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Verfahren zur Herstellung von 4 -Aminochinaldinverbindungen
Es wurde
gefunden, daß Verbindungen, die der allgemeinen Formel
entsprechen, gegen durch verschiedenartige Blutparasiten verursachte Infektionskrankheiten
wirksam sind; diese Verbindungen sind dadurch charakterisiert, daß ein 4-Amino-chinaldinkern
und ein Guanidinophenylkern durch eine Brücke X, die für die Gruppierung - HN zu
CO NH -- HN . CO -, - HN # CO # (CH2)n -, - HN # CO # (CH = CH)n -,
steht, wobei n= 1 I oder 2 ist, miteinander verknüpft sind.
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Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht in an sich bekannter
Weise durch Umwandlung der Aminogruppe des Phenylkerns von Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin R eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten bedeutet,
in eine Guanidinogruppe und nötigenfalls danach folgende Umwandlung des Substituenten
R in eine Aminogruppe.
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Beispiel I 2-Methyl-4-amino-6- (p-guanidino-benzoylamino)-chinolin
Aus 4, 6-Diamino-chinaldin (s. Patentschrift 591480, Beispiel 1) und p-Nitrobenzoylchlorid
erhält man in der üblichen Weise die 6-p-Nitrobenzoylaminoverbindung (F. oberhalb
300°) und daraus durch Reduktion mit Eisen die entsprechende p-Aminoverbindung (F.
I75'°, Zers.). 10 g ihres salzsauren Salzes werden mit der gleichen Menge Cyanamid
bis zur Bildung einer klaren Schmelze erhitzt. Darauf wird das Gemisch mit 2oo ccm
verdünnter Salzsäure versetzt und eine Zeitlang die Temperatur auf 70 bis 80° gehalten.
Beim Abkühlen scheidet sich das salzsaure Salz der Guanidinverbindung aus, das nach
dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und darauf mit Aceton ein blaßgelbes Pulver
bildet, das in Wasser leicht, in kalter verdünnter Salzsäure schwer löslich ist.
Ausbeute an der Guanidinverbindung 10 g. Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht ;
in verdünnter Salzsäure schwer löslich. Die Base schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert,
bei 270 bis 271° unter Zersetzung.
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Beispiel 2 2-Methyl-4-amino-6-(p-guanidino-phenylacetylamino)-chinolin
Durch Umsetzung von p-Nitrophenylessigsäurechlorid mit 4, 6-Diamino-chinaldin und
Reduktion des Kondensationsproduktes mit Eisen. erhält man das 2-Methyl-4-amino-6-(p-amino-phenylacetylamino)-chinolin
(aus Alkohol umkristallisiert, F. 222 bis 223°).
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25 g des salzsauren Salzes werden mit der gleichen Menge Cyanamid
behandelt, wobei die Temperatur auf 110 ansteigt. Die Aufarbeitung der Schmelze
erfolgt, wie im Beispiel I angegeben. Das salzsaure Salz ist in Wasser leiht löslich
und zersetzt sich bei 297 bis 298°. Aus einer wäßrigen Lösung fällt überschüssige
Soda ein Carbonat, das, aus Wasser umkristallisiert, bei I25" unter Zersetzung schmilzt.
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Natronlauge fällt die Base, die, aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert,
sich bei 2110 zersetzt.
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Beispiel 3 2-Methyl-4-amino-6- (p-guanidino-cinnamoylamino)-chinolin
20 g salzsaures 2-Methyl-4-amino-6-(p-amino-cinnamoylamino)-chinolin (F. der Base
195°unter Dunkelfärbung), dargestellt analog der Benzoylverbindung im Beispiel 1,
werden mit 30 g Cyanamid, wie vorher beschrieben, umgesetzt, die Schmelze wird ebenso
aufgearbeitet, wobei sich das Hydrochlorid der Guanidinverbindung bereits in der
Wärme ausscheidet. Es bildet ein fast farbloses Pulver, das in Wasser leicht löslich
ist, während es auch in heißer verdünnter Salzsäure kaum löslich ist. Die Base ist
ein blaßgelbliches Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol nach
Sintern von I45° ab bei 180° eine poröse Masse bildet, die sich bei weiterem Erhitzen
langsam aufbläht.
