DE1092922B

DE1092922B - Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen

Info

Publication number: DE1092922B
Application number: DEC17804A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey; Dr Paul Schmidt; Dr Kurt Eichenberger; Dr Max Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1957-11-27
Filing date: 1958-11-07
Publication date: 1960-11-17
Also published as: US3036070A; CH367510A; ES245281A1; GB889146A; FR1217070A; NL233475A

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsurfonamido)-pyrazolo-[3,4-d] pyrimidinen der Formeln

NH-SO,

NH,

NH-SO₉—'

-NH,

II

N-R

N' N

worin R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest steht und R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, und ihren Salzen, wie z. B. den Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen.

Niedere Alkylreste sind z. B. der Methylrest, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl- oder Amylreste; Cycloalkylreste sind z. B. der Cyclopentyl- oder der Cyclohexylrest.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-NH,

NH- t \	N I	SO₂-^'

Ν'	N

Verfahren zur Herstellung

von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-

pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 27. November 1957

Dr. Jean Druey, Riehen,

Dr. Paul Schmidt, Therwil,

Dr. Kurt Eichenberger und Dx. Max Wilhelm,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Ganz besonders wertvoll sind das 1-Isopropyl- - (p - amino - benzolsulfonamido) - pyrazole [3,4 - d] pyrimidin und seine Salze, z. B. das Natriumsalz. Dieses Sulfonamid zeigt gegenüber mit Staphyloc. aureus, Streptoc. häm. oder Past. avic. infizierten Mäusen eine bessere Heilwirkung als das bekannte 4-p-Amino-benzolsulfonamido-2,6-dimethyl-pyrimidin.

Die neuen Sulfonamide werden in an sich bekannter Weise dadurch gewonnen, daß man entweder

a) Sulfonsäurehalogenide der Formel

>— SO₂HaI

40

worin R ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Cycloalkylrest, vorzugsweise aber einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihren Salzen sowie von entsprechenden 4 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidinen, die in 2-Stellung durch den Rest R substituiert sind.

Die neuen Verbindungen besitzen bei experimentell infizierten Tieren, wie z. B. bei mit Streptoc. haem. infizierten Mäusen, eine überraschend gute, protahierte Heilwirkung. Sie können daher als Heilmittel bei Infektionserkrankungen, z. B. bei Streptokokken- oder Staphylokokkeninfektionen, Verwendung finden.

worin Z eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Substituenten bedeutet und Hai für ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, steht, mit Pyrazolo [3,4-d] pyrimidinen der Formel

NH₉

NH

R₁

oder

Λ /\ ,
N N

umsetzt oder

009 648/395

b) Sulfonamide der Formel

SO₂NH₂

mit Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel

Hai

oder

N-R

N N

umsetzt

von 25 Minuten mit 30 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 95° (Innentemperatur) und bringt die Reaktionslösung auf 500 cm³ 2n-Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.

Das so erhaltene, rohe Produkt wird direkt mit 500 cm³ 2,5n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und

ίο filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den pH-Wert 5 bis 6 ein, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert wird. l-Isopropyl-4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

NH-:

und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführbaren Rest Z in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die an einem Stickstoffatom durch einen weiteren Rest der Formel

-NH₉

N N

substituiert sind, mit hydrolysierenden oder aminolysierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formeln I und II in ihre Salze oder erhaltene Salze in die Verbindungen der Formeln I und II überführt. 3<>

Die Verfahrensweisen a) und b) werden zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln durchgeführt. Ein in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist z. B. ein solcher, der sich durch Hydrolyse, wie eine Acylaminogruppe, z. B. die Acetylamino- oder Carbäthoxyaminogruppe, durch Reduktion, wie eine Nitro- oder Azogruppe, oder durch Behandlung mit Ammoniak, wie ein Halogenatom, in die Aminogruppe umwandeln läßt.

Die Umsetzung von Sulfonamiden mit 4-Halogenpyrazolo [3,4-d] pyrimidinen wird vorzugsweise in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, insbesondere solcher, die mit dem Sulfonamid Salze zu bilden vermögen, durchgeführt. Das Sulfonamid kann auch direkt in Form eines Metallsalzes eingesetzt werden. Bilden sich bei der verfahrensgemäßen Umsetzung 4-(p-Z-Benzolsulfonamido)-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, die an einem Stickstoffatom durch einen weiteren Rest der Formel

SO₈-

substituiert sind, so läßt sich dieser durch Hydrolyse oder Aminolyse, z. B. durch Umsetzung mit einem 4-Amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der oben angegebenen Formeln, abspalten. Die Hydrolyse kann zugleich mit der gegebenenfalls notwendigen Hydrolyse des Restes Z zur Aminogruppe bewerkstelligt werden.

