná látka) . TáLo zlúčenina sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
Krok 5
Surový produkt (270 mg) metylesteru kyseliny 4,6-diamino2-chinoiínkarboxylovej získaný v príklade 131, krok 4, a kyselina 2-[(metylfenoxy)metyl]benzoová (363 mg, 1,5 mmol) získaná rovnakým spôsobom ako v príprave príkladu 2-1 sa kondenzovali za vzniku amidu získaného rovnakým spôsobom ako v príklade 1 za vzniku N-(4-amino-2-metoxykarbonyl-6-chinolyl)-2' (4-metylfenoxy)metyl]benzamidu (175 mg, 17 Ý, z metylesteru kyseliny 1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-2-chinolylkarboxylovej, ako žltá tuhá látka).
Krok 6
Do roztoku N-(4-amino-2-metoxykarbonyl-6-chinolyl)-2-[ (4metylfenoxy)metyl]benzamidu (170 mg, 0,385 mmol) získaného v príklade 131, krok 5, v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal po malých častiach tetrahydroboritan lítny (42 mg, 1,927 mmol) za ·· ·· • · • · · ··· · · • · • ·· chladenia ľadom a v prúde argónu. Po 10 minútach sa zmes zahriala na izbovú teplotu a zmes sa miešala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedila nasýteným roztokom chloridu sodného a etylacetátom, aby sa vrstvy separovali. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila sa bezvodým síranom sodným a vysušila sa za zníženého tlaku. Získaný žltý zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a na vyzrážanie hydrochloridu sa pridal roztok (0,5 ml) 4 N kyseliny chlorovodíkovej-dioxán. Táto soľ sa odfiltrovala a vysušila sa za zníženého tlaku pri 80 °C za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (116 mg, 67 svetlo žlté kryštály) .
Aminosubstituovaná zlúčenina získaná rovnakým spôsobom ako v príprave príkladu od 1-1 do 1-6 alebo komerčne dostupné aminosubstituované zlúčeniny a deriváty karboxylovej kyseliny získané rovnakým spôsobom ako v príprave príkladov od 2-1 do 24 alebo komerčne dostupný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravili rovnakým spôsobom ako v príklade 1 alebo 131, za vzniku zlúčenín od príkladu 2 do príkladu 130 a v príklade 132. Výsledné hodnoty sú uvedené v tabuľkách 1 až 44.
Príklad 133
Syntéza N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy)metyl]2-benzamid hydrochlorid monohydrátu
Do surových kryštálov N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2[(4-etylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu (24,0 g, 53,7 mmol) získaných rovnakým spôsobom ako v príklade 1 sa pridal etanol (120 ml) a zmes sa rozpustila za zahrievania pri 55 až 60 °C. Tento roztok sa prefiltroval a k filtrátu sa pridala po kvapkách voda (120 ml) za miešania a za zahrievania pri 55 až 60 °C. Táto reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Získaná tuhá látka sa vysušila pri 1 mmHg a 60 °C počas 3 dní za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (22,6 g, 94 A, bezfarebné kryštály). Elementárne analýza pre C.H N.O .HCl.HO
Vypočítané: C: 67, 02 , H: 6,06 N: 9,02
Nájdené: C: 66,64 , H: 6,06 ,
Bod topenia: 130 °C
N: 8,99
Tabuľka 1 ··· · · ··· ·· • · 4 • ··
Pr ŕ. Všcobecn\ vzorec/vlastnosť (rozpúšťadlo) b.L. 1H NMR (S) ppm MS
DMSO-dfiJOOMHz l,10(3H.U=7z7Hz) FAB- 447[M-H+J
NHj 2,48(2HflJ=7,7Hz)
a . ^J1 2,59{3H.s) P)
ff T« 5,30<2Ks)
Á k J o 6,61( 1H^)
1 N Ό A 235C 6,84(2H4U=^6Hz) 7/)5(ZH4J=8/6Hz)
•HCI rl 7/8-7,69(4Hjn)
7„94(2H.i) 8,66(2H,br.i) 8,74flH,s) 10,86<lH3)
Bezfarebné kryštál) 13,93(lH,br.i)
DMSO-d&300MHz
nh2 H
2 X X J n L xjr 262Γ
° Ί /y
•HCI Cl
DMSO-dWOOMHz V9Í3H. s) 5,33(2H, s) FAB- 418IM-H1-
6,60(lH.i) (S3)
NH2 6,87-6,95(3H. m) 367 (100)
a i 1 7,21-7,26<2H. m)
'VS 245- 7,51-7,70(4H, m)
i XJ 0 · - zXJI 246t 7,93(2H. s)
•HCI 8,66(211, br.j) 8,75(1 H. t)
Bezfarebné 1 <nštáh
Tabuľka 2 ··· · · f • · f ·· ··
Pr. č. Všeobecn) tzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo} b. t. 1H NMR (5) ppm MS
4 Xcr/?0Cr°' •HCI Bezfarebné kryštály 276C DMSO-d6JOOMHz 2,59(3H. s) 3y65(3H, s) 5,27(2H, $) 6/0(1Η. s) 6,77-6.89(4H. m) 7#48-7.68(4H. m) 7^8-7.96(2H. m) 8,70(2H. br j) 8,74{1H. i) 1O^5(1H, s) 13,78(1H, s) FAB- 448 JM-HJ(65) 367 (100)
5 Jľ* H jO Á X ÁsJ 0 HCI 265Έ DMSO-d6JOOMHz
6 iHí H (Π ΑίΓΎΝϊτ ί^Τ°JL JLsx* θ L JL.JL x HCI 270t DMSO-d6JOOMHz
• ·· ·· · ·· ···· ···· · · ·
Tabuľka 3 ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. ŕ. Všeobecná ' /.orec/vlastnosl’ (rozpúšl'atllo) b. I. 1H NMR (í) ppm MS
7 ϊΗι H <νΝΟϊ Λ-Μ ° 14ľC DMSO-d6JOOMHz
8 P H jO HCI 1961 DMSOdóJOOMHz
9 ΛύΨ? X. JLA o k ď DMSO-d6300MHz 2,20(30«) 2,4O(3Hj) 5,31(20«) 6,45(30«) 6,70-6,76(3Hjn) 7,ll(lOU=7,2Hz) 7/7-7,57(4Oin) 7,62-7^4(2Hjn) 8,39(10») 10,51(10«) FAB+ 398 (M+H+] 000)
• ·· ·· · ·· ·· · · ···· ···
Tabuľka 4 • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
ľ r. č. Všeobecný s zurec/vlastnosl' (rozpúšťadlu) b. t. IH NMR (í) ppm MS
10 nh2 h Π ° % hci Λ DMSO-d6.300MHz 2,59(3H.s) 3,62(6H.s) 5,29(2H.j) 6,O4-t^O8(3H.m) 6,60(1 H, s) 7,49-7,69(4Hjn) 7,89-7,97(2H.m) 8^5(2H,br.s) 8,76(IH.dJ=l,5Hz) 10,85( IH3) 13,74(111.1».$) FAB- 479[M-H+] (2)
Bezfarebné kryštály
11 •HCI 245Γ DMSO-d6300MHz 2#59(3H. s) 5,33(2H, s) 6,59(311, s) 6,95(2H.dJ=8,9Hz) 7,27(2H.dJ=8,9Hz) 7,49-7,70(4H. m) 7,85-7,95(2H. m) 8/57(2H, br.s) 8,73(1 H. s) FAB- 454 (M-HJ(50) 453 (27) 452 (78) 416(100)
