HUT72064A - Oxopyridinylquinoxaline derivative and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Oxopyridinylquinoxaline derivative and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72064A
HUT72064A HU9501026A HU9501026A HUT72064A HU T72064 A HUT72064 A HU T72064A HU 9501026 A HU9501026 A HU 9501026A HU 9501026 A HU9501026 A HU 9501026A HU T72064 A HUT72064 A HU T72064A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nitro
lower alkyl
hydrogen
carbamoyl
halogen
Prior art date
Application number
HU9501026A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501026D0 (en
Inventor
Susumu Takada
Nobuo Chomei
Makoto Adachi
Masami Eigyo
Kazuo Kawasaki
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of HU9501026D0 publication Critical patent/HU9501026D0/hu
Publication of HUT72064A publication Critical patent/HUT72064A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

» A találmány tárgya a központi idegrendszerben glutamát receptorokkal szemben antagonista hatással rendelkező oxo-piridinil-kinoxalin származékok, amelyek különösen az NMDA receptorokkal és az AMPA receptorokkal szemben fejtenek ki antagonista hatást .
Az L-glutamin sav és az L-aszparaginsav aminosavak neurotranszmitter anyagok, amelyek aktiválják a központi idegrendszerben (CNS) a neuronokat. Azonban amennyiben ezek az aktiváló aminosavak a neuronok körül túlzott koncentrációban felgyűlemlenek ez a neuronoknak hiper stimulálását indukálja és különféle neurológiai betegségeket eredményez, amelyek lehetnek pl. Parkinzon kór, senil dementia, Huntington kór és epilepszia. Továbbá lehet iszkémia után megfigyelhető hyponoia illetve hypokinesis, továbbá anoxia, alacsony vércukorszint vagy fej vagy gerinc agy trauma (McGeer és munkatársai, natúré, 263, 517-519 (1976) ; Simon és munkatársai, Science, 226, 850-852 (1984), Wieloch, Science, 230,
681-683 (1985); Fádén és munkatársai, Science, 244, 798-800 (1989) ; Turski és munkatársai, Natúré, 34 9, 414-418 (1991) .
A szakirodalomból ismert, hogy a fenti aktiváló aminosavak a központi idegrendszerre a neuronokon található glutamát receptorokon keresztül hatnak. Ennélfogva az olyan vegyületek, amelyek feltehetően az aktiváló aminosav receptorokhoz kötődnek illetve inhibiálják az aminosavak ehhez a receptorhoz történő kötését, alkalmasak lehetnek, hogy hatásos terápiás hatóanyagként alkalmazzuk őket a fenti betegségek illetve rendellenességek kezelésében és így ezek lehetnek epilepszia ellenes iszkémiás encephalopathy megelőző vagy parkinzon ellenes hatóanyagok. A glutamát receptor által kifejtett jelentős funkciókat leírták a nem elfogadott 6-25294 számú, a 6-239747 számú és a 6-228112 számú japán szabadalmi bejelentésben (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.); továbbá a WO 93/8173 számú szabadalmi bejelentésben (SCHERING); és az EP5725852A1 számú szabadalmi bejelentésben (BASF); továbbá más szabadalmi bejelentésekben.
A glutamát receptor két osztályba sorolható, amelyek az ioncsatorna típusú illetve a metabolizmus típusú osztályok. Az ioncsatorna típusú receptorokat további 3 csoportba oszthatjuk, hogy valamely antagonistához milyen szelektív kötést mutatnak.
receptoroknak,
Ezeket a csoportokat N-metil-D-aszpartát (NMDA)
2-amino-3-(3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-il)-pro panoát (AMPA) receptoroknak illetve kainát receptoroknak nevez zük.
Az NMDA receptorokat szelektíven aktiválja az agonista hatóanyag, amely lehet pl. NMDA illetve ibotén sav. Az NMDA receptorok hiper stimulálása lehetővé teszi, hogy a neuronokbán nagy mennyiségű kálciumion áramoljon, amely feltehetően a neurok elhalásának egyik oka. Eddig az NMDA receptorhoz szelektíven kötődő antagonista anyagként a D-2-amino-5-foszfo-valerát (D-AP5) és a 3 - [2-karboxi-piperazin-4-il] -propil-1-foszfát (CPP) , stb. ismertek.
Az AMPA receptorokat szelektíven aktiválja az agonista anyagok közül pl. az AMPA, a glutaminsav és a kiskalinsav. AMPA receptor antagonista anyagként különféle kinoxalin származékokat fejlesztettek ki. Ilyen származékok pl. a 6,7-dinitro-kinoxalin-2,3-dion (DNQX) (Ferrosan), a 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dión (CNQX) , a 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-szulfamoil-benzo(f)kinoxalin (NBQK) (Ferrosan) és a 6-imidazolil-7-nitro-kinoxalin-2,3-(1Η, 4Η)-dión (ΥΜ900) (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.).
Ezen származékok közül néhányat leírtak Honore és munkatársai,
Science, 241, 701-703 (1988); Sheardown és munkatársai, Eur. J.
Pharmacol., 174, 197-204 (1989) közleményeikben, valamint az
1992. május 14-én közzétett WO92-07847 számú PCT szabadalmi bejelentésben illetve a nem megadott 63-83074 számú, a 63-2508466 számú, az 1-153680 számú, a 2-48578 számú, a 2-221263 számú és a
2-221264 számú japán szabadalmi bejelentésekben.
Az NMDA receptorok egy alloszterikus hellyel rendelkeznek, amely glicinhez kötődik, továbbá egy olyan helyzetet tartalmaznak, amely a fent leírt agonista anyagokat felismeri. A szakirodalomban leírták, hogy a glicin által kötött alloszterikus helyzet igen nagymértékben elősegíti az NMDA receptorok működését. Az utóbbi években nagy érdeklődést mutattak olyan antagonista vagy módosító anyagok iránt, amelyek képesek glicin kötési helyekhez kötődni és ennek következtében befolyásolják az NMDA receptorok alloszterikus kötési helyeit. Ilyen antagonista glicin kötési helyekkel szembeni hatóanyag az 5,7-diklór-kinureniksav HA966 (Eur. J. Pharmacol. , 151, 161-163 (1988) ) .
A fent leírt DNQX és CNQX anyagokról kimutatták, hogy ezek antagonista hatást fejtenek ki az NMDA receptorok glicin kötési helyein, továbbá az AMPA receptorok glicin kötési helyein (Birch és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 156, 177-180 (1988); Drejer és munkatársai, Neurosci. Lett., 9.8, 333-338 (1989); Sheardown és munkatársai, Science, 247, 571-574 (1990)) . A dioxo-tetrahidro-kinolinokról ugyancsak mutatták, hogy antagonista hatást fejtenek ki a glicin kötési helyekkel illetve az AMPA receptorokkal szemben. Általában ezekről az anyagokról kimutatták, hogy ezek hatásos antagonista anyagok vagy az NMDA receptorokkal vagy az AMPA receptorokkal szemben, azonban általában egyidőben mindkét receptorra nem hatnak (Larsen és munkatársai ed. EXCITATORY AMINO ACID RECEPTORS, Chapter 11, ELLIS HORWOOD (1992)). Ezeket a vegyületeket a gyakorlatban azonban nem alkalmazák, mint központi idegrendszert kezelő hatóanyagokat, mivel igen nehéz az agyba juttatni őket.
A vegyületeket, amelyeket hatásosan terápiás kezelésben alkalmazhatunk a fent említett betegségek és rendellenességek kezelésére illetve a neuronok elhalásának vagy denaturálásának megelőzésére, amelyet az aktiviáló aminosavak okoznak feltétlenül hatásosan antagonista hatást fejtsenek ki egyidejűleg az NMDA receptorokkal és az AMPA receptorokkal szemben is (Mosinger és munkatáras!, Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)). Ennek következtében olyan vegyületek kifejlesztése szükséges, amelyek egyaránt antagonista hatást fejtenek ki az NMDA receptorokkal és az AMPA receptorokkal szemben is.
