TW487571B - Amide derivative and nociceptin antagonist - Google Patents

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TW487571B
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quinolinyl
amino
hydrochloride
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TW088104619A
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Hisashi Shinkai
Takao Ito
Hideki Yamada
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Japan Tobacco Inc
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（l ) [發明領域] * 本發明係關於一種含有新穎醯胺衍生物或其醫藥可接 受性鹽之感痛素拮抗劑。特別本發明係關於一種含有新穎 醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分之止痛劑， 其經由選擇性作用於仿雅片劑受體-1受體而顯示作爲感 痛素拮抗劑之止痛效果，及其可用於治療疼痛，特別是劇 痛或因感覺神經異常引起的疼痛，例如痛覺過敏及痛覺異 常。此外本發明係關於一種某種醯胺衍生物作爲感痛素拮 抗劑及止痛劑之新穎用途。 [背景技術] 痛覺爲任何活體所覺察的感覺此乃一項重要活命信號 或警報信號。 因受傷、手術、發炎等引起的疼痛，以及因受傷、由 受傷後復原神經功能異常等引起的慢性疼痛爲重大臨床問 題之一。慢性疼痛偶爾引起自主神系統經障礙，運動困難 或心理障礙，疼痛本身爲不同疾病的起因。 也已知感覺神經異常造成的疼痛，例如反應尋常疼痛 刺激而增強反應所引起之痛覺過敏，其中反應正常上不會 引起疼痛的刺激而感覺疼痛之痛覺異常等。 止痛劑根據其主要作用部位劃分爲中樞止痛劑及周邊 止痛劑。因疼痛起因爲複雜的自主神經反應、感覺等的糾 纏，故使用鎭定劑、解焦慮劑、抗鬱劑、安眠劑、解痙劑、 血管擴張劑等作爲止痛輔助劑。 中樞止痛劑略分爲麻醉性止痛劑、非麻醉性止痛劑、 --------tr---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^4 487571 Α7 Β7 五、發明說明（2) 及解熱性止痛劑。 ♦ 麻醉性及非麻醉性雅片劑已用於治療劇痛例如手術後 疼痛及心肌梗塞、燒傷等。此等止痛劑由於強力止痛作用 組合去除對痛覺的畏懼因而顯示顯著效果。它方面，麻醉 性止痛劑伴隨有生理依賴性及心理依賴性且因藥物依賴性 而顯示出戒斷症候群。其它副作用例如呼吸抑制、噁心、 嘔吐、便秘、少尿等造成其用途受限制。 解Β性止痛劑對於淺疼痛有效如牙痛、肌肉痛等，但 對內臟疼痛無效。其解熱作用集中於下視丘的體溫調節中 樞，而止痛作用主要係透過周邊神經發揮。但其中樞作用 機轉仍有許多未知部分。其止痛效果通常比麻醉性及非麻 醉性雅片劑提供的效果弱。結果劇痛於臨床上係使用麻醉 性及非麻醉性雅片劑審慎處理至引起較低副作用的程度。 雖然鞘內投予嗎啡對人體具有止痛效果已被證實以及 嗎啡首次應用於臨床病情已經超過20年，但未曾發現任 何一種藥劑就伴隨嗎啡止痛效果而來的多種副作用、對脊 索的組織毒性等超過嗎啡。 某些因神經受傷及功能障礙等引起的疼痛對目前臨床 使用的止痛劑例如解熱性止痛劑及麻醉性止痛劑有抗性而 未顯示顯著止痛效果。 如此需要有一種安全有效的止痛劑，特別具有強力止 痛效果且不會成癮以及可治療由於感覺神經異常引發的疼 痛例如痛覺過敏、痛覺異常等。 因感痛剌激（化學刺激、機械刺激、熱刺激）造成組織 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（3 ) 障礙釋放出痛覺物質，痛覺物質刺激感覺神經末梢的痛覺 受體（自由神經末梢），及痛覺資訊到達腦皮質且被辨識爲 痛覺時引發痛覺。此外內臟痛係由於內臟平滑肌收縮而以 機械方式拉長且刺激感覺神經引起。 痛覺大半由兩種細神經纖維A6及C纖維傳遞，其中 劇烈機械刺激傳導有髓鞘的A 5纖維；及鈍痛係透過無髓 鞘C纖維傳導。典型痛覺物質係包括緩動素（bradykinin)， 血淸素\serotonin)，組胺（histamine)等其作用於神經末梢 之痛覺受體。有一種物質可促進痛覺物質的作用，例如於 周邊組織發炎部位合成的前列腺素（prostaglandin卜此種 向中樞傳入的痛覺纖維（一次向中樞傳入纖維）於背角表層 形成突觸。一次向中樞傳入纖維透過神經傳遞物質例如刺 激性胺基酸、物質P等刺激感痛神經元，資訊由背角傳 遞至..延髓、丘腦及傳遞至腦皮質。 壓力感覺及觸覺主要係藉較粗的ΑΘ纖維傳遞，Ay3 纖維由感覺神經末梢傳遞資訊至背角、延髓、丘腦及腦皮 質，如同向中樞傳遞的痛覺纖維一般。 涉及痛覺的雅片劑受體存在於此等脊髓丘腦管道之各 部分。呼吸抑制作用、噁心作用等副作用係來自於延髓的 雅片劑受體。當雅片劑作用於脊索、延髓、丘腦及腦皮質 而顯示強力止痛效果時，丘腦及腦皮質的抑制並非其主要 作用。直接抑制背角神經元的雅片劑受體及透過中腦及延 髓藉下行抑制而抑制背角神經元被視爲其主要作用。 當持續施加相同強度的刺激時觸覺傾向於變遲鈍。此 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 __ B7 五、發明說明（4) 種因應之道不適用於疼痛，反而由於長期刺激感覺神經持 續釋放神經傳遞物質被視爲經由改變神經的刺激或資訊傳 遞效率而引發慢性疼痛。此外，抑制性神經傳遞物質例如 r -胺基丁酸（GABA)，甘胺酸等於各受體活化時抑制神經 興奮。雖然痛覺異常被視爲部分係由於重複施加刺激於感 覺神經而使神經傳遞的抑制變遲鈍引起，但慢性疼痛、痛 覺過敏及痛覺異常的引發機轉所知有限。 如所述，感覺神經傳遞係由興奮性神經纖維及抑制性 神經纖維以彼此複雜的關係控制，發現其中存在有多種關 聯神經傳遞物質。因此使用多種標靶來尋找可發揮有效止 痛的醫藥藥劑。 1 973年發現中樞嗎啡受體後，於1 975年首次發現且 分離腦啡（enkephalin)，此乃具有止痛作用的內生性五肽。 已知屬於雅片劑肽類別有超過20種咪嗎啡肽可抑制痛覺 資訊的傳遞。 此等雅片劑包括嗎啡作用於雅片劑受體。已知雅片劑 受體包括若干亞型，其中嗎啡對/z受體顯示高度親和力， 腦啡對5受體顯示高度親和力，及止痛啡（dynorphin)對/c 受體顯示高度親和力因而構成其基礎。 長久以來已知涉及//受體對止痛效果相當重要及其機 轉已經大量闡明。使用雅片劑拮抗劑硏究各個亞型的戒斷 症候群誘生能力等，證實嗎啡成癮主要歸咎於透過V受體 的作用。 仿雅片受體-1 (0RL-1)受體具有與雅片劑受體的高度 I---------------- 訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（5) 同質性，但不會與習知雅片劑配基結合。此種受.體於1993 年選殖*1*2。1995年分離17胺基酸組成的肽作爲0RL-1 受體之內生性配基，其結構經過特徵化且被定明爲感痛素 (Nociceptin)或 Orphanin FQ *3*4 (*1;FEBS Lett·，341，33-3 8, 1 994)(*2; FEBS Lett·，347，284-2 8 8，1 994)(*3; Nature, 377, 532-535， 1995)(*4; Science, 270， 792-794， 1995) 〇 感痛素之胺基酸序列類似止痛啡A之胺基酸序列。 止痛啡1爲內生性雅片劑肽。止痛啡A爲/c受體促效劑， 顯示止痛效果但與0RL-1受體的結合微弱且據稱不具活 性*5。感痛素與雅片劑受體*6之結合極微弱，及痛覺試 驗包括使用小鼠之熱板試驗*7，小鼠使用後腳搔下腹，咬 及舐後腳（SBL)行爲誘發試驗*8等證實其對痛覺資訊傳遞 具有促進作用。此等報告教示感痛素及0RL-1受體彼此 具有特異性親和力，感痛素爲可誘發或放大疼痛的肽，與 雅片劑肽情況相反。目前正在硏究其作用機轉。（*5; Eur. J. Pharmacol·，321，97，1997)(*6; J. Biol. Chem·，271，23642, 1 996)(*7; Anesthesia, 45, 1 060- 1 066, 1 996)(8*; 18th Analgesic · Opioid Peptide Symposium Abstract, 11-14， 1 997 卜 業已報告ORL-1受體於中樞神經系統例如腦皮質、 下視丘、脊索等*9的表現較高，感痛素於背角表層分布 較多，一次向中樞傳入的痛覺纖維係止於背角*10，感痛 素的痛覺傳遞被視爲主要經由中樞神經系統傳遞（*9;1· Neurochemistry，64，34-40，1995)(*10; Neuro Report 7， --------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（6) 3021-3025， 1996)。 . 也報告投予感痛素可誘發痛覺過敏（痛覺過敏*3*4， 痛覺異常*11)放大因熱及觸覺的興奮性刺激（*11; Μ ο 1 e c u 1 a r B r a i n R e s e a r c h，4 3，9 6 - 1 0 4，1 9 9 6) 〇 此等情況下，報告具有感痛素拮抗劑作用的物質僅有 仿感痛素多肽及拿洛松（naloxone)苯甲醯腙，其爲具有仿 嗎啡結構之/c受體拮抗劑，皆具有0RL-1受體親和力， 但未曾镅發於ORL-1受體具有特異性拮抗作用的藥劑。 已知具有喹啉主幹的止痛劑包括雅片劑或麻醉性拮抗 止痛劑[日本專利公開案第63-2644 60號（EP 277794 ; B0C 公司）]，具有不同作用機轉的止痛劑[日本專利公開案第 62-50303 0 號（US 5 1 048 84 ; Aldaloida Vegyeszeti Gyar，抗 黴菌作用）]，W096/13485 (EP 807105;藤澤藥品工業公司， 緩動素拮抗劑），WO96/ 1 1 930(美占公司P.L.C.，血淸素受 體拮抗劑），日本專利公開案第59-21 0084號（UW 48393 66; Chiesi Farmaceutici S.p. A.，前列腺素合成抑制劑），曰本 專利公開案第 54-73784 號（UW4293549; Leo Pharmaceutical Products Limited A/S)，FR 1 5 5792 8 及 FR 1 543405 (M. Robert ARIES)等。皆未包括具有本發明化合物結構式之化合物， 也未曾揭示如同本發明對感痛素或0RL-1受體的作用。 具有類似本發明喹啉主幹結構而可用於止痛以外其它 效果的化合物顯示於DE 831100及DE 947552(抗血液寄生 蟲劑），界097/1468 1(骨質代謝異常治療劑），日本專利公 開案第63-99069號（US 4753 95 1 ;抗精神病劑），日本專利 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（7) 公開案第2- 1 67265號（US 50 1 9574;精神神經功能.改善劑）， 美國化學會期刊（76，3703-3708，1956)(抗菌劑）， HU34479 {揭示喹啉主幹作爲咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物（止 痛劑）之合成中間物}等，但皆未曾揭示其作爲止痛劑的效 果。 [發明之揭示] 基於前文發現，一種具有感痛素拮抗作用之藥劑可作 爲疼痛噼別是劇痛例如手術後疼痛等或因感覺神經異常引 起的疼痛如痛覺過敏、痛覺異常等之有效藥劑，及安全藥 劑顯示對ORL-1受體具有選擇性作用而不含顯著副作用。 因此本發明之目的係提供一種透過感痛素拮抗作用具 有與已知止痛劑不同作用機轉之藥劑。 本發明之另一目的係提供一種具有感痛素拮抗作用而 可作爲止痛劑之新穎化合物。 發明人試圖解決前述問題經過徹底硏究結果，現今本 發明提供一種具有止痛效果之新穎化合物。 本發明特別提供如下（1)至（20)。 (1) 一種感痛素（nociceptin)诘抗劑，含有式[1]醯胺衍生物
其中R1及R2 爲相同或相異及各自爲氫原子、選擇性係以 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 一 —___B7 _ 五、發明說明（8) 羥基取代之低碳烷基、胺基、低碳烷基胺基或 二（低碳）烷基胺基； R3及R4 爲相同或相異且各自爲氫原子、鹵原子或低碳 烷基； 環A 爲芳基或雜環基 環B 爲苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、 噚唑基或環己烯基；及 X / 爲氫原子、鹵原子、選擇性以低碳烷氧基取 代之低碳烷基、低碳烯基、胺基、氰基或下式 基 *— (CH2)m -E- (CH2)n--^G^- (R5)t 其中E爲單鍵、羰基、亞磺醯基、-Ο-、-S-、 -NHC〇-、-CH = CR6-(其中R6爲氫原子或芳基） 或-NR7-(其中R7爲氫原子，低碳烷基或低碳 烷氧羰基）； 環G爲芳基、雜環基、環烷基或縮合芳基； R5爲鹵原子、羥基、選擇性經鹵原子、羥基、 低碳烷醯氧基及選擇性由低碳烷氧基取代之低 碳烷氧基取代之低碳烷基、選擇性由低碳烷氧 基取代之低碳烷氧基、胺基、低碳烷基胺基、 二（低碳）烷基胺基、硝基、氰基、低碳烷醯基、 低碳烷醯氧基、羧基、低碳烷氧羰基、低碳烷 基磺醯基或苯基； --------· I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格〈210 X 297公釐） 8 310501 487571 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) t爲0或1至5之整數，其表示G環诹代基數 目，其中當t爲2至5之整數時，各個R5可 相同或相異； m爲〇或1至8之整數；及 η爲〇或1至4之整數； 或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 (2) 如上（1)之含有醯胺衍生物之感痛素拮抗劑，其中該環 Α爲喹啉基；或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 (3) 如上（1)之含有醯胺衍生物之感痛素拮抗劑，其中該環 B爲苯基及X爲下式基 -0- (R5)t 其中E，環G，R5，t，m及η定義如（1);或其醫藥可接 受性鹽作爲活性成分。 (4)如上（3)之含有醯胺衍生物之感痛素拮抗劑，其中環A 爲
.CO.OO.c； CXO. €¢0
其中R8爲低碳烷硫基；或其醫藥可接受性鹽作爲活性成 分。 (5)—種式[1’]醯胺衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 9 310501 -------------------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487571 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（10) -祕(一⑽分吣 [Γ] 其中R2，環B，E，環G，R5，t，m及n疋義如⑴’或其 醫藥可接受性鹽。 (6) 如上（5)之醯胺衍生物，其中環B爲苯基及R2爲低碳院 基，或'其醫藥可接受性鹽。 (7) 如上（6)之醯胺衍生物，其中胺基取代基係位於喹啉主 幹之4位置，R2爲取代於喹啉主幹2位置之甲基，Ε爲-0· 及其中苯基之環Β於2-位置具有下式取代基：
其中環G，R5，t，m及η定義如（1);或其醫藥可接受性 鹽〇 (8)如上（7)之醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽，其係選自 包括 Ν·( 4-胺基-2·甲基-6·喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄蒙胺 鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6·喹啉基）-2-[(2，4·二氯苯氧）甲基]卞醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(2-苯氧甲基）苄醯胺鹽酸 鹽， ， --------IT---------#.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 .A7 B7 五、發明說明（η) Ν-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲氧苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,5-二甲基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,4-二甲氧苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-硝基苯氧）甲基]苄醯 胺，… N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2,3-二甲氧苯氧）甲基]T 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-甲基苯氧）甲基]芣醯 胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,5-二甲氧苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， Ν-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， Ν-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙醯基苯氧）甲基1苄醯 胺鹽酸鹽， Ν-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-羥苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲氧甲氧苯氧）甲基]乍 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6·喹啉基）-2-[(3-甲氧苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 487571 A7 B7_ 五、發明說明（12) N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2·[(4-氰基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-三氟甲基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2·[(3-硝基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， Ν-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-硝基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙醯氧苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-甲氧苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-胺基苯氧）甲基]芣醯胺 鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-氯苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2· [(4-氟苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,4-二氯苯氧）甲基]芣醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯苯氧）甲基]T醯胺鹽 酸鹽， --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7_ 五、發明說明（13) N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2·[(4-二甲基胺基苯氧）甲基] 苄醯胺二鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-第三丁基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(4-聯苯基氧甲基）苄醯胺鹽 酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-24(4-異丙基苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， 1(4_胺基-2·甲基-6-喹啉基）-2-[(4-硝基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-溴苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-丙基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-氟苯氧）甲基]苄醯胺鹽 酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-三氟甲基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， 4-[2-{N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基}苄氧基]苄 酸甲酯鹽酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-碘苯氧）甲基]T醯胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(3-哦啶基氧甲基）芣醯胺鹽 酸鹽， 4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基丨T氧基]T酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（u) 酯鹽酸鹽， ♦ N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-氰基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽， N-( 4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲烷磺醯基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯-4-乙基苯氧）甲基]卞 醯胺鹽酸鹽， N-(4-肢基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯-3-甲基苯氧）甲基]卞 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯-4-甲基苯氧）甲基]卞 醯胺鹽酸鹽， N-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄醯 胺， Ν-(4·胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯-3-甲基苯氧）甲基]卞 醯胺， 乙酸4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基}苄氧基] 苄酯鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-羥甲基苯氧）甲基]Τ醯 胺鹽酸鹽及 Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]芣醯胺 鹽酸鹽單水合物。 (9)一種式[1”]醯胺衍生物 --------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 310501 487571
A7 B7 五、發明說明（15) h2n R2 其中環A，R2，R5及t定義如（1);或其醫藥可接受性鹽4 (10) —種醫藥組合物，包含（5)至（9)之任一種醯胺衍生物 或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載劑。 (11) 一種感痛素拮抗劑，含有（5)至（9)中任一項之醯胺衍 生物或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 (12) —種止痛劑，含有（1)至（9)中任一項之醯胺衍生物或 其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 (13) —種表現感痛素拮抗劑作用之方法，包含投予（1)至（9) 中任一項之醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽。 (14) 一種治療疼痛之方法，包含投予（1)至（9)中任一項之 醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽。 (15) —種如（1)至（9)中任一項之醯胺衍生物或其醫藥可接 受性鹽用於製造感痛素拮抗劑之用途。 (16) —種如（1)至（9)中任一項之醯胺衍生物或其醫藥可接 受性鹽用於製造止痛劑之用途。 (17) —種拮抗感痛素之醫藥組合物，包含（1)至（9)中任一 項之醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載 劑。 (18) —種商業包裝，包含（17)之醫藥組合物及其關聯書面 說明，該書面說明陳述該醫藥組合物可用於或須用於拮抗 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（16) 感痛素。 . (19) 一種止痛用之醫藥組合物，包含（1)至（9)中任一項之 醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載劑。 (20) —種商業包裝’包含（19)之醫藥組合物及其關聯書面 說明’該書面說明陳述該醫藥組合物可用於或須用於止 本說明書使用之各取代基及部分定.義如下。 鹵原子爲氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。於R3, R4，R5及R5”較佳爲氯原子。 低碳烷基具有直鏈或分支鏈且含1至6個碳原子。其 特例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第 一 丁基’第二丁基，戊基’異戊基，第三戊基，己基等。 較佳直鏈或分支烷基含有1至4個碳原子。於R3，R4, R7 ’ R9 ’ R1Q，R11及R2’更佳爲甲基，及於R5’更佳爲甲基 或乙基。 低碳烷氧基含有如上定義之烷基部分作爲低碳烷基。 特例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，第三丁氧 基等。 低碳烷硫基含由如上定義之烷基部分作爲低碳烷基。 特例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，第三丁硫 基等。 較好，烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R8，更佳爲甲硫基。 低碳烷醯基含有如上定義之烷基部分作爲低碳烷基。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（17) 特例包括乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，♦特戊醯基 等。 較佳烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R5更佳爲乙醯基。 低碳烷基磺醯基含有如上定義之烷基部分作爲低碳院 基。特例包括甲烷磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基，異 丙基磺醯基，第三丁基磺醯基等。 較孖其烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R5更佳爲甲烷磺醯基。 低碳烷醯氧基含有如上定義之烷基部分作爲低碳烷 基。特例包括乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，異丁醯氧 基，特戊醯氧基等。 較佳其烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R5更佳爲乙醯氧基。 低碳烷氧羰基含有如上定義之烷基部分作爲低碳烷 基。特例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰 基，第三丁氧羰基等。 較佳其烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R5更佳爲甲氧羰基，及於R7更佳爲第三丁氧羰基。 選擇性由羥基取代之低碳烷基表示如上定義之低碳烷 基選擇性由一或多個羥基取代，且該低碳烷基可爲無取 代。特例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，羥甲基，1,2-二羥乙基，2-(羥甲基）丁基等。 R1及R2較佳爲甲基，乙基，丙基，異丙基或羥甲基， --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（18) 及更佳爲甲基或乙基。 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 選擇性由低碳烷基取代之低碳烷基表示如上定義之低 碳烷基選擇性由如上定義之低碳烷氧基取代，且包括無取 代烷基。其特例包括甲基，乙基，甲氧甲基，乙氧甲基， 2-(甲氧甲基）丁基等。 較佳其主要烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈烷 基。於X更佳爲甲氧甲基。 選瞿性由低碳烷氧基取代之低碳烷氧基表示選擇性由 如上定義之低碳烷氧基取代之如上定義之低碳烷氧基，且 包括無取代烷氧基。特例包括甲氧基，乙氧基，甲氧甲氧 基，甲氧乙氧基，2-(甲氧甲基）丁氧基等。 較佳其主要烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分 支烷基。於R5更佳爲甲氧基或甲氧甲氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選擇性由鹵原子、羥基、低碳烷醯氧基及選擇性由低 碳烷氧基取代之低碳烷氧基中之任一基取代之低碳烷基， 表示如上定義之低碳烷基選擇性由一或多個如上定義之鹵 原子、羥基、如上定義之低碳院醯氧基及如上定義之選擇 性由低碳院氧基取代之低碳院氧基所取代，其各自爲相同 或相異，及低碳院基可爲無取代。特例包括甲基，乙基， 丙基，異丙基，第三丁基，羥甲基，2-羥乙基，i，2-二經 乙基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，溴甲基，三氟甲基， 甲氧甲氧甲基，甲氧乙氧甲基等。 較佳其主要烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分 支烷基。於R5更佳爲甲基，乙基，丙基，異丙基，第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（19) 丁基，羥甲基，乙醯氧甲基，三氟甲基或甲氧甲氧甲基及 更佳爲乙基。 低碳烷基胺基爲其中該烷基部分爲如上定義之低碳烷 基之單烷基胺基。特例包括甲胺基，乙胺基，丙胺基，異 丙胺基，第三丁胺基等。 較佳其烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R1及R2更佳爲甲胺基。 二乂低碳）烷基胺基爲其中該烷基、爲相同或相異且如 前述低碳烷基定義之二烷基胺基。特例包括二甲胺基，二 乙胺基，甲基乙基胺基，N-異丙基N-異丁基胺基等。 較佳其烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支烷 基。於R1，R2及R5更佳爲二甲胺基。 低碳烯基爲含2至6個碳原子之直鏈烯基。其範例包 括乙焼基，1-丙嫌基，2 -丙儲基，1-丁儲基，2 -丁嫌基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，2,4-丁二烯基，1-戊烯基，ι，3-戊 二烯基及1，3,5·己三烯基等。 X較佳爲乙烯基。 芳基爲含6至18個碳原子之芳族烴基。其範例包括， 苯基，萘基，蒽基，茚基，莫基，芴基，菲基，嵌二萘基 環A較佳爲苯基及萘基，更佳爲苯基。環g及R6較 佳爲苯基。 當環G爲苯基時，取代基R5較佳鍵結於對位。 雜環族環爲含有一或多個選自氧原子、氮原子及硫原
I S 背 之 注 意 !« 頁I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 19 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（20) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 子作爲雜原子之環狀化合物基，其中可含有多個雜原子及 構成環之原子數目爲5至20。其特例包括吡啶基，吡畊 基，嘧啶基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基， 噚唑基，噻唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并呋喃 基，苯并咪唑基，咪唑啶基，吲哚啉基，吡咯啶基，吡咯 啉基，六氫吡啶基，六氫吡啡基，色滿基，嗎啉基，酞啡 基，萘啶基，喹唑啉基，喹噚啉基，噌啉基，蝶啶基，4H-喹啉畊基，卡唑基，1，3,5·三啡基，2,3-二氫苯并呋喃基， 5,6,7,8-四氫喹啉基，5,6,7,8-四氫吖啶基，2,3-二氫-1H-環戊[b]喹啉基等。 環G較佳爲吡啶基，苯并呋喃基或2,3-二氫苯并呋 喃基，更佳爲2,3-二氫苯并呋喃基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 環A較佳爲含有一或多個氮原子作爲雜原子之環狀 化合物基，及組成環之原子數目爲9至14。更佳爲喹啉 基，異喹啉基，喹Df啉基，苯并咪唑基，5,6,7,8-四氫喹 啉基，5，6,7,8-四氫吖啶基或2,3-二氫-1H-環戊[b]喹啉基， 最佳爲喹啉基，5,6,7,8-四氫吖啶基或2,3-二氫-1H-環戊[b] 喹啉基◊ 當環A爲喹啉基時，較佳R1爲取代於4位置之胺基， R2爲取代於2位置之低碳烷基及-NHCO-取代於6位置。 環烷基爲含3至8個碳原子之飽和環烷基，其範例爲 環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基及環辛基。 環G較佳爲環己基。 縮合芳基爲如上定義之芳基其中前述環烷基經縮合， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 Α7 Β7 五、發明說明（2i) 其爲環狀化合物基及其中組成環之原子數目爲5至18。 特例包括四氫茚基，5,6,7,8-四氫-2-萘基，5,6,7,8-四氫-3-萘基，1，2,3,4-四氫-2-萘基，5,6,7,8-四氫-2-蒽基，1，2,3-三氫莫基等。 環G較佳爲5,6,7,8-四氫-2-萘基。 經保護之胺基爲藉典型用於化學合成之胺基保護基保 護的胺基。胺基保護基之特例包括甲醯基，乙醯基，苄醯 基，苄氧羰基，甲氧羰基，第三丁氧羰基，酞醯基，苄基， 甲苯磺醯基等。 羧基保護基爲用於典型化學合成之羧基保護基。其特 例包括甲基，甲氧乙氧甲基，苯甲醯基，酞醯亞胺基甲基， 乙基，2,2,2-三氯乙基，2-甲基硫乙基，第三丁基，苄基， 對-硝基苄基，對-甲氧苯基，第三丁基二甲基矽烷基等。 羥基保護基爲用於典型化學合成之羥基保護基。其特 例包括三甲基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，甲基，苄 基，對甲氧苄基，第三丁基，三苯甲基，四氫吡喃基，甲 氧甲基，甲氧乙氧乙基，乙醯基，苄醯基等。 前述式[1]，[Γ]及Π”]中，各符號較佳表示如後。 環G較佳爲芳基。 R5較佳爲鹵原子；選擇性由鹵原子、羥基，低碳烷 醯氧基及選擇性由低碳烷氧基取代之低碳烷氧基中之任一 者取代之低碳烷基；選擇性由低碳烷氧基取代之低碳烷氧 基；硝基；氰基；或低碳烷醯基及更佳爲選擇性由鹵原子、 羥基、低碳烷醯氧基及選擇性由低碳烷氧基取代之低碳烷 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 21 310501 487571 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22) 氧基中之任一者取代之低碳烷基。 ♦ t較佳爲0或1或2之整數，更佳爲1。 E較佳爲單鍵或- 0-，更佳爲-0-。 當E爲-0-時，m較佳爲1至7之整數，更佳爲1， 及η較佳爲0。E爲單鍵時，m + n較佳爲2。 式[1]化合物包括多種異構物。例如存在有幾何E-及 Z-異構物。當存在有非對稱碳原子時，存在有立體異構物 (例如對映異構物及非對映異構物）。視情況而定，本發明 可存在有互變異構物。因此本發明包括全部此等異構物及 其混合物。 其醫藥可接受性鹽可爲任一種鹽，只要可與前述式 [1]，[1]或[1”]化合物形成無毒鹽即可。其實例包括與無 機酸生成之鹽如氫氯酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等；與有機 酸生成之鹽如草酸，丙二酸，檸檬酸，反丁烯二酸，乳酸， 蘋果酸，丁二酸，酒石酸，乙酸，葡萄糖酸，抗壞血酸， 甲基磺酸，苄基磺酸等；與無機鹼生成之鹽如氫氧化鈉， 氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化銨等；與有機鹼 生成之鹽如甲胺，二乙胺，三乙胺，三乙醇胺，伸乙基二 胺，參（羥甲基）甲基胺，胍，膽鹼，辛可寧（cinchonine)等； 或與胺基酸生成之鹽如離胺酸，精胺酸，丙胺酸等。本發 明進一步包括含水化合物及各化合物之水合物及溶劑合 物。 本發明進一步包括各化合物之前藥及代謝產物。前藥 爲本發明化合物之衍生物，其具有可化學分解或可代謝分 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 Α7 Β7 五、發明說明（23) 解基，及其當投予身體後恢復原先形式時顯現效果，其中 包括不含共價鍵之錯合物及鹽類。 當本發明化合物用作醫藥製劑時，其通常混合習知醫 藥可接受性載劑、賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩散劑、安 定劑、保藏劑、緩衝液、乳化劑、芳香劑、著色劑、增甜 劑、沾黏劑、矯味劑、增溶劑及其它添加劑，特別是水、 植物油，醇（如乙醇，苄醇等），聚乙二醇，三乙酸甘油酯， 明膠，碳水化合物（例如乳糖，澱粉等），硬脂酸鎂，滑石， 羊毛脂，石蠟等，及藉習知方法配方成爲錠劑，九劑，粉 劑，粒劑，栓劑，注射劑，眼用滴劑，液劑，膠囊劑，片 劑，噴霧劑，酏劑，懸浮液劑，乳液劑，糖漿劑等，其可 經口或非經腸道投藥而以全身性或局部投予β 劑量隨年齡、體重、症狀、療效、投藥途徑等而異， 通常成人劑量爲每劑0.01毫克至1克，每日投藥一至數 次。 實施本發明之化合物之製法實例說明如後，但本發明 化合物之製法絕非僅限於此。 各步驟中反應之處理可爲習知者，例如分離與純化， 結晶，再結晶，矽膠管柱層析術，製備性HPLC等，其可 適當選擇及組合使用。若有所需，製造時可將保護基引進 官能基及脫去保護。 製法1 下式[1 ]化合物之合成方法顯示如後。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（24)
⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中環A，R1，R2及R3定義如前。 當環A爲喹啉環時，其合成可使用Camps之喹啉合 成方法，Combes之喹啉合成方法，Friedlander之喹啉合 成方法，Knorr之喹啉合成方法，Niementowski之喹啉合 成方法等。部分化合物可由市面獲得。 含有取代基之喹啉環之製法顯示如後。 製法1 -1 此製法中，ys-酮基酸酯及苯胺化合物反應獲得4-羥 喹啉化合物。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其中R3定義如前，R2’爲低碳烷基及Y爲硝基或經保護的 胺基。 步驟1 化合物[1-1]及化合物[1-2]係於醇溶劑如甲醇，乙醇， 正丙醇，異丙醇等於室溫或加熱下縮合獲得化合物[1-3]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 310501 487571 Α7 Β7 五、發明說明（25) 步驟2 ♦ 製法1-1步驟1所得化合物[1-3]逐次加至熱溶劑中及 環化獲得化合物[I - 4 ]。 較佳溶劑爲二苯基醚或二苯基醚及胼苯之混合物如 Dowtherm A(商品名 Fluka)。 此種製法可應用於化合物[1-1]，其中々酮酸酯之α位 置係以低碳烷基取代。 製法1: 2 根據此製法，喹啉化合物係得自靛紅化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R3及Υ定義如前。 步驟1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物[1-5]，丙酮及氨水溶液於加壓及加熱下反應獲 得化合物[1-6]。 步驟2 製法1 - 2步驟1所得化合物[I - 6 ]於氧化劑如次氯酸 鈉，次溴酸鈉等存在下於冷卻下反應，及所得反應混合物 逐滴加至熱水及進一步加熱獲得化合物[1-7]。 下述製法可用於引進特定取代基或引至特定取代位 置。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 310501 487571 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（26) 製法1-3 ♦ 根據本製法，4-羥-2-甲氧羰基喹啉化合物係得自乙 炔二羧酸酯化合物及苯胺化合物。此種化合物之甲氧羰基 可於稍後步驟還原轉成羥甲基。