Bezfarebné kryštály
12 w •HCI 270Ό DMSO-d6JOOMHz ^47(3H.i) 2^8(3H. 1) 5,44(2H, s) 6^59(1 H. s) 7,03(2H.dJ-8,9Hz) 7,50-7,71 (4 H. m) 7,81-7,94(4H. m) 8,65(2H, br.s) 8,72(111, s) 1O,88(1H, s) 13,66(1 H. s) FAB- 460IM-HJ(18) 459 (100)
Svetložlté kn stály
• ·· ·· · ·· ···· ···· ···
Tabuľka 5 • ··· · · · ···· · • · · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
P r Č Všeobecný \ zorceA lustnosl’ (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (J) ppm MS
DMSO-d6JOOMHz 2,58(3H,s)
H ll 5^2(2H3)
1) 6,59(1 H, j)
rYYi 6/Sl(2H4J=9,6Hz)
Jk JL 4 o 6,76(2H.«U-9^Hz)
13 183,0- 7^0-7,65(4H.m)
f λ 184,0Γ 7/89-7/99(2H,m) 8^9(2H,bfj)
• HCI l T 8,74(1 H. s) 8/94{lH^)
OH 10,83(1H.j) 13,78(1 H.br.s)
Bezfarebné kryštály
DMSO-ó6JOOMHz 2^9(3H,j) FAB- 479[M-H+1
NH, H 5,0S(2H.s)
ΓΎΎΝΥ o 5,28(2Hj) 6,6O(1H3) (3)
14 210,0- 6,88(4H.s) 7,50-7,69(4H.m)
• HCI jj 212,or 7^3(2Hj)
k- 8/>1(2H.s) 8,73<1H3)
r 10,86(1 H. s)
13,91(lH,br.s)
Bezfarebné kryštály
DMSOdóJOQMHz
15 NH» u f5^
f T h « T 1 224 r
•HCI
• ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
Tabulka 6
Pr. č -Všeobecný vzorccAlastnosC (rozpúšťadlo; b. L 1H NMR (S) ppm MS
DMSO-dóJOOMHz
16 T’ H AAJ o •HCI Al XXX 2S6C
17 Ml H Λργ'ν •HCI 255C DMSO-dóJOOMHz ^18(3H. t) ^59(3H. t) 5,29(2H, s) 6,60(1 H, s) 6z82(2H.d.J=^4Hz) 7/)2(2H. d. J=8z4Hz) m) 8,66(2H, br.s) 8Z74(1H. s) 1OZ85(1H. s) 13,81(1H. s) FAB- 432 [M-Hl(8) 107(100)
Svetložlté kryštál)
18 •ho 220Γ DMSO-d6JOOMHz 2,6O(3H. s) 5,44(2H, s) 6,61(1 H, s) 7#13<2H,d.J=8,7Hz) 7,53-7,72(611. m) 7,95(2H. s) 8,69(2H. br.s) 8,72(1 H. s) FAB- 486 [M-H](7) 161 (100)
S\etložlté kr>S túh
·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· • · • · • · · • · · ·· ··· ·· • t • · · • · • · • · ·· ·
Tabuľka Ί
Pr. č Všeobecný \zorecAI<istiio\ť (rozpúšťadlu) b. t. 1H NMR (í) ppm MS
DMSO-d6JOOMHz
2/9(3H. s) S,48(2H. s) 6/9(1 H. s) 7,44-7,77(8H. m)
Jl”8 H jP) 7,84-7,93(2H. m)
19 24SC 8,65(2H. br.s) 8,73(1 H. s)
Sxcllož.lté knštáh
DMSO-d6JOOMHz FAB-
2,60(3H4) S/5(2H3) 4641M-H+J
NH2 h é>62( ΙΗ,ι) (4)
7,1O(1H.U=8/Hz)
γ!ηζΖ<^νΊγι 7,42(lH4J=8,2Hz)
20 Jk Jk 0 L- 200,0- 7/5-7,86(6H.m)
' N O I 203,OC 7,95(2Ks)
8,73(2H,br.s)
•HCI Qf 8,74( 1H3) ΙΟ/ΚΙΗ3)
13,99( lH.br .j)
Bezfarebné knštáh
P» jQ DMSO-d6JOOMHz VK3H3) 2/9(3H3) FAB- 4771M-H+J
5/3(2Hj) 6,60(1 H 3) ^93-7/XX4Hjn) (D
AA? o k I
21 154,0- 7/0-7,70(4Hjn)
•HCI ζρ) °γ° 155,OC 7,90(lHAJ=9/Hz) 7,94(lH4J=9z2Hz) 8,63(2H.br.s) 8,74(lH.i) 10/7(lH3) 13,85(lH.br.s)
Be/I.iivbiié knšt.ih
Tabuľka 8 • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · • ··· ··· ···· · • · · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. f. Všeobecný vzorcc/vliistnosľ (rozpúšťadlo) b. L IH NMR (δ) ppm MS
DMSO-d6300MHz FAB*
2,59(3H.s) 3,65(3H.s) 449fM-H*J
Γ2 H O 5,32{2Hj) 6,60(1 H.s) 6,82-^98(4Hjn) (4)
22 ΛνΜ o lo 148,0- 7,51-7,58(2H.m)
149,or 7,66-7,7 l(2H.m)
7,95(2H,s)
• HCI L JJ 8,65(2H,br.s)
8,75( IH,s) 10,87(1 H.s) 13,80(lH.br.s)
Bezfarebné kryštály
DMSO-dóJOOMHz
23 237C
•2 HCI
DMSO-dóJOOMHz ^59<3Hj) 5ρ6(2Η3) FAB· 455[M-H+]
NH, H 1^ 6,60( 1H^) 6,9O-6,99(3Hjn) (5)
/τ\ϊΥ 7,22*7/28(1 H^n)
24 147,0- 7,50-7,71 (4H.m)
' N 0 149, or 7,89-7,92(2Hjn)
- ex 8,61(2H,brj) 8,73(1 H.s) 10,86(ΙΗλ) l3,85(IH,br.s)
Bezľarcli né Kry Stály
Tabuľka 9 • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Pr. č. Vkobccny vurcĽ/vliUtnosť (rozpúšťadlo] b. L IH NMR (j) ppm MS
DMSO-d6JOOMHz ^59(3H.s) FAB- 4371M-H+I
Nl·^ 5pi(2H.s)
. d J u 6,60(1 H.s) (J)
Y ^93-7z09(4H.m)
Á X Λ o 7z49-7z70(4Hjn)
25 O 14^0- 7z87-7,95(2Hjn)
A 148,012 8,61(2H,br.s) 8,73(1 H.s)
• HCl v 10,85( IHj) 13,80(1 H.br. s)
F
Bezfarebné krjstál)
DMSO-d6JOOMHz
nh2 H Γ J T rf'
26 fri 223 C
A, A&J f 0 k
r ci
• Ha
DMSO-d6,300MHz
NHz d 'j]
27 ν,ΝχΑ. ľ J | γΊ 165Γ
0 *>
' N ο γ
•HCl Cl
Tabuľka 10 • ·· ·· ·· · · · · · ·· • · · • ····· · · • · · · · ··· ·· ·· ···
Tabuľka 11 • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· ··· · · · · · · · ··· ·· · ··· ·· ···
Tabuľka 12 ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · · • · · · · • · ··· · · ·
Pr. č. Všeobecný vzorcc/vlustnosť (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (í) ppm MS
DMSO-dóJOOMHz 0/83(3H.lJ«7z4Hz) FAB- 46IIM-H+) (6)
NH, h íAi l,48(2H.qJ=7,4Hz)
Λ VyV ^42(2H,U=7z4Hz) 2,60(3H.i)
34 ° % 140,0- 5/30(2H3) ťÍ61(lH4)
ŕS I42,OC ^84(2H4J=8/SHz)
•HCI 7,02(2HAJ=8/Hz) 7^0-7z69(4Hjn) 7,95(2H,s) 8,68(2H.br.i) 8,74(1 H, s)
Bezfarebné knštúh 10,87(lH.i)
14/)1 (IH.br. s)
DMSO-dUOOMHz
NH, H jO Γ nl JAL
35 ťri 255 C
N 0 F
HCI
DMSO-d&300MHz
NH, H {Al
36 'ΠΛ 2531C
HCI
- 64 • t ·· · ·· ·· · · ·· ··· • · · · · · · ··*·· · · ·· · • · · · · · • ·· ·· ··· ·· ·
Tabulka 13
Pr. č. Všeobecný v/orecA lustnosť (rozpúšťadlo; b. t. 1H NMR (í) ppm MS
nh» y 2 ty ° XsJ HCl DMSO-d6JOOMHz
37 262 r
38 pH uO o L_ ' N 0 ή 148,0— 150,010 DMSO-dó 2p9(3H4) 5,33(2H3) 6,39(2H.bf.s) 6,44( IH3) 6^1(2H.dJ=8^Hz) 7,49-7,67(8H.m) 8,36(lH,s) 10,49(lHj) FAB+ 510[M«-H+ 1 (100)
Ψ
1 Bezfarebné knstáh
39 νπ2 h P| ΛγΥυύ •HCl 2071 DMSO-d6JOOMHz 2,59(3H. s) 5/S3Í2H, j) 6,60(1 H, t) 7,52-7,73(4H. m) 7,85-7,94(3H. m) 8,35(1 H, m) 8,54(1H. s) 8,68(2H. brj) 8,72(1 H. s) 1O,91(1H. s) 13,94(1H. s) FAB- 419IM-H)(6) 367(100)
