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A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 3 ) 1 發 明 背 景 1 1 發 明 領 域 • 1 1 本 發明 係有 闞一種 對 中 榧 神 經 元 之 麩 胺 酸 受 體 $ 特 別 1 I 請 1 I - >是 NMD A 受體 及AMPA受賬 圼 現 拮 抗 效 果 之 氧 代 吡 啶 基 Df D咢 啉 先 閲 1 1 讀 1 I 衍 生 物 0 背 1 I 之 1 關 1 as之 銳诚 意 I 胺 基酸 如L- 麩胺酸 及 L- 天 冬 胺 酸 為 活 化 中 樞 神 經 系 铳 1 | 再 I (CNS)之神經元不可或缺之神經遞質（ne u Γ 0 t r a ns mi t t e r s ) 填 % 本 裝 0 然 而 ,神 經元 周圍過 度 累 積 此 等 激 化 胺 基 酸 時 9 可 能 引 頁 1 1 起 神 經 元之 過度 剌激， 而 造 成 神 經 性 失 調 如 巴 金 生 氏 症 ( 1 1 Pa rk in s ο n i s m )、 老年痴呆症、 亨丁頓氐（Hu n t i η g t on • S ) 1 I 症 9 Μ 及攧 痛； 並於局 部 缺 血 缺 氧 Λ 低 血 糖 症 N 或 頭 及 1 訂 I 脊 髓 損 傷後 發生 神經遲 鈍 以 及 運 動 減 退 (見， Μ cG e e r等， 1 1 1 白 然 2J_1, 517 -519(1 9 7 6 ) 賽 門 等 I 科 學 i 226 , 850 - 1 1 852(1984); Vie loch, 科 學 9 2 3 0 , 68 1 -683 (1 98 5 ) 9 1 1 Fa d e η等，科學， 2 44 , 7 98 - 8 0 0 ( 1 98 9 )； Τ U Γ s k i等， 自然， 線 1 414-418 (1991)) 〇 1 | 已 知上 述激 化胺基 酸 藉 由 神 經 元 上 的 麩 胺 酸 受 體 而 作 1 1 用 於 CNS。因此， 用於競爭性抑制此等激化胺基酸结合至 1 1 4 1 該 受 體 的化 合物 如抗癲 癇 藥 局 部 缺 血 性 腦 病 之 預 防 藥 1 1 及 抗 巴 金生 氏症 之藥劑 已 被 視 為 對 上 述 疾 病 有 效 的 治 療 藥 1 0 麩 胺 酸受 體所 扮演之 重 要 角 色 已 報 導 於 B 本 專 利 公 開 公 1 報 6 - 2 5 2 9 4 , 6-239747及 6 -228 1 1 2號 山 之 內 製 藥 有 眼 公 司 1 I ); W093181 73(SCHERING) EP5725852A 1 (BASF)等。 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 3 A7 B7 3008^4 離 Ο 型 謝 代 及 型 道 通 子 離 即 群 兩 為 分 可 }體 4 受](酸 _懿發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 子通道型者可再依其與拮抗劑结合之選擇性分成三群。此 等受體稱為N -甲基-D-天冬胺酸（NMDA)受體，2-胺基- 3-( 3-羥基」5-甲基異鸣唑-4-基）丙酸（AMPA)受體，及海人酸（ kainate)受體。 NMDA受體可選擇性地被拮抗劑如NMDA及鵝眘輦胺酸（ ibotenic arid)活化。過度剌激NDMA受體使大量鈣離子流 人神經元，此已被視為造成神經元死亡的原因之一。目前 為止，已知可選擇地结合至NMDA受體之拮劑為D-2-胺基-5-磷代戊酸塩（D-AP5)及3-[2-羧基六氫吡畊-4-基]丙基-卜磷酸塩（CPP)等。 AMPA受體可被拮抗劑如AMPA、麩胺酸，及使君子胺酸選擇 性地活化。已開發各種Df垮咐衍生物作為AMPA受體之拮抗 劑。該等衍生物之實例包含6 ,7 -二硝基啉-2,3 -二酮（ DNQX) (Ferrosan)，6 -氰-7 -硝基時 11等啉- 2,3 -二嗣（CNQX)， 2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基苯并（1^)〇|1^啉（〇[^)( Ferrosan)，及 6-咪唑基-7 -硝基 of 11等啉-2,3-(1Η,4Η) -二 嗣（YM900)(山之內製藥有限公司）。其部分衍生物已報導 於 Honore等，科學，24 1 . 701-703(1988); Sheardown等， 歐洲藥理學期刊，197-204(1989);公開1992年5月 14日之PCT公報第W092-07847號；及日本專利公開公報63_ 83074， 63-258466， 1-153680， 2-48578, 2-221263,及 2 - 2 2 1 2 6 4 號。 HMDA受體具有一個藉甘胺酸结合之變構部位及一個上 (請先閱讀背面之注意事項再尽頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 A7 B7 五、發明説明（5 ) 述拮抗劑之辨視部位。已知該變構部位經甘胺酸结合後明 顯增強HMDA受艚的功能。近年來，可结合至甘胺酸结合部 位並影響NMDA受體變構之拮抗劑或調節劑之開發已廣受注 意。甘胺酸結合部位之拮抗劑的實例包含5,7-二氯犬尿of 咐酸（b y n u r e n i c a r* i d ) Η A 9 6 6 (歐洲藥理學期刊，U5_L, 1 6卜 163 ( 1 9 8 8 )) 〇 上述DHQX及CNQX巳證實在NMDA受體及ΑΜΡΑ受體的甘胺 酸结合部位上圼現拮抗效果（Birch等，歡洲藥理學期刊， 1.5.6., 177-180(1988); Drejer 等，Heurosci. Lett., 9 8 . 333-338(1989); Sheardown 等，科學，5 7 1 -57 4 ( 1990))。已知二氧代四氫Df啉對甘胺酸结合部位及AMPA受 體皆圼現拮抗效果。一般而言，此等化合物對NMDA受體或 AMPA受體顯現有效的拮抗效果，但其並不同時對此二者有 效作用（Larsen等編，激化胺基酸受體，第11章，ELLIS H0RW00D出販（1992))。由於此等化合物不易傳遞至腦部， 故尚未使用作為中樞神經藥。 使用作為對上述疾病及病況有效之治療藥以保護神經 元免於因激化胲基酸造成死亡或變性之化合物必爾為NMDA 受體及AMPA受體二者之有效拮抗劑（Mosinger等，Exp. H e u r ο 1 . Ιϋ, 10-17(1991))。因此，需求對 NMDA 受體及 AM PA受體皆具有明顯拮抗作用之化合物。 發明女缅 如本發明提供下式I之氧代吡啶基啳啉衍生物或其 轚藥上可接受之塩： 請 先 閱 讀 背 之 注