A találmány tárgya az (I) általános képletű oxo-piridinil-kinoxalin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy kis szénatomszámú szubsztituált cikloalkil-csoport;
R3 csoportok jelentése különféle szubsztituens csoportok, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, karbamoil-csoport és kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportjában az (I) általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nitrocsoport ;
R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport és kis szénatomszámú alkilcsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
A találmány szerinti vegyületek más csoportjában az (I) általános képletben
Ί
R es R jelentese egyaránt hidrogénatom;
R jelentese halogenatom, nitrocsoport, cianocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R^ csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom és nitrocsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
A találmány szerinti vegyületek más csoportjában az (I) általános képletben n jelentése 0.
A találmány szerinti vegyületek más csoportjában az (I) általános képletben
R4, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és
R2 jelentése nitrocsoport.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely aktív hatóanyagként az (I) általános képletű oxo-piridinil-kinoxalin-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
R jelentese hidrogénatom, halogenatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport , szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szén atomszámú cikloalkil-csoport vagy szubsztituált kis szénatomszámú cikloalkil-csoport;
R5 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, karbamoil-csoport és kis szénatomszámú alkilcsoporttál szubsztituált karbamoil-csoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az aktiváló aminosavak által okozott neuron hiper-stimulálás inhibiálására kompetitív alkalmazásban.
A találmány tárgya továbbá a fenti gyógyszerkészítmény, amely a glutamát receptorra antagonista hatást fejt ki.
A találmány tárgya továbbá a fenti gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az aktiváló aminosavak által okozott neuron hiper-stimulálás következtében létrejövő idegrendszeri betegségek kezelésére .
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az alábbiak közül legalább egy idegrendszeri betegség kezelésére, mint pl. Parkinson kór, senile dementia, Huntington kór és epilepszia.
A találmány tárgya továbbá eljárás az aktiváló aminosavak által kifejtett neuron hiper-stimulálás kompetitív inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a fent leírt vegyület terápiásán hatásos mennyiségét in vivő adagoljuk.
Ebből eredően a fent leírt találmány az alábbi előnyökkel rendelkezik (1) egy kiemelkedő NMDA receptorok glicin kötési helyeivel szembeni antagonista aktivitással és AMPA receptorral szembeni aktivitással rendelkező kinoxalin-származék, amely receptok a központi idegrendszerben találhatók; (2) gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az aktiváló aminosavak által okozott neuron hiper-stimulálás kompetitív inhibiálására; (3) gyógyszerkészítmény, az a glutamát receptorokkal szemben antagonista aktivitású; (4) gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az iszkémia vagy anoxia által indukált túlzott mennyiségű aktiváló aminosav jelenléte következtében létrejövő neuron hiper-stimulálásból eredő idegrendszeri rendellenesség kezelésére; és (5) az aktiváló aminosavak által kifejtett neuron hiper-stimulálás kompetitív inhibiálására alkalmas eljárás.
A találmány fenti jellemzői illetve előnyei a szakember előtt az alábbi leírásból és a szabadalmi igénypontokból világosan kitűnnek.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az alább leírt oxo-piridinil-kinoxalin származékok általában antagonista hatást fejtenek ki a központi idegrendszerben található NMDA receptorok glicin kötési helyeivel illetve az AMPA receptorokkal szemben. Ebből eredően az oxo-piridinil-kinoxalin származékok alkalmasak az aktiváló aminosavak által okozott neuron hiper-stimulálásból eredő fent leírt betegségek illetve rendellenességek kezelésére.
A találmány tárgya az (I) általános képletű oxo-piridinil-kinoxalin származékok, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy szubsztituált kis szénatomszámú cikloalkil-csoport;
csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, karbamoil-csoport és kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám (pl. n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület egy oxo-piridinil-csoportot tartalmaz, amely szubsztituált lehet és ez a kinoxalin-6- vagy 7-helyzetében található. A találmány szerinti vegyület új anyag, szerkezetét és gyógyszerészeti alkalmazását tekintve.
A halogénatom elnevezés alatt klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. A trihalo-metil-csoport elnevezés alatt trifluormetil-csoportot értünk. A leírásban a kis szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6-szénatomszámot tartalmazó alkilcsoportokat értünk. Ilyen alkilcsoportok pl. a metilcsoport, az etilcsoport, a butil-csoport és az izopropil-csoport. A kis szénatomszámú cikloalkil-csoport elnevezés alatt 3-6 szénatomszámot tartalmazó cikloalkil-csoportokat értünk. Ilyen kis szénatomszámú cikloal11 kil-csoportok, pl. a ciklopropil-csoport és a ciklobutil-csoport.
A szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a szubsztituál cikloalkil-csoport elnevezés alatt az R4 csoport esetében szubsztituensként a csoportok halogénatomot, aminocsoportot vagy karboxilcsoportot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületben előnyösen R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nitrocsoport, előnyösebben R4 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom. Előnyösen R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttál szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport; előnyösebben R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport vagy trihalo-metil-csoport és R2 jelentése legelőnyösebben nitrocsoport. Az (I) általános képletben R4 jelentése előnyöen hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösebben hidrogénatom. Előnyösen az általános képletben R4, R3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
Előnyösen csoportok olyan szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek pl. halogénatom, nitrocsoport és kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösebben a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom és nitrocsoport.
Az (I) általános képletben n jelentése 0-4 közötti egész szám, amennyiben n jelentése 0, csoport nem található az oxo-piridinil-csoporton. Más esetben a fenti általános képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egész szám, ebből eredően a találmány szerinti oxo-piridinil-kinoxalin származékokon az oxo-piridinil-csoporton található (R5) n csoport bármely szubsztituens kombi12 náció lehet és a szubsztituensek a 2-3-5- és 6-helyzet közül bármely helyzetben lehetnek. Az ilyen (R3)n csoportok példája amenynyiben n jelentése 4 és az R3 szubsztituensek mindegyike halogénatom,- vagy n jelentése 2 és R3 csoportok mindegyike halogénatom és az R3 csoport a 3- valamint az 5-helyzetben halálhatók; vagy n jelentése 1 és az R3 csoport jelentése halogénatom, amely a 3-helyzetben található; vagy n jelentése 1 és az R3 csoport jelentése alkilcsoport, amely a 2-helyzetben található; továbbá n jelentése 1 és R3 csoport jelentése nitrocsoport, amely a 3-helyzetben található. Előnyösen az (I) általános képletben n jelentése 0 .
Az előnyös találmány szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származékokban az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nitrocsoport ;
R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport és kis szénatomszámú alkilcsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
Előnyösebb találmány szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származékok, amelyekben az általános képletben
Rx és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom; jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; csoportok jelentése szubsztituens, amely lehet halogénatom és nitrocsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
Különösen előnyös találmány szerinti oxo-piridinil-kinoxalin származékok, amelyekben az általános képletben
R1, R3, és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom;
R2 jelentése nitrocsoport és n jelentése 0.
Az 1. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti vegyület példáit.
1. táblázat
R5 η
Η nitrocsoport H H 0
Η halogénatom H H 0 -
Η cianocsöpört H H 0 -
Η karbamoil-csoport H H 0 -
Η szulfamoil-csoport H H 0 -
Η trihalometil-csoport H H 0 -
Η nitrocsoport H kis szénatomszámú alkilcsoport 0 —
Η halogénatom H kis szénatomszámú alkilcsoport 0
Η cianocsöpört H kis szénatomszámú alkilcsoport 0 —
Η karbamoil-csoport H kis szénatomszámú alkilcsoport 0
Η szulfamoil-csoport H kis szénatomszámú alkilcsoport 0
Η trihalo-metil-csoport H kis szénatomszámú alkilcsoport 0
Η nitrocsoport H H 1 2-metil
Η nitrocsoport H H 1 3-klór
Η nitrocsoport H H 1 3-nitro
Η nitrocsoport H H 4 R5 jelentése fluoratom
Η nitrocsoport H H 2 3,5-diklór
Η nitrocsoport H kis szénatomszámú alkilcsoport 1 3-nitro
Η szulfamoil-szubszti- tuált kis szénatom- számú alkilcsoporttal H H 0
nitro halogénatom H H 0 -
Η halogénatom nitro H 0 -
Η nitrocsoport H H 0 fluoratom
Η trifluor-metil-csoport H H 1 fluoratom
Η nitro nitro H 0
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Ilyen elfogadható sók pl. az (I) általános képletű vegyület és valamely szervetlen sav, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, reakciójával képzett sók; továbbá az (I) általános képletű vegyület és szerves sav, mint pl. ecetsav, borostyánkősav, fumársav és szulfonsav, reakciójával képzett sók; az (I) általános képletű vegyület és szervetlen bázisok, mint pl. nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid reakciójával képzett sók; vagy az (I) általános képletű vegyület valamely szerves bázis, mint pl. trisz(hidroxi-metil)-amino-metán vagy kolin reakciójával képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyület sztereoizomer formában illetve tautomer formában létezhet, attól függően, hogy az (I) általános képletű vegyület milyen szubsztituenseket tartalmaz. Ezen túlmenően az (I) találmány szerinti általános képletú vegyület vagy ennek sói hidrát, mint pl. monohidrát és dihidrát formában is létezhetnek. A hidrát formákat és izomer formákat is beleértjük a találmány tárgykörébe.