Svetložlté krv stúh
Tabuľka 14 ·· ·· • · ·· · • · ·· ·
Pr. č Všeobecný vzorecA lastnosť (ro/púšl'adlo) b. t. 1H NMR (4) ppm MS
DMSO-d6300MHz
NH, Π H
40 fr γγΊγ OH 225C
J o
•HCI
DMSO4U00MHZ
41 NHj N ÝjO.
Γ o 195’C
z* U
HCI
DMSO-d6 ^19<3H.i)
NHg h ’yQ ^«X3Hj) 5,32(2Hj)
6,61(IH4)
L X o L ^79dHxUJ^9^7Hz)
42 ' N v \ 0 150,0- 6,92(tH4J-2^Hz)
Ä 152,0 U 7^2(lHÄl=e#7Hz)
lfil-Ί,69(4Hjn)
• HCI k Jt 7,93(2H4)
8,71(2H.br.s)
Cl 10,90(lH.s)
Be/faiehiié kru á h 13,91(1 H,s)
Tabuľka 15 • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ······ i · • ··· · · · · · · · • · · · · · · «·· ·· ·· ··· ·· ·
Pr. i 1 Všeobecný v/.orccMiistnosl' (rozpúšťadlo b. t. 1H NMR (í) ppm MS
DMSO-d6 2,19(3Hj)
NH, H n ^60(3Ha) 5,40(2Hj)
ΓΪΎΎ 6,61(1H3) 7,05(2H3)
43 Ό 159,0— 7,20(lH,c)
ΙβΟ,ΟΓ 7z53-7/61(2H,m) 7,69-7,73(2H,m)
• HCl v 7/95(2H.$) 8,66( 2H.br .s) 8,75(1 H. s) 1O/9(1H3)
Bezfarebné kry štáb 13,98( lH.br.s)
DMSO-d6 FAB+
l,ll(3H,IJ=7z6Hz) 411
2,41(3H,s)
- XJ ^50(2Hai4=7,6Hz) 5pO(2H3) (M+H+l (100)
Ä.JM o ^45(1H3)
44 ' N Ό 96,0- 6^6(2H.br.s)
98,012 6^6(2H4J=8,6Hz)
ľ H 7,06(2H4J=8,6Hz)
T 7,48-7,55(2H jn) 7,62-7/57(4H.m)
Bezfarebné kryštály k 8,41(1H3) 10z5(1H3)
DMSO-d6 VK3H.S) FAB+ 432(M] (100)
H n 2,40(3H.s) 5,32(2H3) 6,44(2H,br.s)
λγγ 433[M+1] (41)
lx. IL x*J n 6,81(lH^dJ=2,7,8,6Hz)
45 x^ N 6,95(1 H4J«2,7Hz) 7,24(1 H J)J=8,6Hz) 7,47-7,67(6H,ro) 8p8(lH3) lO^(lH.br.s)
Cl
Be/larebné kryštály
Tabuľka 16 • ·· ·· · ·· ··· · · ··· · ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· · ··· ·· ·
ľ ľ č Všeobecní v zorec/vlastnosľ (ro/púšťadlo) b. L 1H NMR (ä) ppm —— MS
DMSO-dôJOOMHz FAB-
2/XX3H. s) 2,59(3H. í) 490 |M-H|-
4,94(2H. s) (87)
5,34<2H. s) 454 (100)
f* H A o 6/0(1 H. s)
46 •HCI 25! V 6,93(2H.dJ=8,6Hz) 7z24(2H.d.J=8/Hz) 7z49-7z90(2H. m) 7,85-7z96(2H. m) 8/3(2H. br.j) 8?74(1H. i)
Svetložlté krvštálv
DMSO-d6JOOMHz FAB-
2/8(3H. s) $36(2H.d.J=5,2Hz) 412IM-H)-
5z02(lH.t.J«5,2Hz) 5,32(2H, t) (100)
47 •HCI 273C 6/9{lH. s) 6,88(2H, d, J=8/Hz) 7,16(2H,d,J=8/Hz) 7/9-7,70(4H. m) 7,85-7,98(4H. m) 8/7(2H, Br.t) 8/75(1 H, i)
Svetlohnedé kryštál)
Γ H (Π DMSO-d6300MHz 2/9(3Hj) 5Z46(2H4) FAB- 469(M-H+]
6,59(1 H 3) (2)
ΓΙΙΊ^ ll 1^ 7,13-7/0(1 lHjn)
0 k 7z91-7,95(2H4n)
48 N O 154,0- 8/7(2H.br4)
JL 15 6, 0Γ 8,75(1 Hj)
• HCI 10,9l(lH,i)
r^r 14,01(1 H.br.t)
M
Be/.larclnié krvštálv
Tabuľka 17
Pr. t Všvohccn) vzorec/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t 1H NMR (í) ppm MS
DMSO-d6 FAB-
l,32(3H.tJ=7,7Hz) 467 (M-H+K3)
¥* H I ^89(2HzjJ-7,7Hz) 5,34(2H4)
ŕiTV Π 6,66(1 H. j)
% Jbv ÍL xJ Π 6,96(2ΗΛΙ=9^Ηζ)
49 247,0— 7,26(231/14=8,8½)
• HCl Λ 249,0)3 7,49-7,71(4 H/n) 7z95(lHAJ-VHz)
φ 7^9(IH4J=9,2Hz) 8,72(2H.brJ)
Cl 8#73(1H4) 1(^87(1314)
Bezfarebné kryštál) 13,91(1314)
DMSO46 FAB-
n 0,96(3 H.U«7z4Hz) l,73-l,80(23Un) 481
a, γΊι5^ ΊΓ 2,85(2303-7,4½) IM-H+K3)
5/J4(2H4)
50 /v JL Λ o % 232,0— ^6S(1H4) 6,96(23143-^8½)
• HCl Φ 233, OC 7,26(23443=8,8½) 7,50-7,7 l(4H4n) 7,94(13443=9,2½)
) Cl 8,00(13443=9/2½) 8,73(2H,brj) 8,74(1341)
Bezfarebné kryštál) 1OL87(1H4) I3W1H4)
DMSO-dôJOOMHz FAB-
1,32(334 t, 1-7,5½) 502(25) 500(42) 127 (100)
Jprc' ^88(234^3-7,5½) 5,44(231. t) 6,65(1 H, i) 7,22(13441=^9½)
51 jWo 163 r 7,34(1104 J-^9^5Hz)
•HCl Sselloŕenenč knstál) Cl 7,51(13443-^5½) 7^3-7,75(4H, m) 7,90-7,97(234 m) 8,66(2H, br.t) 8,74(1 H. i) 10,89(134 s) 13,68(134 s)
Tabuľka 18 ··· • ·
Pr. ŕ. Všeobecný vzoreťAlastnosľ (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (ô) ppm MS
DMSO46 ip5(6HAJ=6^Hz) FAB- 482 [M-H*| (28)
y9 3,22(lH,oJ=6,9Hz) 5,34<2H.i) 6,69(lH.í)
Á X J n L 6,96(2H4J=9,0Hz)
52 0 162z0~ ľ^žHjdJ^OHz)
I 164, or 7,52-7,68(4Han)
• HCI rii 7,68<lHAJ=9,IHz)
Y ^04(tHxU>9,lHz) 8z73(lHj)
Cl 8,73(2H,br.s) I0,9OHj)
Bezfarebné kn štálj 13,7(lH.br.s)
DMSO46 l,10(3H.U«7,6Hz) FAB- 461
VHz u l,32(3H.U=7,6Hz)
H JUJ 2,48(2Η^>7,6Ηζ) [M-H+J (13)
ríY ^89(2Hx,Js7y6Hz)
\ A Jk^ θ 5ρθ(2Κ»)
53 o 160/0— 6,66(tHj)
ie izo r 6^4(2HAJ-8,6Hz)
• HCI Γ j 7,05(2HJJJ=8,6HZ)
Y 7^1-7,69(4Hjn) 7^6(2Hj)
k 8,74(2H,br.s) 8,75(1H4)
Bezfarebné krjštáb ΙΟ^ΙΗμ) 13,8(lH.i)
DMSO46 FAB-
ip2OH.U-7^Hz) 481 (M-H+l (26)
NHj n 2,19(3H4) ^89(2H4J=7^Hz)
Yn 5^2(2H3) 6,66(1H4)
54 150,0- ^79(lH4dJ^0.8z7Hz)
• HCI Λ 152,or ^92(1ΗΛΙ=3,0Ηζ) 7,22(1HAM,7Hz)
Ύ Cl 7/5O-7/70(4Hjn) 7z91-7z99(2Hjn) ^73(2H.brj) 8z74(1H.s)
Bezfarebné knšt.íb (AcOEt-E(2O) 10„86<lH,s) 1^85(lH,br.s)
ΊΟ
Tabuľka 19 • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · ··· · · · ·· • ··· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ··
Pr. č. Všeobecný vzorec/vlnstno&ť (rozpúšťadlo] b. t 1H NMR (4) ppm MS
55 n o L Ό 13,084,0Ό DMSOd6.300MHz ^41(3H.$) 4,53(2H.$) 4,78(2H.i) 6,46(lH,s) 6,49(2H.br.s) 7,22-7/} 0(5H,m) 7z43-7z66<6Hjn) 8,41(111,$) 10,45( 1H.S) 398 IM+H+J (100)
56 DMSO46J00MHz ^91(3H.$) 5,33<2H, s) 6,87-6,92(3H. m) 7.18- 7,23(2H, m) 7,52-7,68(4H, m) 7,87(1 H, d, J=8,7Hz) 8.18- 8,25(2H, m) 8,79(1H. t) 8,92(1H, d, J=8,7Hz) 11,O5(1H. x)
57 ¥”» H í^il X-UyU Λν-Μ o DMSO-d6JOOMHz 2,40ΟΗ,$) 6,43(2H,brj) 6/5(1 Hj) 7/53-7/75(5Hjn) 8,00(lH,i) 8,03(1 H,x) 8/8(1HAJ=^1Hz) 1O,35(1H4) FAB* 278 [M+H+J (100)
Tabuľka 20
• ·· ·· • ··
·· • · • • ·· • · ·
• ··· · • • • • ·
• • • • • • ·
··· ·· ·· ··· ·· ·
Pr. t. Vseubccn) vzorccA lastnosť (ro/púšl’adlo) b. L 1H NMR (a) ppm MS
58 VHz H Π DMSO-dóJOOMHz 2,37(3H. í) 6/6(2H, s) 6,42(1 H, t) 7,29-7,61(1 IH. m) 8,25(lH,d,J=2,0Hz) 10,33(111, i) FAJB+ 354 (M+H]+ (100)
59 P. kjO ° T N Bc/.fiircbnc krt stúh DMS04&300MHz ^44<3Hj) 6,49(1ΗΛ 6,68(2H,brj) 7/6-8/0(7Hjn) KpOQHj) FAB+ 303 IM+H+H9)
60 HCI 176Γ
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· ···
Tabuľka 21 • ··· ··· ···· · • ···· · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. č., Všeobecný vzorec/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t. 1H NMR (S) ppm MS
61 232t
Bezfarebné krj štáb
62 !k. TQ 20SC
Žite kryštály
NH, H Pl
63 T •HC» U 2I2C
S\ etložlté knštáh
··· · · ·· · ·· ·· ··· ·· ·
Tabulka 22
Pr. t Všeobecný vzorec/vlaslnosť (rozpúšťadlo) b. Ĺ 1H NMR (ä) ppm MS
64 •HCI 253 Tľ
Svetložlté kryštály
65 r8 h Π HCI Bezfarebné kryštál) 223^0225,OlC DMSOdó 1,20-1,38(6Hjn) lz5O-l/S8(4Hjh) 457(3H.J) V8(2H.U=<b5Hz) V9(2H.U=6^Hz) 6,59(1 Hi) ^81-6,91(3Hjn) 7,22-7/l(6Hjii) 7,88-7^4<2Hjn) 8,69(2H,br.i) V9(lH.i) 1O,78(1H3) 13,79(1 H.brj)
66 •HCI -°Ό 210C
Sietlobnedé kryštál)
• ·· ·· · ·· ···· ···· · · ·
Tabuľka 23 • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Pr. č. Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. 1. 1H NMR (d) ppm MS