Von den neuen 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo [3,4-d] pyrimidinen lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 17,7 g l-Isopropyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin in 80 cm³ Pyridin wird innerhalb CH(CH₃)₂

wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 249 bis 250°.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9 g Äthoxymethylencyanessigester in 100 cm³ Alkohol gebracht und 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel

C₂H₅OOC-

EUN

CH
CH₃ CH₃

geht bei einem Druck von 10 mm Hg-Säule bei 164 bis 166° über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48°. 19,7 g 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol werden mit 50 g Formamid 4 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man die Reaktionsmischung in 2n-Natronlauge auf, behandelt mit Tierkohle und fällt aus, indem man mit 2n-Salzsäure auf den pn-Wert 3 einstellt. l-Isopropyl-4-hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

OH

N N

CH
CH₃ CH₃

wird so in Kristallen erhalten; F. 197 bis 198°.

7,3 g l-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin werden mit 40 cm³ Phosphoroxychlorid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab,

bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den pH-Wert 8 ein und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert; man erhält so l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

CH
CH₃ CH₃

in weißen Kristallen; F. 53°.

9 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin und 50 cm³ flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein weißes Produkt zurück, das mit Methylenchlorid ausgezogen wird. Der Methylenchloridrückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene l-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel

NH₉

dampft dann vom Äthanol im Vakuum ab, versetzt den ß- (Na-Acetyl-Nj^isopropyl-hydrazino) -a-cyan-acrylsäureäthylester enthaltenden öligen Rückstand mit 150 cm³ Snormaler alkoholischer Salzsäure und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2normaler wäßriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf den p_H-Wert 8 bis 9 ein. Nun wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand ίο aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1 -Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel

C₂H₅OOC-

XH,

N-CH

N CH₃

in weißen Kristallen; F. 72 bis 73°.

19,7 g 1 - Isopropyl - 3 - amino - 4 - carbäthoxy - pyrazol

ao werden in 50 cm³ Formamid 5 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man von dem ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem Äthylalkohol um. 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

OH

N N

CH

CH₃ CH₃
bildet weiße Kristalle; F. 152 bis 153°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,3 g 2-Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 40 cm³ Pyridin wird mit 9 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Die Mischung wird dann 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur) erhitzt. Man bringt die Reaktionslösung auf 300 cm³ 2n-Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.

Das so erhaltene rohe Produkt wird direkt mit 100 cm³ 2,5n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-SaJzsäure auf den pH-Wert 4 bis 5 ein, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der aus Alkohol umkristallisiert wird. 2 - Isopropyl - 4 - (p - amino - benzolsulfonamido) - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

NH-SO,

>-NH₂

N-CH(CH₃),

N N

.CH,

N-CH

N N

CH,

wird so in Kristallen erhalten; F. 229 bis 230°.

10 g 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm³ Pyridin gebracht; die Mischung wird dann 4 Stunden in einem Bade von 130° erhitzt. Man gießt dann die heiße Pyridinlösung auf 1000 cm³ Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach UmkristaUisation aus Äthanol 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pvrimidin der Formel

SH

CH,

N-CH

N N

CH,

in Kristallen; F. 237 bis 239°.

19,4 g 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 cm³ 1 η-Natronlauge gebracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat versetzt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann von dem ausfefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus ethanol um. 2-Isopropyl-4-thio-5-methyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

H,C —N

τ , CHo

N-CH

wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 225 bis 227°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 11,6 g NjJsopropyl-N^acetyl-hydrazin und 17 g Äthoxymethylencyanessigester in 250 cm³ Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man 70 wird so in Kristallen erhalten; F. 178 bis 180°.

N N

CH,

Man zieht hierauf das alkalische, wäßrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Verdampfen des Chloroforms als Rückstand gelbe Kristalle, die aus wenig Isopropyläther umkristallisiert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel Vakuum. 2~(sek.-Butyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel

C₂H₅OOC-

H₉N-

SCH,

Ί / N-CH

CH,

"CH,

wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 78 bis 79°.

8,5 g 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm³ flüssigem Ammoniak im Autoklav 20 Stunden auf 95 bis 100° erhitzt. Der Rückstand wird in 20 cm³ 1 n-Salzsäure gelöst, dann wird von wenig Nichtgelöstem abgenutscht und das Filtrat mit lOn-Natronlauge behandelt, wobei sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Diesen kristallisiert man aus Äthanol um und erhält so 2-Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel CH CH₃ C₂H₆

siedet bei einem Druck von 0,09 mm Hg-Säule bei 105 bis 107°.