\A 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 5 A7

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Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 一種本發明之醫藥組成物包含下式I所示之氧代吡® 基Of鸣啉衍生物或其醫藥上可接受之塩作為活性成份： ⑴ 其中R1為氫，鹵素，硝基或三鹵甲基；R2為氫，鹵素 ，硝基，氰基，三鹵甲基，胺甲醯基，經低級烷*取代之 胺甲酿基，胺磺酿基，經低級烷基取代之胺磺醯基；R3為 氫，硝基，或鹵素；R4為氫，低鈒烷基，經取代之低级烧 基，低级環烷基或經取代之低级環烷基；R5為個別選自齒 素，硝基，氰基，低级烷基，胺甲醯基及經低鈒烷基取代 之胺甲醯基之組群之取代基；及η為0至4之整數。 本發明之具體實例之一中，上述輅藥組成物係使用於 競爭性地抑制由激化胺基酸造成的神經元過度剌激。 本發明之另一具體實例中，上述輅藥組成物對麩胺酸 受體具有拮抗活性。 本發明之又一具體實例中，上述醫藥組成物係用於治 療由激化胺基酸引發神經元過度剌激而造成之神經性疾病 本發明之再一具體實例中，該神經性疾病係至少一種 選自由巴金生氏症、老年痴呆症、亨丁頓氏舞蹈症，及癲 摘組成之組群者。 本發明之另一方針為一種競爭性地抑制由激化胺基酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） I 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事A>*寫本頁) ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 οϋύ(>ίί4 a? Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 8 ) * 1 I 造 成 之 神 經 元 過 度 剌 激 的 方 法 ，包 含 Μ 體 內 投 與有 效 治 療 1 量 之 上 述 化 合 物 〇 1 因 此 t 本 文 所 述 之 本 發 明 使得 下 列 優 點 變 得可 能 ( 1 I 請 1 1 1) 提 供 種 對 存 於 CNS中之NMDA受體及AMPA受體上的甘胺 先 閱 1 I 讀 1 酸 结 合 部 位 具 有 明 顯 拮 抗 活 性 之口董 衍 生 物 (2)提供- 背 面 1 之 種 使 用 於 競 爭 性 地 抑 制 由 激 化 胺基 酸 造 成 之 神 經元 過 度 剌 意 1 激 的 醫 藥 組 成 物 (3)提供- -種對麩胺酸受體具體拮抗活 事 1 1 1 性 之 醫 藥 組 成 物 (4)提供- -種用於治療由局部缺血或缺 供 寫 本 1 Λ 1 氧 誘 發 過 量 的 激 化 胺 基 酸 ， 導 致神 經 元 過 度 剌 激造 成 神 經 Ά N._^ 1 1 性 失 調 的 醫 藥 組 成 物 及 (5)提供- -種競爭性地抑制由激 1 1 化 胺 基 酸 造 成 之 神 經 元 過 度 剌 激之 方 法 0 1 I 熟 習 此 技 藝 之 人 士 研 謓 與 了解 下 列 詳 细 描 述將 可 明 瞧 訂 I 本 發 明 之 此 等 優 點 及 其 他 優 點 〇 1 1 1 較 伴 具 體 官 例 直 沭 1 1 本 發 明 之 發 明 人 等 發 現 9 下式 之 氧 化 吡 啶 基B董 0咢 啉 衍 1 1 生 物 對 存 於 CNS之NMD A受體及AMP A受體之甘胺酸结合部位 線 1 普 遍 圼 現 拮 抗 效 果 0 因 此 » 氧 代吡 陡 基 口奎 11¾ 啉 衍生 物 對 因 1 | 激 化 胺 基 酸 引 發 神 經 元 過 度 剌 激而 造 成 的 上 述 疾病 與 病 況 1 I 有 效 0 1 1 I 本 發 明 之 氧 化 吡 啶 基 卩奎 D| 咐衍 生 物 如 下 式 I所示： 1 » 1 R3 R 1 1 f I C； [/Wn ⑴ 1 1 I (R5: 丨η R1' η Ri 卜 1 υ 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 1 | 其 中 R 1 為 氫 f 鹵 素 » 硝 基 或 三 鹵 甲 基 » R2 為 氫 9 齒 素 Ί » 硝 基 9 氰 基 9 三 鹵 甲 基 t 胺 甲 酶 基 9 經 低 级 烷 基 取 代 之 1 胺 甲 醯 基 » 胺 磺 醯 基 » 經 低 级 烷 基 取 代 之 胺 磺 醯 基 > R3 為 /·-Ν. 1 I 請 1 | 氫 t 硝 基 9 或 鹵 素 » R4 為 氫 f 低 级 烧 基 * 經 取 代 之 低 级 烷 先 閱 1 | 讀 1 1 基 y 低 級 環 烧 基 或 經 取 代 之 低 級 環 烷 基 R5 為 個 別 選 白 鹵 背 1 之 1 素 9 硝 基 9 氰 基 $ 低 级 综 基 9 胺 甲 醯 基 及 經 低 级 烷 基 取 代 注 意 1 I 之 胺 甲 醯 基 之 組 群 之 取 代 基 ； 及 η為0 至 4之整數（ 即 η = 0 , 1 , X 1 1 填 1 2, 3或4 )〇 寫 本 裝 I 本 發 明 式 I中可經取代之氧代吡啶基係經引入至時枵 頁 •—^ 1 1 啉 之 第 6或7位 置 上 9 就 结 構 而 » 此 乃 特 別 新 穎 » 且 具 醫 1 1 藥 重 要 性 Ο 1 I 鹵 素 之 實 例 包 含 氯 % 氟 溴 及 m 0 三 鹵 甲 基 之 實 例 包 訂 I 含 三 氟 甲 基 0 本 發 明 書 中 9 低 級 烷 基 為 具 有 1至6個 碳 原 子 1 1 I 之 直 鏈 或 支 継 烷 基 0 該 低 級 烷 基 之 實 例 包 含 甲 基 乙 基 1 1 I 丁 基 及 異 丙 基 0 低 级 環 烷 基 為 具 有 3至6個 碳 原 子 之 低 级 環 1 1 烧 基 0 低 級 環 院 基 之 實 例 包 含 環 丙 基 及 環 丁 基 0 線 1 R4 所 示 之 經 取 代 的 低 鈒 烷 基 或 環 烧 基 包 含 鹵 素 胺 基 1 1 及 羧 基 〇 1 | 較 佳 為 R 1 及 R3 個 別 是 氫 或 硝 基 更 佳 為 R 1 及 R3 各 為 氫 1 I 0 較 好 是 R2 為 鹵 素 硝 基 % 氰 基 二 鹵 甲 基 胺 甲 醯 基 > Ί I 經 低 级 烷 基 取 代 之 胺 甲 醯 基 胺 磺 醯 基 經 低 级 燒 基 取 代 1 丨 之 胺 磺 醯 基 9 更 好 是 鹵 素 、 硝 基 、 氰 基 或 三 鹵 甲 基 9 且 1 1 最 好 是 硝 基 0 較 佳 為 R 4 係 氫 或 低 级 院 基 9 且 更 佳 是 氫 0 較 1 1 好 是 R 1 1 R3 及 R4 各 為 氫 0 1 1 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 驗 釐 公 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10 ) 1 I 較 好 是 R5 個 別 為 選 白 鹵素 N 硝 基 及 低 級 综基 組 成 之 姐 Ί 群 的 取 代 基 9 更 好 是 個 別 選自 由 鹵 素 及 硝 基 組成 之 組 群 的 j 取 代 基 0 1 1 請 1 1 上 述 之 η可Μ是0 至 4之整數。 當η 為 0時. 氧代吡啶基 先 閱 I | 讀 1 上 不 存 有 任 何 R5 0 或 者 9 上述 η可Μ是1 ,2 ,3或4之整數。 背 τέ 1 1 之 1 此 時 本 發 明 氧 代 吡 啶 基 Pf D等啉 衍 生 物 之 氧 代 吡啶 基 上 的 注 意 | (R 5 ) η可Μ是各種不同取代基之組合， 且可Κ位於選自第 X 1 1 I 2位置、 第3位 置 第 5位置及第6位 置 之 組 群 的任 何 位 置 0 4 寫 本 1 ά (R5) η之實例包含下列組合：當η 為 4且R 5各為鹵素； η 為 2 , 頁 —^ 1 1 R5 各 白 為 鹵 素 且 R5 係 位 於 第3及第5位 置 η為1 , R5 為 鹵 素 1 1 且 位 於 第 3位置； η 為 1 , R 5為低級烷基且位於第2位 置 » 及 1 1 η為1 9 R5 為 硝 基 且 位 於 第 3位置。 較好是η 為 0 0 訂 I 較 佳 之 本 發 明 氧 代 吡 啶Df D咢 啉 衍 生 物 中 ,R 1 及 R3 個 別 1 1 | 為 氫 或 硝 基 » R2 為 鹵 素 f 硝基 » 氰 基 9 三 鹵 甲基 f 胺 甲 醯 1 1 基 » 經 低 级 院 基 取 代 之 胺 甲醯 基 9 胺 磺醯 基 ,經 低 级 烷 基 1 1 取 代 之 胺 磺 酿 基 ·. R4 為 氫 或低 級 燒 基 * R5 為 個別 選 白 鹵 素 線 1 硝 基 及 低 級 烷 基 之 組 群 的取 代 基 及 η為0 至4之整數。 1 | 更 好 的 本 發 明 之 氧 代 吡啶 Df D咢 咐 衍 生 物 中， R 1 及 R3 各 1 I 白 為 氫 R2 為 鹵 素 硝 基 、氰 基 或 三 鹵 甲 基； R4 為 氫 或 1 1 1 低 级 烧 基 * R5 為 個 別 選 白 鹵素 及 硝 基 組 成 之 組群 的 取 代 基 1 1 » 及 η為0 至 4之整數。 更好之本發明氧代吡啶基鸣垮咐衍 Ί 生 物 為 R 1 9 R3 及 R4 個 別 白 氫； R2 為 硝 基 及 η為0 〇 1 1 表 1所示為本發明化合物之實例。 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1 〇 A7 B7