其中R3及Y定義如前。 步驟1 化合物[1-8]及化合物[1-9]係以製法1-1步驟1之相同 方式縮合獲得化合物[1-10]。 步驟2 製法1-3步驟1所得化合物[1-10]係以製法1-1步驟2 之相同方式環化獲得化合物[1-11]。 製法1-4
根據此製法，4,6-二胺基喹啉化合物係得自4-硝基喹 琳N-氧化物化合物。 J --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（27)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟1 化合物[1-1 2]及金屬鐵於酸溶劑如鹽酸，乙酸等存在 下於加熱下反應，及所得溶液調整爲鹼性獲得化合物[I-13]。 另，，可使用利用錫或氯化錫（II)及濃鹽酸；鹼金屬 硫化物如硫化鈉水溶液；催化還原方法之典型還原反應 等。 步驟2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製法1-4步驟1所得化合物[1-1 3]以溴於乙酸中於冷 卻或室溫處理而鹵化獲得化合物[1-14]。 另外可使用鹵化劑如次鹵酸鹽（如次氯酸鹽等），N-溴 丁二醯亞胺等替代溴用於鹵化反應。 步驟3 製法卜4步驟2所得化合物[1-1 4]於硫酸溶劑中於冷 卻下藉添加濃硝酸進行硝化獲得化合物[1-15]。 硝酸或無機硝酸鹽-硫酸可用於替代硝酸·硫酸混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（28) 用於硝化反應。 . 步驟4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製法1-4步驟3所得化合物[1-1 5]使用氫化催化劑於 醇溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等，經由添加氫氯 酸或溴化氫·乙酸溶液於室溫或加熱下而於常壓至高壓下 進行催化還原反應獲得化合物[1-16]。 氫化催化劑之例包括鈀/碳，氫氧化鈀，鈀黑，阮尼 鎳，氧'化鉑等。 環A爲異喹啉環之合成實例顯示如後。 製法1-5 根據本製法可由四氫異喹啉獲得1-鹵-7-硝基異喹 琳。 co-Όα- ca Ci-ir] Ci-is] [1-19] · —'CCT' 0 cr 步驟3 步驟4 - [1-20】 [卜 2 1] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 步驟1 化合物[1-17]以製法1-4步驟3之相同方式接受硝化 獲得化合物[I -1 8 ]❶ 步驟2 製法1-5步驟1所得化合物[1-18]使用Fremy鹽於4%碳 酸鈉水溶液於室溫接受脫氫經歷數日獲得化合物[1-19]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 310501 487571 A7 _ B7 五、發明說明（29) 步驟3 ♦ 製法1- 5步驟2所得化合物[I -1 9 ]與間氯過苯甲酸於 鹵素溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等於室溫進行N 氧化反應獲得化合物[1-20]。 步驟4 製法1-5步驟3所得化合物[1-20]與磷醯氯於烴溶劑 如甲苯、二甲苯等於加熱下反應獲得化合物。 製法「1^61 根據本製法，與環烷基縮合之喹啉化合物可經由縮合 飽和環狀酮及胺基茴香基腈化合物而獲得。 [1-2 3] 其中Υ定義如前且Ρ爲0或1之整數。 酸催化劑如路易士酸（例如氯化鋅）係於加熱下添加至 化合物[1-22]與化合物[1-23]之混合物進行縮合反應獲得化 合物[1-24]。 製法1-7 根據本製法，化合物之一取代基由胺基或經取代胺基 取代。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Y cr-22] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（3〇)
OH
〔1-2 3】 步驟6 NH2
Cl - 2 6] R2
Cr ο] 其中環A，R2，R3及Y定義如前，R9爲氫原子或低碳烷 基及R1Q爲低碳烷基。 步驟1 磺醯 步驟 製法1-1所得化合物[1-25]或市售化學劑與異氰酸氯 酯於乙腈或二氯乙烷中加熱反應獲得化合物[1-26]。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑 酸甲 等； 氫咲 步驟 製法1-1所得化合物[1-25]或市售化學劑與烷化劑於 於加熱或室溫反應獲得化合物[1-27]。 至於烷化劑，反應圖中使用硫酸二甲酯或對·甲苯磺 酯引進甲氧基。 較佳溶劑範例包括烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯 及醚溶劑如1，4-二噚烷，乙醚，1,2-二甲氧乙烷，四 喃等。 製法1-1所得化合物[1-25]或市售化學劑與鹵化劑如 磷醯氯，五氯化磷等於加熱下反應，及反應混合物調整爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 30 310501 ^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（31) 鹼性獲得化合物[1-28]。 . 步驟4 製法1-5或製法1-7步驟3所得化合物[1-28]或市售 化學劑與金屬烷氧化物於醇溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，丁 醇等中加熱反應獲得化合物[1-27J。 至於金屬烷氧化物，可使用甲氧化鈉，至於溶劑使用 甲醇作爲對應醇溶劑而引進反應圖所示之甲氧基。 步驟5 製法1-7步驟2或製法1-7步驟4所得化合物[1-27] 或市售化學劑與胺化劑如乙酸銨等加熱反應獲得化合物 [1-26]。 步驟 6 製法1-7步驟3所得化合物[1-2 8]或市售化學劑與化 合物[1-29]於鹼如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀， 氫氧化鋰等存在下加熱反應獲得化合物[1-30]。 此製法卜7之化合物[1-25]可爲製法1-3所得化合物 [1-11]。 製法卜8 根據此製法化合物之胺基保護基被去除或化合物之硝 基被還原。 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（32)
其中環A，R1，R2，R3及Y定義如前。 當Y爲經保護之胺基時，使用對應保護基之典型脫 保護方法。 例洳當保護基爲乙醯基時，濃鹽酸加至製法1-7所得 f匕合物[1-31]或市售化學劑，混合物經加熱脫去乙醯化獲 得化合物[I]。 替代濃鹽酸處理，可使用於濃氨中加熱，氫氧化鉀處 理等。 當Y爲硝基時，使用典型經由還原硝基轉成胺之方 法。例如製法1-7所得化合物[1-3 1]或市售化學劑於溶劑 中在室溫或加熱下，於常壓或高壓下使用氫化催化劑進行 催化還原反應獲得化合物[I]。 溶劑範例包括魅溶劑如1，4-二噚烷，乙醚，1，2-二甲 氧乙烷，四氫呋喃等；極性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲亞 碾，乙腈，丙酮等；醇溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等； 酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等；水；或其混合溶 氫化觸媒之例爲鈀/碳，氫氧化鈀，鈀黑，阮尼鎳， 氧化鉑等。 製法2 --------tr---------$· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 32 310501 487571 A7 B7 ho2c
五、發明說明（33) 式[11 ]化合物之合成方法顯示如後 R4
X cm 其中環B，R4及X定義如前 當X爲下式基時 _ch2- 其中環G，R5及t定義如前， 以下述製法舉例說明。 製法2-1 根據本製法，甲基取代之羧酸化合物之甲基被轉成 醚0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 步驟1 [σ-i] [n-2] R4 Λ Ζ〇2〇—f Β +-Μβ ZQzC -tBr CH28r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HOvi7"(R5)t 〔卜3】 步驟2 R4 Z〇2〇 —(R、 【辽一冬】 其中環B，環G，R4，R5及t定義如前，及Z爲殘基保護 步驟1 化合物[II-1]與游離基引發劑如過氧化苯甲醯’偶氮 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 _ B7 五、發明說明（34) 雙異丁腈等及N-溴丁二醯亞胺反應獲得化合物[.π-2]。 步驟2 製法2·1步驟1所得化合物[Π-2]與化合物[Π-3]於溶 劑中在鹼如碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧 化鉀’氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等存在下加熱反應獲得化 合物[ΙΙ-4]。 溶劑範例包括烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等； 醚溶劑'如1，4-二噚烷，乙醚，1,2-二甲氧乙烷，四氫呋喃 等；極性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲亞碉，乙腈，丙酮等； 及醇溶劑例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等。 大半化合物[II-3]易由市面獲得，但難以獲得之化合 物可藉下述製法合成。 製法2 - 2 根據本製法，具有取代基之環狀化合物經鹵原子取 R3” 〔辽-5】 [H-6] 其中環G定義如前，R5’爲低碳烷基及R5”爲鹵原子。 以製法1-4步驟2之相同方式，使化合物[II-5]鹵化 成化合物[II-6]。 使用磺醯氯作爲鹵化劑，化合物於鹵素溶劑如二氯甲 烷，氯仿，四氯化碳，四氯乙烯等被鹵化而取代4-烷基 取代酚鄰位上之氯原子。 --------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 310501 487571 A7 ---- B7 五、發明說明（35) 製法2 - 3 备 根據本製法，環狀化合物經烷基磺醯基取代 ws〇2 ws QO-^G^ -HO-^Gj 步驟1 步驟2 〔辽一7】 〔H -3】 [辽-9】 其中環G定義如前，Q爲羥基保護基及R11爲低碳烷基。 步驟广 化合物[II-7]與烷基磺酐如甲烷磺酐於鹵素溶劑如二 氯甲烷’氯仿，四氯化碳，四氯乙烯等中加熱反應獲得化 合物[II-8]。 步驟2 製法2-3步驟1所得化合物[II-8]藉習知方法脫去保 護獲得化合物[11 - 9 ]。 例如當R11爲甲基時加入溴化氫水溶液及加熱，或與 氰化鈉於二甲亞碾加熱而令其脫去保護。 製法2-4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本製法，苯并、呋喃化合物或2,3-二氫苯并呋喃 化合物係由酚化合物合成。 XT*Br _〇et OEt 〇〇" ^ 步驟 1 Qcr 〔H-10] 〔2-111 〔11-1.2] HO HO [辽-14】 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再▲ 重费 本 · 頁I w I I I I I I 訂 —。。说一…仿二從 步驟2QQ 步驟3
Cl-ι 3] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 310501 487571 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（36) 其中Q定義如前。 * 步驟1 化合物[II-10]與化合物[II-1 1]於極性溶劑如二甲基甲 醯胺，二甲亞碾，乙腈，丙酮等中，於鹼如碳酸鉀，碳酸 鈉，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鋰，氫化鈉， 氫化鉀等存在下，於加熱下縮合獲得化合物[11-12]。 步驟2 製/法2-4步驟1所得化合物[II-12]使用縮合劑如三聚 磷酸等於烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等中加熱環化 獲得化合物[11-13]。 步驟3 製法2-4步驟2所得化合物[II-13]以製法1-4步驟4 之相同方式進行催化還原獲得化合物[II-14]及[11-15]。 溶劑範例除醇溶劑外包括醚溶劑如1，4 -二Df烷，乙 醚，1，2·二甲氧乙烷，四氫呋喃等及其混合溶劑等。 製法2-5 根據本製法，由化合物去除羧基保護基。
其中環B，R4，X及Z定義如前。 竣基保護基可依據保護基種類藉習知脫去保護方法去 除0 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 310501 487571 A7 ___ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37) 例如當Z爲甲基時，化合物[II-16]於醇溶劑如甲醇， 乙醇，正丙醇，異丙醇等中，在鹼存在下如碳酸鉀，碳酸 鈉’氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等存在下加熱反應脫 去保護，及所得溶液經酸化獲得化合物[II]。 製法3 根據本製法，胺化合物及羧酸化合物縮合成爲胺。 R3 [Π cm
·?-βί R4
X R4 r2--^a^n-c- R3 Cl] 其中環A，環B，R1，R2，R3，R4及X定義如前。 製法1所得化合物[I]或市售反應劑及製法2所得化 合物[II]或市售反應劑可藉習知以縮合反應生成醯胺之方 法縮合。 例如化合物[II]以鹵化劑如草醯氯，亞硫醯氯，磷醯 氯，五氯化磷等，於溶劑中在室溫處理獲得對應醯氯。然 後此化合物與化合物[I]於三級胺如三乙胺等或吡啶存在 下，於室溫或冷卻下縮合獲得化合物[1]。 較佳溶劑範例包括鹵素溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯 化碳，1，2·二氯乙烷等；醚溶劑如1，4-二噚烷，乙醚，1，2-二甲氧乙烷，四氫呋喃等。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（38) 另外，化合物[I]及化合物[II]於溶劑中，於.縮合劑存 在下於室溫反應獲得化合物[1 ]。爲了使反應順利可使用 促進劑。 縮合劑之範例包括N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二環己基 碳二醯亞胺，N，N’-二異丙基碳二醯亞胺，1-(3-二甲基胺 基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDC)等；及促進劑之 例包括羥丁二醯亞胺，卜羥苯并三唑等。 較/佳溶劑之例包括烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯 等；鹵素溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙 烷等；醚溶劑如1,4-二噚烷，乙醚，1，2-二甲氧乙烷，四 氫呋喃等；極性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲亞碉，乙腈， 等；及其混合溶劑。 爲了改進產率、降低成本等而獲得更高生產效率，於 藉縮合反應生成醯胺後可進行還原、脫保護等。 例如，當化合物[I]或化合物[II]含有硝基時，硝基可 於藉縮合反應生成醯胺後還原，或當化合物[I]及化合物[II] 含有官能基如羥基等時，可於藉縮合反應生成醯胺後進行 脫去保護。 另外，製法1-3及製法3所得甲氧羰基取代之化合物 加至醚溶劑如1，4-二噚烷，乙醚，1，2-二甲氧乙烷，四氫 呋喃等$及於氬氣流下於冷卻下於其中逐次加入四氫硼酸 鋰，進行還原，獲得羥甲基取代之化合物。 [實例] 本發明之式[1]化合物及其製法於後文將參照實例特 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 _______ B7 五、發明說明（y 別解說。無用待言本發明非僅限於此等實例。* 製備例1-丄 4,6- 一 S女基-2-甲基嗤咐之合成 合成係根據參考文獻（美國化學會期刊，70, 4065, 1948 進行。 步驟1 4-胺基乙醯苯胺（150.2克，1莫耳）加至含乙醯乙酸甲 酯（136:8克，1·1莫耳）之甲醇（450毫升）溶液，及混合物 回流加熱1 7小時。反應容器冷卻至〇°C，所得白色沉澱 藉過濾收集，獲得/3-(對-乙醯胺基苯基胺基）巴豆酸甲酯 (231.5克，93%，白色晶體）。 步驟2 製備例1-1步驟1所得/3 -(對-乙醯胺基苯基胺基）巴 豆酸甲酯（231.5克，0.93莫耳）逐次添加至接受回流加熱 之當聖（Dowtherm)A(商品名，600毫升）中。混合物回流加 熱1 0分鐘及反應混合物冷卻至室溫。所得沉澱藉過濾收 集，及以乙酸乙酯洗滌。所得粗製晶體懸浮於甲醇及藉過 濾收集獲得N-(4-羥-2-甲基-6-喹啉基）乙醯胺（178.3克， 88%，深黃色晶體）。 步驟3 於含製備例1-1步驟2所得N-(4-羥-2-甲基-6-喹啉基） 乙醯胺（100克，〇·46莫耳）之甲苯（490毫升）懸浮液內，加 入硫酸二甲酯（75毫升，0.79莫耳）及混合物回流加熱8小 時。所得沉澱藉過濾收集，溶解於水（ 1 350毫升）中及加熱 --------------------訂---------線 ^__w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（4() 至7〇t。溶液經過濾及添加35 %氫氧化鈉水溶液（1〇〇毫 升）至濾液中。所得沉澱藉過濾收集，獲得N-(4-甲氧-2-甲基·6-喹啉基）乙醯胺（55·3克，52%，淡褐色晶體）。 步驟4 製備例1-1步驟3所得Ν-(4-甲氧-2-甲基-6-喹啉基） 乙醯胺（55·6克，0.24莫耳）與乙酸銨（279.4克，3.62莫耳） 混合及混合物於1 3 5 °C加熱攪拌4小時。反應混合物內添 加水（2S0毫升）及濃鹽酸（450毫升），混合物於90°C加熱 攪拌5小時。反應混合物冷卻至0°C及所得沉澱藉過濾收 集。所得晶體溶解於熱水及以活性碳處理及過濾。濾液內 加入35%氫氧化鈉水溶液同時以冰冷卻。所得沉澱藉過濾 收集，以水洗滌及於100 °C於減壓下脫水獲得標題化合物 (28.4克，68%，淡黃色晶體）。 製備例1-2 4,6-二胺基-2·甲基喹啉之合成 步驟1 於5 -硝基靛紅（19.21克，0.1莫耳）中加入丙酮（36.7 毫升’ 0·5莫耳）及氨水溶液（1〇〇毫升），及混合物於1〇〇 °C之高壓鍋加熱1 2小時。反應混合物冷卻至室溫，所得 晶體藉過濾收集及以水洗滌。所得晶體於減壓下加熱脫水 獲得2-甲基-6-硝基喹啉-4-甲醯胺（18.30克，79%)。 步驟2 於製備例1-2步驟1所得2-甲基-6-硝基喹啉-4-甲醯 胺（231毫克’ 1毫莫耳）中加入次氯酸鈉水溶液（0.851毫 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 _____ B7 五、發明說明（41) 升’ 1 · 2毫莫耳）及混合物於〇它攪拌2.5小時。♦反應混合 物逐滴加至回流加熱下之熱水（丨〇毫升）中及混合物回流加 熱20分鐘。反應混合物冷卻至室溫及所得晶體藉過濾收 集及於減壓下加熱脫水獲得4-胺基-2-甲基-6-硝基喹啉 (177 毫克，87%)。 步驟3 以製備例1-2步驟2之相同方式所得4-胺基-2-甲基-6-硝基埯啉（3 37毫克，1.7毫莫耳）溶解於甲醇（15毫升）中 及於其中加入10%鈀/碳（200毫克）及混合物於室溫於3大 氣壓之氫氣壓力下攪拌15小時。反應混合物經矽藻土藉 抽氣過濾及濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物（200毫克， 70%)。 製備例1 - 3 6-胺基-2-甲基-4-甲基胺基喹啉之合成 步驟1 N-(4-羥-2-甲基-6-喹啉基）乙醯胺（4.32克，20毫莫耳） 及磷醯氯（9·32毫升，100毫莫耳）於1〇〇 °C加熱15分鐘。 反應混合物冷卻至室溫及倒入冰水中。於其中加入2 8 %氨 水溶液而將溶液調整爲鹼性。所得不可溶物質藉過濾收 集，以醚及水洗滌，於減壓下於80 °C脫水獲得N-(4-氯- 2-甲基-6-喹啉基）乙醯胺（6.85克粗製黃色固體）。 