67 fH« H <T) j.;·'-..; •HCI DMSOkKJOOMHz ^02 (2H,m) ^17 (3 H 3) 2/1 ΟΗ3) 2.94 (3H.t J=8/2Hz) 3,90 (3OU=6,4Hz) 6,62(1 Os) 6,71 (2H.dJ=8/Hz) 6,97(2H.dJ«8,6Hz) 7,34-7/4 (4Hjn) 7.95 (2H4) y 0-^90 (2H.bn) 8,78 (lOs) 10/0(10$) 14/2(10$)
68 /vci HCI ci DMS(M6J00MHz 2/7(20$) 2fi 1 (3H3) 2,97 (2OU-8/Hz) 4/4 (2H.U=6,lHz) 6,62 (IH3) 7/J7(lHAfe8,9Hz) 7,25 7/)4-7/3 (5Hjn) yO-yO (2H.bn) 8,77 (IH3) 10/0 (IH3) 14,00 (IH3)
69 JJHl y Α-ζΧ 0 Τ-Οηρ, ·« LACI DMSOd630QMHz y0(3Oi) 3,24 (2H.U-MHz) 4,23(3OU=€/Hz) ý2 0H3) 6/0(2HA>-8,9Hz) 7/Z3(2HAf>ýHz) 7/9-7,60 (4Hjn) 7,95 (2H3) ^50-8,90 (2Obn) 8,8000$) 10,85 (IH3) 13,94(10$)
• ·· ·· · ·· ···· ···· ···
Tabuľka 24 ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. č. Všeobecný ' zorecA hutnosť (rozpúšťadlo) b. t 1H NMR (ď) ppm MS
70 NH, u (Pl DMSO-d6,300MHz 2,38(3H. s) 4,I8(2H. s) 6,41(2H. s) 6,45(1 H. s) 7,14-7,63(11H. m) 8,42(1 H. s) 10,44(1 H. s) FAB· 366(M-H|- (100)
71 JJH2 h jQ) 4 θ kAJ DMSO-d6,300MHz 2,38(3H. s) 2,88-2,93(211, m) 3,03-3,09(2H, m) 6,43(2H, s) 6,45(1H, $) 7,14-7,71(11H. m) 8,43(1H, s) 10/46(1 H, s) FAB* 382 [M+H]+ (100)
72 •HO Bczl'iiľťbiié kry štáty >300Γ
• ·· ·· ·· · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Tabulka 25
Pr. č Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (í) ppm MS
Γ2 a ťl jAj
73 280,0— 282,0Γ
•HCI
Bezfarebné kryštály
74 VH2 H Ai o T T Ä T 25^0-
° 254,or
•Ha
Bezfarebné kryštály
nh2 h A Ai
75 Αλ-ΧΛ xV 306,0-
0 •HCI 308,or
Bezfarebné kryštály
Tabuľka 26 ··· · · · · · · · • · · · · · • ·· ·· ··· ·· ·
Pr. č. Všeobecný vzorec/ι lastmisť (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (B) ppm MS
76 o 184,ΟΙ 85f0Ľ 2,40(3H.s) 4,04(2H.í) 6,44(1 H.s) 6,46(2H.br.s) 7,19-7,42(711,m) 7,64<lH1dJ=9/Hz) 7,72( lH.ddJ=^ 1,9,0Hz) 7/4(2H4J=7,8Hz) 8/6(lHAJ«^IHz) 10,27(1 H. i) FAB+ 368 (M+H+l (100)
77 Zonn 183,0— 184,01 DMSOdóJOOMHz 2,40(3H,i) 2,92-3,01(4H,m) 6,43(2H.brj) 6,44(1 H 3) 7,16-7,38(7Hjn) 7,65(1 H4J-8,9Hz) 7,73(lH,ddJ^1.8,9Hz) 7,94<2H4J«8,lHz) 8/7(1 HxLJ=^l Hz) 10,28(IHj) FAB+ 382 (M+H+l (100)
78 Γη JOP^O A-nJs^ o 161,0 — 162,0X3 DMSO-d630QMHz 1,89-1/6(2Ηλ) 2,40(3H,i) 2,63(2H.U=8,0Hz) 2,7O(2H.U=8,0Hz) 6,43(2H.br.s) 6,44(lHj) 7,16-7,4O(7Hjn) 7,65(lH/U«8,8Hz) 7/73(lH3dJ=^4.8/8Hz) 7,95(2HAÍ=8,4Hz) 8/7(lH,dJ=2/Hz) 10,28(lH,s) FAB+ 396 (M+H+J (100)
··· · · · · · · · • · · · · · • ·· ·· ··· ·· ·
Tabulka 27
ľ r. č. Všeobecný' λ zorec/s lastnosť (rozpúšťadlo) b. L IH NMR (í) ppm MS
79 l P o o íí DMSOdóJOOMHz 2,4O(3H.s) 6,43(2H,br.s) 6,45(1 H. $) 6,66(lH4J=12f3Hz) 6,91(lH44-1^3Hz) 7,15-7,21(6H,m) 7,32(lH.U=7,2Hz) 7,40<lH.U=7,2Hz) 7,62-7,65(3H.m) V20H.J) 10,44(1 Hj) FAB* 380 IM+H+) (100)
80 NKau í^j) JL o X. 124, ΟΙ 2^0C DMSO-d6JOOMHz ^40(3H4) 6,45(2H4) 7,26-7,66(12Hjn) 7^4(1ΗΑΙ=7,9Ηζ) 8,48( ΙΗ,ί) 10,54(1 H.s) FAB* 380 (100)
81 Dť/.f'iirebiié kryštály 233 C
Ί9 β · • · • · • · • * • ·
Tabulka 28
Pr č. Všeobecný vzorccAlnstnosl’ (rozpúšťadlo) b. t. 1H NMR (ΰ) ppm MS
82 •HCI 213C
Bezfarebné kryštály
83 h jQ •nhci DMSO-d6JOOMHz 1,30-1,62(6H, m) 2,48(2H, (. J=7,8Hz) 2,60(3 H, i) 2,77(2H, t. J=7,8Hz) 6,61(111. s) 7,05-7/l(9H. m) 7,92(2H. s) 8,65(2H. br.s) 8,77(1 H. i) 10,77(1 H. s) FAB- 459 [M-H](5) 149 (100)
84 nm2 h <|| AXfN'/Y1 <Y°- •Λα 0 285C
S\etlo/.lté kryštály
• ·· · · ·· ···· · · «· ··· ····· · · ·· · ··· ·· ·· ··· · ···
Tabuľka 29
Pr. č. Všeobecný vzorcc/x lastnosť (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (4) ppm MS
DMSO-d6.300MHz 2,41(3H,s) FAB+ 456 [M+H+] (100)
M X 1 6,45(2H.s) <y73(2H,brj) 6,85(IH,«U=7,8 Hz)
ΊΓΊ 7,13-7,36( l3H.m)
85 θ u> 7,58-7,72(3H,m)
' N H A 8,51(IH.s) 10,55( lH,s)
DMSO-46 FAB-
(^81-O,85(2Hjn) l,10-l,18(5Hjn) 423[M-H+1
Nhfe H ľ^jl l^43-lj68(6H.m) (13)
2,60(3H,i)
y Y 1 2,79(2H.U=7,7Hz)
86 A Λ 0 k 27^0- 6,62(1 H, s)
' N 273,0t 7,31-7, 5O(4Hjn)
A 7,95( 2H,s) 8,60( 2H,br .s)
HCI u 8,77(1 H. j) 1(^77( IHí) 13,96(lH.br.s)
Bcz.larcbnc kryštály
DMS 046,300MHz
nh2 H A 1
87 lf T ΓΎ >3001
Z o k,
HCI
····· · · · · · · • · · · 9 9 9
99 99 999 99 99 9
Tabuľka 30
Pr. č Všeobecný vzorec/vlastnosľ (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (<í) ppm MS
H Λ
88 N.HCI 240C
Bezfarebné kryštály
DMSO-d6JOOMHz FAB-
1,10(3H, t, J=7z6Hz) ^50(2H. q. J=7,6Hz) 481 (M-Hl(3) 480(4) 155 (100)
^6O(3H. s) 5,4l(2H. s) ^62(1H. s)
89 JL «L J o L JkJJ •HCI d 245,9 Γ 7,08(2H. s) 7,22(1 H. s) 7^0-7,74(4H. m) 7,94-8,02(2^ m) 8>68(2H, br j)
8,76(1 H. s)
Svetlohnedé kryštály
DMSO-d6 l,l(X3H.U-7,6Hz)
l/J0(3H.U-7,6Hz)
Γ* H £ J ^49(2ΗχΡ-7,6Ηζ)
2^84(2HflJ-7, 6Hz)
Jk O L 5,40(2H.*)
90 137,0- 6,62( 1 H, i)
» ôr“ 13Szor 7,08(2H^) 7,22(2Hj) 7^3-7/62<2H.m) 7,69-7,72(2Hjn) 7,91(2H.s)
X
Bezfarebné kryštály (AeOEt-E(2O) 8,18(2H.br.s) 8,68(IH.i) 10,82(1 H,s)
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · ·· • ··· · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 9
Tabuľka 31
Pr. č. Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (Ä) ppm MS
DMSO-d6 2z59(3Hj)
H I yX ) 3z11(3Hj) 5z45(2Hj)
r¥ 6,6O(1H4)
X X xj 0 7z16(2H4J=8z9Hz)
91 0 IÍ5,O~ 7z55-7z72(4H.m)
X ue'ot 7z78(2H4J-8z9Hz)
• HCl 1 I 7#88(2H4J=9#0Hz)
v 7z93(2H4U=9z0Hz) 8,7(X2H.br.s)
SOfeCHa 8z72(lH.i)
1OZ89(1H4)
Bezfarebné kryštály 13z77(IH.br.í)
DMS(M6J00MHz
nh2 H
92 lf H T n r0 -P 269Ό
XNX JJ 0 kQz
•HCl
DMSO-dóJOOMHz
NHZ h ΓΊ)
93 1 π τ <í r°\ 23 3 C
Jl 0 Lx A z
0
•HCI
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · · «··«· · · • ««· · · · · ·· · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Tabulka 32
Pr. č Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo] b. t. 1H NMR (i ) ppm MS
94 hjQ -W •HCl 244 C
Svetločervené kryštály
95 DMSOdóJOOMHz ^4O(3Hj) 5/35(lHzU=ll,6Hz) 5,87(1Ηχυ=17ζ8Ηζ) 6,41(2H,br.i) 6^45(1 H.s) 7,04<lH.dd. J=11,6.17,8Hz) 7,42-7,78(6Hjn) 8/20H4) 10,46(1 H. s) FAB+ 304 (M+H+l (100)
96 NHa h jQl. O M •HO 325,0- 330,012
Bezfarebné kr>stály
• ·· · · ·· ·· · · ···· ··· ····· · · · · · ··· ·· ·· ··· · ···
Tabulka 33
Pr. č. Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t 1H NMR {t) ppm MS
97 NH2 h AfVYY 0 NyUJ O DMSO-dóJOOMHz ^55(3H. s) 5,51(2H. i) 6,92(1 H. s) 7,11-7,15(1H, m) 7,31-7,36(2H, m) 7,51-7,7I(IH. m) 7,88-7,90(2H, m) 8,18(IH.d.J=7,2Hz) 8,63(1 H, d, J=7,5 H z) 10,64(1 H. I) 1^O5(1H. t) FAB+ 397 ΓΜ+ΗΙ+ (42) 174 (100)
98 n h í^ti yycl AAJ fi SA·* - HCl 216C
99 |Hí H í^ll AfY YT <yci Λ-M o tďj •HCl o 22ΙΓ
··· · · • · ··· ·· ·· ···
Tabulka 34
Pr. č Všeobecný vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. L IH NMR (f) ppm MS
100 jieMter •HCI J 208C
Svetložlté kryštály