10,4 g 2-(sek.-Butyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 25 cm³ Formamid 6 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt. Aus der auf eine Temperatur von 0° gekühlten Reaktionslösung erhält man das kristalline l-(sek.-Butyl)-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel OH

/
N

NH,

N N

CH, CH

N-CH

NN

CH₃

in weißen Kristallen; F. 236 bis 237°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 9,55 g l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 50 cm³ absolutem Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,35 g 96°/₀igem p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 95° (Innentemperatur) und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm³ 2n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2¹J₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den p_H-Wert 5 ein, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so das 1-sek.-Butyl-4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

F. 174 bis 175°.

9,6 g l-(sek.-Butyl)-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden mit 50 cm³ Phosphoroxychlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf den pn-Wert 10 ein, zieht mit Äther aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. 1 - (sek. - Butyl) - 4 - chlor - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin der Formel

Cl

ι

NH-SO₃

;—NH,

CH

CH₃ C₂H₅

siedet bei einem Druck von 10 mm Hg-Säule bei 137 bis 138°.

11,4 g l-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 250 cm³ 8norma!em alkoholischem Ammoniak 5 Stunden auf 140 bis 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel NH,

F. 225 bis 226°.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 8,8 g sek.-Butyl-hydrazin werden in 100 cm³ absolutem Äthanol 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im

N N

CH

/ \
CH₃ C₂H₆

F. 128 bis 130°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther steigt der Schmelzpunkt auf 131 bis 132°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 10,15 g l-Cyclopentyl-4-amincpyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 50 cm³ Pyridin wird inneihalb von 30 Minuten mit 13,35 g 92,5°/₀igem p-Acetylaminobenzolsulfochlorid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur) und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm³ 2n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2¹J₂ Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei dieser Hydrolyse werden auch entstandene Bis-p-amino-benzolsulfonamidverbindungen in die erwünschten Monoderivate übergeführt. Nach beendeter Hydrolyse versetzt man mit Tierkohle, filtriert und stellt das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den p_H-Wert 5 ein, worauf sich ein öliger Niederschlag abscheidet. Man dekantiert nun die überstehende wäßrige Lösung, nimmt den öligen Anteil nochmals in 100 cm³ 2n-Natronlauge auf, filtriert und stellt das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den pn-Wert 4 ein, worauf sich ein zähflüssiger Brei abscheidet. Man gießt die überstehende wäßrige Lösung ab und kristallisiert den zähflüssigen Brei aus Äthanol um. Man erhält so das 1 - Cyclopentyl - 4- (p- amino- benzolsulfonamido)- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

pyrazol der Formel

NC

H₉N —

in Kristallen ausfällt; F. 110 bis 112°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 40°/₀igem wäßrigem Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 113 bis 114°.

20 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyan-pyrazol werden in 60 cm³ Formamid 8 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand wird in 80 cm³ 1 η-Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n-Natronlauge auf den pn-Wert 7 eingestellt, worauf sich rohes l-Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin der Formel
NH₅,

N N

NH-SO,

NH,

35 abscheidet, F. 145 bis 146°, das direkt für die
beschriebene Umsetzung verwendet werden kann.

Beispiel 5

F. 249 bis 250°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm³ 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 336 g Cyclopentanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb 1 Stunde wird die für 4MoI berechnete Menge Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf den pH-Wert 4 ein und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm³ konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu, bis sich das Cyclopentylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg-Säule bei 60 bis 65° über.

48,8 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 320 cm³ Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 40 g frisch destilliertem Cyclopentylhydrazin in 80 cm³ Äthanol versetzt. Es wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Der Rückstand wird in 80 cm³ Äthylalkohol gelöst und unter Rühren mit 500 cm³ Wasser versetzt, wobei das2-CycIopentyl-3-amino-4-cyan-Eine Lösung von 10,85 g l-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 50 cm³ absolutem Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,9 g 92,5 °/oigem p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90 bis 95° (Innentemperatur) und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm³ 2 η-Natronlauge versetzt und die erhaltene Suspension l^x/₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 4 ein, worauf sich ein öliger Niederschlag abscheidet. Man gießt nun vom überstehenden Wasser ab und versetzt den öligen Niederschlag mit 100 cm³ 2 η-Natronlauge. Der in Natronlauge unlösliche Anteil des Öls wird verworfen, die wäßrige alkalische Lösung mit 5 η-Salzsäure auf den PH-Wert 4 eingestellt, wonach sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet. Dieser Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Cyclohexyl 4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

NH

NH,

60

N N

H !

F. 246 bis 247°.

009 648/395

C₂H₆OOC
H₂N-

H !