A találmány szerinti vegyületeket az (1) reakcióvázlatban bemutatott vagy a (2) reakcióvázlatban bemutatott eljárás segítségével állíthatjuk elő.
(1) reakcióvázlat, ahol az általános képletekben X jelentése halogénatom; és R-*-, R3 , R3, R4 , valamint (R5)n jelentése az (I) általános képletre megadott .
Az eljárás szerint a (II) általános képletű halo-kinoxalin vegyületet a (III) általános képletű 4-hidroxi-piridinnel reagál16 tatjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, mint pl. dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, acetonban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen kb. 80-180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció elősegítése céljából különféle bázisokat is alkalmazhatunk. Alkalmazható előnyös bázisok pl. a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és a kálium-karbonát.
(2) reakcióvázlat, ahol az általános képletekben R4, R2, R3 és (R3)n jelentése az (I) általános képletre megadott.
Az eljárás szerint a (IV) általános képletű oxo-pridinil-o-feniléndiamin származékot ekvimoláris vagy moláris felesleg mennyiségű oxálsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten. Reaktánsként az oxálsav reaktív származékát is alkalmazhatjuk. Alkalmazható előnyös származékok pl. a sók, az észterek, a hidrátok, az anhidridek és a savkloridok. A reakciót általában vizes vagy alkoholos oldószerben hajtjuk végre. A reakció elősegítése céljából különféle savakat alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazható sav a hidrogén-klorid. A reakcióban nyert (I1) általános képletű vegyület olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol az általános képletben R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket továbbá előállítjuk úgy, hogy a fent leírt eljárásokkal előállított vegyületekbe új szubsztituenst vezetünk be vagy egy adott szubsztituenst más szubsztituenssel helyettesítünk. Például az (1-2) általános képletű találmány szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R2 jelentése nitrocsoport, a (3) reakcióvázlatban leírt eljárás17 sál állíthatjuk elő. Az eljárás során az (1-1) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, nitráljuk.
(3) reakcióvázlat, ahol az általános képletekben R1, R3, R4 és (R5)n jelentése az (I) általános képletre megadott.
A nitrálási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (1-1) általános képletű találmány szerinti vegyületet, ahol az általános képletben R jelentese hidrogénatom savas körülmények között, amelyek kénsavval vagy ecetsavanhidrid-ecetsav eleggyel biztosítunk, salétromsavval vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk. Más eljárás szerint a nitrálást úgy végezhetjük, hogy az (1-1) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, mint pl. szulfolánban, nitrónium-tetrafluor-boráttal hevítjük.
Más eljárás szerint a találmány szerinti vegyületeket állíthatjuk elő a (4) reakcióvázlatban leírt eljárással. Az eljárás során az (1-3) általános képletű vegyületet klór-szulfonsavval vagy sójával reagáltatjuk és így klór-szulfonil-csoportot vezetünk be a molekulába, majd a kapott vegyületet ammóniával vagy ammónium-sóval reagáltatjuk és így az R2 csoportként a fentiekhez hasonló savas körülmények között szulfamoil-csoportot vezetünk be a molekulába.
(4) reakcióvázlat
A találmány szerinti vegyületek receptorokhoz való kötődését a kompetitív kötési tesztvizsgálattal mutathatjuk ki 3H izotóppal jelzett glicin vagy AMPA alkalmazásával. Ezen túlmenően patkányokon végzett tesztvizsgálat bebizonyította, hogy a találmány szerinti vegyületek az idegrendszeri rendellenesség funkcióival kapcsolatban védőhatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek kötődési képességét az NMDA glicin kötési helyéhez pl. kompetitív in vitro kötési tesztvizsgálattal mutathatjuk ki, amely tesztvizsgálatot az alábbiakban írunk le.
Patkány agykérget homogenizáltunk puffer oldattal, majd ismételten centrifugáltuk és újra szuszpendáltuk a pufferben, így membrán mintát állítottunk elő. A membrán mintát [3H] glicint tartalmazó oldattal elegyítettük illetve az oldat a vizsgált vegyületet is tartalmazta. Ezután az elegyet meghatározott időtartamon át inkubáltuk. Ezt követően a reakciót hígítással illetve szűrőpapíron történő szűréssel leállítottuk. A szűrőpapír radioaktivitását folyadék szintillációs számláló segítségével mértük. A nem specifikus kötődést 1 mmol nem radioaktív glicin alkalmazásával mértük és így meghatároztuk az IC^q értéket.
A találmány szerinti vegyületek AMPA receptorokhoz való kötődési képességét pl. az alább leírt tesztvizsgálat segítségével határozhatjuk meg.
Patkány agykérget homogenizáltunk puffer oldattal, majd ismételten centrifugáltuk és újra szuszpendáltuk pufferben és így membrán mintát állítottunk elő. A membrán mintát egy [3H]-AMPA és a vizsgált vegyület tartalmú oldattal elegyítettünk, majd előre meghatározott időn át inkubáltuk. Ezt követően a reakciót hígítással és szűrőpapíron történő szűréssel leállítottuk. A szűrőpapír radioaktív aktivitását folyadék szintillációs számláló segítségével mértük. A nem specifikus kötődést egy 1 mmol nem ra19 dioaktív glutamát alkalmazásával mértük és így az IC50 értéket számítottuk.
A találmány szerinti oxo-pridinil-kinoxalin-származékokat tartalmazó készítmény terápiás hatóanyag lehet különféle neurológiai betegségek kezelésében, amely betegségek az aktiváló aminosavak NMDA receptorokhoz, különösen glicin kötési helyen kötődése miatt, illetve ugyanezen aminosavak AMPA receptorokhoz történő kötődése miatt jönnek létre. A készítmény orálisan vagy nem orális úton adagolható a betegeknek. A gyógyszerkészítmény lehet injektálható oldat vagy szuszpenzió formájú, előnyösen a nem orális adagolás céljára vizes oldat adagolható. Az orális adagolás céljára tabletta és kapszula forma adagolható. A készítmények a találmány szerinti vegyületet különféle koncentrációban tartalmazhatják. A készítmények továbbá gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, mint pl. fiziológiai sóoldatokat, alkoholokat, kasztorolajat, zselatint, laktózt, keményítőt és talkumot tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a készítmények különféle adalékanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek lehetnek kenőanyagok, stabilizálószerek és emulzifikáló szerek.
A találmány szerinti készítmény terápiásszerként történő adagolási dózisa változhat a kezelt beteg korától, testtömegétől, betegségi állapotától, a terápiás hatástól, az adagolás útjától, a kezelési időtől, stb. függően. A készítményt humán egyednek orális vagy parenterális, különösen előnyösen intravénás úton adagolhatjuk. Egy felnőtt esetében a készítményt általában orálisan kb. 1 - 1,000 mg, előnyösebben 10 - 500 mg/nap vagy parenterális úton kb. 1 - 500 mg/nap dózisban adagolhatjuk. Az adagolás történhet egyetlen vagy több osztott dózis formában ♦ ··» «
- 20 vagy folyamatos úton, amely adagolás során az (I) általános képletű oxo-piridinil-kinoxalin származékot adagoljuk.
Példák
Az alábbi példákon a találmány szerinti vegyületet és eljárást részletesen ismertetjük. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban NMR spektrum alatt magmágneses rezonancia spektrumot és IR spektrum alatt infravörös spektrumot értünk.
Az 1-6. összehasonlító példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyület előállítási eljárásában alkalmazott kiindulási anyagok előállítási eljárását.