C 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 * i'外 \ " R1 R2 R3 R4 η R5 Η 硝基 Η Η 0 - Η 鹵素j、.u' Η Η 0 - Η 氛基 Η Η 0 - Η 胺甲醯基 Η Η 0 - Η 胺磺醯基 Η Η 0 - Η 三齒甲基 Η Η 0 - Η 硝基 Η 级院基 0 - Η 鹵素 Η 低级烷基 0 - Η 氰基 Η 低级烷基 0 - Η 胺甲醯基 Η 低级烷基 0 - Η 胺磺醯基 Η 低级烷基 0 - Η 三鹵甲基 Η 低级烷基 0 - Η 硝基 Η Η 1 甲基於第2位置 Η 硝基 Η Η 1 氯於第3位置 Η 硝基 Η Η 1 硝基於第3位置 Η 硝基 Η Η 4 所有R5皆為氟 Η 硝基 Η Η 2 氯，於第3及第5位置 Η 硝基 Η 鈒烷基 1 硝基於3位置 Η 經低级烷基取 代之胺磺酿基 Η Η 0 - 硝基 鹵素 Η Η 0 - Η 鹵素 硝基 Η 0 - Η 硝基 Η Η 1 W —-氟 Η 三鹵甲基 Η Η 1 氟 Η 硝基 硝基 Η 0 - -----κ I ^---种衣-- (請先聞讀背面之注意事項~·«寫本頁) -β 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） 11 Ο^ύβΰά Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 本發明亦包含化合物I之醫藥上可接受之塩。該等塩 及烯 酸丁 硫反 '、 酸酸 溴石 氫酒 、 、 酸酸 塩乙 如 如 酸酸 機機 無有 與與 I _—_ 物物 合 合 化化 ·· ·> 含類 包塩 例之 實酸 之磷 氧甲 氫基 及胺 納 化 氧 氫 如S 鹼如 機鹼 無機 與有 合物 化合 。 ; 化類 類或塩 塩.，之 之塩成 酸之形 磺成鹼 及形膽 酸鉀及 I 一 化烷 基 甲 羥 化 合 合 依化水 係：之 等 其明此 , 發 〇 在本物 存 ，合 物.外水 構此二 異 。及 變定物 互而合 物性水 構同 一 異相如 體之物 立基合 Μ代水 可取為 t的可 含塩 所其 合物 物 合 化 來 2 或 1* 法 方 成 合 之 式 程 方 列 下 如 〇 例 內藉 之可 圍物 範合 明化 發明 本發 於本 亦 物 造 製 法 方 成 合

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溫 的 CC 鹼 好 較 ο 鹼 —f 1 種 各 〇 加 鉀 添酸 可碳 , 及 的評 目化 之氧 應氫 反 、 進納 促化 達氧 為氫 〇 含 成 包 完例 下實 度之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 2 1±

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ο ο \—/ Τ1 /\ 同 者 1 式 與 義 定 之 η 5 R 及 3 R 2 R f 1* R 中 式 鄰 與應 IV反 物下 生度 衍溫 胺的 二 高 基更 苯或 伸溫 -室 於 基酸 啶草 吡之 代數 氧耳 ， 莫 法量 方過 此或 據數 根耳 莫 等 生應 衍反 〇 此 酸 〇 草氯 替基 代醯 來及 用酐 使 、 可物 物合 生水 衍、 應酯 反 、 之塩 酸含 草包 中例 應實 反 佳 此較 在之 〇 物 反物 此合 進化 促的 達得 以獲 酸應 種反 各此 加藉 添 〇 可酸 〇 塩 生為 產例 中實 劑之 I 溶酸式 醇好明 或較發 性 。本 水的於 於目當 常之相 通應I' 氫 為 4 R 中 其 獲 得 法獲 方而 述物 上 合 藉化 至此 基代 代取 取基 個代 1 取. 入的 引當 藉適 可一 亦M 物是 合或 化 ， 明物 發合 本化 之 得 -----^--.---批衣-- (請先閣讀背面之注意事-«'填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 硝 式 程 方 述 下 藉 〇 可得 -2獲 ^ 0 物 } 合氫 化為 I 2 明 R 發中 本其 之1( 基 I 硝物 為合 R2化 > 明 如發 例本 〇 化

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R——N NH ο ο 2 同 者 I 式 與 義 定 之 η \1/ 5 R 及 4 β 3 R 1 R 中 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（14 ) 硝化作用可以硝酸或其塩於硫酸或乙酸酐-乙酸的酸 性條件下處理R2為氫之本發明化合物1-1來進行。或者， 該硝化作用可藉於有機溶劑如環丁碼（s w f 〇 fa n e )中將化合 物1-1與四氟硼酸銷一起加熱來進行。 另外，如下述方程式所示，本發明化合物可藉氯磺酸 或其塩處理化合物1-3而引入一個氯磺醯基，並於類似上 述之酸性條件下以氨或銨塩進一步處理所得化合物以至於 引入一個胺磺醢基而獲得本發明化合物。

(1-3)

I n 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事^,哄寫本頁) { 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物结合至該等受體之能力可使用M3H標記 之甘胺酸或AMPA藉競爭性分析來測定。此外，大老鼠之實 驗證實本發明化合物具有防護神經性失調之功能。 本化合物結合至NMDA受體之甘胺酸結合位置的能力可 藉例如使用下述試管内競爭性分析來測定。 大老鼠之大腦皮質於媛衝溶液中均質化，並反覆離心 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（15 ) 1 I 及 再 懸 浮 於 媛 衝 液 中 以 製 備 膜 樣 本 0 使 膜 樣 本 與 含 有 ΡΗ] 1 '1 1 甘 胺 酸 及 相 關 化 合 物 之 溶 液 混 合 並 培 育 一 段 預 定 的 時 間 1 0 然 後 > 藉 稀 釋 並 使 用 漶 紙 過 m 而 終 止 該 混 合 物 的 反 應 0 /--Ν 1 I 請 1 1 藉 液 體 内 爍 計 數 器 測 定 m 紙 之 放 射 性 〇 以 1 m Μ無放射性之 先 閱 1 1 讀 1 1 甘 胺 酸 測 定 非 專 一 性 结 合 Μ 算 出 1C 5 0 0 背 1 1 之 1 有 關 本 發 明 化 合 物 對 AMP A受 體 的 结 合 能 力 可 Η 9 如 * 意 1 I 下 述 之 競 爭 性 分 析 來 測 定 0 事 1 1 填 1 大 老 鼠 之 大 腦 皮 質 於 媛 衝 溶 液 中 均 質 化 S 並 反 覆 離 心 寫 本 裝 及 再 懸 浮 於 緩 衝 液 中 以 製 備 膜 樣 本 〇 使 膜 樣 本 與 含 有 [3Η] 頁 1 1 AMP A 及 相 關 化 合 物 之 溶 液 混 合 9 並 培 育 一 段 預 定 的 時 間 0 1 1 然 後 * 藉 稀 釋 並 使 用 m 紙 過 瀘 來 終 止 該 混 合 物 的 反 愿 0 藉 1 1 液 體 内 爍 計 數 器 測 定 m 紙 之 放 射 性 0 Μ ImM無放射性之麩 訂 | 胺 酸 測 定 非 專 一 性 结 合 > 算 出 1C 5 0 〇 1 I 含 有 本 發 明 氧 代 吡 啶 基 Df D咢 啉 衍 生 物 之 組 成 物 可 為 由 1 1 I 激 化 胺 基 酸 結 合 於 NMD A 受 體 (特別是结合於甘胺酸结合位 1 1 線 1 置 )及结合於AMPA受體造成之神經性失調之有效的治療藥 劑 0 該 組 成 物 係 可 Μ P 服 或 非 口 服 施 與 患 者 0 Μ 可 注 射 溶 1 1 液 或 懸 浮 液 之 劑 型 存 在 之 翳 藥 組 成 物 « 較 好 是 Μ 水 溶 液 存 1 | 在 Μ 適 於 非 Ρ 服 給 藥 圼 錠 劑 或 膠 囊 之 劑 型 者 適 於 0 服 給 1 I 藥 〇 此 等 組 成 物 可 含 有 各 種 濃 度 之 本 發 明 化 合 物 0 翳 藥 上 | 可 接 受 之 有 4»Kf m 或 無 機 賦 形 劑 如 塩 水 % 醇 篦 麻 油 明 膠 1 乳 糖 澱 粉 及 滑 石 可 含 於 % 組 成 物 中 0 此 外 9 若 需 要 9 此 1 1 組 成 物 亦 可 含 有 各 種 佐 劑 如 潤 滑 劑 安 定 劑 及 乳 化 劑 0 1 1 作為治療藥劑之本發明組成物的劑量可依受藥者之年 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 5 A7 A7 tYNH: B7 五、發明説明（16 ) 龄、體重、病情、治療效果、給藥方式、治療時間等而異 。此組成物可經口腋或非經腸（尤其是靜脈注射）投藥於人 類。.就成人而言，通常是K 一劑至分成數劑或連績地K式 I之氧吡啶基Dfai啉衍生物之該組成物K每天約1至 lOOOmg,較好是M10至500mg之劑量口服給藥；或Μ每天 約1至5 0 0 m g之劑量非經腸給藥。 管例 下文將Μ說明實例的方式詳细地描述本發明。應注意 本發明並不受限於下述實例。 實例中，NMR為核磁共振光譜學及IR代表紅外線光譜 學。 參者啻例1 八 2 -硪基- 5- (4 -氣代- 4H-Dl：h啶-1-某）¾胺 首先，添加8.6 2 8 g 5-氯-2-硝基笨胺，7.161g 4-羥 基吡啶，及4.892g氫氧化鉀粉末至60ml無水二甲基亞碾。 如此獲得之混合物於1301C氮氣環境中撹拌3小時。接著添 加2 0 0ml冰水至該反應混合物並M4N塩酸中和。授拌所得 溶液30分鐘，得到沉澱物。過濾沉澱物並以水清洗。沉澱 物進行矽膠管柱層析術，並收集以溶於二氯甲烷之20〆甲 醇溶出之部分。併合收集部分並蒸發。殘餘物於甲醇中再 结晶，得到1 1 . 8 6 8 g 2 -硝基-5 - ( 4 -氧代-4 Η -啦啶-1 -基）- ----------种衣------1T---^----i (請先閱讀背面之注意事>««,填寫本頁) ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 16 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（17 ) '丨 I 笨 胺 之 微 黃的橘紅色 晶 體 0 1 熔 點 2 9 8 - 30 3 t： 〇 1 元 素 分 析 (分析為C 1 1 Ηθ K3 〇3 * 1/5H20) 1 I 計 算 值 ： C , 5 6 . 2 7 ； Η ,4 .03 ； N ,1 7.90(^ ) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 1 1 I 實 測 值 ： C,56.2 1 ； Η ,4 .01 ； N ,1 7.99(〆） 1 1 Η 1 -NMR (d 6-DMS0) δ ： 6 .26 (2H ,d ,J = 7 . 8Hz), 6 .8 1 (1 Η ,dd , 1 1 | J = 9 . 4 , 2 . 8Hz) , 7.08 (1Η , d , J = 2 . 8Ηζ) , 7 . 61 (2H , br . s ), 事 1 1 7 . 99 (2H， d,J=7.8Ηζ) i 8 . 12 (1 Η , d,J=9.4Η Z ) 0 琪 寫 本 1 裝 | 4_ζ (4 -氬代- 4H-BH：啶- 1 - 華 )- 1 , 2 -伸笼二防 頁 1 I 首 先 ，添加5 . 5 1 5 g 2 _硝基- 5-(4 -氧代- 4H -吡啶- 1 - 基 1 1 1 )-笨胺 至 含有7 . 9 7 5g鐵 粉 20 m 1水及78m 1 乙 醇 之懸浮 液 中 1 I 9 接 著 加 入2ra 1 2N塩酸 〇 所 得 混 合物加熱 回 流 6小時。 m /、、、 1 訂 I 後 9 添 加 1 . 092 g鐵粉 及 2 m 1 2 N塩酸至該混 合 物 中。所 得 混 1 1 I 合 物 再 回 流1小時。反應後， 使用塞里特（ce 1 i te)熱過漶 1 1 此 反 應 混 合物，並以 溫 熱 之 乙 醇 完全清洗 塞 里 特上的 殘 餘 1 1 物 0 將 母 液與洗液互 相 併 合 並 濃 縮至乾燥 0 如 此獲得 的 殘 線 1 餘 物 進 行 矽膠管柱層 析 術 9 並 收 集以溶於 氯 仿 之5涔甲酵 1 | 溶 離 出 之 部分。併合 收 集 的 部 分 ,並蒸發 0 殘 餘物以 異 丙 1 I 醇 -甲醇（1 : 1)再结晶 得 到 4 . 1 37g 4- (4-氧 代 -4H-吡啶 -1 - 1 1 | 基 )-1 , 2 - 伸苯二胺之 橘 紅 色 晶 體 nst 〇 1 Ί 熔 點 * 2 5 7 - 2 5 9 . 5 υ 〇 1 元 素 分 析 (分析為C 1 1 Hi 1 N 3 0 ) 1 1 計 算 值 C , 6 5 . 66 ； Η ,5 .5 1 ； N ,20.88(^ ) 1 | 實 測 值 C,65 . 6 1 ； Η ,5 .58 ； N ,20.63(^ ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18) Η 1-HMR (de-DMSO) δ ： 4.76 (2 Η , br . s ) , 4 . 85 ( 2 Η , br . s ), 6.15(2H,d,J = 7.6Hz), 6.46(lH,dd,J = 8.2,2.4Hz), 6.57( 2H，m) , 7 . 75 (2H , d , J = 7 . 6Hz)。 參者啻例2