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Beispiel 4 2-Methyl-4-amino-6- (m-gu anidino-cinnamoylamino)-chinolin
Durch Reduktion mit Eisen erhält man das 4-amino-6-(m-amino-cinnamoylamino)-chinaldin
(aus Methanol feines Pulver, das nach Aufblähen bei I60 bis 258° eine dunkle Schmelze
bildet) aus der entsprechenden Nitroverbindung. 25 g des salzsauren Salzes werden
mit 37 g Cyanamid in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt.
Nach etwa 1/4 Stunde hat sich eine klare Schmelze gebildet, die nach Beispiel 1
aufgearbeitet wird. Das Hydrochlorid der Guanidinoverbindung scheidet sich erst
bei längerem Stehen vollständig aus und ist in Wasser leicht löslich. Die Base schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkphol bei I770 unter Aufschäumen.
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Beispiel 5 2-Methyl-4-amino-6- (p-guanidino-cinnamalacetamino)-chinolin
p-Nitrocinnamalessigsäure (Lieb. Ann., Bd. 253, S. 358 [I889]) wird durch etwa 1/2stündiges
Erwärmen mit überschüssigem Thionylchlorid in das Säurechlorid verwandelt, das nach
dem Abdestillieren des Thionylchlorids ohne weiteres mit 4, 6-Diaminochinaldin in
Eisessiglösung zu dem 2 - Methyl-4-amino-6- (p-nitro-cinnamalacetamino) -chinolin-
hydrochlorid umgesetzt wird (F. der Base 235° unter Zersetzung). Durch Reduktion
mit Eisen erhält man daraus die Aminoverbindung, die nach dem Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol bei 260 bis 261° schmilzt (nach starkem Sintern bei 160°).
Das salzsaure Salz löst sich in Wasser mit rotgelber Farbe.
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20 g dieses Salzes werden nach Beispiel 1 mit 20 g Cyanamid umgesetzt,
wobei die Temperatur auf 1050 steigt. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Nach dem Erkalten wird das salzsaure Salz der Guanidinverbindung als hellbräunlichgelbes
Pulver
gewonnen, das in Wasser mit rotgelber Farbe löslich ist.
Die gelbe Base zeigt von 125° ab allmähliches, bis 300° zunehmendes Aufbläken, ohne
zu schmelzen.
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Sie ist in Alkohol leicht löslich und wird durch Äther wieder ausgefällt.
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Beispiel 6 Nl-[2-Methyl-4-aminochinolyl- (6)]-N2-p-guanidinophenyl-carbamid
4, 6-Diamino-chinaldin setzt sich in acetonischer Lösung mit p-Nitrophenylisocyanat
zu Nl-[2-Methyl-4-aminochinolyl-(6)]-N2-p-nitrophenyl-carbamid um (F. 240 bis 241°,
Zers.). Durch Reduktion mit Eisen in verdünnter Essigsäure erhält man daraus die
Aminoverbindung (aus viel Alkohol umkristallisiert feines, schwachrötlich gefärbtes
Pulver, das sich beim Erhitzen bis 3000 nur dunkel färbt). 20 g des salzsauren Salzes
der Aminoverbindung werden mit 10 g Cyanamid und 10 ccm Wasser etwa 1 Stunde im
Wasserbad erwärmt. Nach der üblichen Aufarbeitung scheidet sich in der Kälte sehr
langsam das salzsaure Salz der Guanidinverbindung-als feiner, farbloser Niederschlag
aus, der in Wasser leicht, in verdünnter Salzsäure schwer löslich ist. Die Base
ist in Methanol und in Äthanol leicht löslich und kristallisiert aus Wasser und
wenig Alkohol als farbloses, lockeres Pulver, das sich bei etwa 180° unter allmählichem
Aufblähen zersetzt.
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Beispiel 7 4-Amino-6-(p-guanidino-o-chlor-benzoylamino)-chinaldin
Das aus 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid und 4, 6-Diamino-chinaldin erhältliche 4-Amino-6-(p-nitro-ochlor-benzoylamino)-chinaldin
liefert bei der Reduktion die entsprechende Aminoverbindung (F. 2150).