101 ϊΗ* H lA L jAfcl • 2HO 1 214X3
102 Cl •2HCI H 274t
S\etlož.lté knštáh
• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· ··· · · · ··· • ··· ··· · · · · · • · · * · «·· ··· ·· ·· ··· ·· ···
Tabuľka 35
Pr. č Všeobecný vzorec/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (í) ppm MS
103 Fh2 H ΓΛ •hci DMSO-d6JOOMHz 1.83- 2,08(311. m) 2pO-^42(lH. m) ^57(3H. s) 3,50-3,75(2H, m) 4,68(1H. m) 6,57(111, j) 7,47-7,58(5H. m) 7.84- 7,93(2«. m) 8,64(211. br.i) ^68(1H. i) 10,60(1«, i) 13,59(1 H. i)
104 ľHz H r\ Xaxw •HCI DMSO-d6JOOMHz 1,83-^29(4«, m) 3,57-^79(211. m) 3,72(2H. s) 4/5(lH.m) 6,57(1H, i) 7,22-7,38(511. m) 7,88-7,93(2«. m) 8,62( I H, *) 8,66(1«, br.«) 10p7(lH.«) 13,88(1H.1) FAB· 423 [M-H](6) 127 (100)
105 N«2 H ΓΛ DMSO-dó ,300MHz 1,80-2^3 9(4H. ro) ^58(3H.s) ^79-yX2H. m) 3,48-3,60(2«, m) 4,52-4,54(111. m) 6,58(1 H, s) 7,11-7,30(511. m) 7,89(2H,s) 8,64(3H. br.i) 1(^52(1 H, i) 13,79(1H, i) FAB- 437 [M-HJ(13) 127 (100)
•·· · · I ·· ··
Tabulka 36
Pr. č Všeobecný vzorccA lastnosl’ (rozpúšťadlo) b. L IH NMR (4) ppm MS
106 H ΓΛ •HCl ° DMSOkKJOOMHz 1,75-^03(611, m) ^33(2H. u J-6z9Hi) 2/l-^63(5H, m) 3,49(2H, m) 4,51-4,54(1», m) Í57(1H. i) 7,09-7/1 (5H. m) 7#89(1H. i) 8,61(IH, t) 8,64(211, brj) FAB- 431 [M-HJ(19) 127 (100)
107 nh2 H Γ} ifYVVY Amorfné CDCI3.300MHz 1,72-2,07(411. m) ^18-2,49(2H, m) 2/6-2,82(3H. m) 2,60(311. i) 3/0-3/4(1 H, m) 3/2(lH,m) 4,86(2», br.«) 6,49(1H, i) 7,16-7/9(5 H, m) 7/2(1ΗΑΜ/.3/Ηζ) 7,94(lH,d, J=8/Hz) 8/5(1 H, d. 1=2/Hz) 9,70(1». s) FAB* 389 [M+HJ+ (100)
108 VHa m •HCl 219Γ DMSOd6JOOMHz
··· · · ··· ·· ·· ·
Tabuľka 37
Pr. č. Všeobecný izorccAlastnosť (rozpúšťadlo) b. L 1H NMR (j) ppm MS
109 y^°yy01 ^HCI DMSO-dóJOOMHz 2.60 (3H4) 5,46 (2H3) 6.61 (lH.s) 7,07(2HxJdJ=7,2,2>4Hz) 7/5(2H,ddJ=7,2,^4Hz) 7,40(lKdJ-^4Hz) 7,87(IH.dJ-^4Hz) 8,60-8,80 (2H.brs) 8,71 (lHj) 10/7 (IHj) 14,04 (1H3)
110 XOfío^ DMSOdSJOOMHz ^60 (3H3) 4,28 (2Hj-like) 575 (2H.t-like) 6,17 (litra) 6,62 (lHj) 6/2(2ftdJ=9,0Hz) 7,18-7/0 (4tLm) 7,98(lH4J«9,lHz) 8,Q5(lHAM,lHz) ^40-^90 (2H.bn) 8,64 (IH3) 10/2 (IH3) 14/8 (IH3)
111 Jk2 β X> Cl HCI DMSO-d6300MHz 3ý61 (3Hj) 5,42 (2H3) 6,65 (IH3) 6,83 (lKdJ=l,7Hz) 7/4(2H4J«8/Hz) 7/5 (2HAI=8,9Hz) 7,99(1HAJ=1,7Hz) 8/0-9,00 (2H.brs) V3 (IH3) 10,73 (IH4) 14,4 (1H3)
• ·· ·· · ·· • · • • · ··
• • ·
• ··· · • · • • · •
• · • · • • •
··· ·· ·· ··· ·· •
Tabuľka 38
Pr. č. Všcobccnv vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (S) ppm MS
112 nh2 h n==\ AXynyjV° ďYc' AAJ o DMSO-d6300MHz 2,40 (3H.s) 5,57 (2H3) 6,44 (HU) 6,48 (2Hj) 7,l2(2H.dJ«7,2Hz) 7,37 (2H,dJ=7,2Hz) 7,65 (lH.dJ=^8Hz) 7,85 (lH.dJ=8,8Hz) 8,39 (1H.S) 8,69 (1H.S) 10,30 (HU)
113 TACI Svetlohnedé kryštály 216b
114 NHz h ΓΛ •2HCI 5'etložlté kry stály 2ΙΙΓ
• ·· ·· · ·
Tabulka 39 ·· · ·· • · ·· · · · • ··· • · ··· ·· • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
Pr. č Všeobecný vzorecA hutnosť (rozpúšťadlo) b. t. 1H NMR (í) ppm MS
115 nh2 h ΓΆ VC1 Ssctlohncdč kryštály 253Γ
116 0 ΛνΧχ N 0 •HCI DMSOd6JOOMHz 1,67 (4H.br») ^22 (2H.br») ^37(2H,bn) 2^58 (3H4) 4,61 (2H,c) 6^59 (HU) 6,88-^92 (3Hjn) 7,21-7,28 (2H,m) 7,88 (2H 4) Ifil (2HJn) ^68 (1H4) 10,« (1H4) 13p5 (ΙΗ,ι)
117 X J<sJ» o • HCI 214 C DMSO-d6300MHz
Tabulka 40 • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. č. Všeobecný vzorec/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t 1H NMR (6) ppm MS
CD30D.300MHz 2,67(3H,i) FAB- 447IM-H+1 (28)
1 H 3/9(6H3) 5/2(2Hj)
ťy79(lHj)
Γιιί 6/4-6,90<3Hjn)
118 JL 0 k 7,13-7,19(2H.in) 7,48-7/7(4H,m)
JL 7,75(1 H4J =9,0Hz)
• HCl ríl 7/](lH.ikU=^0.9.0Hz)
M 8795(1H,s)
Bezfarebné kryštály (AcOEt-Et2O)
DMSO-d6,300MHz 1.09(3H. t, J=7,5Hz)
^47(2H,q,J=7,5Hz) 5/0(2H. í)
nh2 h f 6,78(IH.d.J=^9Hz)
6,84(2H, d. J=8,7Hz)
119 r 219X3 7,03(2H, d, J=8/7Hz)
ô L JU 7/1-7,69(4H. m)
N •HCl 7/0-7,99(2H. m) 8,36(IH. br.t) 8,79(1H. s)
8,90(2H, br.s) 10,89(1 H. s)
Sxetlošedé kryštál 13,89(1 H, s)
DMS 0-06300 MHz
5,34(2H. t) ^79(lH.d. 7=6,8Hz) 6f96(2H.d. J=ťy9Hz)
H í 7/6(2H, d, J=6/Hz) 7/0-7,71(4H. m)
120 ifS^i o 231C 7/3-8,00(2H. m) 8/5(lH.d.J»6,8Hz)
5hci 8,78(1H. s) 8,88(2«, br.s) 10/0(1 H. s) 14,03(1 H. s)
Ssetlosedé kryštál λ
• ·· ·· · · ·
Tabulka 41 ·· · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ·· • · · · · • · · · ··· ·· ···
Pr. č. Všeobecný vzorec/vlastnosľ (rozpúšťadlo] b. t. IH NMR (ä) ppm MS
121 NHj μ Γ^νναΓ0''·’' •HCI Svetložlté kryštály 276C DMSO-d6JOOMHz ^60(3H. i) 3,26(3H. s) 4/9(2H. i) 6,57(2«. i) 5,34(2«. i) ^61(1«. s) ^92(2H. d. J=8/Hz) 7r20C2H,d. J=8/Hz) 7/7-7,7O0H, m) 7,95(2H. t) 8,61(2 H. bf3) 8,75(IH. t) FAB- 492IM-H1(100)
122 Γ H 1^1 UU o k0 HCI ó 11^0- 117#OC DMSOdó 5,34<2H3) ^9O-$950H.m) 7,19-7/6(3H3n) 7/2-7,71(5Hjn) 7,93-7,97(2« jn) 8,94(1 «4) 9,05(lH,br.i) 11/XlH.s) 13,4( lH.br.i) FAB- 405 (M-H+K6)
Bezfarebné kryštály
DMSO-d6300MHz
123 MHt u <VyvhyV <rcl -HCI 283C
• ·· ·· · · ·· · ·· • · ·· · · · • ··· • · ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···
Tabuľka 42
Pr. č. 'Všeobecný vzorccA hutnosť (rozpúšťadlo] b. L 1H NMR (í) ppm MS
DMSO-d6 2,21(2H.U=7,3Hz) FAB 479 IM-H+K3)
H o ^89(2H.U=7,3Hz) 3,18(2H.U=7,3Hz)
5,35(2H3)
\Λ 1J o 6^7(2H4J=9,0Hz)
124 164,0- 7^7(2H,dJ-9,0Hz)
HCI ľil 165,0c 7,50-7,71(4 H, m) 7,86-7,89(2H,m)
V 8,45(2H,br.$) 8,76(1 H.s)
Cl 1(^83(1 H j) 14,24(lH.br.$)
Bezfarebné kryštály
DMSO46
5,31(2H,i) ^87-6,93(3Hjn)
Ll iPi 7,09(lH4J=9,2Hz)
ΓΤΎΗ· O 7,2O-7,25(2H.m) 7,48-7,64<4H.m)
125 ΗζΙΓ Ν^^ o Ό I 190,0— m'oc 7/69(lH4J-9/2Hz) 7,94(lHAJ=9^Hz)
• HCI Λ 8p8(lHjdJ=9^Hz) VKIHj)
M 10,78(lH.s) 14,11(1 H.br.s)
Bezfarebné krj štálj
DMSO-d&300MHz FAB*
^88(3H4J=4,8Hz) 5,31(2H4) 3841M+H*
O 6,73(lH4J-8,8Hz) ťý88-6,96<4H,m) 1(100)
ΗΓϊ 7,21-7,27(2Hjn)
126 0 172,0- 7,46-7,56(3H.m)
N N H 0 173,0C 7,62-7,68(3H,m)
7,78(3H4J=8,8Hz)
r Ί 8,ll(lH,dJ-^2Hz)
M 1O,42(1H3)
Bezfarebné krjštálj
Tabulka 43 • ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • ··· ··· · · · · · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
Pr. č. Vicobccnv vzorcc/vlastnosť (rozpúšťadlo) b. t. 1H NMR (í) ppm MS
DMSOd6JOOMHz l,68-^09(2Han) FAB- 457 1M-H+1 (58)
7^ H JL Π. r9 2p9(3H.s) ^31-^56(2H/n)
lAAr ^73-^98(3Hjn)
L. JL J 0 k 4,21-4^4(1 H jn)
127 o 153,0— 5,2S(2HAU=8,9Hz,
JL 155,0X3 Jsl^SHz)
HCI Φ 6.50( 1H^) ^99(2ΗλΜ»8,9Ηζ)
7p3(2HAJ=^9Hz)
Cl 7,42-7^7(4Hjn)
Bezfarebné kryštál} (AcOEt-Et2O) 7,90-8, 14(2Hjn) ^60dHAJ=7,6Hz) 13,IO(1H,>)
DMSO-d6JOOMHz
5,34 (2Hj) <ý85-^94 (3Hjn) 7,18-7,25 (2Hun)
A 7,50-7,61 (4Hjn)
kJ 8,06(lIUJ«^7Hz)
128 ŕ rY n T ríl 8,1!