1, összehasonlító példa (5) reakcióvázlat
2-nitro-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il) -anilin
8,628 g 5-klór-2-nitro-anilint, 7,161 g 4-hidro-piridint és
4,892 g porított kálium-hidroxidot elegyítünk 60 ml száraz dimetilszulfoxidban. Az elegyet 3 órán át nitrogén atmoszférában 130 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 200 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet 4n sósav segítségével semlegesítjük. A kapott oldatot 30 percen át keverjük, miközben csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 20% metanoltartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A hűtött frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk és így sárgás narancs színű 11,868 g 2-nitro-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-anilin kristályos •·*<
- 21 anyagot nyerünk.
O.p.: 298-303 °C
Elemanalízis a C11HgO3·1/5H2O képlet alapján:
Számított: C: 56,27; H: 4, 03; N: 17,90 (%)
Mért: C: 56,21; H: 4, 01; N: 17,79 (%)
H-L-NMR spektrum (dg-DMSO) δ : 6,26 (2H, d, J=7,8 Hz) , 6,81 (1H,
dd, J=9,4, 2,8 Hz), 7,08 ( 1H, d, J=2,8 Hz) >, 7,61 (2H, sz s), 7,99
(2H, d, J=7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J=9,4 Hz)
4-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,2-fenilén-diamin
7,975 g vasport, 20 ml vizet és 78 ml etanolt tartalmazó elegyhez 5,515 g 2-nitro-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-anilint, majd ezt követően 2 ml 2n sósavat adagolunk. A kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az elegyhez 1,092 g vasport, majd 2 ml 2n sósavat adagolunk. A kapott elegyet további 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Miután a reakció befejeződött a reakcióelegyet forrón, celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a celite elegyet meleg etanollal alaposan átmossuk. A kapott szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd szárazra pároljuk. Az így nyert maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 5% metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A gyűjtött frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot izopropanol-metanol (1:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 4,137 g narancssárga kristályos 4-(4-oxo-4H-piridini-1-il)-1,2-feniléndiamint nyerünk.
O.p.: 257-259,5 °C
- 22 Elemanalízis a képlet alapján:
Számított: C: 65,66; H: 5,51; N: 20,88 (%)
Mért: C: 65,51; H: 5,58; N: 20,88 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO ) δ: 4,76 (2H, sz s) , 4,85 (2H, sz s),
6,15 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J=8 , 2) , 2,4 Hz), 6,57
(2H, m), 7,75 (2H, d, J=7,6 Hz)
2. összehasonlító példa (6) reakcióvázlat
2-nitro-4-fluor-5 -(4-oxo-4H-piridin-1-il)-anilin
3,811 g 2-nitro-4-fluor-5-klór-anilint, 2,473 g 4-hidroxi-piridint és 1,827 g porított kálium-hidroxidot reagáltatunk nitrogén atmoszférában 3 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten az 1. összehasonlító példa szerinti eljárásnak megfelelően, így 1,125 g
2-nitro-4-fluor-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-anilint nyerünk.
O.p.: > 305 °C (bomlik)
Elemanalízis a CyiHgNgOgF képlet alapján:
Számított: C: 53,02; H: 3,24; N: 16,86; F: 7,62 (%)
Mért: C: 52,63; H: 3,46; N: 16,64; F: 7,44 (%)
H^-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (1H, d,
JFH=7,0 Hz), 7,57 (2H, sz s), 7,87 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,07 (1H, d, Jfh=11,2 Hz)
4-fluor-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,2-fenilén-diamin
1,065 g 2-nitro-4-fluor-5 - (4-oxo-4H-piridin-1-il)-anilint oldunk 45 ml dimetilformamidban melegítés közben, majd 195 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával atmoszférikus nyomáson redukáljuk. A reakció befejeződése után az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük és a katalizátort eltávolítjuk. Ezután a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével 30 g szilikagélen diklórmetán-metanol 20:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A frakciókat gyűjtjük, majd egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és így 802 mg 4-fluor-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,2-fenilén-diamint nyerünk.
O.p.: 227-229,5 °C
Elemanalízis a C11H10N3OF képlet alapján:
Számított: C: 60,27; H: 4,60; N: 19,17; F: 8,67 (%) Mért: C: 60,38; H: 4,76; N: 19,01; F: 8,62 (%)
H^-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,24 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,50 (1H, d,
JFH=12,6 Hz), 6,58 (1H, d, JpH=7,8 Hz), 7,70 (2H, d, J=7,8 Hz)
3. összehasonlító példa (7) reakcióvázlat
4-klór-3- (4-oxo-4H-piridin-1-il)-6-nitro-anilin
14,3 g 3,4-diklór-6-nitro-anilin, 9,01 g 4-hidroxi-piridin,
5,87 g 86%-os kálium-hidroxid és 70 ml dimetilszulfoxid elegyét olaj fürdővel 3,5 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vizet adunk hozzá és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. A nyert 16,9 g nyers kristályos anyagot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 10%-os metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eluátumot egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot leszűrjük és így 9,78 g nyers kristályos 4-klór-3-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-6-nitro-anilint nyerünk. (O.p.: 288-291 °C /bomlik/). Ezt követően 300 mg nyers kristályos anyagot metanolból átkris- • · · • · · ; ···· ···· « ·*·· ···« ·* • · • ·♦· • « «· tályosítunk és így 268 mg kristályos 4-klór-3 -(4-oxo-4H-piridin-1-il)-6-nitro-anilint nyerünk.
O.p.: 290-293 °C (bomlik)
Elemanalízis a C^HgNgOgCL képlet alapján:
Számított: C: 49,73; H: 3, 04; N: 15,82; Cl: 13,35 (%)
Mért : C: 49,52; H: 3, 20; N: 15,66; Cl: 13,08 (%)
HX-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,22 (2H, dd, J=6 Hz, J=2 Hz), 7,19
(1H, s) , 7,73 (2H, sz s), 7,78 (2H, dd, J=6 Hz, J= 2 Hz), 8,23
(1H, s)
4-klór-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,2-fenilén-diamin)
3,0 g 4-klór-3-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-6-nitro-anilin, 3,78 g vaspor, 10 ml víz, 90 ml etanol és 1,15 ml 2n sósav elegyét olaj fürdőn 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az elegyhez 135 ml etanolt adagolunk, majd az oldhatatlan anyagot Hyflo Super-Cel szűrési segédanyag (márkanév) segítségével leszűrjük. Az oldószert ezt követően elpárologtatjuk. A nyert nyers kristályos anyagot oszlopkromatográfia segítségével 30 g szilikagélen, 20 % metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az eluátumot egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot metanol/izopropanol oldószer elegyből átkristályosítjük és így 2,04 g kristályos 4-klór-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamint nyerünk.
O.p.: 260-261 °C (bomlik)
Elemanalízis a C-^^H^qN^OCI képlet alapján:
Számított: C: 56,06; H: 4,28; N: 17,83; Cl: 15,05 (%) Mért: C: 56,05; H: 4,30; N: 17,75; Cl: 15,17 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,12
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,12 (2H, d, J=8 Hz), 6,58 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8 Hz)
4. összehasonlító példa (8) reakcióvázlat
4-ciano-3- (4-oxo-4H-piridin-1-il) - 6-nitro-anilin
1,0 g 3-klór-4-ciano-6-nitro-anilin, 507 mg 4-hidroxi-piridin, 330 mg 86%-os kálium-hidroxid és 5 ml dimetilszulfoxid elegyét 3 órán át ólajfürdőn 110 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 3. összehasonlító példa szerinti eljárással feldolgozzuk, így 836 mg kristályos 4-ciano-3-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-6-nitro-anilint nyerünk.
O.p.: 354-357 °C (bomlik)
Elemanalízis a Ο12 Η8Ν4°3 képlet alapján:
Számított: C: 56,25; H: 3,15; N: 21,87 (%)
Mért: C: 56,25; H: 3,27; N: 21,83 (%)
H^L-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,134 (1H, s) ,
7,92 (2H, d, J=8 Hz), 8,24 (2H, sz s), 8,68 (1H, s)
4-ciano-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamin
490 mg 4-ciano-3 - (4-oxo-4H-piridin-1-il)-6-nitro-anilin,
642 mg vasport, 4 ml víz, 16 ml etanol és 0,2 ml 2 n sósav elegyét olaj fürdőn 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően a
3. összehasonlító példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk és így nyers kristályos terméket nyerünk. 405 mg nyers kristályos terméket metanol/izopropanol oldószerelegyből átkristályosítunk és így 274 mg kristályos 4-ciano-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2 - fenilén-diamint nyerünk.