2-硝基-4-氟-5-(4-氬代-4^1-1^啶-1-某）-笼防 首先，使3.811g 2-硝基-4-氟-5-氯-笨胺，2.473g 4 -羥基吡啶，及1.827g氫氧化鉀粉末於130t：,氮氣中Μ 參考實例1之相同方法反應3小時，得到1.125g 2-硝基-4-氟-5 - ( 4 -氧代-4 Η -吡啶-1 -基）-苯胺。 熔點>30510 (分解）。 元素分析（分析為CllH8N3〇3F) 計算值：C，53.02; Η，3.24; N，16.86; F，7.62(涔） 實測值：C,52.63; Η，3.46; N, 16.64; F, 7.44(〆） H^NMRide-DMSOS ： 6.27(2H,d,J = 7.8Hz), 7.18(lH,d, Jfh = 7.0Hz), 7 . 57 (2H , br . s) , 7.87 ( 2H , d,J = 7 . 6Hz ), 8.07(lH,d,JFH=11.2Hz)〇 4 -氟- 5- (4 -氣代- 4H-吡啶-1-某）-1. 2-伸笼二防 首先，1.065 g 2 -硝基-4-氟- 5- (4 -氧代- 4H-Dtt 啶-1-基）-苯胺藉加熱溶解於45ml二甲基甲醛，並於大氣壓力下 M195mg之10〆鈀碳催化劑遨原。反應後，反應混合物經 I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事β 填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ύ w ϋ〇ί^4 Α7 Β7 五、發明説明（I9 ) 塞里特過濾Μ去除催化劑，獲得的母液濃縮至乾燥。如此 獲得之殘餘物使用30g矽膠進行管柱層析術，並收集以二 氯甲烷-甲醇（20:1)溶液溶出之部分。併合該收集部分並 蒸發。殘餘物Μ乙酵再結晶，得到802mg 4 -氟-5-(4 -氧代 -4H-ntt 啶-1-基）-1,2-伸苯二胺。 熔點：227-229.5^0 元素分析（分析為Ci iHi0N3〇F) 計算值：C,60.27; Η,4.60; N, 19.17; F,8.67(^) 實測值：C,60.38; Η,4.76; N, 19.01; F ,8.62(〆） H1-NMR (de-DMSO) δ ： 6.24(2H,d,J = 7 . 8Hz ) , 6.50(lH,d,

Jfh = 12.6Hz), 6.58 (1H,d , Jfh = 7 . 8Hz) , 7.70 ( 2H , d , J = 7 . 8

Hz) 〇 參者窨例3

4-氡-3-(4-氬代-41吡啶-1-某）-6-硪某笼防 首先，含有14.383,4-二氯-6-硝基笨胺，9.0184-羥基吡啶，5.87g之86%氫氧化鉀，及70ml二甲亞碾之混 合物於1 3 0 υ之油浴中加熱3 . 5小時，並冷却。添加冰水至 該混合物，並過瀘沉澱晶體。然後，將1 6 . 9 g所得粗製晶 體加入含100g矽膠之管柱並以溶於氯仿之10%甲醇溶離。 併合溶出物，並蒸發。過滅殘餘物，得到9.78g 4-氯-3-( 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事5 .填寫本頁) ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ζ^ύοΜ Α7 Β7五、發明説明（2〇 ) 4 -氧代- 4H -吡啶-1-基）-6 -硝基笨胺（熔點：288至291C ( 分解））之粗製晶體。接著，300mg粗製晶體於甲醇中再结 晶，得到268mg 4 -氯- 3- (4 -氧代- 4H-Dth啶-卜基）6 -硝基笨 胺之晶體。 熔點：2 90 -293t：(分解） 元素分析（分析為CiiH8N3〇3C1) 計算值：C，49.73; Η,3.04; N, 15.82; Cl ,13.35(%) 實測值：C, 49.52; Η,3.20; N,15.66; Cl,13.08(知） Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 6 . 22 ( 2 Η , dd , J = 6 Ηz , J = 2 Ηz) , 7.19( lH,s),7.73(2H,br,s), 7.78(2H,dd,J=6Hz,J2Hz), 8.23 (1H,s)。 4 - M -5-(4-氣代-411-帐11$-1-基）-1.2-伸笼二防 首先，含有3.0g 4 -氯- 3- (4 -氧代- 4H -吡啶-1-基）-6-硝基苯胺，3 . 7 8 g鐵粉，1 0 m 1水，9 0 m 1乙醇，及1 . 1 5 m 1之 2N塩酸之混合物於油浴中藉加熱回流3小時。然後添加 135ml乙酵至該混合物中，並MHyflo Super-Cel(商品名） 過濾不溶物質並除去溶劑。如此獲得之粗製晶體加入含有 30g矽膠的管柱，並Μ溶於氯仿之20甲醇溶離。併合溶出 物並蒸發。殘餘物於甲醇/異丙醇再结晶，得到2.0484-氯-5 - ( 4 -氧代-4 Η -吡啶-1 -基）-1 , 2 -伸苯二胺之晶體。 熔點：260-261 °C (分解） 兀素分析（分析為C11H10N3OCI) 計算值：C, 56.06; Η,4.28; N, 17.83; Cl ,15.05(^) 實測值：C, 56,05; Η, 4.30; Ν，17·75; Cl ,15.17(^) (請先閱讀背面之注意事灰填寫本頁) -裝.