F. 112 bis 114°. Beim Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 115 bis 116°.

20 g 2~Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 50 g Formamid 6 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das 1 -Cyclohexyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

OH

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt :

Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm³ 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4MoI berechnete Menge Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man gibt nun 1000 cm³ Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat auf den pH-Wert 4 eingestellt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das Filtrat mit 500 cm³ konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu, bis sich das Cyclohexylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 12 mm Hg-Säule bei 77 bis 80°. Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt; F. 112 bis 113°.

Zu einer Lösung von 15,05 g Cyclohexylhydrazinhydrochlorid in 50 cm³ absolutem Äthanol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 40 cm³ absolutem Äthanol gegeben. Diese Reaktionslösung wird mit 16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester, gelöst in 20 cm³ Äthanol, versetzt und 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht. Man erhält so das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel

umkristallisiert. Man erhält so l-Cyclohexyl-4-chlorpyrazo]o[3,4-d]pyrimidin der Formel

Cl

N N

in weißen Kristallen; F. 67 bis 68°.

11,83 g l-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden mit 120 cm³ 8normaler alkoholischer Ammoniaklösung im geschlossenen Rohr 5 Stunden auf 140 bis 150° erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhält man als Rückstand das 1-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

NH₂

35

F. 188 bis 189°.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10,25 g l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 50 cm³ Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,9 g 92,5%igem p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur) und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm³ 2 n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2^x/₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den p_H-Wert 4, worauf sich ein öliger

Niederschlag abscheidet. Man dekantiert die überstehende wäßrige Lösung und löst das zurückbleibende öl in 200 cm³ 1 η-Natronlauge, filtriert die Lösung und stellt mit 5 η-Salzsäure wieder auf den p_H-Wert 4 ein, wonach sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, der abge-

nutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird. 1-Pentyl-(3') -4- (p-amino-benzolsulfonamido) -pyrazolo[3,4-d] pyrimidin der Formel

NH

-NH,

60

aus. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 245 bis 246°.

21,8 g 1 - Cyclohexyl - 4 - hydroxy - pyrazolo [3,4 - d] pyr - 65 imidin werden mit 100 cm³ Phosphoroxychlorid 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2 η-Natronlauge auf den pn-Wert 10 ein und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther 70 wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 192 bis 192,5°.

CH

C, H.

C₂H₅

Das als Ausgangsstoff verwendete l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528 cm³ 7,57 η-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von 270 cm³ Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2 n-Salzsäure auf den pn-Wert 4 ein und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm³ konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu, bis sich das Isopentylhydrazin als Öl abscheidet. Das Öl wird dekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Pentyl-3-hydrazin destilliert zwischen 46 und 50° bei einem Druck von 12 mm Hg-Säule über.

12,2 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in ao 200 cm³ Äthylalkohol gelöst und mit 10,1 g Pentyl-3-hydrazin versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristaUisiert und so das 2-Pentyl-(3')~3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel

NC
H₂N-

das 1 -Methyl - 4- (p - amino - benzolsulf onamido) - pyrazolo-[3,4-d]pyrirnidin der Formel

NH-SO,

NH₅

N N

CH₃
in weißen Kristallen; F. 290 bis 291°.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formeln

CH
/ \
C₂H₅ C₂H₈

35

in Kristallen erhalten; F. 140 bis 141°.

20 g 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyan-pyrazol werden in 60 cm³ Formamid 8 Stunden auf 200 bis 220° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther—Petroläther um. Man erhält so das l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

NH

N N

CH
/ \
C₂H₅ C₂H₅

F. 146 bis 147°.

55

60

Beispiel 7

5 g Sulfanilamidnatrium und 5 g l-Methyl-4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrirnidin werden in 50 cm³ absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf im Vakuum und löst den Rückstand in 20 cm³ 2 η-Natronlauge. Auf Zugabe von 20 cm³ 2 η-Salzsäure fällt ein weißer Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält NH-SO,

NH,

und

NH

NH.

worin R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest steht und R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Sulfonsäurehalogenide der Formel

-SO-HaI

worin Z eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Substituenten bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, mit Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen der Formel

NH.

NH,

oder

N N

umsetzt oder

b) Sulfonamide der Formel
Z

SO₉NH,

mit Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel Hal Hal

oder

in die Aminogruppe überführbaren Rest Z in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die an einem Stickstoffatom durch einen weiteren Rest der Formel

umsetzt

und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen einen •SO,—

substituiert sind, mit hydrolysierenden oder aminolysierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formeln I und II in ihre Salze oder erhaltene Salze in die Verbindungen der Formeln I und II überführt.