步驟2 含製備例1-3步驟1所得N-(4-氯-2-甲基-6-喹啉基） 乙醯胺（4.0克，粗製）及85 %氫氧化鉀（6.6克，1〇〇毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310501 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487571 A7 B7 五、發明說明（42) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之N-甲基甲醯胺（100毫升）懸浮液於170 °C加熱*3小時20 分鐘。反應混合物冷卻至室溫，及反應混合物以氯仿及水 稀釋。氯仿層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。所得黑色油藉矽膠管柱 層析術（氯仿：甲醇=8 5 : 1 5 —氯仿：甲醇：2 8 %氨水溶液 = 85:15:0.1)純化獲得N-(2-甲基-4-甲基胺基-6-喹啉基）乙 醯胺（ 25 5毫克，9.5%得自N-(4-羥-2-甲基-6-喹啉基）乙醯 胺）呈淡褐色固體。 步驟3 製備例1-3步驟2所得N-( 2-甲基-4-甲基胺基-6-喹 啉基）乙醯胺（24 8毫克，1·08毫莫耳）於6N鹽酸（10毫升） 中回流加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫及添加4Ν氫 氧化鈉水溶液將pH調整至不低於1 3，接著以冰冷卻。所 得不可溶物質藉過濾收集及於60°C減壓下脫水獲得標題 化合物（202毫克，99.7%淡黃色固體）。 製備例1-4 4,6-二胺基喹啉二氫溴酸鹽之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2至步驟4之合成係遵照參考文獻（藥學期刊，72, 665，1 95 2)之方法。 步驟1 含4-硝基喹啉N-氧化物（10克，52.5毫莫耳）及金屬 鐵（26.4克，0.47莫耳）之乙酸（500毫升）懸浮液於110°C加 熱攪拌3小時。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。 殘質內加入氫氧化鈉水溶液使溶液調整爲鹼性，接著以氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 Α7 Β7 五、發明說明（49 仿（50毫升X 6)萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得4-胺基喹啉（6.0克，79%褐 色晶體）^ 步驟2 含製備例1-4步驟1所得4 -胺基喹啉（2.28克，15.8 毫莫耳）之乙酸（30毫升）溶液內於以冰冷卻攪拌下加入溴 (2.78克，17.4毫莫耳），及混合物於室溫攪拌30分鐘。 加入乙/醚，所得沉澱藉過濾收集，獲得4-胺基-3-溴喹啉 氫溴酸鹽（4.39克，91%)。所得晶體溶解於水及加入1N 氫氧化鈉水溶液將溶液調整爲鹼性。所得沉澱藉過濾收 集，以水洗滌及經減壓脫水，獲得4-胺基-3-溴喹啉（2.91 克，82%淡灰色晶體）。 步驟3 於含製備例1-4步驟2所得4-胺基-3-溴喹啉（2.90 克，13毫莫耳）濃硫酸（25毫升）溶液內於以冰冷卻攪拌下 加入60%硝酸（1.5毫升，20毫莫耳），及混合物攪拌1小 時。反應混合物內於以冰冷卻下加入氫氧化鈉（40克）及過 濾收集所得沉澱。所得晶體溶解於丙酮，以活性碳處理及 再結晶獲得4-胺基-3-溴-6-硝基喹啉（1.65克，47%黃色晶 體）。 步驟4 於含製備例1-4步驟3所得4-胺基-3-溴-6-硝基喹啉 (0.82克，3.05毫莫耳）之乙醇（30毫升）溶液內加入25 %溴 化氫-乙酸溶液（0.7毫升，3·05毫莫耳）及1〇%鈀/碳催化 ------------·衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 ___ B7__ 五、發明說明（44) 劑，及混合物於室溫進行催化還原反應6小時。♦過濾去除 催化劑及以水洗滌。濾液於減壓下濃縮。所得殘質由水-乙醇-乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物（0.92克，94%，綠 褐色晶體）。 製備例1 - 5 1,7 -二胺基異喹啉之合成 步驟1 以'冰冷卻下濃硫酸（80毫升）逐次添加至四氫異喹啉 (24.4克，183毫莫耳）中溶解。然後由漏斗滴加60%硝酸（18 毫升）及混合物以冰冷卻攪拌3小時。混合物於室溫攪拌 1 8小時。反應混合物以冰冷卻下，以水稀釋，加入3 5 % 氫氧化鈉水溶液將溶液調整爲pH 1 2。以氯仿萃取後，有 機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘質 溶解於乙醇（180毫升）及於以冰冷卻下加入濃鹽酸（20毫 升）。沉澱的褐色晶體以抽氣過濾收集，獲得7-硝基四氫 異喹啉鹽酸鹽（7.18克，22%)。 步驟2 於製備例1-5步驟1所得7-硝基四氫異喹啉鹽酸鹽 (7.18克，33毫莫耳）中加入含Fre my鹽（100克，280毫莫 耳）之4%碳酸鈉水溶液（1.5升）。混合物於室溫攪拌7日 及反應混合物以氯仿萃取，以無水硫酸鎂脫水及減壓濃 縮。殘質藉中性氧化鋁管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=3: 2) 純化獲得7 -硝基異喹啉（3.2 1克，5 5 % ” 步驟3 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（Θ 於含製備例1-5步驟2所得7-硝基異喹啉<2.38克， 14毫莫耳）之氯仿（68毫升）溶液內加入間-氯過苯甲酸（3.54 克，21毫莫耳）。混合物於室溫攪拌21小時。不可溶物 質氯仿以抽氣濾除及以氯仿洗滌。濾液以碳酸氫鈉水溶液 及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及減壓濃縮，獲得 7-硝基異喹啉N-氧化物。所得化合物未經純化即用於次 一反應。 步驟4' 於含製備例1-5步驟3所得7-硝基異喹啉N-氧化物 之甲苯（185毫升）懸浮液內加入磷醯氯（3.5毫升，37毫莫 耳）及混合物於90°C加熱攪拌2小時。反應混合物冷卻至 室溫，反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液。水層以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，於無水硫酸鎂脫水，及減 壓濃縮。殘質藉矽膠管柱層析術（氯仿：丙酮= 30:1)純化 獲得卜氯-7-硝基異喹啉（540毫克，14%)。 步驟5 含製備例1-5步驟4所得1-氯-7-硝基異喹啉（670毫 克，3.21毫莫耳）之甲醇（100毫升）懸浮液內加入1M甲氧 化鈉溶液（6.5毫升，6.5毫莫耳）。混合物回流加熱3小時 及於減壓下濃縮。殘質溶解於乙酸乙酯，以飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水，及減壓濃縮。殘質藉矽膠管柱層析術 (氯仿：丙酮=30:1)純化獲得卜甲氧-7-硝基異喹啉（ 5 30毫 克，8 1 %)。 步驟6 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 Α7 --------- Β7 五、發明說明（β 製備例1-5步驟5所得1-甲氧-7-硝基異喹啉（ 5 30毫 克’ 2.60毫莫耳）及乙酸銨（3克，39.0毫莫耳）之混合物於 1 3 5 °C加熱攪拌4小時。反應混合物添加至碳酸氫鈉水溶 液中及以氯仿萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 _脫水及減壓濃縮。殘質藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸 乙酯=2: 3)純化獲得卜胺基-7-硝基異喹啉（246毫克，50%)。 步駿7 含>製備例1-5步驟6所得1-胺基-7-硝基異喹啉（246 毫克’ 1.3毫莫耳）及5%鈀/碳（100毫克）之甲醇（100毫升） 混合物於室、溫及常壓下於氫氣氛下攪拌8小時。反應混合 物ί藉經政藻土抽氣過濾及濾液於減壓下濃縮獲得標題化合 物（203 毫克，99%)。 製備例1 - 6 7，9-二胺基-1，2,3,4 -四氫吖啶之合成 步驟1 於5-硝基胺基茴香基腈（1.63克，10毫莫耳）及環己 酮（10.3毫升，100毫莫耳）之混合物內加入氯化鋅（1.36克， 10毫莫耳）及混合物回流加熱20分鐘。反應混合物冷卻 至室溫及以乙酸乙酯稀釋，過濾去除不溶性物質。濾液於 減壓下濃縮及添加氯仿至所得褐色油。所得黃色沉澱藉過 濾收集及於80 °C於減壓下脫水。此固體（1.56克）以乙酸乙 酯及1N氫氧化鈉溶液稀釋及加入醚。過濾收集不可溶物 質及於80°C於減壓下脫水獲得9-胺基-7-硝基·1，2,3,4-四 氫吖啶（810毫克，33%)呈黃色固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310501 ------------· I------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 _ B7 五、發明說明（47) 步驟2 备 製備例1 - 6步驟1所得9 _胺基-7 _硝基-丨，2，3，4 _四氫 陡（773毫克’ 3.18毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5毫升）及乙醇 (5毫升）之混合溶劑內及加入5%鈀/碳（5 00毫克），接著於 室溫及於常壓下氫化。7小時後反應混合物經矽藻土過濾 及濾液經濃縮獲得標題化合物（665毫克，98%)呈黃色油。 製備例2-1 2-[(4·乙基苯氧）甲基]苯甲酸之合成 步驟1 於含鄰甲苯甲酸甲酯（15.0克，0.1莫耳）之四氯化碳 (200毫升）溶液內加入N-溴丁二醯亞胺（18.7克，0.1莫耳） 及過氧化苯甲醯（催化量），混合物回流加熱2小時。反應 混合物冷卻至室溫及所得沉澱經過濾去除。濾液於減壓下 濃縮，獲得α -溴-鄰甲苯甲酸甲酯（黃色油）。所得油未經 純化即用於次一反應。 步驟2 於含製備例2-1步驟1所得α-溴-鄰甲苯甲酸甲酯 (2.29克，10毫莫耳）及4-乙基酚（1.28克，10·5毫莫耳）之 二甲基甲醯胺（50毫升）溶液內加入碳酸鉀（4.15克，30毫 莫耳）及混合物於100°C加熱攪拌1小時。反應混合物添 加至乙酸乙酯（100毫升）中及以水及飽和鹽水洗滌。有機 層以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物藉矽膠 管層析術（己烷：乙酸乙酯=1〇〇:5)純化獲得2-[(4-乙基苯 氧）甲基]苯甲酸甲酯（1.96克，73%)。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（48) 步驟3 . 含製備例2-1步驟2所得2-[(4-乙基苯氧）甲基]苯甲 酸甲酯（1.96克，7.3毫莫耳）之乙醇（20毫升）溶液內加入2N 氫氧化鉀水溶液（1 1毫升，2 1 · 8毫莫耳）及混合物回流加熱 攪拌2小時。反應混合物內加水（70毫升）及6N鹽酸（5毫 升），所得沉澱藉過濾收集及以水洗滌。所得固體於減壓 下脫水獲得標題化合物（1.75克，94%，白色晶體）。
製備例U 2-氯-4-乙基酚之合成 含4-乙基酚（25·4克，0.21莫耳）及磺醯氯（18.5毫升， 0.23莫耳）之四氯化碳（40毫升）溶液於70°C加熱攪拌3小 時。反應混合物以氯仿稀釋及以水洗滌。有機層以硫酸鎂 脫水及於減壓下蒸發去除溶劑。殘質藉矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=9:1)純化獲得2-氯-4-乙基酚（25.1克，77%)。 製備例2-3 4-甲基磺醯酚之合成 步驟1 於含茴香醚（3.3毫升，30毫莫耳）之四氯乙烯（30毫 升）溶液內加入甲烷磺酐（5.75克，33毫莫耳）及混合物於 1 45 °C加熱攪拌1 8小時。加水至反應混合物中及混合物以 乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水，於減 壓下蒸除溶劑。殘質藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 = 1:1)純化及所得晶體由己烷·乙酸乙酯再結晶兩次，獲得 4-甲基磺醯基茴香醚（505毫克，9%，無色晶體）。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（49) 步驟 於製備例2-3步驟1所得4-甲基磺醯基茴香醚（505毫 克，2.7毫莫耳）中加入48%溴化氫水溶液（3毫升），及混 合物回流加熱1 〇小時。加水至反應混合物及混合物以氯 仿萃取。有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下蒸發去除溶劑獲 得標題化合物（256毫克，55%，無色晶體）。所得化合物 未經進一步純化即用於次一反應。 製備例"2-4 2-[(5-苯并呋喃氧基）甲基]苯甲酸甲酯及2-[(2,3-二氫苯并 呋喃-5-基氧）甲基]苯甲酸甲酯之合成 步驟 1 於含4-(苄氧基）酚（10.01克，50毫莫耳）及溴乙醛二 乙基縮醛（7.52毫升，50毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1〇〇毫 升）溶液內，加入碳酸鉀（10.37克，75毫莫耳）及混合物於 1 70°C加熱。2.5小時後，反應混合物冷卻至室溫θ混合物 以水及乙酸乙酯稀釋，去除水層。有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和鹽水洗滌，於硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。 殘質藉矽膠管層析術（己烷：乙酸乙酯=9:1)純化獲得2-[4-(苄氧基）苯氧]乙醛二乙基縮醛（11.902克，75%，淡褐色 油” 步驟2 製備例2-4步驟1所得2-[4-(苄基氧）苯氧]乙醛二乙 基縮醛（3.16克，10毫莫耳）及聚磷酸（3.16克）於甲苯（30 毫升）中在100°C加熱。40分鐘後，混合物冷卻至室溫。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 h 頁I 一 I I I I I I 各丁 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 49 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 _____ B7 五、發明說明（50) 反應混合物以醚稀釋及上淸液藉傾析分離。上淸液於減壓 下濃縮及殘質藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯= 20:1) 純化獲得5-(卞氧基）苯并呋喃（1.032克，46%，淡黃色油）。 步驟3 製備例2_4步驟2所得5-(苄氧基）苯并呋喃（1.02克， 4.55毫莫耳）溶解於乙醇（5毫升）及乙酸乙酯（5毫升）之混 合溶劑內及加入5%鈀/碳（500毫克），接著於室溫常壓下 氫化。1小時後反應混合物通過矽藻土及濾液於減壓下濃 縮。殘質溶解於二甲基甲醯胺（20毫升）及加入α -溴-鄰甲 苯甲酸甲酯（1.042克，4.55毫莫耳）及碳酸鉀（1.26克，9.10 毫莫耳）。混合物於100°C加熱1.25小時及冷卻至室溫。 反應混合物以水及乙酸乙酯稀釋分離各層。有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓 下濃縮。殘質藉矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9:1)純 化獲得2-[(5-苯并呋喃氧基）甲基]苯甲酸甲酯（352毫克， 27%，白色晶體）及2-[(2,3-二氫苯并呋喃-5-基氧基）甲基] 苯甲酸甲酯（2 20毫克，17%，淡黃色油）。 竇例1 N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽之合成 於含製備例2-1所得2-[(4-乙基苯氧）甲基]苯甲酸 (1.13克，4.4毫莫耳）之氯仿（20毫升）溶液內加入草醯氯 (0.6毫升，6.8毫莫耳），及混合物於室溫攪拌1小時。然 後反應混合物於減壓下濃縮。所得醯氯中添加吡啶（20毫 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 310501 487571 Α7 Β7 五、發明說明（5]) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）及製備例1-1所得4,6-二胺基-2-甲基喹啉（623毫克，4 毫莫耳）及混合物於室溫攪拌1 0小時。反應混合物內加入 碳酸氫鈉水溶液及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及 飽和鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑。所得粗產 物溶解於乙醇及以活性碳處理，及蒸發去除溶劑。所得殘 質溶解於乙酸乙酯及加入1Ν鹽酸-醚溶液。所得沉澱藉過 濾收集。所得固體經加熱及於減壓下脫水獲得標題化合物 (1.06克，59%，淡黃色晶體）。 C26H25N302 · HC1之元素分析 計算値；C:69.71%，Η:5·85%，Ν:9·38% 實測値；C:69.77%，Η:5·78%，Ν:9·41% 熔點：2 3 5 °C 實例1 3 1 N-(4-胺基-2-羥甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲基苯氧）甲基]卞醯 胺鹽酸鹽之合成 步驟1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含4-硝基苯胺（6·91克，50毫莫耳）及乙炔二羧酸二 甲酯（7.82克，55毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液回流加熱 24·5小時。反應容器冷卻至室溫及放置一日。所得晶體 藉過濾收集獲得2· [(4-硝基苯基）胺基μ 2-丁烯二酸二甲酯 (6.43克，46%，黃色晶體）。 步驟2 於回流加熱之當聖Α(商品名，30毫升）中分以5分鐘 時間逐次添加實例131步驟1所得2-[(4-硝基、苯基）胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（52) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-2-丁烯二酸二甲酯（6·32克，22.6毫莫耳）。混合物回 流加熱2 5分鐘及反應混合物冷卻至室溫。反應混合物以 醚稀釋。過濾所得沉澱。所得粗晶體懸浮於甲醇及藉過濾 收集，獲得1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-2-喹啉羧酸甲酯（4.75 克，8 5 %，暗褐色晶體）。 步驟3 於含實例131步驟2所得1,4-二氫-6-硝基-4-氧代- 2-喹啉齋酸甲酯（3.72克，15毫莫耳）之乙腈（50毫升）懸浮液 內加入異氰酸氯磺醯酯（1.30毫升，15莫耳）及混合物回流 加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫及加入甲醇，接著於 減壓下濃縮。殘質內加入2莫耳/升碳酸鈉水溶液及任其 懸浮，過濾收集不可溶物質。不可溶物質於80°C減壓下 脫水獲得4-胺基-6-硝基-2-喹啉羧酸甲酯，呈粗製褐色晶 體（3.23克）。此化合物未經純化即用於次一反應。 步驟4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 含實例131步驟3所得4-胺基-6-硝基-2-喹啉羧酸甲 酯粗製晶體（494毫克）及5%鈀/碳（500毫克）之乙醇（10毫 升）懸浮液於室溫常壓下氫化。2.5小時後，反應混合物通 過矽藻土。濾液於減壓下濃縮，獲得4,6-二胺基-2-喹啉 羧酸甲酯粗產物（275毫克，黃色發泡體狀固體）。此化合 物未經純化即用於次一反應。 步驟5 實例131步驟4所得4,6-二胺基-2-喹啉羧酸甲酯之 粗產物（270毫克）及以製備例2-1之相同方式所得2-[(4-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 52 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（59 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基苯氧）甲基]苯甲酸（363毫克，1.5毫莫耳）以實例1之相 同方式縮合成爲醯胺，而獲得N-(4-胺基-2-甲氧羰基-6-喹 啉基）-2·[(4-甲基苯氧）甲基]卞醯胺（175毫克，自1,4-二氫 -6-硝基-4-氧代-2-喹啉羧酸甲酯訂爲17%)呈黃色固體。 步驟6 於含實例131步驟5所得Ν-(4-胺基-2-甲氧羰基-6-喹 啉基）-2-[(4-甲基苯氧）甲基]芣醯胺（170毫克，0.3 85毫莫 耳）之四氫呋喃（1 0毫升）溶液內，以冰冷卻下於氬氣流下 逐次加入四氫硼酸鋰（42毫克，1.927毫莫耳）。10分鐘後 混合物溫熱至室溫及混合物攪拌2小時。反應混合物以飽 和鹽水及乙酸乙酯稀釋並分離各層。有機層以飽和鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。所得黃色殘質溶解於 乙酸乙酯及加入4Ν鹽酸-二Df烷溶液（0·5毫升）以沉澱鹽 酸鹽。此鹽藉過濾收集及於8(TC於減壓下脫水獲得標題 化合物（116毫克，67%，淡黃色晶體）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以製備例1-1至1-6之相同方式所得胺基取代之化合 物或市售胺基之取代化合物，及以製備例2-1至2-4之相 同方式所得羧酸衍生物或市售羧酸衍生物以實例1或1 3 1 之相同方式處理，獲得實例2至實例1 30及實例1 3 2之化 合物。性質數値示於表1至表44。 實例1 3 3 N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄醯胺 鹽酸鹽單水合物之合成 於以實例1之相同方式所得N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 310501 487571 A7 B7 i、發明說明（ 基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄醯胺鹽酸鹽（24·0克*，53.7毫 莫耳）之粗製晶體加入乙醇（120毫升）及混合物加熱至55-60°C溶解。此溶液經過濾及於濾液內於5 5 - 60°C加熱攪拌 下逐滴加水（1 2 0毫升）。反應混合物冷卻至室溫及所得沉 澱經過濾。所得固體於1毫米汞柱及60°C脫水3日獲得 標題化合物（22.6克，94%，無色晶體）。 C26H25N302 · HC1· H20 之元素分析 計'算値；C:67.02%，Η:6·06%，Ν:9·02% 實測値；C:66.64%，Η:6·06%，Ν:8·99%