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（21) Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 4.97(2H,s), 5.12(2H,s), 6.12( 2H,d,J=8Hz), 6.58(lH,s), 6.64(lH,s), 7.57(2H,d,J= 8Hz)〇 參者窖例4

4 -氤-氬代- 4H-BB·.啶-1-某）-fi-硝某笼胺 首先，使含有l.Og 3-氯-4-氰-6-硝基笨胺，50 7 mg 4 -羥基吡啶，330mg 86〆氫氧化鉀，及5ml二甲亞碾之混 合物於11〇υ油浴中加熱3小時。此後續步驟Μ參考實例3 之相同方法進行，得到8 3 6 m g 4 -氰-3 - ( 4 -氧代-4 Η -啦啶-卜基）-6 -硝基笨胺之晶體。 熔點：354-3571 (分解） 元素分析（分析為Cl2H8N4〇3) 計算值：C,56.25; Η，3.15; N,21.87(〆） 實測值：C, 56.2 5; Η,3.27; N,21.83(涔） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 6 . 28 ( 2 Η ,d,J = 8 Ηζ ) , 7.13(lH,s), 7.92(2H，d，J=8Hz), 8.24(2H，br.s), 8.68(lH，s)。 4-氣-5-(4-氬代-0-吡啶-1-基）-1.2-伸笼二胺 首先，含有490mg 4_氰- 3- (4 -氧代- 唯-1-基）- 6-硝基苯胺，642mg鐵粉，4ml水，16*nl.乙醇及0.2ml之2N 塩酸的混合物於油浴中加熱1小時。此後之步驟Μ參考實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 1 I---^-------裝-- (請先閲讀背面之注意事為哄寫本頁) ’1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 2) 例3之相同方法進行，得到粗製晶體。然後，4 〇 5 m g粗製晶 體K甲醇/異丙醇再結晶，得到274mg 4 -氰- 5- (4 -氧代-4H -吡啶-1-基）-1,2 -伸苯二胺。 熔點：3 2 1 - 3 33 t (分解） 元素分析（分析為C12H10N4O) 計算值：C,63.70; H,4.46; 24.77(%) 實測值：C, 63.57; H,4.59; H，24.41(〆） H^NMRCde-DMSOS ： 5.21(2H,s), 5.90(2H,s), 6.17( 2 Η，d，J = 8 Η z ) , 6 . 5 9 (1 Η，s ) , 6 . 8 2 (1 Η，s ) , 7 . 7 3 ( 2 Η，d，J = 8He) 〇 參考管例5 [| - — 1 NH3 il — cY^i — ^N, /^¾¾. Me2N〇2S We2NC55 11 WeiN〇xs λΛ -二甲胺碏醯基Ί u -氬代- 4H-吡啶-1-某）-6-硝某笼 首先，使含有3.Og 3-氯-4-二甲基胺磺醯基-6-硝基 笨胺、1.39g 4 -羥基吡啶、0.91g之86〆氫氧化鉀，及20 ml二甲亞砸之混合物於130¾之油浴中加熱1.5小時。Μ參 考實例3相同之方法進行後續步驟，得到1.675g 4 -二甲基 胺硝醯基- 3- (4-氧代- 陡-1-基）-6.-硝基苯胺。 溶點：344-3471C (分解） 元素分析（分析為C13H14N4O5S) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ΤΣ (請先閱讀背面之注意事\{ 填寫本頁) -裝. 線 30Q8d4 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（23 ) 計算值：C.46.15; Η,4·17; N，16.56; S,9.48(%) 實測值：C,46.11; Η,4.22; N,16.36; S,9.37(谇） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 2.56(6H,s), 6 . 1 6 (2H , d,J = 8Hz), 7.09(lH,s), 7 . 7 1 (2H , d , J = 8Hz) , 8 . 25 ( 2H , br . s) , 8.51( 1H , s)。 4 -二甲基胺碏醢基-5- (4-氬代- 4H -Bth啶-1-某1-1.?.-柚笼 某二防 首先，含有1.50g 4 -二甲基胺磺醯基- 3- (4 -氧代- 4H-Btt啶-1-基）-6 -硝基苯胺，1.49g鐵粉，9b1水，36ml乙醇， 及0.45ml 2N塩酸之混合物於油浴中藉加熱回流45分鐘。 以實例3之相同法方法進行後续步驟，得到粗製晶體。該 粗製晶體Μ甲醇/異丙醇再结晶，得到1 . 3 0 g 4 -二甲基胺 磺醯基-5 - ( 4 -氧代-4 Η -吡啶-1 -基）-1 , 2 -伸笨二胺之晶體 0 熔點：334-336¾ (分解）-兀素分析（分析為C13H16N4O3S) 計算值：C，50.63 ; H,5.23; H, 18.17 ; S,10.40(^) 實測值：C,50.43; H,5.28; N, 18.16; S, 10.58( H^NMRide-DMSO)^ ： 2.51(6H,s), 5.21(2H,s), 5.90( 2H,s), 6 . 17 (2H,d , J = 8Hz) , 6.59(lH,s), 6.82(lH,s), 7.73(2H，d,J=8Hz)〇 參者窨例ft (請先閱讀背面之注意事《填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300dti4 A7 B7 五、發明説明（24)

4 -防某-5-硝某-2-(4 -氬代-4H-HH·.啶-1-某-三氤申某茉( beneotrifluoride) 首先，含有2.40g 4-胺基-2-氯-5-硝基三氟甲基苯、 2.0g 4-羥基吡啶、684mg 86%氫氧化鉀、15ml二甲亞堀i 之混合物於7〇υ油浴中加熱2小時。冷却混合物，並將冰 水加至混合物中。過漶沉澱之粗製晶體並Κ甲醇/乙酸乙 糖再結晶，得到2 . 6 9 g 4 -胺基-5 -硝基-2 ( 4 -氧代-4 Η -啦啶 -1-基）三氟甲基苯之晶體。 熔點：2 7 4 - 2 7 5 ¾ 元素分析（分析為C12H8N3O3F3) 計算值：C, 48.17; H,2.70; N,14.04; F，19.05(〆） 實測值：C，48. 12; Η, 2.78; N, 13.98; F,19.11(〆） H1-NMR(d6-DMS0)S ： 6.19(2H,d,J=8Hz), 7.17(lH,s), 7.74(2H，d,J=8Hz), 8.17(2H，br,s), 8.38(lH,s)0 4-(4-氬代- 4H-BH·.啶-1-某）-5-三氤甲基-1.2-4申笼二防 首先，使含有2.56g 4 -胺基-5-硝基- 2- (4-氧代- 4H-吡啶-卜基）三氟甲基苯，2.87g鐵粉，14.4ml水，57.6ral 乙醇，及0.86ml 2N塩酸之混合物於油浴中加熱回流45分 鐘。以參考實例3之相同方法進行後續步驟，得到1.73g 4-(4-氧代- 4H -吡啶-1-基）-5-三氟甲基-1,2-伸苯二胺之 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事4填寫本頁) ，-° 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 Z 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（25 ) 结晶。 熔點：264-266"C (分解） 元素分析（分析為Cl2Hl0N3〇F3) 計算值：C，53.53; H，3.74; N,15.61; F，21.17(〆） 實測值：C,53.55; H，3.87; N，15.52; F,21.30(〆） Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 5.23(2 Η , br . s) , 5 . 53(2H , br . s ), 7.57 (2H , d , J = 8Hz ) , 6 . 09 ( 2H,d,J=8Hz) , 6.54(lH,s), 6.86 (1H , s) 〇 審例1