0 LAJ 8;63(lHJ-l,8Hz)
HCI 8,84(lHAJ«I^Hz) 8,91 (lH.dJ=*I,8Hz) 10,97 (HU)
M H A
129 'Ψ3 TO 191X3
Bezfarebné kr\ stál;
• ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···
Tabuľka 44
Pr. č. Všeobecný xzorcc/vliistnosť (rozpúšťadlo) b. t. IH NMR (d) ppm MS
130 irS^rNTT MM o k0. O 237 Γ
•HCl
Bezfarebné kryštál)
131 Λύυ9 k<kAnAJI b U- HCl 201C
132 H HaNxM o O 241Γ
• HCl
Bezfarebné knštál)
Tabulka 45
• ·· • · · ·· • · • ·· ·· • • ·
• ·· · • · • • · •
• · • · • • •
·· ·· ·· ··· ·· •
Príklad č. ORĽ-1 väzba μ - väzba Alodynia M.E.D. (mg/kg) Horúca dosku M.E.D. (mgAg)
,C50 (Z^M) Ki (/<M) IC50 Ki (//M)
1 0,12 0,007 1,52 0,570 0/3 1
2 0,07 0,004 1,33 0,497 0/3 1
3 1,47 0,079 1,11 0,417 3 30
4 0,23 0,013 1,26 0,453 <1 <3
5 0,52 0,026 1,34 0,505 3
7 0,06 0,003 0,96 0,346 0,3 3
8 0,94 0,050 0,49 0,183 3
9 0,32 0,016 2^03 0,764 1 <3
10 1,02 0,053 0,66 0,324 3
11 0,06 0,003 1,12 0,424 0,3 3
12 0,16 0,008 0,67 0,254 0,3 3
16 0,11 0,006 0,69 0,259 0,1 3
17 0,13 0,007 1,02 0,385 0,3 1
M.E.D. : minimálna účinná dávka
Tabulka 46 • ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· • · · t é « ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Príklad č. ORL-1 väzba μ - väzba Alodynia M.E.D. (mg/kg) Horúca doska M.E.D. (mg/kg)
IC50 (^M) Ki (μ M) ,C50 (μ M) Ki (^M)
18 0,09 0,004 1,04 0,393 0,3
19 0,16 0,009 1,03 0,388 0/1 3
25 0,15 0,008 1,18 0,464 0,3<
26 0,08 0,004 1,22 0,479 0/3 1
27 0,29 0,015 1,06 0/414 0,3
29 0,16 0,009 1,05 0,414 0,3< 3
32 0,09 0,005 0,58 0,227 0,3< -
33 0,09 0,005 1,44 0,565 0,3
34 0,14 0,008 2,37 0,888 0,3 3
38 .0,09 0,005 2,67 1,021 0,3<
42 0,08 0,004 1,99 0,745 0,3 1
43 0,11 0,005 2,10 0,785 0,3 1
49 0,04 0,002 1,26 0,464 0,3 1
M.E.D. : minimálna účinná dávka « ·· · · ·· ···· ···· ··· ····· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Tabulka 47
Príklad č. ORL -1 väzba μ - väzba Alodynia M.E.D. (mg/kg) Horúca doska M.E.D. (mg/kg)
ICso <XM) Ki (aM) IC50 (^M) Ki (^M)
51 0,17 0,008 1,40 0,525
61 1,22 0,063 5,35 2^012 3
62 ^36 0,125 ^00 0,783 3<
63 1,03 0,054 1,42 0,545 3<
64 1,39 0,073 3,61 1,382 3<
65 1,16 0,064 3<
66 2,00 0,108 3<
71 1,77 0,089 30
84 g,52 0,129 1,11 0,419 <3 10<
89 0,13 0,006 1,46 0,548 0,3 1
90 0,11 0,005 1,18 0,442 - 3
93 0,12 0,007 0,3< -
M.E.D. : minimálna účinná dávka ·· ·· · ·· ·· ···· ··· ··· · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
Hodnotiaca metóda analgetického účinku zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je vysvetlená nižšie.
Na vyhodnotenie in vitro sa uskutočnila povinná skúška ORL-1 receptora a uskutočnila sa povinná skúška μ receptora na vysvetlenie selektivity. Na vyhodnotenie in vivo sa uskutočnili testy s horúcou doskou a šklbnutie chvostom známe už dlhý čas, rovnako ako testy na analgetický účinok a test stimulujúci pocit dotyku sa uskutočnil s použitím alodynického modelu na vyhodnotenie alodynie.
Experimentálny príklad 1
Povinné skúšky ORL-1 receptora
Suspenzia bunkovej membrány získaná z ľudských ORL-1 expnmovaných buniek sa upravila Tris pufrom tak (50 mM Tris, 2 mM EDTA, 0,1 mM (p-amidinofenyl)metánsulfonylfluori d hydrochlorid (p-APCMS), 2 mM BSA), aby množstvo membránového proteínu bolo 25 pg/ml (2,5 pg na bunku). Táto zmes sa zmiešala s [’H] nociceptinom (zriedeným Tris pufrom na konečnú koncentráciu 0,5 nmol) a testovaná zlúčenina (zriedená Tris pufrom na konečnú koncentráciu 10 nmol až 10 pmol) a zmes sa inkubovali pri izbovej teplote počas 60 minút. Membrána sa odstránila na G/F-B filtri (Packard, Unifilter 96 GF/B) a reakcia sa ukončila. Po trojnásobnom premytí sa filter vysušil pri 24 °C počas 1 hodiny. Pridal sa scintilačný roztok (Packard, Microscin-20) a zmerala sa rádioaktivita (Packard, Topcount, A9912V).
Nešpecifická väzba bola väzba v prítomnosti 1 pM nociceptínu a rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifíckou väzbou bol považovaný za špecifickú väzbu. ICr sa spočítala z inhibície špecifickej väzby pre koncentráciu každej zlúčeniny a Ki hodnoty testovanej zlúčeniny sa spočítali z tejto hodnoty a z hodnoty Kd [Ή] nociceptínu.
Experimentálny príklad 2
Povinné skúšky p receptora
Štandardná vzorka membrány krysieho mozgu (0,755 mg proteín/ml), pH] DAMGO (Tri-D-Ala-Gly-NMe-Phe-Gly-Ol) (zricde100 • ·· ·· · ·· 9
9 9 9 9 99 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 • ··· · · · ···· · • ···· · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··· né Tris pufrom (50 mM Tris-HCl, 0,1 mM p-APMSF, 2 mg/ml BSA (pH=7,4)) na konečnú koncentráciu 1 nM) a testovaná zlúčenina (zriedená Tris pufrom na konečnú koncentráciu 10 nmol až 10 pmol) sa zmiešali a zmes sa inkubovala pri izbovej teplote počas 90 minút. Membrána sa odstránila na G/F-B filtri (uvedenom vyššie) a reakcia sa ukončila. Po trojnásobnom premytí sa filter vysušil pri 24 °C počas 1 hodiny. Pridal sa scintilačný roztok (uvedený vyššie) a zmerala sa rádioaktivita (uvedená vyššie).
Nešpecifická vazba bola väzba v prítomnosti 10 μΜ naloxónu a rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou bol považovaný za špecifickú väzbu. IC5o sa spočítala z inhibície špecifickej väzby pre koncentráciu každej zlúčeniny a Ki hodnoty testovanej zlúčeniny sa spočítali z tejto hodnoty a z hodnoty Kd [ Ή] DAMGO.