熔點：130°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^纸張尺度綱中關家鮮（CNS)A4麟C 297公釐) 54 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（55 ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :實例編號 .結構式/特性（溶劑） 熔點 1H NMR ( δ ) ppm MS 1 i滅 、一/ 1 •HC Π 無色晶體 235T：； DMSO-d6JOOMHz 1.10(3H,U=7.7Hz) 148(2H,qJ=7.7Hz) 2J9(3H^) 5J0(2Rs) 6.61(1H^) 6.84(2H,dJ=8.6H2) 7.05(2H,dJ=8.6Hz) 7.48-7.69(4H^i) 7.94(2H^) 8.66(2H,br.s) 8.74(lHfs) 10.86(ias) 13.93(lH,far.s) FAB- 447[M-H+J (3) 2 •HCI C1 262T： DMSO-d6JOOMHz - ·- 3 無色晶體 245〜 246 r DMSCW6JOOMH2 2J9(3H，s) 5·33(2Η, s) 6.60(1ϋ s) 6.87-6.95(3¾ m) 7.21-7.26(2¾ m) 7·51-7·70(4Η, m) 7.93(2H, s) 8.66(2¾ br.s) 8.75(1HL s) FAB· 418 [M-H]-(83) 367 (100)
---------------------^---------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210/297公髮） 55 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 56 表2 實例編號 結構式/特性c溶劑） 熔點 1H NMR ((?) ppm 4
無色晶體
27 SZ
265Z DMSO-d6JOOMHz 2.59(3H, s) 3.65(3H, s) 5.27(2H, s) 6.60(1H. s) 6.77-6.89(4¾ m) 7.48-7.68(4H, m) 7.88-7.96(2¾ m) 8.70(2H? br^) 8.74(1H. s) 10.85(1¾ s) 13.78(1H，s) FAB- 448 [M-Hl-(65) 367 (100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DMSO<i6JOOMHz DMSO-d6JOOMHz 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6
o二O t o 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（5 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W洌編號 結構式/持(溶淛） IH NMR (<i) ppm MS 7 j&rNHr90XTN〇2 143 T： DMSO-<16t300MH2 8 HC! 0、 196Τ： DMSO-d63〇〇MHz • '· 9 滅 0. DMSOd6JOOMHz 2.20(3H，s) 2.40(3H,s) 5.31(2H^) 6.45(3H^) 6.70-6.76(3Hjn) 7.11(lH,cJ=7.2Hz) 7.47^7.57(4H4n) 7.62-7.64(2H^n) 8.39(lHj) lOJl(lH^) FAB+ 398 (M+H+] (100) ---------------I----訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 57
31050 L 487571 A7 B7 五、發明說明（ 58 表4 實例編號 溶黏 IH NMR (S) ppm
MS
HCI 〇ώ DMSO-d6JOOMHz 2J9(3H,s) 3.62(6H,s) 5.29(2H,5) · 6.04-6.08(3H,m) 6.60(lH,s) 7.49-7.69(4H,m) 7.89-7.97(2H,m) 8.65(2H,br.s) 8.76〇H,dJ=1.5Hz) 10.85(1 H,s) 13.74〇H，br.s) FAB- 479[Μ-Η+1 (2) 無色晶體 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 11 j5^nH/?0X>c，
•HCI 無色晶體 245 X： DMSOd6JOOMHz 2J9(3H, s> 5·33(2Η, s) 6J9(3H, s) 6.95(2H,4J=8.9Hz) 7^7(2H, 4 J=8.9Hz) 7Λ9-7·70(4Η· m) 7.85-7.95(2H, m) 8.67(2H, br.s) 8.73(1H, s) FAfl- 454 [M-H]-(50) 453 (27) 452 as) 416 (100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12
•HCI 淡黃色晶體 270T： DMSCW6300MH2 2.47(3H, s) 2J8(3H, s) 5·44(2Η, s) 6J9(1H, s) 7.03(2H,iJ=8.9Hz) 7^0-7.71(4¾ m) 7.81-7.94(4Ht m) 8.65(2H. br.s) 8.72(1H, s) 10.88(1H, s) 13.66(1¾ s) 4^0 (M-H]- (18) 459 (100) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 58 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 59 表5 贾例编號 13 挪式/離C翻）
無色晶體
無色晶體 JHNMR (<?) pom
MS 183.0- 184.0T： DMSOm16JOOMH2 158(3H,s) 5.22(2H,s) 6.59(lH,s) 6.6l(2H,dJ=9.6Hz) 6.76(2H,dJ=9.6Hz:) 7.50-7.65(4H,m) 7.89-7.99(2H,m) 8J9(2H,br.s) 8.74(ias) 8.94(ias) 10.83(lH,s) 13.78(lH,far.s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 210•。〜 212.0T： DMSOdfiJOOMHz 2J9(3H,s) 5.05(2H^) 5.28(2H,s) 6.60(liU) 6.38(4H,s) 7J0-7.69(4H,m) 7.93(2H,s) 8.61 (2H,s) 8.73(1H^) 10.86(lH,s) 13.91〈lH,br*s) FAB- 479[M-H+] (3) DMSO-d63〇〇MHz 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 n
c 4 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 59 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（6° ) 表 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (贾伊臟 箱構式/符住（溶劑） 雜 1H lVMR (ί) ρρπτ MS 16 • HC! 286t DMSO-d6JOOMH2 17 •HCI 淡黃色晶體 255X： DMSO-d6^00MHz Z18(3H，s) 2J9(3H, s) 5·29(2Η, s) 6.60(1H, s) 6.82(2¾ 4 J=8.4Hz) 7.02(2H, d,J=8.4Hz) 7.48-7.38(6¾ m) 8.66(2H, br.s) 8.74(1H, s) 10.85(1H, s) 13.81(lH,s) FAB- 432 [M-H]-⑻ 107 (100) 18 •HCJ 淡黃色晶體 220 T： DMSCW6J00MHz 2.60(3H, s) 5.44<2H, s) 6.61(1H, s) 7.13(2H,iJ=8.7Hz) 7^53-7.72(6¾ m) 7.95(2H, s) 8.69(2¾ br.s) 8.72(ia s) FAB- 486 [M-H]-(7) 161 (100) -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，“ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60
3L050L 487571 A7 B7 五、發明說明（ 61 表 霣冽編號 結構式/持住C溶劑） 1Η NMR (S) ppm
MS
淡黃色晶體 245Τ： DMSCW6J00MHZ 2J9(3H. s) 5.48(2H, s) 6.59(1H, s) 7.44-7.77(8H, m) 7.84-7.93(2Η, m) 8.65(2H, br.s) 8.73(1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20
• HCI 0r" 200.0 〜 203.0Τ： DMSO-<16JOOMH2 2,60(3H^) 5.55(2H^) 6.62(lHts) 7.10(lH,tJ=8.2Hz) 7.42(lHAJ=8.2Hz) 7.55-7.86(6H,m) 7.95(2Its) 8.73(2H,br.s) 8.74(lRs) 10.91(1H^) 13.99(iabr^) FAB- 4641M-H+] (4) 無色晶體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21
無色晶體
HCI ΟγΟ 154.0- 155.0Τ： 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） DMSCW6J00MHZ 2.21(3H,s) 2.59(3H^) 5.33(2H^) 6.60(1H^) 6.93-7.00(4H4n) 7.90(lH,dJ^9.2Hz) 7.94(lH4J=9.2Hz) 8.63(2H,br.s) 8.74(lH,s) 10.87(lHLs) 13.85(lH,br.s) 477[M-H+] (1) 61 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（） 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I賨洌撝號 結構式/符住（溶劑） 溶站 IH iVMR (S) ppm MS 22 / •HC, ¢)0^ 無色晶體 148.0 〜 149.0T： DMSO-d6,300i\(H2 2.59(3H,5) 3.65(3H,5) 5.32(2H^) 6.60(ias) 6.82-6.98(4H,m) 7.51-7.58(2H,m) 7.66-7.71(2H,m) 7.95(2H，s) 8.65(2H，br.s) 8.75(1¾) 10.37(lH，s) 13.80(lH,br.s) FAB4- 449[M-H+J (4) 23 •2HCI 237 T： DMSO-<16JOOMHz 24 滅 •HCI《 無色晶體 147.0 〜 149.0T： DMSO-d6,300MHz 2.59(3H^) 5.36(2¾) 6.60(lH,s) 6.90-6.99(3H,m) 7.22-7.28(1 H，m) 7.50-7.71(4H,m) 7.89-7.92(2H^n) 8.61(2H,br.s) g.73(lH,s) 10.86(1H^) l3.85(lH,br.s) FAB- 455[M-H+] (5) --------------------訂---------^ ^_wl IX. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 63 表9 賣判編號 25 26 结構式/離C溶淛） IH NMRU) ppm
MS
無色晶體
NH
146•。〜 143.0T： DMSO-d6JOOMHz 2.59(3H,s) 5.31(2H,s) 6.60(lH，s) 6.93-7.09(4H,m) 7.49-7.70(4H,m) 7.87-7.95(2H,m) 8.6t(2H,br.s) 8.73(lH，s) 10.85( lH，s) 13.80(lH,br.s) DMSO-d6JOOMHz FAB· 437[M-H+] (3) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 223 r DMSO-<16JOOMH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27
P 5 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 63 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（64 ) 表10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 结構式/離（棚） 挪 1H NMR (3) ppm MS 28 •2HCI 233 T： DMSO-d6JOOMHz 29 •HC! 263 T： DMSCW6JOOMH2 < 30 •HO 268 T： DMSCW6300MHZ * --------------------訂---------線 4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（65) 表 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實洌編统 结構式/持住C溶劑） 1H NMR (S) ppm MS 31 •HCI 256X： DMSOd6JOOMHz 32 •HCI 233Γ DMSCW6JOOMH2 ..*.* 33 •HCI 252T： DMSO-<16JOOMH2 - --------------------訂---------線 41^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（66) 表12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實洌編號 結構式/雜（溶劑） 雜 1H NMR (3) ppm MS 34 滅 •HCI * 無色晶體 140.0 〜 142.0X： DMSO-<16f300MH2 0.83(3H,tJ=7.4Hz) 1.48(2H,qJ=7.4Hz) 142(2Η.α=7.4Ηζ) 160(3H^) 5.30(2H,s) 6.61(lRs) 6.84(2H,£U=8JHz) 7.02(2HAJ=8.5Hz) 7.50-7.69(4H,m) 7.95(2as) 8.68(2H,br.s) 8.74(lH，s) 10.87(lH,s) 14.01(lH,br.s) FAB- 46l(M-H+] ⑹ 35 •HCI 255 T： DMSO-<16JOOMH2 -· 36 •HCJ 253 X： DMSCW6300MH2 * ---------------------訂---------線 ✓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 310501 487571 A7 __B7 五、發明說明（07 ) 表13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例编號 结構式/持住（棚） IH NMR ((?) ppm MS 37 ✓ • HCI 262Γ DMSO-dajOOMHz 38 細 Φ 1 晶體 143.0 〜 150.0X： DMSO-d6 2J9(3Rs) 533(2¾) 6.39(2Rbr.s) 6.44(1H^) 6.81(2H,dJ=8.8Hz) 7.49-7.67(3Hjn) 3.36(lfts) 10.49(liU) FAB+ 510[M+H+ ](100) 39 滅Ο •HCI 淡黃色晶體 207 r DMSO-d6JOOMHz 2 J9(3ft s) 5 J3(2H, s) 6.60(1¾ s) 7.52-7.73(4H, m) 7·85·7·94{3Η，m) S.35(1H, m) 8.54(1 H, s) 8.68(2¾ br^) 8.72(1H. s) 10.9i(lfts) 13.940R s) FAB- 419 [M-H]-⑹ 367(100) --------------------訂---------線 4P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 67 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（68 ) 表14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構式/持住（溶劑） 娜 1H NMR (S) ppm MS 40 •HC: 225 T： DMSCW6,300MHz 41 •HCI 195X： DMSCW6J00MHz --· 42 滅 •HCI Cl 無色晶體 150.0- 152.0Γ DMSO-d6 2J9(3H，s) 2.60(3H^) 5.32(2H，s) 6.61(1H^) 6.79(lH，ddJ=2.9,8.7Hz) 6.92(lH,dJ=2.9Hz) 722(lH,dJ=8.7Hz) 7.52-7.69(4H4n) 7.93(2fts) 8.71(2H,br.s) 8.74<lH,s) 10.90(lH.s) 13.9l(lH,s) - ------------· I-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 69 表15 霣®緘號 結構式/她c溶Μ) 1H NiMR (δ) ppm 43
無色晶體 159.0- 160.0T： DMS0-<16 2.19(3H^) 2.60(3H,s) 5.40(2H^) 6.61(lH,s) 7.05(2H，s) 7.20( lH,s) 7.53^7.61 (2H,m) 7.69-7.73(2H，m) 7.95(2H,s) 8.66(2Rbrs) 8-75(lH,s) 10.89(lH,s) 13.98(lH,br.s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44
無色晶體 96.0 〜 98.0X： DMSO-d6 l.ll(3H,U=7.6Hz) 2.41(3H,s) 2J0{2H,qJ=7.6Hz) 5.30(2ΗΛ 6.45(lH,s) 6.56<2H,br.s) 6.86(2H,dJ=8.6Hz) 7.06(2H^J=8.6Hz) 7.48-7-55(2H,m) 7.62-7.67(4H,m) 8.41(1H^) 10.5(1¾) FAB十 411 (M+H+] (100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45