fi-a ^ -7-(4 -g, -4H-DH-. -1-¾ ) - }. a- - m pf m afet - 2.3- 二顒 首先將9.007g 7-氟-6-硝基-1,4-二氫Df噚啉-2,3-酮 ,7.61 lg 4-羥基吡啶，及5. 219g之氫氧化鉀粉末添加至 120ml之無水二甲亞楓中。混合物於1301C,氮氣中攪拌2 小時。接著，添加50ml冰水及30ml 4Ν塩酸至該反應混合 物以使其成為弱酸性（PH3至4)。過滤所得黃色沉澱物，並 以水清洗。該沉澱物藉加熱溶解於含有560ml水及56ml濃 氨水之混合物中。添加一克活性硫至該所得混合物中，攪 拌並過滹。Μ濃塩酸中和漶液並K冰冷却。然後過濾沉澱 物晶體並依序Κ水、甲醇及乙醇清洗。乾燥所得之晶體， 2 5 n 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事β 填寫本I) { 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 得到 7.56g 6 -硝基- 7- (4 -氧代-4H-Dtt 啶-1-基）-1,4 -二氫 哼鸣啉-2,3 -二酮（後文簡稱為la)。 熔點：> 3 0 0 t： 元素分析（分析為C 1 3 Η 8 N 4 0 5 ) 計算值：C,52.0; Η,2.69； Ν,18.66(^) 實測值：C,51.83; Η,2.89; N,18.69(允） Hi-NMRide-DMSOJS： 6.22(2H,d,J=7；4Hz), 7.21(1H,s), 7 . 78 (2H , d , J = 7 . 4Hz) , 8 . 00 (1H , s) IR(純）：3080,2920,2580,1730,1695,1635,1595cm-1 化合物I a之硫酸塩： 熔點：> 3 00 Ό 元素分析（分析為 Cl3H8N4〇5· 1/2H2S04· H2〇) 計算值：C,42.51; Η,3.02; N, 15.25; S,4.36(〆） 實測值：C, 42.27; H，3. 10; N, 15.65; S ,4.36(%) H 1-NMR (de-DMSO) δ ： 6 . 81 ( 2H , d , J = 7 . 6Hz) , 7.33(lH,s), 8 . 0 5 (1 H , s ) , 8 . 3 0 ( 2 H , d，J = 7 . 4 H z 0。 化合物la之膽鹼塩M下列方式獲得。 首先，將2.70g(9.0mmol)6 -硝基- 7- (4 -氧代- 4H -啦啶 -1-基）-1,4 -二氫nfD|啉-2,3 -二酮添加至30ml丙酮並攪拌 。接著將2 . 2 5 m 1 (1 0 . 0 m m ο 1 , 1 . 1當量）之5 0 X氫氧膽鹼水 溶液加入該混合物中並授拌。靜置混合物1 . 5小時，並過 漶如此形成之沉澱物再以丙酮清洗。所得之摻紅色的橘紅 色沉澱物藉加熱溶解於200ml乙醇。Μ活性碳處理該溶液 並過滤。濃縮漶液至原始體積之四分之三並使之冷却。過 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項《.寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 6 經濟部中，央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 7 ) 濾沉澱晶體，得到3 . 5 8 g膽鹼塩之晶體，產率為8 8 . 9〆。 熔點：2 30 -2 3 3 t： 元素分析（分析為 Cl3H7N4〇5· C5H14H0· 2.5H2O) 計算值：C,48.21; Η, 5.84; N, 15.62; H2O, 10.04(〆） 實測值：C,48‘40; Η, 5.80; N, 15.86; H2O,10.20(〆） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 3.11(9H,s), 3 . 4 1 ( 2 Η , t , J = 4 . 6 Ηζ), 3.85(2H,m), 6 . 1 4 (2 Η , d,J = 7.4 Ηζ) , 6.87(lH,s), 7.71( 2Η,d,J = 7.8Ηζ) , 7.82 (1Η , s) 〇 管例2 α

-2 . 3 -二嗣 首先，將267mg 7 -氟-6-硝基-1,4 -二氫nf鸣咐- 2,3- 二酮，171nig 3 -氯-4-羥基吡啶，及92nig氫氧化鉀粉末添 加至3ml無水二甲亞碾。混合物於氮氣中130P下反應80分 鐘。接著添加冰水及4Ν塩酸至該混合物中，Μ調整其pH值 至約2。過漶所得黃色沉澱，並Μ水清洗。沉澱物於二甲 基甲醛及水之混合物中再结晶，得到3 7 6 mg黃白色之6-硝 基_7_(3_氯_4 -氧代_4H-Dtb陡-1-基-二氫時D等咐-2, 3-二酮。 熔點：> 3 0 0 ^0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n n 於衣 訂 (請先閲讀背面之注意事il?寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 元素分析（分析為 C13H7N4O5C1 ♦ C3H7N0 · H20) 計算值：C, 45·13; Η，3.79 ; N,16.45; Cl ,8.33(涔） 實測值：C, 45 .14; Η ,3.46; N, 16.33; Cl,8.57(允） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 6.38(lH,d,J = 7.8Hz) , 7 . 27 (1 Η , s), 7 . 86 (1Η , dd , J = 7.8,2.4Hz) , 8.02(lH,s), 8.42(lH,d,J = 2.4Hz) , 12.43 (2Η，br . s)。 管例3

fi-硝某一7-(3-¾尚某一4 -氢 - 瞭一1_ 某）一1.4 -二氣口夸 B 咢 瞅-2 . ·?-二 Βϋ 首先，將677mg 7 -氟-6-硝基-1，4 -二氫時鸣_-2,3-二酮，840mg 4-羥基-3-硝基吡啶，403mg氫氧化鉀粉末加

I 入6ml無水二甲亞掘1。使混合物於氮氣中130¾下反應2小 時。接鑕的步驟K實例2之相同方法進行。所得沉澱物於 二甲基甲醛及水中再结晶，得到672mg 6 -硝基- 7- ( 3 -硝基 -4-氧代啶-1-基）-1,4 -二氫 of D| 啉-2,3-二 _ 之紅 色晶體。 熔點：> 3 0 0 t 元素分析（分析為（：i 3 Η 7 N 5 0 7 ) 計算值：C,45.23; Η,2.04; N ,20.09(^) 實測值：C，45.25; Η ,2.82; N ,20.20(^) I 1 I I I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事Jl'$馬本頁) ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 28 A7 B7

五、發明説明（29 ) Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 6.62(1 Η ,d,J = 7 . 8 Ηζ) , 7.40(lH,s) 7.96(1Η,dd,J=7.8,2.ΟΗζ), 8.06(lH,s), 9.11(lH,d,J= 2 . ΟΗζ) 〇 窨例4 ct Η Η fi-硝某- 7- η·5-二氪-4-氬代-4H-DH·. Dg -1-¾ )-1. 4-Z： M Pf 指瞅-2 . 3 -二酾 首先，將 1.129g 7 -氟-6-硝基-1,4 -二氫 Bfnf 啉- 2,3-二酮，1.648g 3,5-二氯-4-羥基吡啶，及6721^氫氧化鉀 粉末加入l〇ml無水二甲亞楓中。使此混合物於130C,氮 氣中反應3小時。Μ實例2之相同方法進行後繽步驟。所得 沉锻物藉加熱溶於二甲基甲醛，該溶液再以活性碳去色並 過漶。添加等量的水至其中，並靜置溶液至隔夜，得到 1.4738 6-硝基-7-(3,5-二氯-4-氧代-411-吡啶-1-基）-1, 4 -二氫Dfi^啉-2,3 -二酮之晶體。 熔點：>300 υ 元素分析（分析為C13H6N4O5CI2· 1/2Η20) 計算值：C,41.29; Η, 1.87; Ν, 14.82; Cl，18.75(〆） 實測值：C，41.47; H,1.84; N, 15.08; Cl,19.01(〆） Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 7.39(lH,s), 8.06(lH,s), 8.55( 2H , s) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事^f寫本頁) { 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) g例5

fi - g -7-(4-Μ^-4Η-Β»·‘1^-1-^Ε)-1·4-Ζ1^ΙϋΙΐΜΒΜ：-2.3-: 酮 首先，將 4.266g 4 -氟- 5- (4 -氧代- 4H-Dtt 啶-1-基）-1， 2 -伸笨二胺，及1.927g草酸加入48ml之4N塩酸中。混合物 加熱回流2.5小時。反應後，過漶沉澱之晶體，Μ水清洗， 並乾燥得到3.920g 6 -氟-7-(4 -氧代- 4H-BH;啶-卜基）-1, 4 -二氫卩|枵啉-2,3 -二酮。 熔點：> 3 0 0 ^ 元素分析（分析為C13H8N3O3F ♦ 0.2H2〇) 計算值：C,56.40; Η,3.06; N,15.18, F,6.86(〆） 實測值：C,56·21; H.3.19; N, 15.24; F, 6.93(〆） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 6.23 ( 2 Η , d , J = 7 . 8 Ηζ ) , 7.13(lH,d, 裝 訂 务 (請先閱讀背面之注意事為珙寫本頁) (