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Gleiche Teile des salzsauren Salzes und Cyanamid ergeben nach der
üblichen Arbeitsweise das Dihydrochlorid obiger Verbindung. Es löst sich bei gelindem
Erwärmen leicht in Wasser. Natronlauge fällt die zunächst harzige, bei Verreiben
mit Wasser langsam fest werdende Base, die nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem
Methanol bei I50° unter Aufschäumen schmilzt.
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Beispiel 8 Nl-[2-i\iethyl-4-aminochinolyl-(6)]-N2-p-guanidinophenyl-melamin
Aus Nl- [2-Methyl-4-aminochinolyl- (6)] -diaminocyanurchlorid (s. Patentschrift
606 497, Beispiel 10) und p-Aminoacetanilid erhält man -N1-[2-Methyl-4-aminochinolyl-
(6)] - N2- (p-acetaminophenyl)-melamin, das durch einstündigcs Kochen mit verdünnter
Salzsäure zur p-Aminophenylverbindung verseift wird.
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Diese ist schwer löslich in Äthanol, löslich in viel kochendem Methanol,
woraus sie sich nach längerer Zeit als farbloses, feines Pulver ausscheidet, das
bei 185° sintert und sich bei 1950 zu einer schaumigen Schmelze zersetzt. 10 g des
salzsauren Salzes dieser Verbindung werden mit 10 g Cyanamid wie üblich umgesetzt.
Das Umsetzungsprodukt wird ebenso aufgearbeitet. Da das salzsaure Salz der Guanidinverbindung
in der verdünnten Salzsäure gelöst bleibt, wird durch Zusatz von verdünnter Salpetersäure
das Nitrat ausgefällt, das in Wasser ziemlich leicht, in überschüssiger Salpetersäure
so gut wie unlöslich ist.
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Die in Alkohol leichtlösliche Base bildet nach vorhergehendem starkem
Sintern von 2200 ab eine poröse Masse, die sich langsam aufbläht. Die, alkoholische
Lösung der Base scheidet auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure das farblose kristalline
salzsaure Salz aus, das in Wasser leicht löslich ist.
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Beispiel g 1-[2'-Methyl-4'-amino-chinolyl-(6')]-4-p-guanidinophenyl-5-amino-I,
2, 3-triazol Durch Diazotieren von 4, 6-Diamino-chinaldin in stark schwefelsaurer
Lösung, allmähliches Zufügen einer wäßrigen Lösung von Natriumazid und Zugabe von
Natronlauge zu der schwachrötlichen Lösung unter weiterer guter Kühlung bis zur
alkalischen Reaktion erhält man 2-Methyl-4-aminochinolyl-(6) azid (färbt sich am
Licht gelb und schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei I7I° unter
heftiger Zersetzung).
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Wird dieses Azid mit p-Amino-benzylcyanid in einer alkoholischen
Natriumalkoholatlösung im Wasserbad erhitzt, so scheidet sich beim Erkalten sehr
allmählich ein feiner, kristalliner Niederschlag aus, der nach Umkristallisieren
aus Alkohol bei I6I° unter Aufschäumen schmilzt und das I-[2'-Methyl-4'-aminochinolyl-(6')]-4-p-aminophenyl-5-amino-1,
2, 3-triazol darstellt. Durch Lösen der Base in verdünnter Salzsäure und Zufügen
von etwas konzentrierter Salzsäure erhält man das salzsaure Salz als farbloses Pulver.
Beim vorsichtigen Zusammenschmelzen von I5 g dieses Salzes mit 40 g Cyanamid im
Wasserbad erhält man nach vorübergehender Verflüssigung einen dicken Brei, der in
der üblichen Weise durch Zugabe der etwa ISfachen Menge verdünnter Salzsäure aufgearbeitet
wird. Das salzsaure Salz der Guanidinverbindung scheidet sich als dicker Brei aus
und bildet nach dem Trocknen ein farbloses Pulver, das sich in Wasser beim Erwärmen
leicht löst. Natronlauge fällt aus dieser Lösung eine gallertartige Base, die beim
Erhitzen kristallin wird und die in kochendem Wasser ziemlich löslich ist. Sie schmilzt,
aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei 193 bis 194° unter langsamem Aufblähen.