• · · • ·«·· ···· «
»··· M··
• «
• ···
• •
9 • ··
O.p.: 321-323 °C (bomlik)
Elemanalízis a 012 ΗιοΝ40 képlet alapján:
Számított: C: 63,70; N: 4,46; N: 24,77 (%)
Mért: C; 63,57; H: 4,59; N: 24,41 (%)
H1-NMR spektrum (Dg-DMSO) δ: 5,21 (2H, s), 5,90 (2H, s), 6,17 (2H, d, J=8 Hz), 6,59 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8 Hz)
5. összehasonlító példa (9) reakcióvázlat
4-dimetil-szulfamoil-3-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-6-nitro-anilin
3,0 g 3-klór-4-(dimetil-szulfamoil) -6-nitro-anilin, 1,39 g
4-hidroxi-piridin, 0,91 g 86%-os kálium-hidroxid és 20 ml dimetilszulfoxid elegyét olaj fürdőn 1,5 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet a 3. összehasonlító példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk és így 1,675 g 4-(dimetil-szulfamoil) -3-(4-oxo-4H-piridin-1-il) -6-nitro-anilint nyerünk .
O.p.: 344-347 °C (bomlik)
Elemanalízis a €4βΗ44Ν4 o5s képlet alapj án:
Számított: C: 46,15; H: 4, 17; N: 16,56; S: 9, 48 (%)
Mért: C: 46,11; H: 4, 22; N: 16,36; S. 9, 37 (%)
H-L-NME spektrum (dg-DMS 0) δ: 2,56 (6H, S) , 6, 16 (2H, d, J=8 Hz
7,09 (1H, s), 7,71 (2H, d, J=8 Hz), 8,2 5 (2H, sz s) , 8,51 (1H,
- (dimetil-szulfamoil) - 5 - (4 -oxo-4H-piridin-1-il) -1,2-feni lén-diamin
1,50 g 4-(dimetil-szulfamoil)-3-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-6-nitro-anilin, 1,49 g vasgpor, 9 ml víz, 36 ml etanol és 0,45 ml 2n sósav elegyét 45 percen át olaj fürdő segítségével visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet a 3. összehasonlító példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk és így nyers kristályos terméket kapunk. A nyers kristályos terméket metanol/ /izopropanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 1,30 g kristályos 4-(dimetil-szulfamoil)-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamint nyerünk.
O.p.: 334-336 °C (bomlik) Elemanalízis a C13NlgN4O3S képlet alapján: Számított: C: 50,63; H: 5,23; N: 18,17; S: 10,40 (%) Mért: C: 50,43; H: 5,28; N: 18,16; S: 10,58 (%)
H4-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 2,51 (6H, s), 5,21 (2H, s), 5,90 (2H, s), 6,17 (2H, d, J=8 Hz), 6,59 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8 Hz)
6. összehasonlító példa (10) reakcióvázlat
4-amino-5-nitro-2-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-benzo-trifluorid
2,40 g 4-amino-2-klór-5-nitro-benzo-trifluorid, 2,0 g 4-hidroxi-piridin, 684 mg 86%-os kálium-hidroxid, 15 ml dimetilszulfoxid és 15 ml dimetilszulfoxid elegyét olaj fürdőn 2 órán át 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd jeges vizet adunk hozzá. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, majd metanol/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk,
2,69 g kristályos 4-amino-5-nitro-2 -(4-oxo-4H-piridin-1-il)-benzo-trif luoridot nyerünk.
O.p.: 274-275 °C
Elemanalízis a C]_2H8N3°3F3 képlet alapján:
Számított: C: 48,17; H: 2,70; N: 14,04; F: 19,05 (%)
Mért : C: 48,12; H: 2,78; N: 13,98; F: 19,11 (%)
H7-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,19 (2H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, s),
7,74 (2H, d, J=8 Hz), 8,17 (2H, sz s), 8,38 (1H, s)
4-(4-oxo-4H-piridin-l-il)- 5-trilfuor-metil-1,2-fenil-én-
-diamin
2,56 g 4-amino-5-nitro-2-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-benzo-tri- fluorid, 2,87 g vaspor, 14,4 ml víz, 57,6 ml etanol és 0,86 ml 2n sósav elegyét olaj fürdőn 45 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet a 3. összehasonlító példában leírt eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. 1,73 g kristályos 4-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-5-trifluormetil-1,2 - fenilén-diamint nyerünk.
O.p.: 264-266 °C (bomlik)
Elemanalíz is a C12H10 YbFs képlet alapj án:
Számított: C: 53,53; H: 3, ,74; N: 15,61; F: 21,17 (%)
Mért : C: 53,55; H : 3, ,87; N: 15,52; F: 21; 30 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 5,23 (2H, sz s), 5,53 (2H, sz s),
7,57 (2H, d, J=8 Hz), 6,09 (2H, d, J=8 Hz), 6,54 (1H, s), 6,86 (1H, s)
1. példa (11) reakcióvázlat
6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-
- 2,3-dión
120 ml száraz dimetilszulfoxidban elegyítünk 9,007 g 7-fluor-6-nitro-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont, 7,611 g 4-hidroxi-pirídínt és 5,219 g porított kálium-hidroxidot. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2 órán át 130 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 50 ml jeges vizet és 30 ml 4n sósavat adagolunk. A reakcióelegyet így enyhén megsavanyítjuk (pH
3-4). Sárga csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és vízzel mosunk. A csapadékot melegítés közben 560 ml víz és 56 ml tömény vizes ammónia elegyében oldjuk. Az oldathoz 1 g aktív szenet adagolunk, majd ezt keverjük és leszűrjük. A szűrletet tömény sósavval semlegesítjük és jéggel hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd vízzel és ezt követően metanollal és végül etanollal mossuk. A kapott kristályos anyagot megszárítjuk és így 7,56 g 6-nitro-7- (4-oxo-4H-piridin-1-il) -1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk /a továbbiakban (la) névvel jelzett vegyület/. O.p.: > 300 °C
Elemanalízis a C-^HgN^Og képlet alapján:
Számított: C: 52,01; H: 2,69; N: 18,66 (%) Mért: C: 51,83; H: 2,89; N: 18,69 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,22 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,21 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=7,4 Hz), 8,00 (1H, s),
IR spektrum (Nujol): 3080, 2920, 2580, 1730, 1695, 1635, 1595 cm1
Az (la) vegyület szulfát formája:
O.p. : > 300 °C
Elemanalízis a C13H8N4O5·1/2H2SO4·H20 képlet alapján: Számított: C: 42,51; H: 3,02; N: 15,25; S: 4,36 (%) Mért: C: 42,27; H: 3,10; N: 15,65; S: 4,36 (%)
H1-NMR spektrum (Dg-DMSO) ö: 6,81 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,33 (1H,
s), 8,05 (1H, s), 8,30 (2Η, d, J=7,4 Hz)
Az (la) képletű vegyület kolin sóját állítjuk elő az alábbiak szerint.
2,70 g (9,0 mmol) 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont adagolunk 30 ml acetonhoz, majd az elegyet keverjük. Ezt követően az elegyhez 2,25 ml (10,0 mmol,
1,1 ekvivalens) 50%-os vizes kolin-hidroxid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet keverjük, majd 1,5 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot ezután leszűrjük, majd acetonnal mossuk. A kapott vörös-narancs színű csapadékot melegítés közben 200 ml etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük. A szűrletet eredeti térfogatának harmadára bepároljuk, majd hagyjuk lehűlni. A kapott kristályokat ismét leszűrjük és így összesen 3,58 g kolin sót nyerünk, amely kristályos anyag. A termelés
88,9 % .