Experimentálny príklad 3
Test horúcej dosky
Myši (Crj, ICR, 4 týždne starí samci) sa umiestnili na horúcu dosku (teplota 55,5 ± 0,4 °C) a zmeral sa čas, pokiaľ myš neuskočila alebo sa nepokúsila utiecť. Myši sa zoskupili podlá času a hmotnosti tela tak, aby boli skupiny rovnomerne zastúpené. Testovaná zlúčenina sa suspendovala v 0,5 % roztoku metylcelulózy (MC) a orálne sa podala myšiam. Po 60 minútach sa myši opäť umiestnili na horúcu dosku a zistil sa čas, pokiaľ si myši lízali zadnú končatinu alebo neuskočili alebo neutiekli. Signifikantný rozdiel zo skupiny podávanej s rozpúšťadlom sa analyzoval metódou ANOVA a nasleduje obojstranný Dunnettov test.
Experimentálny príklad 4
Test šklbnutia chvostom
Krysy (Crj, SD, 7 alebo 8 týždňov starí samci) sa ožiarili zospodu termálnymi lúčmi v okolí koreňa chvosta a zmeral sa čas, pokiaľ krysy nepohli chvostom a neutiekli, s použitím analgetického účinku spôsobeného šklbnutím chvosta, s použitím zariadenia (vyrobeného v UGO MASILE). Pred podaním testovanej zlúčeniny sa merania trikrát opakovali a krysy sa zoskupili
101 • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ····· · · ·· · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· · podľa hmotnosti tela tak, aby skupiny boli rovnomerne zastúpené. Testovaná zlúčenina sa suspendovala v 0,5 7> roztoku MC a orálne sa podala krysiam. Po 30, 60, 90 a 120 minútach po podaní sa opakovalo rovnaké meranie. Signifikantný rozdiel zo skupiny podávanej s rozpúšťadlom sa analyzoval metódou ANOVA a nasleduje obojstranný Dunnettov test.
Experimentálny príklad 5
Test alodynie
Myšiam (Crj, ICR, 4 týždne starí samčí) sa vnútorne podával nociceptín (50 pg/5 μΐ) bez umŕtvenia. Za 20 minút po podaní a v 5 minútových intervaloch sa plocha bočnej oblasti chvosta myšiam škrabala kartáčom a zistila sa odozva myší. Vyhodnotenie malo nasledujúce kritéria; 0 bez zmeny; 1 útek a krik na dotykový podnet; 2 hlasný krik alebo útek na dotykový podnet. Testovaná zlúčenina sa suspendovala v 0,5 7 MC roztoku a orálne sa podala 60 minút pred podaním nociceptinu. Signifikantný rozdiel každej testovanej skupiny 20 minút po podaní nociceptinu z každej testovanej skupiny, ktorej sa podalo rozpúšťadlo, sa analyzoval Mann-Whitny U-testom.
Výsledky experimentálnych príkladov od 1 do 5 sú uvedené v tabuľkách 45 až 47.
Účinky vynálezu
Ako je zrejmé z vyššie uvedených výsledkov, zlúčenina podlá predkladaného vynálezu vykazuje silný analgetický účinok prostredníctvom účinku antagonistu nociceptinu a časť z toho vykazuje selektívny účinok na ORL-1 receptory v porovnaní s opiátovými receptormi (μ, κ, δ receptormi) vrátane μ receptora.
Z tohto dôvodu, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť ako farmaceutické činidlo účinné proti bolesti, najmä silnej bolesti, ako hyperalgézia, alodynia a podobne. Ďalej, pretože zlúčenina vykazuje selektívny účinok na ORL-1 receptor, môže to byť bezpečbé farmaceutické činidlo bez významných vedlajších účinkov.
Táto prihláška je založená na vynáleze č. 100029/1998 vydanom v Japonsku, ktorého obsah je zahrnutý v odkaze tohto vynálezu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Antagonista nociceptinu obsahujúci derivát amidu, ktorý má všeobecný vzorec 1 derivát amidu podľa nároku 1, kde kruh A je chinolyl alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky ako aktívna zložku.
  2. 3. Antagonista nociceptinu obsahujúci derivát amidu podľa nároku 1, kde kruh B je fenyl a X je skupina všeobecného vzorca — (CH2)m-E-(CH2)n (R5).
    kde E, kruh G, R', t, m a n sú definované v nároku 1 alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky ako aktívna zložku.
  3. 4. Antagonista nociceptinu obsahujúci derivát amidu podľa nároku 3, kde kruh A je
    CO.co.co oo
    N alebo R^
    N
    H ·· • · ·
    103 alkyltioskupina alebo látky ako aktívna zložku • 99 · · • · · · · · · • ····· · · • · · · · ··· ·· ·· ··· • · ·· · kde Rh je nižšia prijateľnú soľ tejto farmaceutický
  4. 5. Derivát amidu, ktorý má všeobecný vzorec 1' (CH2)m-E-(CK2)
    Θ kde R , kruh B, E, kruh G, R5, t, m a n sú definované v nároku 1 alebo farmaceuticky prijateľná soľ tejto látky ako aktívna zložka.
  5. 6. Derivát amidu podľa nároku 5, kde kruh B je fenyl a R’ je nižší alkyl alebo farmaceutický prijateľná sol tejto látky ako aktívna zložka.
  6. 7. Derivát amidu podľa nároku, kde aminoskupina substituuje 4-pozíciu na chinolínovej kostre, R- je metyl substituujúci 2-pozíciu na chinolínovej kostre, E je -0- a kruh B je fenyl, ktorý má substituent všeobecného vzorca — (CH2)m-E kde kruh G, R5, t, m a n sú definované v nároku 1, na 2pozícii alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky ako dktivna zložka.
  7. 8. Derivát amidu podľa nároku 7 alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky, ktorý sa získa zo skupiny, ktorá sa skladá z
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy'met yl]tenzamid hydrochloridu,
    N-:4-amino-2-metyl-ó-chinolyl)-2- [(2,4-dichlóríenoxy)meL/ljbenzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-(2-fenoxymetyi)benzarnid h /drochloridu,
    104 • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-metoxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3, 5-dimetylfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3, 4-dimetoxyfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-nitrofenoxy)metyl]benzamid,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2, 3-dimetoxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3-metylfenoxy)metyl]benzamid,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3, 5-dimetoxyfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-chlórfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-acetylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-hydroxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-metoxymetoxyfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chmolyl)-2-[(3-metoxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)—2 —[(4-metylfenoxy)metyl]benzamíd hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-tri fluórmetylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3-nitrofenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu, ·· • · ·
    105 • ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··· • · · • · · ·· ···
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2-nitrofenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-acetoxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2-metoxyfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-aminofenoxy)metyl]benzamid dihydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3-chlórfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-fluórfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3,4-dichlórfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2-chlórfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-dimetylaminofenoxy)metyl] benzamid dihydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-((4-terc.-butylfenoxy)metyl) benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-(4-bifenylyloxymetyl)benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-izopropylfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-nitrofenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-brómfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-propylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N- 4-amir.o-2-metyl-6-chinolyl) -2- [ (3-fluórfenoxy)metyl ] benzamid hydrochloridu, ·· · ·· • · ·· · · ·
    106 ··· • · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3-trifluórmetylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu, metyl-4-[2-{N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)karbamoyl}benzyloxy]benzoát hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-jódfenoxy)metyl]benzamid,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-(3-pyridyloxymetyl)benzamid hydrochloridu,
    4-(2-((4-amino-2-metyl-6-chinolyl)karbamoyl(benzyloxy)benzoát hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(3-kyanofenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-mezylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(2-chlór-4-etylfenoxy)metyl] benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-chlór-3-metylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chmolyl)-2-[(2-chlór-4-metylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzamid
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-chlór-3-metylfenoxy)metyl]benzamid,
    4-[2-{(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)karbamoylJbenzyloxyl]benzylacetát hydrochloridu,
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-hydroxymetylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu a
    N-(4-amino-2-metyl-6-chinolyl)-2-[(4-etylfenoxy)metyl]benzamid hydrochloridu monohydrátu.
    ·· ·· · ·· ···· ···· ···
    107 • ··· ··· ···· · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···
  8. 9. Derivát amidu podlá nároku, ktorý má všeobecný vzorec 1'' kde kruh A, Rz, R5 a t sú definované v nároku 1 alebo farmaceutický prijateiná soľ tejto látky.
  9. 10. Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát amidu podľn ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9 alebo farmaceutický prijateľnú sol tejto látky a farmaceutický prijateľný nosič.
  10. 11. Antagonista nociceptínu obsahujúci derivát amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorý je aktívnou zložkou.
  11. 12 . Analgetikum obsahujúce derivát amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorý je aktívnou zložkou.
  12. 13. Spôsob na vyjadrenie účinku antagonistu nociceptínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie derivátu amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto látky.
  13. 14.Spôsob na liečenie bolesti, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie derivátu amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto látky.
  14. 15. Použitie derivátu amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto látky, vyznačujúce sa tým, že výsledkom prípravy je antagonista nociceptínu.
  15. 16. Použitie derivátu amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1
    9 alebo farmaceticky prijateľnej soli tejto Jď*ky, vyznačujúce sa tým, že výsledkom prípravy je analoe4 i kurt .
  16. 1 7. Farmaceutický prostriedok pre antagonistu uoo:cept.: :, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa derivát. amidu rx.oľn ·· • · ·
    108 ·· • · · ··· ·· • · · • · · ·· ··· • · ·· · ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 18. Komerčné balenie, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa farmaceutický prostriedok podľa nároku 17 a v ňom zahrnuté inštrukcie, inštrukcie uvádzajú, že farmaceutický prostriedok sa môže použiť pre antagonistu nociceptínu.
  18. 19. Farmaceutický prostriedok na analgetické použitie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa derivát amidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.
  19. 20. Komerčné balenie, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa farmaceutický prostriedok podľa nároku 19 a v ňom zahrnuté inštrukcie, inštrukcie uvádzajú, že farmaceutický prostriedok sa môže použiť na analgéziu.