無色晶體
Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） DMSCW6 2.21(3H,S) 2.40(3H,s) 5.32(2H4) 6.44(2HTbr.s) 6.81(lH,ddJ=2.7t8.6Hz) 6.95(1 H,dJ=2.7Hz) 7.24〇HXU=8.6Hz) 7.47-7.67(6Hjn) 8.38(ltU) 10J(lH,br.s) FAB十 432(M] (100) 433 [M+l] (41) 69
3L050L 487571 A7 B7 五、發明說明（） 表16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構式/地（溶爾） 挪 1Η NMR (δ) ppm MS 46 / •HCI 淡黃色晶體 258T： DMSO-d6,300MHz 2.00(3H, s) 2J9(3H, s) 4.94(2H, s) 5.34(2H, s) 6.60(1H，s) 6.93(2H, d, J=8.6Hz) 7.24(2H，d，J=S.6Hz) 7.49-7.90(2H, m) 7.85-7.96(2H, m) 8.63(2H, br.s) 8.74(1H，s) FAB· 490 [Μ·Η]-(87) 454 (100) 47 i^rV?0j〇r〇H •HCI 淡褐色晶體 273 X： DMSO-d6300MHz 2J8(3Ft s) 4J6(2a<t J=5.2Hz) 5.02(1R t, J=：5.2Hz) 5 J2(2H, s) 6J9(1H, s) 6.88(2H,d,J=8.6Hz) 7.16(2H,d,J=8.6Hz) 7.49-7.70(4¾ m) 7.85-7.98(4¾ m) 8.67(2H, Br.5) 8.75(1H, s) FAB- 412 [M-H]-(100) 48 細 無色晶體 154·0〜 156.0Τ： DMSO-d6JOOMHz 2J9(3H^) 5.46(2H^) 6J9(1H^) 7.13-7.80(1 lHjn) 7.91-7.95(2H，m) 8.67(2H,br.s) 8.75(1H^) 10.91(lH，s) 14.01(lH.br.s) FAB- 469(M-H+] (2) --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 71 表17 結構式/持住（溶劑）
溶.¾ 1H NMR (a) ppm MS 49
247.0 〜 249.0 *C
Cl無色晶體_ DMSO-d6 i32(3RtJ=7.7Hz) 2.89(2H^J=r7.7Hz) 5.34(2H,5) 6.66(1Rs) 6.96(2H,dJ^93iz) 726(2H,dJ=8.8Hz) 7.49-7.71(4Hjn) 7.95(lH4J=8.3Hz) 7^9(liLdJ=9.2Hz) 8.72(2H,br.s) 8.73(liU) 10.87(1H^) 13.91(lRs) FAB-467 .[M4H(3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 50
232.0〜 233.01：
HCI
Cl 無色晶體 DMSCW6 0.96(3H,U=7.4Hz) L73-1.80(2H,m) 185(2H,U=7.4Hz) 5J4(2H^) 6.d5(lH^) 6^6(2adJ=8.8Hz) 726(2HJJ=8.8Hz) 7J0-7.71(4Hjn) 7^4(iadJ=9.2Hz) 8.00(lH4J=9.2Hz) 8.73(2H,br^) 8.74(lRs) 10.87(1H^) 13.93(1BU) FAB- m [M-H+] (3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5i
•HCI 淡紅色晶體 163 T： DMSO-d6JOOMHz 1.32(3¾ t, J=7.5Hz) 2.88(2¾ q,J=7JHz) 5.44(2H, s) 6.65(1¾ s) 7*22(1H, 4 J=8.9Hz) 7.34(lH,dd, J^S.9X5Ez) 7J1(1H,(U=Z5H2) 7JS3-7.7S(4a m) 7.90-7.97(2H, m) 8.66(2H. br.s) 8.74(1¾ s) 10·89(1ϋ s) 13.68<1H, s) FAB- 502 (25) 500 (42) 127(100) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（72 ) 表18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 寘洌編號 結構式/符性（溶劑） 娜 1H NMR (S) ppm MS 52 •HCI. φ CI 無色晶體 162.0 〜 164.0T： DMSOd6 l.35(6H,dJ=6.9Hz) 3.22(lH,oJ=6.9Hz) 5.34(2H,s) 6.69(lH,s) 6.96{2H,(U=9.0Hz) 7.26(2H.dJ=9.0Hz) 7.52-7.68(4H,m) 7.68(lHAJ=9.1Hz) 8.04(lH,dJ=9.1Hz) 8·73(1ΗΑ 8.73(2H,br.s) 10.9(lHiS) 13：7(lH,br.s) FAB- 482 [Μ·Η 十 1 (23) 53 •Ηα 無色晶體 160.0- 161.0X： DMSCW6 1.10(3H,U=7.6Hz) 1.32(3H,U=7.6Hz) 148(2H 斗J=7.6Hz) 2.89{2H,qJ=7.6Hz) 5J0(2H,s) 6.66(IH^) 6.84(2H,dJ=8.6Hz) 7.05(2HJDJ=8.6HZ) 7Jl-7.69(4H^n) 7.96(2H,s) 8.74(2H,br.s) 8.75(1H^) 10.9(lH,s) I3.8(1H^) FAB- 461 [M-H+I (13) 54 •HC， φ. CI 無色晶體 （Ac0Et-Et20) 150.0 〜 152.0T： DMSOd6 U2(3H，U=7.5Hz) 119(3H，s) 189(2aqJ=7JHz) 5.32(2H,s) 6.6<S<lH,s) 6.79(IH,ddJ=3.0,8.7Hz) 6.92(1HuU=3.0H2) 7.22(IH,dJ=8.7Hz) 7JO-7.70(4H4n) 7.91-7.99(2H,m) 8.73(2HJ)r^) 8.74(1H^) 10.36( lH,s) 13.85(lH,br.s) FAB- 481 [M-H+] (26) -------------mw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（73 ) 表19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構式/離（溶Λ) 雜 1Η NMR (8) ppm MS 55 滅 33·0〜 84.0Τ： DMSO«d6,3_Hz 141(3H.s) 4J3(2H9s) 4.78(2H,s) 6.46(lH，s) 6.49(2H,br^) 7.22-7.30(5H,m) 7.45-7.66(6H,m) 8.41(lH,s) 10.45( 1H^) 398 [M+H+l (100) 56 DMSO^JOOMHz 2.91(3¾ s) 5.33(2H. s) 6.87-6.92(3H, m) 7.18-7.23(2H, m) 7^2-7.68(4¾ m) 7.87(lH,4J=8.7Hz) 8·18-8·25(2Η, m) 8.79(1¾ s) 8.92(lH,(U=8.7Hz) 11.05(1¾ s) - 57 0 DMSO-<163〇〇MH2 Z40(3H，s) 6.43(2Hfbr.s) 6.45(lH,s) 7.53-7.75(5H,m) 8.00(ias) 8.03(lH，s) 8J8(lHAJ=2.1Hz) 10·35(Ιϋ5) FAB+ 273 [M+H+] (100) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 74 表20 贾例緘號 結構式/離C港劑）
1H (S ) ppm 58
DMSO-d6JOOMHz 2·37(3Η，s) 6·36(2Η，s) 6.42(1H, s) 729-7.61(1 lH.m) 8.25(lH,iJ=10Hz) 10·33(1Η· s) FAB十 354 (M+H]+ (100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 59
N 無色晶體 DMSCWfiJOOMHz 2.44{3H^) 6.49(lH,s) 6.68(2H,br.s) 7J6-8J0(7Hjn) 10.30(1H^) FAB十 303 [M+H+] (9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60
761: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74 3L0501 487571 A7 ___B7
7S 五、發明說明（） 表21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 寘例編號 結構式/雜（溶劑） 娜 1H NiMR {8) ppm MS 61 •HCI 無色晶體 232 X： 62 滅。n •HCI . U 黃色晶體 208 r 63 •HCI 11^ 淡黃色晶體 212T： • (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------！線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 3Ϊ0501 487571 A7 B7 五、發明說明（） 表22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例篇號 結構式/持性C溶劑） 1H NMR (δ) ppm MS 64 •HCI 淡黃色晶體 253 T； 65 • HC! 無色晶體 223.0 〜 225.0T： DMSO-d6 1.20-1.38(6H,m) lJ0-1.68(4H,m) 2J7(3H，s) 2.78(2H,U=6.5Hz) 3.79(2H,U=6JHz) 6J9(_ 6.81-6.91(3H4n) 7^2-7.5 ΚβΗ^η) 7.88-7.94{2Hjti) 8.69(2Rbr.s) g.79(lH^) 10.78(lH，s) 13.79(lH,br.s) -· 66 •HCI U 淡褐色晶體 210X： • --------------------訂---------線 41^—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 3L0501 487571 A7 B7 77五、發明說明（） 表23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例褊號 結構式/触C溶劑） 1H NMR ( S') ppm MS 67 i ia見 xr • ho DMSO-d6JOOMHz 2-02 (2H，m) 2.17 (3H，s) 2.61 (3H,s) 2.94 (3H,U=3.2Hz) 3.90 (3H,U=6.4Hz) 6.62 (lH^) 6.71 (2H,dJ=8.6Hz) 6.97 (2H,dJ=3.6Hz) 7.34-7.54 (4Htm) 7.95 (2H,s) 8.50-8.90 (2H,brs) 8.78 (1H^) 10.80 (lH，s) 14.02 (lH,s) 68 ΉΟ! Cl DMSO-d63〇〇MHz 2.07 (2H^) 2.61 (3H^) 2.97 (2H.U=8.〇Hz) 4.04 (2H,U=6.1Hz) 6.62 (1¾) 7.07 (lHt<U=8.9Hz) 7.25 7.34-7.53 (5H,m) 8.50-8.90 (2H,brs) 8.77 (1H^) 10.80 (lHfs) 14.00 (lH，s) -· 69 .办说η •HC 丨 M^CI \ DMSOd6,300MHz 160 (3H4) 3·24 (2H，U=6.8Hz) 4.23 (3H,U=6.8Hz) 6.62 (lH,s) 6.90 (2H,dJ=8.9Hz) 7.23 (2adJ=8.9Hz) 7.39-7.60 (4H,m) 7.95 (2Rs) 8.50-8.90 (2H,brs) 8.30 (lfis) 10.85 (lH,s) 13.94 (lH,s) - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 77 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 78 表24
y洌編號I 結構式/符注（溶淛） 1H NMR (8) ppm 70
DMSO-<J6JOOMHz 2,38(3H，s) 4.18(2H, s) 6.41(2H, s) 6.45(1H, s) 7.14-7.63(11H, m) 8.42( 1H. s) 10.44( 1H, s) FAB·366 [M-H]-(100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 71
DMS0-d6,300MHz 2J8(3H，s) 2.88-Z93(2a m) 3.03-3.09(2Ht m) 6.43(2H, s) 6.45(1¾ s) 7.14*7.71(1 lH，m) 8.43(1¾ s) 10.46(1H, s) FAB+ 382 [M+H]+ (100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72
•HCI 無色晶體 >300Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78
3L050L 487571 A7 五、發明說明（79 ) 表 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-------------啜i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（％ ) 表 26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例編號 式/能C溶劑） 職 1H NMR U) ppm MS 76 Ό 134.0〜 135.0T： 2.40(3H,s) 4.04(2H,s) 6.44( lH，s) 6.46(2H,br.s) 7.19-7.42(7H,m) 7.64(1 HtdJ=9.3H2) 7.72(1H,ddj=ll, 9.0Hz) 7.94(2H,dJ=7.8Hz) 836(1 H,dJ=2.1 Hz). 10.27(lH,s) FAB+ 368 [M+H.l (100) 77 183.0 〜 184.0T： DMSCW6,300MHz 2.40(3H,s) 2.92-3.01(4H,m) 6.43(2H,br^) 6.44(lH,s) 7.16-7.38(7Hjn) 7.65(iadJ=8.9Hz) 7.73(lH,ddJ=2.1,8.9Hz) 7.94{2ΗΛΙ=8.1Ηζ) 8.37(lH,dJ=2.1Hz) 10.28(1H^) FAB+ ' 382 [M+H+] (100) 78 办v0^ Ό 161.0 〜 162.0T： DMSO-d6JOOMHz 1.89-1.96(2H,m) 2.40(3Hts) 2.63(2H,U=8.0Hz) 2J0(2H，U=3.0Hz) 6.43(2H，br.s) 6.44(lH,s) 7.16-7.40(7H,m) 7.65(lH4J=S.8Hz) 7.73(lH，ddJ=2A8.8Hz) 7.95(2H，dJ=8 删 837(iadJ=2.1Hz) 10.28(1¾^) FAB十 396 [M+H+]-_ --------------------訂---------線丨1/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 ：♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 80 3L0501 487571 A7 __B7 五、發明說明（81 ) 表27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例煸號 結構式/持住（賴） 溶貼 1H NMR (δ) ppm MS 79 Ι09·0〜 no.or DMSO-d6,300MHz 2.40(3H,s) 6.43(2H，br.s) 6.45( lH.s) 6.66{lH,dJ=：113H2) 6.91(lHfdJ=12.3Hz) 7.15-7.21(6H,m) 7.32( lH,U=7.2Hz) 7.40(lH,t,J=7.2Hz) 7.62,7.65(3H,m) 8.42( lH,s) 10.44(lH,s) FAB+ 380 [M+H+] (100) 80 ό 124.0- \25.QX： DMSOdWOOMHz 2.40(3H,s) 6.45(2H,s) 7.26-7.66(12Hjn) 7.94(lH,dJ=7.9H2) 8.48(lH,s) 10.54(lH,s) FAB+ 380 [M+H+] (100) 81 •HCI 233Z · 無色晶體 --------------------訂---------線丨—〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 82 表28 IT例編號 結構式/符住c顔）
1H NMR ( 3 ) ppm MS 82
•HCI 無色晶體 213T： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 83
DMSO-<i63〇〇MHz 130-l.62(6H, m) 2.48(2Ht t, J=7.8Hz) 2.60(3H, s) 2.77(2H, t, J=7.8Hz) 6.61(1H, s) 7.05-7Jl(9H, m) 7.92(2H, s) 8.65(2H, br.s) 8.77(1H, s)' 10.77( 1R s) FAB- 459 [M-Hl-(5) 149 (100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 84
NH
淡黃色晶體 2S5T； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 82
31050L 487571 A7 B7 五、發明說明（ 83 表29 實例瓛铕 結構式C溶劑） 1H NMR U) ppm 85
DMSO-d6,300MHz 2.41 (3H,s) 6A5(2H,s) 6.73(2H，br.s) 6.85(1 H,dJ=7.8Hz) 7.13-7.36( i3H,m) 7.58-7.72(3H,m) 8.51(lH，s) 10.55(1H，s) FAB. 456 [M+H+l (100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫) 86
270.0 273.0T： 無色晶體 DMSO-d6 0.81-0.85(2H,m) 1.10-1.18(5Hjn) 1.43-1.68(6H,m) 2.60(3H,s) 2.79(2H,U=7.7Hz) 6.62(lH,s) 7.31-7.50(4Hjn) 7.95(2H,s) 8.60(2H.br.s) 8.77(lH，s> 10.77(lH.s). 13.96(lH，br.s) FAB- 423[M-H+】 (13) DM5CW6JOOMHz 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87
HN
p 00 3 > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S3 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（ 84 表30 實例編號 箱構式/離（溶W)
1H NMR ( 3 ) ppm MS 88
無色晶體 240 r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 89
•HCI 245.9T： DMSCW6J00MH2 1.10(3H, t, J=r7.6Hz) 2J0(2H，q，J=7.6Hz) X60(3H. s) 5.41(2¾ s) 6.62(1¾ s) 7M(2H s) 7.22(1H, s) 7 J0-7.74(4H, m) 7.94-8.02(2H, m). 8.68(2Ht br^) 8·76(1Η, s) FAB- 481 [M-ffl-(3) 480 (4) 155 (100) 淡褐色晶體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
90