O-p.: 230-233 °C
Elemanalízis a C13H7O5·C5H14NO·1,5 H20 képlet alapján: Számított: C: 48,21; H: 5,84; N: 15,62; H2O, 10,04 (%) Mért: C: 48,40; H: 5,80; N: 15,86; H2O, 10,20 (%)
H1-NMR spektrum 8dg-DMS0) δ: 3,11 (9H, s), 3,41 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,85 (2H, m), 6,14 (2H, d, J=7,4 Hz), 6,87 (1H, s), 7,71 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,82 (1H, s)
2. példa (12) reakcióvázlat
6-nitro-7-(3-klór-4-oxo-4H-piridin-1-il) -1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
267 mg 7-fluor-6-nitro-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion,
171 mg 3-klór-4-hidroxi-piridin és 92 mg porított kálium-hidroxid 3 ml száraz dimetilszulfoxidban készült elegyét készítjük el, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 80 percen át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet és 4n sósavat adagolunk úgy, hogy a pH értéke kb. 2 legyen. A kapott sárga csapadékot ezt követően leszűrjük, majd vízzel mossuk. A csapadékot dimetilformamid/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 376 mg sárgás fehér 6-nitro-7-(3-klór-4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: < 300 °C
Elemanalízis a C127^405^^.q3h7NO·H2O képlet alapján: Számított: C: 45,13; H: 3,79; N: 16,45; Cl: 8,57 (%) Mért: C: 45,14; H: 3,46; N: 16,33; Cl: 8,57 (%)
H^NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,38 (1H, d, J=7,8), 7,27 (1H, s) ,
7,86 (1H, dd, J=7,8, 2,4 Hz), 8,02 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=2,4
Hz), 12,43 (2H, sz s)
3. példa (13) reakcióvázlat
6-nitro-7- (3-nitro-4-oxo-4H-piridin.-1-il) -1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion
677 mg 7-fluor-6-nitro-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión, 840 mg 4-hidroxi-3-nitro-piridin, 403 mg porított kálium-hidroxid elegyét képezzük 6 ml száraz dimetilszulfoxidban. Az elegyet nitrogén atmoszférában 2 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. A kapott csapadékot dimetilformamid/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 672 mg vörös kristályos 6-nitro-7-(3-nitro-4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: > 300 °C
Elemanalízis a 013Η7Ν507 képlet alapján:
Számított: C: 45,23; H: 2,04; N: 20,29 (%)
Mért: C: 45,25; H: 2,82; N: 20,20 (%)
H-*--NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,62 (1H, d, J= 7,8 Hz) , 7,40
(1H, s), 7,96 (1H, dd, J=7,8, 2,0 Hz) , 8,06 (1H, . s) , 9,11
(1H, d, J=2,0 Hz)
4, példa (14) reakcióvázlat
6-nitro-7-(3,5-diklór-4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
1,129 g 7 - fluor-6-nitro-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión,
1,648 g 3,5-diklór-4-hidroxi-piridin és 672 mg porított kálium-hidroxid elegyét képezzük 10 ml száraz dimetilszulfoxidban. A !
.· .· .· :·.
- 33 reakcióelegyet 3 órán át nitrogén atmoszférában 130 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. A kapott csapadékot melegítés mellett dimetilformamidban oldjuk, majd az oldatot aktív szén segítségével derítjük és leszűrjük. Az elegyhez ezután egyenlő mennyiségű vizet adagolunk, majd az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, 1,473 g kristályos 6-nitro-7-(3,5-diklór-4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p. : > 300 °C
Elemanalízis a C13H6N4O5C12·1/2H2O képlet alapján:
Számított: C: 41,29; H: 1,87; N: 14,82; Cl: 18,75 (%) Mért: C: 41,47; H: 1,84; N: 15,08; Cl: 19,01 (%)
H4-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 7,39 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,55 (2H, s)
5. példa (15) reakcióvázlat
6-fluor-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
4,266 g 4-fluor-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamin és 1,927 g oxálsav elegyét 48 ml 4n sósavhoz adagoljuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejezése után a kivált kristályos anyagot leszűrjük, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,920 g 6-fluor-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: > 300 °C
Elemanalízis a C-^Hg^OgF· 0,2H2O képlet alapján:
Számított: C: 56,40; H: 3,06; N. 15,18; F: 6,68 (%)
Mért: C: 56,21; H: 3,19; N: 15,24; F: 6,93 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,23 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,13 (1H, d, Jfh=16 Hz), 7,17 (1H, d, JFH=12,6 Hz), 7,80 (1H, d, J=6,4 Hz), 12,09 (1H, sz s), 12,15 (1H, sz s)
6, példa (16) reakcióvázlat
6-klór-7-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3 -dión
1,93 g 4-klór-5 -(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamin,
2,21 g oxálsav és 40 ml 2n sósav elegyét olaj fürdővel 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és így 2,1 g nyers kristályos 6-klór-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk (O.p.: > 400 °C). Ezt követően 500 mg nyers kristályos terméket dimetilformamid/víz oldószerelegyből átkristályosítunk és így 299 mg 6-klór-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-l,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: 420-445 °C (bomlik)
Elemanalízis a C-LgHgNgOgCl 1/ 4H2O képlet alapján:
Számított: C: 53,07; H: 2,91; N: 14,28; Cl: 12,05 (%)
Mért: C: 53,09; H: 2,83; N: 14,24; Cl: 12,36 (%)
H4-NMR spektrum (D2O-HNOg) δ: 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, s)
7,59 (1H, s), 8,57 (2H, d, J=8 Hz)
7. példa (17) reakcióvázlat
6-ciano-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
246 mg 4-ciano-5-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,2-fenilén-diamin, 2 94 mg oxálsav és 5 ml 2n sósav elegyét olaj fürdővel 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Ezt követően 284 g nyers kristályos anyagot 2n sósavból átkristályosítunk és így 201 mg 6-ciano-7-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk. O.p.: 410-415 °C (bomlik)
Elemanalízis a C14HgN4O3·3/4H2O képlet alapj án: (%)
Számított: C: 57,23; H: 3,26; N: 19,07
Mért: C: 57,54; H: 3,33; N: 19, 10 (%)
H4-NMR spektrum (d2O-HNO3) δ: 7,50 ( 2H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, s),
7,88 (1H, s), 8,72 (2H, d, J= 8 Hz)
8. példa (18) reakcióvázlat
6-(dimetil-szulfamoil)-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-kinoxalin-2,3-dión
500 mg 4-(dimetil-szulfamoil)-5-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,2-fenilén-diamin, 438 mg oxálsav és 10 mg 2n sósav elegyét olaj fürdő segítségével 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd vizes ammónia segítségével meglúgosítjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük. Ezt követően 534 mg nyers kristályos anyagot dimetilformamid/víz ol36 dószerelegyből átkristályosítunk és így 201 mg 6-(dimetil-szulfamoil)- 7 - (4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: 400-405 °C (bomlik)
Elemanalízis a C15H14N4O5S·1/4H2O képlet alapján:
Számított: C: 49,11; H: 3,98; N: 15,27; S: 8,74 (%)
Mért: C: 49,22; H: 4,10; N: 15,37; S: 8,72 (%)
H^-NMR spektrum (D2O-HNO3) δ: 2,17 (6H, s), 6,91 (2H, d, J=7 Hz),
7,13 (1H, s), 7,37 (1H, s), 8,10 (2H, d, J=7 Hz)
9. példa (19) reakcióvázlat
6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
1,244 g 7-fluor-6-nitro-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion, 952 mg 4-hidroxi-piridin és 711 mg porított kálium-hidroxid 10 ml száraz dimetilszulfoxidban készült elegyét 3,5 órán át nitrogén atmoszférában 130 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 50 ml vizet adunk, majd az elegyet 4n sósav segítségével megsavanyítjuk (pH 2-3). Sárga csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és dimetilformamidból átkristályosítunk, így 1,08 g 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: > 300 °C
Elamanalízis a C4gH14N4O5·0,2H2O képlet alapj án
Számított: C: 55,56; H. 4,20; N: 15,20 (%)
Mért : C: 55,63; H: 4,29; N: 16,37 (%)
- 37 H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 0,94 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,65 (2H,
m) , 4,10 (2H, m) , 6,.21 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,77 (2H, d, J=7,6
Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, s)
10. példa (20) reakcióvázlat
6-nitro-7-(3-nitro-4-oxo-4H-piridin-1-il)-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
803 mf 7-fluor-6-nitro-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion, 700 mg 3-nitro-4-hidroxi-piridin és 365 mg kálium-hidroxid elegyét száraz dimetilszulfoxidban 4,5 órán át 130 °C hőmérsékleten reagáltatjuk a 9. példa eljárásának megfelelően, így 1,059 g 6-nitro-7-(3-nitro-4-oxo-4H-piridin-l-il)-1-(n-propil)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont
O.p.: > 300 °C
Elemanal ízis a C16H13N5O7·0,3H2O
Számított: C: 48,94; H: 3,49; N:
Mért :
H-L-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 0 nyerünk.