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 經濟部中央.標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（31 ) E_ 首先，含有1.93g 4-氯-5-(4-氧代啶-1-基）-U2 -伸苯二胺，2.21g草酸，及40ml 2N塩酸之混合物於油 浴中加熱回流2小時。冷却該混合物並過滅沉澱晶體，得 到 2.1g 6 -氯- 7- (4 -氧代- 啶-1-基）-1,4 -二氫 〇f 枵啉 -2 ,3 -二酮之粗製晶體。（熔點：MOOC)。接著該500mg之 粗製產物K二甲基甲醛及水再結晶，得到299mg 6 -氯- 7- ( 4 -氧代-4 Η - nth 啶-：!-基）-1 , 4 -二氫口f η等啉-2 , 3 -二酮。 熔點：4 2 0 - 4 4 5 t (分解） 元素分析（分析為Cl3H8H3〇3Cl ♦ 1/4H20) 計算值：C,53.07; Η,2.91; N,14.28, Cl ,12.05(〆） 實測值：C,53.09; Η,2.83; N,14.24; Cl ,12.36(^) Η 1-NMR(D2O-HNO3) δ ： 7.4 6(2H,d,J = 8Hz) , 7 . 57 (1 Η , s ), 7.59 (1H，s)，8.57 (2H，d , J = 8Hz)。 窨例7

NC R-S X - 7- (4-M it - 4H-P»-· -1-¾ )-1.4-z： M Pf 0 M - 2.3- 二順 首先，使含有246mg 4 -氰- 5- (4 -氧代- 4H-€啶-1-基） -1，2 -伸苯二胺，2 9 4 m g草酸，5 m 1 2 N塩酸之混合物於油浴 中加熱回流2小時。冷却混合物並過濾沉澱晶體。接著進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X297公釐） 3 1 裝 訂 線 (-請先閲讀背面之注意事為 $寫本頁) { A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 32) 一 步 Μ 2N塩 酸使由此 獲 得 之 2 8 4 m g粗製晶體 再 結晶， 得 到 201m g 6 - 氰 -7- (4-氧 代 _ 4 Η _ 吡 啶 -1 -基）-1 , 4- 二氫Of 啉- 2 , 3- 二酮 0 熔 點 ：41 0- 415 Ό (分 解 ) 元 素 分析 (分析為C i 4 He Ν4 〇3 • 3/4H 2〇) 計 算 值： C， 57.23； Η ,3 .26 ； Η ,1 9 . 07 (〆） 實 測 值： C， 5 7.5 4； Η ,3 .33 ； Η ,1 9 . 10 (〆） 1 _ NMR (D2 0 - HNOs) δ ： 7 .50( 2Η ,d ,J = 8Hz), 7 . 68 (1H , S ) » 7 . 88 (1H， S)，8.72 (2H , d , J = 8Η Z ) 0 實 例 α η 一％ G Ό 一 k 1 |i 1 八。 Η 甲某 胺 碏脑某-7 -(4- 氧 代 -4H - DH: 0$ - 1 - 華 )-Pf 瞋 啉 -2 . 2_= 二 酮 首先 > 含有5 0 0 m g 4- 甲 基 胺 磺 醯基-5 - (4 -氧代- 4H -吡 啶 -1 -基）-1 ,2 -伸笨二胺， 438 m g 草 酸，及1 0 m 1之2N塩酸之 混 合 物於 油 浴中加熱 回 流 3小時。 冷却混合 物 並以氧 水 使 之 鹼 化。 過 濾沉澱晶 體 0 接 著 » 使 如此獲得之534mg 粗 製 晶 體 進一 步 於二甲基 甲 醛 及 水 中 再 结晶，得到2 0 1 m g 6 -二 甲 基 胺磺 醯 基-7 - (4- 氧 代 -4H - 吡 啶 -1-基）- 1 , 4-二氫 Df B咢 啉 -2 ，3 -二酮。 熔 點 ：40 0 - -40 5 ¾ (分 解 ) 扣衣— (請先閲讀背面之注意事sf#寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 32 訂 線

CHjCH3CH3 A…0 B7 五、發明説明（3 3) 元素分析（分析為Cl5Hl4N4〇5S· 1/4H20) 計算值：C,49. 11; Η,3.98; Η, 15.27; S,8.74( 實測值：C,49.22; Η ,4.10; N, 15.37; S ,8.72( 1-NMR(D2〇-HN〇3)5 ： 2.17(6H,s), 6.91(2H,d,J=7Hz) 7.13(lH,s), 7.37(lH,s), 8 . 1 0 ( 2H , d , J = 7Hz) 〇 當例9 CHjCHjCH,

II I

H 6-硪某-7-(4-氬代-4>^1#.眭-1-某）-1-(正丙基）-1.4-二氫 口f ng 瞅-2 . .i-二齦 首先，將1.2 44g 7-氟-6-硝基-1-(正丙基）-1,4-二氫 〇fD|啉- 2,3 -二嗣，952mg 4 -羥基吡啶，及711ms氫氧化鉀 粉末加入l〇ml無水二甲亞阻中。於氮氣中，130¾下攪拌 混合物3.5小時。然後添加50ml水至該混合物中，並以4N 塩酸酸化該混合物（P Η 2至3 ),得到黃色沉澱。過瀘沉澱物 並於二甲基甲醛中再结晶，得到1.08g 6 -硝基- 7- (4 -氧代 -4H-啦啶-卜基）-1-(正丙基）-1,4 -二氫哮鸣啉-2,3-二酮 Ο 熔點·· > 3 0 0它 元素分析（分析為Cl6Hl4N4〇5· 0.2Η20) 計算值：C,55.56; Η,4.20; N, 16.20(%) 實測值：C, 55.63; Η,4.29; N, 16.37(^) H1-NMR(d6-DMS0)S ： 0.94(3H,t#, J = 7.2Hz), 1.65(2H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------^------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項{ 本I) ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 33 A7 B7 五、發明説明（34) 4.10(2H,m), 6.21 (2H,d,J = 7.6Hz) , 7.77 ( 2 Η ,d,J = 7 . 6 Ηε) ,7.86(lH,s), 8.02(lH，s)。 啻例1 0

6-硝某一7-(3-@某一4-氨1^-4!^-叫.唯一1-某）一1-(不两某）一 1.4-二氩時瞋瞅-2.3-二酾 首先，使80 3 mg 7-氟-6-硝基-1-(正丙基）-1,4-二氫 〇1枵啉- 2,3 -二酮，700mg 3 -硝基-4-羥基吡啶λ及365mg 氫氧化鉀於130¾之無水二甲亞遇中Μ實例9之相同方法反 應4.5小時。得到1.05986-硝基-7-(3-硝基-4-氧代-411-吡啶-卜基）-1-(正丙基）-1,4 -二氫時枵啉-2 ,3 -二酮。 熔點：> 3 00 1 元素，分析（分析為C16H13N5O7· O.3H2O) 計算值：C,48,94; Η ,3.49; N,17.83(〆） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實測值：C,49.02; Η,3.68; N,17.92(〆） Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 0 . 94 ( 3 Η,t,J = 7.4 Ηζ) , 1.66(2H,m), 4.06(2H,m), 6.64(lH,d,J=7.8Hz), 7.98(lH,m), 8.00( lH,s), 8.10(lH,s), 9. 1 2 (1 Η , d , J = 1 .8Hz) , 12.46(1H, b r . s ) 〇 啻例1 1 34 (請先閱讀背面之注意事1 V寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 5)

R - ( 4 - M it - 4 Η - 〇Ff. - 1 - ^ ) - 1 . 4 - Z： g Df DH - 2 . ~ 83 首先，4.84984-(4-氧代-411-啦啶-：1-基）-1,2-伸苯 二胺及2.402g草酸添加至60ml之4N塩酸中。該混合物於氮 氣中藉加熱回流2.5小時。混合物冷却後過滹沉澱晶體並 以二甲基甲醛再結晶，得到4 . 7 8 6 g 6 - ( 4 -氧代-4 H -吡啶-1-基）-1,4 -二氫時11¥ 咐-2,3 -二酮。 熔點：> 3 0 0它 元素分析（分析為C 13H9N3O3) 計算值：C,61.18; H,3.55; N,16.46(〆） 實測值：C,6 0.9 4; H,3.62; N, 16.37(〆）。 ft -硝某-7 - ( 4 - M if： - 4 Η - n»·. Ig -1-¾ )-1.4- - Ά PfngB^ - 2.3-二酾 首先，於冰冷下將510mg 6-(4 -氧代- 4H-Dtt啶-1-基）-1,4 -二氫DfBi啉-2,3 -二酮添加至5ml濃硫酸中，並使其溶 於其中。然後，添加253mg硝酸鉀至該所得溶液。混合物 於60t：加熱授拌3小時。接著，添加20ml冰水至該混合物 中，並K4N氫氧化納溶液調整此溶液之pH至5。過瀘沉澱 之黃色晶體。Μ水清洗如此獲得之晶體並乾燥得到426mg 6 -硝基- 7- (4 -氧代- 4H -啦啶-1-基）-1,4 -二氫Df垮啉- 2,3-二萌。 · 熔點：> 3 0 0 Ό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 I--------非衣-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) ,ιτ 線 3G08ii4 at B7 五、發明説明（36) Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 6.20 ( 2 Η ,d,J = 7 . 8 Ηz ) , 7.20(lH,s), 7.76(2H,d,J=7.8Hz), 7.99(lH,s)。 經1H-HMR及HPLC確認化合物6 -硝基- 7- (4-氧代- 4H-吡 啶-1-基）-1,4 -二氫時11¾啉-2 ,3 -二酮與實例1獲得之化合 物la為相同物質。 管例1 2 ΝΗι ΝΗΖ 6-(4 -氣代- 4H-BH·.唯-1-某）-7 -三氩申甚-1 .4 -二氩呤峰瞅 二顧 首先，使含有300mg 4-(4 -氧代- 啶-卜基）-5 -三 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項{本頁吣