無色晶體 iAc0E&Et20> 137.0 〜 138.0T： DMSCW6 1.10(3H,U=7.6Hz) 1.30(3H,U=7.6Hz) 2.49(2H,qJ=7.6Hz) 2.84<2H,qJ=7.6Hz) 5.40(2H,s) 6.62(lH,s) 7.08(2H，S) 722l2Hs) 7J3-7.62(2H,m) 7.69-7.72(2Rm) 7.91(2H^) 8.18(2H,br.s) 8.68(lH,s) 10.82(lH,s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 84 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（85 ) 表31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例篇號 结構式/符住（溶劑） 1Η NMR (S) ppm MS 91 滅 ΉΟΙ φΐ SQ2CH3 無色晶體 135.0- 186.0X： DMSO-<16 2.59(3H^) 3.11(3H，s) 5.45(2H,s) 6.60(lH,s) 7.16(2H,£U=3.9H2) 7.55-7.72(4H,m) 7.78(2H,dJ=3.9Hz) 7.88(2H.dJ=9.0Hz) 7.93(2H,dJ=9.0Hz) 8.70(2H,br.s) 8.72(1 H,s) 10.89(lH,s) 13.77(lH,br.s) 92 ibrK^0Xr> •HC1 269T： DMSCW6JOOMHz ··. 93 ^XTsr90XX!> • HCI 233 T： DMSOd63〇〇MHz - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85
3L050L --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 487571 A7 B7 五、發明說明（86) 表32 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
竄例編號 结構式/離（溶劑） 溶點 1H NMR ( S ) ppm MS 94 •HCI 244 r 淡紅色晶體 95 Η DMSO-d6JOOMHz 2.40(3H^) 535(lH,dJ=l 1.6Hz) 5.87(lH,dJ=17.8Hz) 6.41(2H,br.s) 6.45(1H^) 7.04{iacki, J=11.6,17.8Hz) 7.42-7.78(6H,ni) 8.42(lH，s) 10.46〇as) FAB+ 304 [M+H+I (100) η r\ 96 •Ηα Ό 325.0 〜 33〇.〇r 無色晶體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 310501 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 i 487571 A7 __ B7 五、發明說明（87 ) 表33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例編號 結構式/雜（棚） 溶點 iH NMR (δ) ppm MS 97 0 DMSO-d6,300MHz 2.55(3H, s) 5.51(2H, s) 6.92(IH, s) 7.11-7.15(IH, m) 7.31-7.36(2H. m) 7.51-7.71 (1H, m) 7.88-7.90(2H, m) 8.18(1H,4 J=7.2Hz) 8.63(1 H, d, J=7.iHz) 10.64(1H. s) 12.05(1H, s) FAB+ 397 fM+H]+ (42) 174(100) 98 Jxx^s<ja •HCI 2I6T： ··. 99 νη2 Η ί^Τΐ ^Nrisxrcl HCI l 221T： - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n ·ϋ ϋ I I n ϋ 一 δ，_ i^i ϋ ϋ n ϋ n I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（〉 表34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) 88
3L050L 487571 A7 B7 五、發明說明（89 ) 表35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 賨洌煸號 锫構式/持性（溶劑） 跳 1H NMR (5) ppm MS 103 y 严2 μ ΓΛ •HCI IjJ DMSO-d6JOOMHz 1.83- 2.08(3H, m) 2J0-2.42(1H, m) 2·57(3Η, s) 3.503.75(2¾ m) 4.68(IH, m) 6.57(1H, s) 7.47-7.58(5H, m) 7.84- 7.93(2Hf m) 8.64(2¾ br.s) 8.68(1¾ s) 10.60(1¾ s) 13J9(1H. s) 104 ^h2 Η ΓΛ WXiUO •HCI DMSO-d6JOOMHz 1.83-129(4¾ m) 3-57-3.79(2H, m) 3.72(2¾ s) 4·55(1Η, m) 6·57(1Η, s) 7.22-7.38(5H, m) 7.88-7.93(2¾ m) 8.62(1H. s) 8.66(1¾ br.s) 10J7(lH,s) 13.88(1R s) FAB- 423 [M-H]- ⑹ 127 (100) 105 nh2 h r\ wXw, •HCI DMSCW6300MHZ 1.80-2.39(4¾ m) 2J8(3H, s) 2.79-2.85(2¾ m) 3.48-3.60(2H, m) 4.52^4.54(1H, m) 6J8(1H. s) 7·11-7·30(5Η, m) 7.89(2ϋ s) 8·64<3Η, br.s) 10·52(1Η· s) 13.79(1¾ s) FAB- 437 [M-H]-(13) 127 (100) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89
3L050I 487571 A7 __B7 五、發明說明（％ ) 表36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實洌編號 结構式/離（麵） 跳 1H NMR ( S') ppm MS 106 / nh2 η r\ •HCI DMSCW6JOOMHZ L75-2.03(6H, m) 2.33(2H, u J=6.9Hz) 2J1-2.63(5H, m) 3·49(2Η，m) 4.51-4.54(1H, m) 6.57(1H, s) 7.09-7.31(5H, m) 7.89(1H, s) 8.61(1H, s) S.64{2H, br FAB- 451 [Μ·Η]-(19) 127 (100) 107 ^2 Η ΓΛ 非晶形‘ ♦ CDQ33〇〇MHz 1.72-Z07(4H, m) 2.18-2.49(2H, m) 2J6-2.82(3H, m) 2.60(3H, s) 3.20-3.24(1¾ m) 3·32(1Η，m) 4.86(2Hf br.s) 6.49(1¾ s) 7.16-7.29(5¾ m) 7J2(lH,ddJ=8.9^3Hz) 7.94(ia4J=8.9Hz) 8J5(ia4J=X3H2) 9·70(1Η· s) FAB+ 389 (100) 108 jdcr^〇JCra •HCI 219T： DMSCW6300MH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487571 A7 B7 五、發明說明（91 ) 表37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 霣例編號 結構式/離(:额） 1H NMR U) ppm MS 109 Xxrsr?>c, •HCI DMSO-d6,300MHz 2.60 (3H，s) 5.46 (2H,s) 6.61 (lH,s) 7.07(2H,ddJ=7.2,2.4H2) 7.35(2H,ddJ=7.i2.4Hz) 7.40 (!H,dJ=2.4Hz) 7.87 (lH,dJ=：2.4H2) 8.60-8.80 (2H,brs) 8.71 (1ΗΛ 10J7 (lH,s) H.04 (1H^) 110 •HC, ^CI DMSCW6JOOMH2 2.60 (3H^) 4.28 (2Hft-iilce) 4.75 (2H,t-iike) 6.17 (iam) 6.62 (1H^) 6.92(2H,dJ=9.0Hz) 7.18-7.30 (4Hjn) 7.98 (lRdJ=9.1H2) 8.05 (!H,dJ=9.1Hz) 8.40-8.90 (2H,brs) 8.64 (1H^) 10.32 (lH，s) 14.13 (1KU) 111 HCI DMSO-d6,300MHz 2.61 (3H^> 5.42 (2H^> 6.65 (1H^) 6.83 (iadJ=1.7Hz) 7.04(2H,dJ=8.9Hz) 7.35 (2H,dJ=8.9Hz) 7.99 (ia<U=1.7Hz) 8 JO-9.00 (2ΗΛπ) 8.73 (1¾) 10.73 (1H^) 14.4 (IH^) - -----------—--------訂---------線 q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（92 ) 表38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例編统 結構式/地C溶劑） 1H NMR (S) ppm MS 112 / nh2 h DMSOd6,300MHz 2.40 (3H,s) 5,57 (2H,5) 6.44 (1H，s) 6.48 (2H,5) 7.12 (2H,dJ=7.2H2) 7.37 (2H,dJ=7.2Hz) .7.65 (IH,dJ=8.8Hz) 7.85 (lH,dJ=8.8Hz) S.39 (lH,s) 8.69 (lH，s) 10J0 (lH,s) 113 W…χχ '淡褐色晶體 216T： -. 114 •2HC! 淡黃色晶體 211T： - -------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92
31050 L 487571 A7 B7 五、發明說明（） 表39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例編％ 結構式/持住（溶劑） IH N\(R {δ) ppm* MS 115 νη2 η Γλ 侧 ULC1 淡褐色晶體 2531C 116 j^ar9oj〇 •HCI DMSCW6JOOMHz 1.67 (4Hfbrs) 2J2 (2H.bn) 2J7 (2H，bn) 2J8 (3H^) 4.61 (2H,s) 6J9 (1H^) 6.88-6.92 〇Hjn) 7*21-7.28 (2咖 7·88 (2H*s) 8.62(2H,brs) 8.68 (lH,s) 10.45 (lH，s) 13.85 (lH，s) ·: 117 •HCI 284 Γ DMSCW6JOOMH2 - -------------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（94 ) 表40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實列編號 结構式/持住C溶劑） 娜 1H NMR {S) ppm MS CD30D,300MHz FAB- \ / 2.67(3H,s) 3J9(6H,s) 447[Μ·Η+] N uO 5J2(2H,s) 6.79(lH,s) (23) r Υτ Υτ 6.84-6.90(3H,m) 118 Α 0 7.13-7.19(2H,m) 7.48-7.67(4Rm) :HC! ό 7.75(1 H,dJ=9.0Hz) 7.91(lH,ddJ=2.0,9.0Hz) 8.95(lH,s) 無色晶體 (AcOEt-Et20) DMSO-<i6JOOMHz 1.09(3H. t, J=7.5Hz) 2.47(2H, q, J=7.5Hz) 5.30(2H, s) 119 νη2 η if 2I9r 6.78(1H, 4 J=6.9Hz) 6.84(2H, 4 J=8.7Hz) 7.03(2Ht d, J=8.7Hz) vXJ I •HCI 7.51-7.69(4H, m) 7.90-7.99(2H, m) 8.36(IH, br.t) 8.79(1H, s) 8.90(2H. br.s) · 10.39(1H, s) ·· 淡灰色晶體 13.89(1H, s) DMSCW6300MH2 5.34(2H. s) 6.79(ΙΗ,ϋ=6.8Ηζ) Γ2 Κ j r^VCI 6.96(2H,4J=6.9Hz) 7.26(2H,d,J=6.9Hz) 7.50-7.7K4H, m) 120 όστ 231T： 7.93·8·00(2Η，m) 8.35(lH,4J=6.8Hz) 8.73(1H, s) XXJ •HCI 8.88(2¾ br.s) 10·90(1Η, s) 14.03( 1H· s) • 淡灰色晶體 ------------·-------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94
3L050L 487571 B7 五、發明說明（） 表41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例篇號 結構式/離C麵） iH NMR ppm MS 121 •HCI 淡黃色晶體· 276X： DMSOd6JOOMHz 2·60(3Η, s) 3·26(3Η, s) 4.39(2Η, s) 6 J7(2R s) 5.34(2H, s) 6.61(lH,s) 6.92(2H. (U J=8.5Hz) 7.20(2H, d, J=8.5Hz) 7.47-7.70(4H, m) 7.95(2H, s) 8·61(2Η, b⑶ 8.75(ia s) FAB- 492 [M-H]-(100) 122 •HC, ό 無色晶體 116.0 〜 117.0T： DMSO-d6 5.34(2H4) 6.90-6.95(3H,m) 7.19-7.26(3Hjn) 7J2-7.71(5Hjn) 7.93-7.97(2H,m) 8.94(1H^) 9.05(lH,br.s) 11.0(1¾) 13.4(lH,br^) FAB- 405 [M-H+] (6) 123 •HCI 283T： DMSO-<163〇〇MHz * ------——I---I I I I I I - 1 丨丨"丨-II 1^^^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（％ ) 表42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 贾例編號 結構式/離C溶淛） 眺 1H NMR (δ) ppm MS 124 0^^ : •HCI Φ Cl 無色晶體 164.0 〜 165.0Τ： DMSOd6 2.21(2H,U=7.3Hz) 2.89(2H,tJ=7.3Hz) 3.18(2H,U=7.3Hz) 5.35(2H，s) 6.97(2H,(U=9.0Hz) 7.27(2H,dJ=9.0Hz) 7J0-7.71(4H,m) 7.86-7.89(2H,m) 8.45(2H,br.s) 8.76(lH,s) 10.83(lRs) 14.24(lH,br.s) FAB· 479 _+l(3) 125 Λ • HCI UJJ 無色晶體1 190·0〜 191.0Γ DMSOd6 5.31(2H,s) 6.87-6.93(3H^n) 7.09(lH,cU=9.2Hz) 7.20-7.25(2Hjn) 7.48-7.64(4Hjn) 7.69(1 H,dJ=9.2Hz) 7.94<1H4J=9.2H2) 838(lH,dJ=9.2Hz) 8.41(1H^) 10.78(lH,s) U.ll(IH，br.s) -·. 126 Η 0 無色晶體 172·0〜 173.0Τ： DMSO-d63〇〇MHz 2.88(3H,dJ=4.8Hz) 5.31(2H,s) 6.73(lH,dJ=8.8Hz) 6.88-6.96(4H4n) 7.21-7.27(21^) 7.46-7.56(3H,m) 7.62-7.68(3Η^ώ) 7.78(3H,dJ=8.8Hz) 8.11(ΙΗ,ϋ=2^Ηζ) 10.42(1H^) FAB. 384[M+H+ ](!〇〇) ------------·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 96 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（97 ) 表43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 結構式/離（溶劑） 溶黏 IH NMR ( S ) ppm MS 127 滅 ；HC， φ Cl 無色晶體 （AC0B-E120) 153·0〜 155.0Τ： DMSCW6JOOMHZ 1.68-2.09(2H,m) 2J9(3H,s) 2Jl-2J6(2Hjn) 2.73-2.98(3H,m). 4.21-4.34( lH,m) 5.25(2H,ddJ=8.9Hz, J=115Hz)· 6J0(lH,s) 6.99(2H,dJ=8.9Hz) 733(2H,dJ=8.9Hz) 7.42-7-57(4H,m) 7.90-8.14(2H4n) 8.60(lH,dJ=7.6Hz) 13.10(lH,s) FAB- 457 [M-H+J (58) 128 CCtV^jo HCI DMSOd6JOOMHz 5.34 (2H^) 6.85-6.94 (3H,m) 7.18-7.25 (2H,m) 7J0-7.61 (4Hjn) 8.06 (lH4J=8.7Hz) 8.11 8.63 (lftJ=1.8Hz) 8.84(lRdJ=：1.8Hz) 8.91 (lftdJ=1.8Hz)* 10.97 (1H^) -·. 129 •HCI U 無色晶體： Ι91Γ. 9 • ------------蠍-------丨訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 97