képlet alapján:
17,83
17,92 , 6,64 (1H, d,
s), 8,10 , 9,12 (1H, d,
12,46 (1H, sz s)
11. példa (21) reakcióvázlat
6-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
4,849 g 4- (4-oxo-4H-piridin-1-il) -1,2-fenilén-diamin és
2,402 g oxálsav elegyét 60 ml 4n sósavhoz adagoljuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk, 4,786 g 6- (4-oxo-4H-piridin-1- il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: > 300 °C
Elemanalízis a C-^HgN^O-^ képlet alapján: Számított: C: 61,18; H: 3,55; N: 16,46 (%) Mért: C: 60,94; H: 3,62; N: 16,37 (%)
6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
510 mg 6 - (4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3 -diont adagolunk 5 ml tömény kénsavhoz jeges hűtés mellett és ebben oldjuk. Ezt követően az elegyhez 253 mg kálium-nitrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 20 ml jeges vizet adagolunk, majd az elegy pH értékét 4n nátrium-hidroxid oldat segítségével 5 értékre állítjuk be. A kivált sárga kristályos anyagot leszűrjük, majd a kristályos anyagot vízzel mossuk és megszárítjuk. 426 mg 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk.
O.p.: > 300 °C
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,20 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,20 (1H,
s) , 7,76 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,99 (1H, s)
H1-NMR spektrum és HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a vegyület megegyezik az 1. példában előállított az (la) képletű 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión termékkel.
12. példa (22) reakcióvázlat
6-(4-oxo-4H-piridin-l-il)- 7-trifluor-metil-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
300 mg 4 - (4-oxo-4H-piridin-1-il)- 5-trifluor-metil-1,2-fenilén-diamin, 301 mg oxálsav és 6 ml 2n sósav elegyét olaj fürdő segítségével 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. Ezt követően 333 mg nyers kristályos anyagot dimetilformamid/víz oldószer el egyből átkristályosítunk és így 216 mg 6-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-7-trifluormetil-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk .
O.p.: 410-420 °C
Elemanalízis a C14H8N3O3F3·1/4H2O képlet alapján:
Számított: C: 51,31; H: 2,61; N: 12,82; F: 17,39 (%) Mért: C: 51,36; H: 2,87; N: 13,04; F: 17,11 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, s),
7,55 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 12,33 (2H, sz)
13. példa (23) reakcióvázlat
6-nitro-7-(3-fluor-4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión
127 mg 7-fluor-6-nitro-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión, 96 mg
3-fluor-4-hidroxi-piridin és 55 mg porított kálium-hidroxid 12 ml száraz dimetilszulfoxidban készült elegyét 3 órán át nitrogénatmoszférában 130 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 50 ml jeges vizet adunk, majd az elegyet 2n sósav segít- ségével semlegesítjük. A kapott kivált csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk. A csapadékot ezután 3 ml In nátrium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot aktív szénnel derítjük, majd leszűrjük. A szűrletet tömény sósavval semlegesítjük. A kivált kristályos anyagot ezután leszűrjük és szárítjuk, 147 mg 6-nitro-7-(3-fluor-4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-diont nyerünk. O.p.: > 300 °C
Elemanalízis a C13H7O5F·Ο,3H2O képlet alapján:
Számított: C: 48,25; H: 2,37; N: 17,31; F. 5,87 (%)
Mért : C: 4 8,09; H: 2,61; N: 17,49; F: 6,27 (%)
H1-NMR spektrum (dg-DMSO) δ: 6,46 (1H, dd, J=9,0 , 7,4 Hz), 7,28
(1H, s) , 7,85 (1H, dd, J=7,6, 2,0 Hz), 8,08 (1H, s), 8,37 (1H,
dd, J=7 , 8, 2,0 Hz)
1 . tesztvizsgálati példa
A 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-l-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dion (la) kompetitív kötési tesztvizsgálata az NMDA receptorok glicin kötési helyén.
Egy Slc-Wistar patkány (250-300 g testtömegű) agykérgét homogenizáltuk 5 mmol Tris ecetsavas pufferben, amely húszszoros térfogatú (a puffer 1 mmol EGTA, 0,1 mmol PMSF és 0,01% Bacitracin tartalmú, pH 7,4). Az agykérget 5,000 x g értéknél 30 percen át centrifugáljuk, majd pufferben újra szuszpendáljuk. Ezt az eljárást négyszer megismételtük. A végső szuszpenziót -80 °C hőmérsékleten tároltuk. A fagyasztott szuszpenziót szobahőmérsékleten felolvasztottuk, majd 0,08% Triton X-100 oldattal 10 percen át 2 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A kapott szuszpenziót ezután kétszer mostuk, majd 50 mmol Tris-acetát pufferben szuszpendál- 41 tűk (pH 7,4). így membrán mintát nyerünk. A membrán mintát 100 nm [2 3H]-glicinnel illetve az (la) képletű vegyület (1. példa szerint előállított) különféle koncentrációit tartalmazó oldattal elegyítettük. Az elegyeket 0 °C hőmérsékleten 10 percen át inkubáltuk. Ezt követően valamennyi elegyet hígítottuk, majd Wathman GF/C szűrőpapíron szűrtük és így a reakciót leállítottuk. A szűrőn maradó 3H-radioaktivitást folyadék scintillációs számolóval meghatároztuk. A nem specifikus kötés tesztvizsgálatot lnm nem radioaktív glicin alkalmazásával végeztük és így az IC50 értéket meghatároztuk. Az (la) képletű vegyület IC^q értékét YM900 (a 15. példa szerinti vegyület, amelyet a WO92/07847 számú szabadalmi bejelentésben írtak le) alkalmazásával végeztük a fenti eljárás szerint. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat vegyület IC50 (R°l)a’ la 6 , 6
YM900 67
a) [3H]-glicint alkalmaztunk.
Az (la) képletű vegyület kb. tízszeres mértékű antagonista hatást fejt ki, mint az YM900 vegyület.
2. tesztvizscrálati példa
A 6-nitro-7-(4-oxo-4H-piridin-1-il)-1,4-dihidro-kinoxalin-2,3-dión (la) kompetitív kötődési tesztvizsgálata AMPA recepto rokon .
Slc-Wistar patkány agykérgét (250-300 g testtömegű) homogenizáltuk 30 mmol Tris-ecetsav pufferben, amely tízszeres térfogatú (a puffer 2,5 mmol CaCl2 tartalmú, pH 7,1). Az agykérget 30,000 x g értéknél 15 percen át centrifugáltuk, majd újra pufferben szuszpendáltuk. Ezt az eljárást háromszor megismételtük. A végső szuszpenziót -80 °C hőmérsékleten tároltuk. A fagyasztott szuszpenziót szobahőmérsékleten felolvasztottuk, majd 30 mmol Tris-acetát pufferben (amely 2,5 mmol CaCl2 és 100 mmol KSCN tartalmú, pH 7,1) szuszpendáltuk, így membrán mintát nyertünk. A membrán mintát 30 nm [3H]-AMPA és különféle koncentrációjú (la) képletű vegyület oldatával elegyítettük. Az elegyeket 0 °C hőmérsékleten 30 percen át inkubáltuk. Valamennyi elegyet hígítottuk és leszűrtük Whatman GF/C szűrőpapír alkalmazásával, így a reakciót leállítottuk. A szűrőn maradt 3H-radioaktivitást folyadék szintillációs mérővel mértük. A nem specifikus kötési tesztvizsgálatot 1 nm nem radioaktív glutamát alkalmazásával végeztük és így meghatároztuk az IC50 értéket. Az (la) képletű vegyület IC50 értékét YM900 kontroll anyag alkalmazásával határoztuk meg a fent leírt eljárásnak megfelelően. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
vegyület IC5Q (μιηοΐ)3)
la 0,10
YM9 0 0
0,28 • · W ··«·*··· Μ « • · * · · « » · 4 · · « · « • ·««· * · · , • * · « · · · * ·
- 43 a) [3Η]-AMPA-t alkalmaztunk.