SK1427-2000A 1998-03-26 1999-03-23 Antagonista nociceptínu, derivát amidu, farmaceutický prostriedok, spôsob, použitie a komerčné balenie SK14272000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10002998 1998-03-26
PCT/JP1999/001462 WO1999048492A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-23 Derives d'amide et antagonistes de nociceptine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14272000A3 true SK14272000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=14263120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1427-2000A SK14272000A3 (sk) 1998-03-26 1999-03-23 Antagonista nociceptínu, derivát amidu, farmaceutický prostriedok, spôsob, použitie a komerčné balenie

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6410561B1 (sk)
EP (1) EP1072263A4 (sk)
KR (1) KR20010042161A (sk)
CN (1) CN1301154A (sk)
AR (1) AR018168A1 (sk)
AU (1) AU754716B2 (sk)
BR (1) BR9909666A (sk)
CA (1) CA2325638A1 (sk)
CO (1) CO5080780A1 (sk)
FI (1) FI20002103A (sk)
HU (1) HUP0101275A3 (sk)
ID (1) ID26099A (sk)
IL (1) IL138573A0 (sk)
NO (1) NO20004778L (sk)
NZ (1) NZ507760A (sk)
RU (1) RU2202344C2 (sk)
SK (1) SK14272000A3 (sk)
TR (1) TR200003598T2 (sk)
TW (1) TW487571B (sk)
WO (1) WO1999048492A1 (sk)
ZA (1) ZA200005881B (sk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3676100A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
WO2001039723A2 (en) 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
EP1242085B1 (en) 1999-12-06 2005-08-24 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
JP4028730B2 (ja) 1999-12-06 2007-12-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オピオイド受容体に対する親和性を有する３級アミノ化合物
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
CA2403605A1 (en) 2000-03-31 2002-09-18 Kazuya Mori Heterocycle derivatives and drugs
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
BR0113931A (pt) * 2000-09-15 2004-01-13 Anormed Inc Compostos heterocìclicos ligantes receptores de quimiocinas
AU2001288110A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Spiro compounds
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
SE0004054D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
JP4155029B2 (ja) 2000-11-15 2008-09-24 萬有製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
JP2002241311A (ja) * 2000-12-12 2002-08-28 Japan Tobacco Inc 界面活性剤を含む医薬組成物
RU2003130752A (ru) * 2001-03-19 2005-03-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. (Jp) Противозудные средства
SI1598339T1 (sl) 2001-04-18 2009-12-31 Euro Celtique Sa Derivati 1-(4-amino.cikloheksil)-1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ona in sorodne spojine kot nociceptinski analogi in ORL1 ligandi za zdravljenje bolečine
CA2443938C (en) 2001-04-18 2010-06-22 R. Richard Goehring Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain
KR100855204B1 (ko) 2001-04-18 2008-09-01 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
CN1516584A (zh) 2001-04-18 2004-07-28 ŷ�����ǹɷ����޹�˾ 螺吡唑化合物
CA2444489C (en) 2001-04-18 2010-06-22 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazolone compounds
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7049287B2 (en) 2001-10-09 2006-05-23 Synvax, Inc. Nociceptin-based analgesics
CA2468015A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
DK1491212T3 (da) * 2002-03-29 2012-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Middel til behandling af søvnforstyrrelser
US7235558B2 (en) * 2002-06-06 2007-06-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the GPIb—vWF interaction, their preparation and use
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
EP1603450A4 (en) 2003-03-07 2009-07-29 Univ Columbia METHODS USING TYPE 1 RYANODINE RECEPTOR
WO2004103992A1 (ja) 2003-05-21 2004-12-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノキノリン誘導体
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
TW200526631A (en) 2003-10-07 2005-08-16 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
CA2542329A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005090286A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005121255A1 (ja) 2004-06-09 2005-12-22 Kaneka Corporation 硬化性組成物
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
JP2009525269A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
WO2008023333A2 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-(isobutylamino)-3-amino-quinoline
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009129301A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
EP2703404A1 (en) 2008-07-30 2014-03-05 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
ES2512727T3 (es) 2009-09-29 2014-10-24 Glaxo Group Limited Nuevos compuestos
JP5855095B2 (ja) 2010-06-07 2016-02-09 ノボメディックス, エルエルシーNovomedix, Llc フラニル化合物およびその使用
KR101802726B1 (ko) 2010-08-24 2017-11-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 프롤린 술폰아미드 유도체
PL2619212T3 (pl) 2010-09-21 2016-09-30 Analogi buprenorfiny działające agonistycznie i/lub antagonistycznie na receptory opioidowe
US9458161B1 (en) 2011-11-03 2016-10-04 Vanderblit University TSPO ligands for cancer imaging and treatment
WO2013084060A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Purdue Pharma L.P. Quaternized buprenorphine analogs
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
EP2858976B1 (en) 2012-05-11 2018-03-14 Purdue Pharma LP Benzomorphan compounds as opioid receptors modulators
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
US10138207B2 (en) 2012-11-09 2018-11-27 Purdue Pharma, L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof
PT2961732T (pt) 2013-02-28 2017-06-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US8969358B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US10450270B2 (en) 2013-07-25 2019-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
JP2017508788A (ja) 2014-02-25 2017-03-30 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体媒介障害の治療のためのエーテル化合物
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
WO2016003886A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Lam Therapeutics, Inc. 4-aminoquinoline compositions and methods for using same
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN105461623A (zh) * 2015-12-29 2016-04-06 江苏理工学院 4-氨基-6-硝基-3-溴喹啉合成方法
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3448389B1 (en) 2016-06-27 2021-09-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
IL294069B2 (en) 2017-03-01 2023-11-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
DE102017212649A1 (de) * 2017-07-24 2019-01-24 Beiersdorf Ag Verwendung von N-(4-amino-2-methylchinolin-6-yl)-2-((4-ethylphenoxy)methyl)benzamid zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut
CN111163767A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 艾其林医药公司 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
KR20210057086A (ko) 2018-09-06 2021-05-20 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 다니코판의 형태체 형태
EP3846803A4 (en) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2020069024A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3966205A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
KR20220044753A (ko) * 2019-07-25 2022-04-11 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 아세틸 조효소 a 신테타제 단쇄 2(acss2)의 소분자 억제제

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE590239C (de) * 1931-08-19 1933-12-28 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von quaternaeren Abkoemmlingen heterocyclischer Stickstoffverbindungen
DE947552C (de) * 1944-04-18 1956-09-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinaldinverbindungen
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
IE47458B1 (en) 1977-11-07 1984-03-21 Leo Pharm Prod Ltd Quinolylguanidine derivatives
IT1205640B (it) 1983-04-06 1989-03-23 Yason Srl Nuovi composti ad attivita' antiinfiammatoria,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPH068292B2 (ja) 1985-05-07 1994-02-02 アルカロイダ ベギエスゼティ ギャル トリアゾリルキノリン誘導体
JPH07620B2 (ja) 1985-10-18 1995-01-11 塩野義製薬株式会社 縮合イミダゾピリジン誘導体
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4791112A (en) 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
EP0361489A3 (en) 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
JPH02167265A (ja) 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
DE69028934T2 (de) 1989-02-02 1997-03-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-Derivate
AU638840B2 (en) * 1990-07-05 1993-07-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivative
GB9402275D0 (en) * 1994-02-07 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR970707098A (ko) 1994-10-27 1997-12-01 후지야마 아키라 브라디키닌 길항제로서 피리도피리미돈, 퀴놀린 및 융합된 N-헤테로사이클(Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heterocycles as bradykinin antagonists)
WO1997014681A1 (en) 1995-10-16 1997-04-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases

Also Published As

Publication number Publication date
CO5080780A1 (es) 2001-09-25
WO1999048492A1 (fr) 1999-09-30
TW487571B (en) 2002-05-21
HUP0101275A3 (en) 2002-12-28
AU2855899A (en) 1999-10-18
US6410561B1 (en) 2002-06-25
NO20004778L (no) 2000-11-27
EP1072263A1 (en) 2001-01-31
BR9909666A (pt) 2001-09-11
FI20002103A (fi) 2000-11-17
RU2202344C2 (ru) 2003-04-20
US20060030565A1 (en) 2006-02-09
AU754716B2 (en) 2002-11-21
HUP0101275A2 (hu) 2001-09-28
ID26099A (id) 2000-11-23
IL138573A0 (en) 2001-10-31
NZ507760A (en) 2002-10-25
ZA200005881B (en) 2001-08-23
US6903094B2 (en) 2005-06-07
TR200003598T2 (tr) 2001-06-21
CA2325638A1 (en) 1999-09-30
US20030055087A1 (en) 2003-03-20
AR018168A1 (es) 2001-10-31
CN1301154A (zh) 2001-06-27
EP1072263A4 (en) 2004-03-31
KR20010042161A (ko) 2001-05-25
NO20004778D0 (no) 2000-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14272000A3 (sk) Antagonista nociceptínu, derivát amidu, farmaceutický prostriedok, spôsob, použitie a komerčné balenie
RU2705579C2 (ru) Новое пиразоло[3, 4-d]пиримидиновое соединение или его соль
KR101736218B1 (ko) 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
KR101721025B1 (ko) 테트라하이드로벤조티오펜 화합물
KR20020069375A (ko) 알파-2-아드레날린성 수용체 길항제로서의 1,3-이치환된피롤리딘
EA034868B1 (ru) Пиридазиноновые соединения и их применение
JPWO2005080322A1 (ja) フルオレン誘導体
WO2018129393A1 (en) Mu opioid receptor modulators
KR20090114439A (ko) 아실구아니딘 유도체
HUT77943A (hu) 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint közbenső termékei
WO2015070713A1 (zh) 柠檬苦素肟醚衍生物、其制法以及医药用途
US20080161419A1 (en) Prophylactic Antimigraine Agents
AU2016369520A1 (en) Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine
KR20080044273A (ko) 아실구아니딘 유도체 또는 그의 염
CN114591327A (zh) 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用
ES2605466T3 (es) Compuesto de benzacepina
EP2081575A2 (en) Allosteric modulators of the a1 adenosine receptor
Kashaw et al. Design, synthesis and potential CNS activity of some novel 1-(4-substituted-phenyl)-3-(4-oxo-2-propyl-4H-quinazolin-3-yl)-urea
TW452574B (en) Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
JP3013989B2 (ja) アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
US20110053917A1 (en) Allosteric Modulators of the A1 Adenosine Receptor
US7897596B2 (en) Allosteric modulators of the A1 adenosine receptor
EP4255425A1 (en) Imidazole compounds as inhibitors of enpp1
CZ20003448A3 (cs) Antagonista nociceptinu, derivát amidu, farmaceutický prostředek, způsob, použití a komerční balení