3L050L 487571 A7 ___B7 五、發明說明（98 ) 表44 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編铳 結構式/離（溶劑） 熔點 iH NMR {S) ppm MS 130 •HCI | 無色晶體 2371： 131 •HQ 201Γ 132 Η2Ν0"Λ〇 • HCI 無色晶體 241T： - -------Η----— 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 98 310501 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487571 A7 B7 五、發明說明（99) 本發明化合物之止痛效果之評估方法說明如後。 就試管試驗評估而言，進行0RL-1受體結合檢定分 析，及進行//受體結合檢定分析以評估選擇性。就活體試 驗評估而言，長久以來已知熱板試驗及尾輕彈試驗可用作 止痛效果之試驗方法，觸覺刺激試驗係使用評估痛覺異常 之痛覺異常模式進行。 實驗例[1] : 0RL-1受體結合檢定分析 得洎人類0RL-1表現細胞之細胞膜懸浮液使用Tris 緩衝液[50mM Tris，2 mM EDTA，0·1 mM (對脒基苯基）甲 烷磺醯氟鹽酸鹽MP-APMSF)，2毫克/毫升BSA]調整至膜 蛋白質含量爲約25微克/毫升（2.5// g/孔）。此混合[3H]感 痛素（以Tris緩衝液稀釋至終濃度0·5 nM)及試驗化合物（以 Tris緩衝液稀釋至終濃度10 nM-10/z M)，及混合物於室 溫培育60分鐘。膜係於G/F-B濾膜（Packard，Unifilter 96GF/B)使用細胞收穫機回收，及中止反應。洗滌3次後， 濾膜於4 2 °C乾燥1小時。加入閃爍計數溶液（P a c k a r d， microscint-20)及檢定分析放射活性（Packard，Top count A9912V)。 非特異性結合係於1/zM感痛素存在下結合’總結合 量與非特異性結合間之差取作特異性結合。由各濃度化合 物之特異性結合抑制算出IC5Q，及由此値及[3H]感痛素之 Kd値算出試驗化合物之Ki値。 實驗例[2]//受體結合檢定分析 大鼠大腦膜標準樣本（終濃度0.7 55毫克·蛋白質/毫 — — — — — — — — — — — — ·1111111 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升），[3H]DAMG〇（Try-D-Ala-Gly-NMe_Phe-Gly-ol)[以 Tris 緩衝液（50 mM Tris-HCl，0.1 mM p-APMSF，2 毫克 /毫升 BSA (pH = 7.4))稀釋至終濃度1 nM]及試驗化合物（以Tris緩衝 液稀釋至終濃度10 nM-10// Μ)經混合，混合物於室溫培 育90分鐘。膜使用細胞收穫機於G/F-B濾膜（同前）回收 及中止反應。洗滌3次後濾膜於42 °C乾燥1小時。加入 閃燦計數容液（同前）及檢定分析放射活性（同前）。 非噼異性結合係於1 0 // Μ拿洛松存在下結合，總結 合量與非特異性結合間之差取作特異性結合。由各濃度化 合物之特異性結合抑制算出IC5()，及由此値及[3H]DAMG〇 之Kd値算出試驗化合物之Ki値。 實驗例[3]熱板試驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 小鼠（Cd，ICR，4週齡，雄性）置於熱板上（溫度55.5 ±0.5 t )及記錄至小鼠跳躍且嘗試逃開的時間。小鼠根據 時間及體重分組而使各組的成員均勻。試驗化合物懸浮於 0.5%甲基纖維素（MC)溶液及經口投予小鼠。60分鐘後小 鼠再度置於熱板上及記錄至其舔舐後腳或跳躍及嘗試逃開 的時間。與投予溶劑組間之顯著差異係使用ANOVA分析 接著進行丹尼特（Dunnett)雙尾端分析。 實驗例[4]尾輕彈試驗 大鼠（Crj，SD，7或8週齡，雄性）以熱光束環繞尾基 部由下方照射並使用尾輕彈止痛效果測量裝置（UG〇 B A SILE製造）測量至小鼠移動尾且逃開的時間）。投予試 驗化合物前測量重複3次，大鼠根據時間及體重分組故各 310501 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 487571 A7 ___B7__ 五、發明說明（101) 組的成員均勻。試驗化合物懸浮於0.5% MC溶液且經口 投予大鼠。投藥30，60，90，120及180分鐘後，重複相 同測量。與投予溶劑組之顯著差異係使用ANOVA接著爲 丹尼特雙尾端試驗分析。 實驗例[5]痛覺異常試驗 小鼠（Ci*j，ICR，4週齡，雄性）未經麻醉於鞘內投予 感痛素（50塵克/5微升）。投藥後20分鐘且以5分鐘間隔， 以刷子/摩擦小鼠體側區之尾且觀察小鼠反應。評估標準爲 〇 ;無改變，i ;觸覺刺激時跑開或叫喊及2 ;觸覺刺激時 大聲叫喊或猛然跑開。試驗化合物懸浮於0.5% MC溶液 及於感痛素投藥前60分鐘經口投予。感痛素投藥後20分 鐘，各投藥組與溶劑投藥組間分數之顯著差異係使用曼惠 尼（Mann-Whitny) U試驗分析。 實驗例[1]至[5]結果示於表45-47。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 310501 487571 A7 B7 五、發明說明（似） 表45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 ORL·*!結合 Α結合 痛覺異常 熱板 M.E.D. (毫克/千克) ic5〇 (μΜ) Ki (μΜ) ^50 (μΜ) Ki (μΜ) M.E.D. (毫克/千克) 1 0.12 0.007 1.52 0.570 0.3 1 2 0.07 0.004 1.33 0.497 0.3 1 ί 1.47 0.079 1.11 0.417 3 30 4 0.23 0.013 1.26 0.453 <1 <3 5 0.52 0.028 ' 1.34 0.505 3 、 7 0.06 0.003 0.96 0.346 0.3 3 8 0.94 0.050 0.49 0.183 ' 3 9 0.32 0.016 2.03 0.764 1 <3 10 1.02 0.053 0.86 0.324 3 11 0.06 0-003 1.12 0.424 0.3 3 12 0.16 0.008 0.67 0.254 0.3 3 16 0.11 0.006 0.69 0.259 0.1 3 17 0.13 0.007 1.02 0.385 0.3 1 M.E.D.:最低有效劑量 11 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 3L0501 487571 A7 B7 五、發明說明（103 ) 表46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 ORL-1結合 M 結合 痛覺異常 熱板 M.E.D. (毫克/千克) ,C50 (μΜ) Ki (mM) ICso (μΜ) Κι (μΜ) M.E.D. (毫克/千克) 18 0.09- 0.004 1.04 0.393 0.3 19 0.16 0.009 1.03 0.388 0.1 3 25 0.15 0.008 1.18 0.464 0.3< 26 . 0.08 0.004 1.22 0.479 0.3 1 27 0.29 0.015 1.06 0.414 0.3 29 0.16 0.009 1.05 0.414 0.3< 3 32 0.09 0-005 0.5β 0.227 0.3< - 33 0.09 0.005 1.44 0.565 0.3 34 0.14 0.008 2.37 0.888 0.3 3 38 0.09 0.005 2.67 1.021 0.3< 42 0.08 0.004 1.99 0.745 0.3 1 43 0.11 0.005 2.10 0.785 0.3 1 49 0.04 0.002 1.26 0.464 0.3 1 Μ·ΕΌ·:最低有效劑量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 3L0501
ϋ ϋ ϋ ·ϋ an an I ϋ —Bi mmm§ 1 n i_i· ϋ ϋ n-_，β ·ϋ I— ϋ an 1_1 1 I ϋ -V-口 秦' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃 I 487571 A7 B7 五、發明說明（刚） 表47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例編號 ORM結合 μ 結合 痛覺異常 熱板 M.E.D. (毫克/千克) ic5〇 (μΜ) Ki (μΜ) ICso (μΜ) Ki (μΜ) M.ED. (毫克/千克) 51 0.17 0.008 1.40 0.525 61 1.22 0.063 5.35 2.012 3 62 2.36 0.125 2.00 0.783 3< 63 1.03 0.054 1.42 0.545 3< 64 1.39 0.073 3.61 1.382 3< 65 1.16 0.064 3< 66 2.00 0.108 3< 71 1.77 0.089 30 一 84 2.52 .0.129 1.11 0.419 <3 10< 89 0.13 0.006 1.46 0.548 0.3 1 90 0.11 0.005 1.18 0.442 - 3 93 0.12 0.007 0.3< - --------------------訂---------線 4|^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 310501 487571 A7 _ B7 五、發明說明（1〇5) [發明效果] ♦ 由前述試驗結果顯然易知，本發明化合物因具有感痛 素拮抗活性故顯示強力止痛效果，其部分顯示比較雅片劑 受體（//，/c ，5受體）包括//受體對0RL-1受體具有選擇 性作用。 如此本發明化合物可製造有效對抗疼痛特別劇烈疼痛 例如手術後疼痛等或因感覺神經異常引起的疼痛如痛覺過 敏、痛>覺異常等之有效藥劑。此外因該化合物對0RL-1 受體顯示選擇性作用，故爲安全之藥劑而不含顯著副作 用。 本案係基於於日本提出之第1 00029/1998號專利申請 案，其內容倂述於本文供參考。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 310501

Claims (1)

  1. ：-9~-487571
    9t H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 两，I— —一〜卜 'K丨 第8 8 1 0 4 6 1 9號專利申請案 ~~ % ’—丨 申請專利範圍修正本 (91年1月22日） 一種抗拮感痛素（nociceptin)之醫藥組成物，包括式μ] 醯胺衍生物或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分： R2 R3
    0 "N-C Η 〔1]
    R4 X 其中R1爲氫原子、胺基、C!.4垸胺基或二- Cm院 胺基； R2爲氫原子、烷基或羥基-Cw烷基； R3爲氫原子； R4爲氫原子、鹵原子或4烷基； 環A爲：CO CO.OO 〇0 0 C0 〇〇〇〇〇〇〆{〇 基 R *爲c t. 4院硫基； 環B爲苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶 噚唑基或環己燦基； X爲氫原子、選擇性經C,.4烷氧基取代之Ch4烷 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS) Α4ΛΙ格（210 X297公釐） 310501 487571 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3_ 基、C2_4傭基、氰基或 一 (CH2)m-E-(CH2)n (Rs)t 其中E爲化學鍵、羰基、亞磺醯基、-〇-、-S-、 -NHCO-、-CH = CR6-或-NR7-; R6爲氫原子或苯基，R7爲氫原子、Ch4烷基或 烷氧羰基； 環G爲〇. 〇.〇. CO.CO.C^ . R5爲（V6烷基、鹵原子、硝基、羥基、氰基、鹵 基Ci_4烷基、胺基、羥基-Cm烷基、Ct-4烷氧基、Cm 烷氧基-(:^烷氧基、CV4烷氧基-Cw烷氧基-Cm烷 基、Cw烷醯基、（^.4烷醯氧基、CV4烷氧羰基、0^_4 烷醯氧基-CV4烷基、CV4烷胺基、二-(^^烷胺基、CV4 烷基磺醯基、羧基或苯基； t爲〇至2之整數； m爲0至8之整數；及 η爲0至4之整數。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該環Α爲喹 啉基；或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該環B爲苯 基及X爲下式基一(CH2)m—E—(CH2)n (Rs)t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 2 310501 487571 H3 其中E，環G，R5，t，m及η定義如申請專利範圍第1 項；或其醫藥可接受性鹽作爲活性成分。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中環Α爲
    經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中R8爲C^4烷硫基；或其醫藥可接受性鹽作爲 活性成分。 5. —種式[1’]醯胺衍生物，一卜(cH2)n^H)~(RS)t 〔1·] 其中R2，環B，E，環G，R5，t，m及η定義如申 請專利範圍第1項；或其醫藥可接受性鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之醯胺衍生物，其中環Β爲苯基 及R2爲（^_6烷基，或其醫藥可接受性鹽。 7 .如申請專利範圍第6項之醯胺衍生物，其中胺基取代基 係位於喹啉主幹之4·位置，R2爲取代於喹啉主幹2位 置之甲基，Ε爲-0-及其中苯基之環Β於2位置具有下 式取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 3 310501 487571 H3 —(CH2)m—Ο —（CH2) (R5)t 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中環G，R5，t，m及η定義如申請專利範圍第1 項；或其醫藥可接受性鹽。 8 .如申請專利範圍第7項之醯胺衍生物，其係選自包括 Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2,4-二氯苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， Ν-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(2-苯氧甲基）苄醯胺鹽 酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲氧苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,5-二甲基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,4-二甲氧苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-硝基苯氧）甲基]芣 醯胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2,3-二甲氧苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-甲基苯氧）甲基]苄 醯胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,5-二甲氧苯....氧）甲基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 4 310501 487571 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3_ 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙醯基苯氧—)甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(心羥苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲氧甲氧苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-甲氧苯氧）甲基]T 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氰基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-三氟甲基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-硝基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-硝基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙醯氧苯氧）甲基] 卞醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-甲氧苯氧）甲基]卞 醯胺鹽酸鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 310501 487571 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3_ N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(心胺基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-氯苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基_2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氟苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3,4-二氯苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯苯氧）甲基]T醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-二甲基胺基苯氧）甲 基]苄醯胺二鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-第三丁基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(4-聯苯基氧甲基）苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4·異丙基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-硝基苯氧）甲基]苄 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4_溴苯氧）甲基]苄醯 胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-丙基苯氧）甲基]T 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-氟苯氧）甲基]苄醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） ^ Ww50l~ 487571 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3_ 胺鹽酸鹽， N-(4 -胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(3-三氟甲基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽， 4-[2-{N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基}苄基氧] 苄酸甲酯鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-碘苯氧）甲基]苄醯 胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-(3-哦啶基氧甲基）苄醯 胺鹽酸鹽， Φ 4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基}苄基氧] 苄酸酯鹽酸鹽， N-(4-胺基甲基-6-喹啉基）-2-[(3-氰基苯氧）甲基]芣 醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-甲烷磺醯基苯氧）甲 基]苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯-4-乙基苯氧）甲 基]苄醯胺鹽酸鹽， 0 N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯-3-甲基苯氧）甲 基]苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(2-氯-4-甲基苯氧）甲 基]苄醯胺鹽酸鹽， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄 醯胺， N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-氯-3-甲基苯氧）甲 基]苄醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 7 310501 487571 _______ H3__ 乙酸4-[2-{(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）胺基甲醯基}苄氧 基]苄酯鹽酸鹽， N-(4-胺基_2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-羥甲基苯氧）甲基] 苄醯胺鹽酸鹽及 N-(4-胺基-2-甲基-6-喹啉基）-2-[(4-乙基苯氧）甲基]苄 h2n. R2 醯胺鹽酸鹽單水合物；或其醫藥可接受性鹽。 9. 一種式[1”]之醯胺衍生物，
    其中環A，R2, R5及t定義如申請專利範圍第1項 或其醫藥可接受性鹽。 (R5)t 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第及 至請接 圍鹽 1 申可 範性 第或藥 利受 圍物醫 專接 範生其 請可 利衍或 申藥 專胺物 如醫 請醯生 含其 申之衍 包或 如述胺 P ， 物 含所醯劑 物生 包中之載 合衍 ，物項性 組胺 物成一受 藥醯 合組任接 醫之。組藥項可 之^齊藥罾 9 藥 素 | 載醫 2 至醫 感任性之項5 種 痛φ{受用 | 第一 拮^接痛fi圍及 抗 9 可止申範鹽 -πυ rE 種至藥種項手性 _ 5 醫一 4 專受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 x 297公釐） 8 310501
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