A találmány szerinti új vegyület oxo-piridinil-kinoxalin- származékok kiemelkedő antagonista hatással rendelkeznek NMDA receptorokkal és AMPA receptorokkal szemben a központi idegrendszeri neuronok esetében. A találmány szerinti vegyületek hatásosak különféle neurotikus megbetegedések kezelésében, amely betegségeket az aktiváló aminosavak idézhetnek elő, mivel ezek a vegyületek inhibiálják az aktiviáló aminosavak kötését az az NMDA receptorokra vagy az AMPA receptorokra.
A szakember természetesen felismeri, hogy számos módosítást hajthatunk végre anélkül, hogy a találmány lényegétől eltérnénk. Ezeket a módosításokat beleértjük a találmány tárgykörébe.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű oxo-piridinil-kinoxalin-származék vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy szubsztituált kis szénatomszámú cikloalkil-csoport;
    R3 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, karbamoil-csoport és kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származék vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben • · · ···< ···· «» * · · · · » • · · ♦ · ··· • ·*·· · 9*9 ···♦ 9 · 9 ··
    - 45 R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nitrocsoport ;
    R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R5 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport és kis szénatomszámú alkilcsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
    R1 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport vagy trihalo-metil-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R5 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom vagy nitrocsoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származék, ahol az általános képletben n jelentése 0.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti oxo-piridinil-kinoxalin-származék vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben »*«· ·*·· · ♦ · · · · 9 • · · · · *·· • ···· » ♦ · ···· « · 4 ·4
    - 46 4- ~ ‘ J Rx, R3 és R4 mindegyikének jelentése hidrogénatom és
    R2 jelentése nitrocsoport. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) ál-
    talános képletü oxo-piridinil-kinoxalin-származékot vagy gyógyszerészet ileg elfogadható sóját tartalmazza aktív komponensként, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy trihalo-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trihalo-metil-csoport, karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport, szulfamoil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom,· R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy szubsztituált kis szénatomszámú cikloalkil-csoport; R5 csoportok jelentése szubsztituensek, amelyek lehetnek egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, karbamoil-csoport és kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport és n jelentése 0-4 közötti egész szám. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely alkal-
    mazható az aktiváló aminosavak által kifejtett neuron hiper-stimulálás inhibiálására kompetitív kezelésben alkalmazható.
    • · ·
  6. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely glutamát receptorra antagonista hatást fejt ki.
  7. 9. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az aktiváló aminosavak által okozott neuron hiper-stimulálásból eredő idegrendszeri betegségek kezelésére.
  8. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az alábbi idegrendszeri betegségek valamelyikének kezelésére, amelyek lehetnek pl. Parkinson kór, senile dementia, Huntington kór és epilepszia.
  9. 11. Eljárás az aktiváló aminosavak által neuronokon kifejtett hiper-stimulálás kompetitív inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a betegnek in vivő az 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
HU9501026A 1994-04-08 1995-04-07 Oxopyridinylquinoxaline derivative and pharmaceutical compositions containing them HUT72064A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7090994 1994-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501026D0 HU9501026D0 (en) 1995-06-28
HUT72064A true HUT72064A (en) 1996-03-28

Family

ID=13445121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501026A HUT72064A (en) 1994-04-08 1995-04-07 Oxopyridinylquinoxaline derivative and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5677305A (hu)
EP (1) EP0676397B1 (hu)
KR (1) KR100363003B1 (hu)
CN (1) CN1044241C (hu)
AT (1) ATE185806T1 (hu)
AU (1) AU688459B2 (hu)
CA (1) CA2146478A1 (hu)
DE (1) DE69512816T2 (hu)
DK (1) DK0676397T3 (hu)
ES (1) ES2140620T3 (hu)
GR (1) GR3032406T3 (hu)
HU (1) HUT72064A (hu)
TW (1) TW300894B (hu)
ZA (1) ZA952841B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU688459B2 (en) * 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative
AUPN842196A0 (en) * 1996-03-05 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
AU744540B2 (en) * 1997-09-01 2002-02-28 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
ATE333447T1 (de) 1998-06-01 2006-08-15 Shionogi & Co Cyanoiminochinoxalin-derivate
ES2567133T3 (es) * 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
US20100113461A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN103664806B (zh) * 2013-12-16 2016-06-29 山东汇海医药化工有限公司 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法
EP3589616A1 (en) 2017-02-28 2020-01-08 Universitat Autònoma de Barcelona (nitro-phenyl)-nitropyridine compounds for treating synucleinopathies
WO2019161917A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Universitat Autonoma De Barcelona 4-substituted 1-ethenylsulfonyl-2-nitrobenzene compounds for treating synucleinopathies
WO2024083850A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 ETH Zürich Electrocatalyst

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66149B1 (en) * 1986-09-16 1995-12-13 Novo Nordisk As Quinoxaline compounds and their preparation and use
JP2635662B2 (ja) * 1987-03-23 1997-07-30 ノボ・ノルデイスク・アクツイエルスカブ ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK160941C (da) * 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
US5153195A (en) * 1988-12-22 1992-10-06 Novo Nordisk A/S Quinoxaline compounds and their preparation and use
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK715888D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA2095444C (en) * 1990-11-06 2001-06-19 Shuichi Sakamoto Fused pyrazine derivatives
JPH04193876A (ja) * 1990-11-26 1992-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd キノキザリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
DK73091D0 (da) * 1991-04-22 1991-04-22 Novo Nordisk As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
JPH06228112A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
AU688459B2 (en) * 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative

Also Published As

Publication number Publication date
TW300894B (hu) 1997-03-21
EP0676397B1 (en) 1999-10-20
DK0676397T3 (da) 2000-04-03
ATE185806T1 (de) 1999-11-15
KR950032171A (ko) 1995-12-20
GR3032406T3 (en) 2000-05-31
EP0676397A1 (en) 1995-10-11
CA2146478A1 (en) 1995-10-09
CN1044241C (zh) 1999-07-21
HU9501026D0 (en) 1995-06-28
DE69512816T2 (de) 2000-04-27
ZA952841B (en) 1995-12-18
KR100363003B1 (ko) 2003-02-11
US5677305A (en) 1997-10-14
AU688459B2 (en) 1998-03-12
CN1123792A (zh) 1996-06-05
ES2140620T3 (es) 2000-03-01
AU1625695A (en) 1995-10-19
DE69512816D1 (de) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3301024B2 (ja) グリシンレセプター拮抗物質及びその用途
JP5649614B2 (ja) 有機化合物
DK2922846T3 (en) AMID-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND / OR IFN-ALPHA
JP2023515479A (ja) Ｋｒａｓ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
TW202144338A (zh) 嘧啶并二環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
KR20130089264A (ko) 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
HUT72064A (en) Oxopyridinylquinoxaline derivative and pharmaceutical compositions containing them
NZ244896A (en) Quinoxaline-carboxylic and -phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
HU223780B1 (hu) Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények
HUT75307A (en) 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione derivaties, preparation thereof and drugs containing same
EP4010330A1 (en) Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors
JPH05505810A (ja) キノキサリン化合物並びにその製造及び使用
CA2119579A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
HUT67021A (en) Benzothieno[2,3-b]pyrazine-2,3(1h,4h)-dione derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for their preparation
WO2011082271A2 (en) Substituted triazolo-pyrimidine compounds
EP0511152A2 (en) Quinoxaline compounds, their preparation and use
JP2889150B2 (ja) オキソピリジニルキノキサリン誘導体
US6288065B1 (en) Quinoxaline-carboxylic acid derivatives
JP3231338B2 (ja) シアノイミノキノキサリン誘導体
JP3385111B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗作用を有するアリールチオキノキサリン誘導体
KR20200022628A (ko) 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
Temple Jr et al. Antimitotic agents: ring analogs and derivatives of ethyl [(S)-5-amino-1, 2-dihydro-2-methyl-3-phenylpyrido [3, 4-b] pyrazin-7-yl] carbamate
JPWO1999062887A1 (ja) シアノイミノキノキサリン誘導体