氟甲基-1,2 -伸苯二胺，301mg草酸，及6ml 2N塩酸之混合 物於油浴中加熱回流7小時冷却混合物，並過漶沉澱晶體 。接著，使333mg如此獲得之粗製晶體於二甲基甲醛及水 之混合物中再结晶，得到216mg 6-(4 -氧代- 4H -吡啶-1-基 )-7 -三氟甲基-1,4 -二氫〇f B等咐-2,3 -二酮。 熔點：410-420t 元素分析（分析為C14H8H3O3F3 · 1/4H20) 計算值：C,51.31; Η ,2.61; N,12.82; F,17.39(〆） 實測值：C,51.36; Η,2.87; N, 13.04; F ,17.11(^) Η 1-NMR (de-DMSO) δ ： 6 . 18 ( 2 Η , d , J = 8 Ηz ) , 7.22(lH,s), 7.55(lH,s), 7.70 (2H , d,J = 8Hz) , 12.33 (2H,br) 〇 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（37) 窨例1

-硪某-7-(3-氟-4-氬代-4^»；啶-1-某）-1.4-二氩晬11驾_ 2 . 3 -二酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先，將127mg 7 -氟-6 -硝基-1,4 -二氫時鸣咐- 2,3-二酮，96rag 3 -氟-4-羥基吡啶，及55mg氫氧化鉀粉末添加 至12ml無水二甲亞碾中。混合物於氮氣中，13010下搜拌 3小時。接著，添加50ml冰水至該反應混合物中，並以2Ν 塩酸中和該混合物。過濾所得沉澱物，並K水清洗。Μ 3ml IN氫氧化納溶解該沉锻物。以活性碳處理該溶液並過 瀘。漶液以濃塩酸中和。過滤沉澱晶體並使之乾燥，得到 147mg 6 -硝基-7-(3 -氟-4-氧代- 4Η-€ 啶-1-基）-1,4 -二氫 哼啉-2 , 3 -二酮。 熔點：> 3 0 0 10 元素分析（分析為Cl3H7N4〇5F* 0.3H20) 計算值：C,48.25; Η,2.37; N, 17.31; F,5.87(^ 實測值：C,48.09; Η,2.61; N,17.49; F,6.27(^) Η 1-NMR(de-DMSO) δ ： 6.46(1 Η,dd,J = 9.0,7.4 Ηζ ) , 7.28( lH,s), 7.85 (1Η,dd,J=7.6,2.ΟΗζ) , 8 . 08 (1 Η , s ) , 8 . 37 ( lH,dd,J=7.8,2.0Hz)〇 啻驗例1 37 (請先閱讀背面之注意事項f 本頁) 裝· 訂 -線· 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（38) 分析6 -硝基- 7- (4 -氧代-4H-0tt啶-1-基）-1,4 -二氫時D等啉-2,3 -二酮（la)對NMDA受體之甘胺酸结合位置的競爭性结合 Ο 首先，Slc-tfistar大老鼠（體重為250至300g)之大腦 皮質於20倍體積之5mM Tris乙酸緩衝液[含lmM EGTA, 0.1 niM PMSF,及 0.01〆枯草桿菌素（Bacitracin), pH7.4]中 均質化。大腦皮質於50,OOOxg離心30分鐘，並使之再懸浮 於媛衝液。重覆此過程四次。將最終懸浮液貯存於- sot: 。於室溫下解凍此冷凍之懸液，並於〇.〇8〆Triton X-100 溶液中，2¾下培育10分鐘。然後，清洗所得懸浮液兩次， 並懸浮於50mM Tris -乙酸塩緩衝液（PH7.4),得到膜樣本 。膜樣本與1 0 0 η Μ [ 3 Η ]甘胺及糸列濃度之實例1獲得之化合 物la的溶液混合。混合物於〇υ培育10分鐘。稀釋各反應 物並使用Whatman GF/C漶紙過濾Μ終止反應，並藉液體內 爍計數器測定殘留於滤紙上的放射性。以lmM非放射性甘 胺酸進行非專一性结合之分析以決定ICso值。化合物la之 IC5〇值係使用YM900(W0 92/07847所述之實例15之化合物） 作為對照組，Μ上述相同方法來決定。結果示於表2。 (請先閱讀背面之注意事項< :寫本頁) -裝. 、-=* 線 本紙張尺.度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38 3G08iji4 A7 B7 m. 修. 附件三 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（3 9 表 化合物 ICso(Μ M) la 6.6 YM900 67 a )使用之t 3 H ]甘胺酸 化合物la呈現約YM900之〗〇倍強度括抗效果。 宣驗例？ 分析6 -硝基，7-(4 -氣代-4H -吡啶-l -基）-1，4_二董時拷淋-2,3-二銅（la)對AMPA受體之競争性结合 首先，Slc-Wistar大老鼠（醱重為250至300g)之大腦 皮質於10倍體積之30·Μ Tris乙酸缓衝液（含2·5·Μ CaCl2, PH7.1)中均質化。此大腦皮質於30,000xg離心15分嫌並再 懸浮於緩衝液。重覆此過程三次。將最終懸浮液貯存於 -80t：。於室溫解凍此冷凍懸浮液並懸浮於30·Μ Tris -乙 酸塩缓衝液（含 2.5·Μ CaCl2及 100mM KSCH, pH7.1),得到 膜樣本。膜樣本與βΟηΜΡίΠΑΜΡΑ及条列濃度之化合物la的 溶液混合。混合物培育於0T30分鏟。稀釋各混合物並使 用W h a t b a n G F / C濾紙遇濾以终止反 , ϋ液觼内爍計數器 測定殘留於濾紙上的3H放射性。以1·Μ非放射性的g胺酸 進行非專一性結合之分析以決定ICso值。使用YM900作為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 39 (修正頁） 37466

經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 五、發明説明（40) 對照組，Μ上述之相同方法決定化合物la之IC5〇值。结果 示於表3。 表 3 化合物 ICso( μ M) a) la 0.10 YM900 0.28 )使用之[3H]AMPA N=\ Vn H 丫 0 〇2N> N入〇 YM900 如本發明，氧代吡啶基睹鸣啉衍生物為一種新穎化合 物，圼現著與中樞神經元之NMDA受體及AMPA受體有關之明 顯拮抗效果。本發明化合物因其可抑制激化胺基酸與NMDA 受體及AMPA受體之结合，故其可有效作為由激化胺基酸造 成之神經性失調的治療藥物。 熟習此技藝者將可察覺各種其他可容易達成之修改而 不超出本發明範圍及精神。據此，在此所附之申請專利範 圍不應受限於前文之描述，而且此申請專利範圍應可解釋 得更廣泛。 ----.-----批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項气八頁) 「 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 40

Claims (1)

1. 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 x 297公釐) 1 〇wUG^4 H3

   ο o \—/ -^-/(\ 氫-C 為 C R1經 中或-C 其 ，C 基或 甲氫 基 烷 為 Π 及 鹵 三 基 氛 基 硝 素 鹵 氫 為 2 R 為之 R4群 ; 組 氫成 為所 R3基 ; 硝 基及 醛素 磺鹵 胺自 之選 代別 取 個 基為 院R5 4 負 圍 範 利 ; 專 基謫 代申 取如 5 數 整 之 2 至 ο 爭 競 於 用 使 係 物 成 组 蕖0 之 項 受 酸 。 胺 者麩 激對 刺係 度 -過物 元成 經組 神藥 之醫 成之 造項 酸 4 基第 胺圍 化範 瀲利 由專 制請 抑申 性如 6 性 經 神 該 中 其 物 成 組 藥0 之 項 ο 4 者第 性圍 活範 抗利 拮專 有請 具申 鼸如 亨 ' 症 呆 痴 年 老 r C 症者 氏群 生組 金之 巴成 由組 自癎 落癲 種及 一 症 少蹈 至舞 係氏 病頓 疾丁 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱)