JP2023515479A - Ｋｒａｓ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カーステンラット肉腫ウイルス(KRAS)の阻害剤、さらに詳しくは、式(I)：TIFF2023515479000025.tif5152式(I)で示される化合物ならびに式(I)で示される化合物を含む組成物、およびKRAS、特にKRAS突然変異体G12Cを介して媒介される疾患、障害、または病状の治療または予防のための式(I)で示される化合物を用いる方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年2月20日出願の米国仮出願第62/978,954号に対する優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に組み込まれる。
技術分野
本発明は、カーステンラット肉腫ウイルス(KRAS)の阻害剤、さらに詳しくは、ピリドピリミジン化合物、組成物、およびKRAS、特にKRAS突然変異体G12Cを介して媒介される疾患、障害、または病状の治療または予防のための方法に関する。該疾患は、さまざまながんを包含する。
Rasは、さまざまなアイソフォームからなる小さなグアノシン三リン酸(GTP)結合タンパク質のスーパーファミリーである。Ras遺伝子は、肺、膵臓、および結腸などの多くのがんに関連するがん遺伝子に変異しうる。Rasは、最も頻繁に変異するがん遺伝子の1つである。RasのアイソフォームであるKRAS(カーステンラット肉腫ウイルス)は、最も頻繁に変異するRas遺伝子の1つであり、全突然変異の約86%を占める。KRASは、細胞シグナル伝達のオン／オフスイッチとして機能する。KRASは、細胞増殖を含むさまざまな機能を制御するために、非活性(GDP結合)状態と活性(GTP結合)状態の間で動作するプロトオンコジーンである。しかしながら、KRAS変異は、制御不能な細胞増殖とがんを引き起こす。KRAS-4Bは、結腸(30-40%)、肺(15-20%)、膵臓(90%)のがんにおける主要なアイソフォームである。(Liu、P. 2019、Acta Pharmaceutica Sinica B)。その結果、KRAS-GTP結合の阻害剤は、さまざまながんの治療のための可能性がある治療薬となる。
KRAS阻害剤を設計する過去の試みは、主にGTPに対するKRASの親和性が高いため、ほとんど成功していない。しかしながら、KRAS G12C変異を標的とする最近のアプローチは、より有望であることが示されている。この変異は、肺がんの約50%、およびすべてのKRAS G12変異の約10～20%に存在する。突然変異のシステイン残基は、スルフヒドリル官能基が、適切に官能化された結合リガンドと共有結合を形成できるように、活性部位内に配置される(Liu、P. 2019、Acta Pharmaceutica Sinica B)。このアプローチにより、臨床試験中のKRAS G12C変異の不可逆的な共有結合阻害剤が特定された。KRASが多くの悪性腫瘍のドライバーとして果たす重要な役割を考えると、選択性、安全性、および有効性が向上した新しいKRAS阻害剤が必要とされている。
発明の概略
1つの態様では、本発明は、式(I)：
Figure 2023515479000002
 式(I)
［式中、
Aは、1つまたは複数の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(C0-6アルキル)シクロアルキル、C-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NO2、シアノ、CO2H、PO(R6)2、NH2、NH(C1-6アルキル)またはN(C1-6アルキル)2で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される；
Xは、O、NR7、SまたはCH2から選択される；
Yは、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される；
Zは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルから選択される；
R1は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CNまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
R2は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR3と一緒になって、3-6員架橋環を形成する；
R3は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR2と一緒になって、3-6員架橋アルキル環を形成する；
nは、1-3である；
R4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-(C1-3アルキル)CF3または-(C1-3アルキル)C1-6アルコキシから選択される；
R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
R6は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシル、アリールまたはアリールオキシから選択される；
R7は、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルから選択される］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
もう1つの態様では、本発明は、式(I)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。
もう1つの態様では、本発明は、それを必要とする患者に治療剤を提供するステップを含む、患者の疾患、障害、または病状の治療方法であって、治療剤が、式(I)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、方法に関する。
これらおよび他の態様は、以下の本発明の詳細な記載を読むことによって明らかになるであろう。
発明の詳細な記載
用語
化合物は、標準的な命名法を使用して記述される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
「a」および「an」という用語は、数量の制限を意味するのではなく、参照されたアイテムの少なくとも1つが存在することを意味する。「または」という用語は、「および／または」を意味する。「含む」、「有する」、「含む」、および「含有する」という用語は、制限のない用語として解釈されるべきである(すなわち、「含むが、これに限定されない」を意味する)。
値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内にある個々の値を個別に参照する簡単な方法として機能することを単に意図しており、個々の値は、あたかも個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。すべての範囲の端点が範囲内に含まれており、独立して組み合わせることができる。
本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実施することができる。ありとあらゆる例、または例示的な言葉(たとえば、「など」)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、別段の請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書の文言は、特許請求の範囲に記載されていない要素が、本明細書で使用される本発明の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本開示の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
さらに、本開示は、1つまたは複数の列挙された請求項からの1つまたは複数の制限、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される、すべての変形、組み合わせ、および順列を包含する。たとえば、別の請求項に従属する請求項は、同じ基本請求項に依存する他の請求項に見られる1つまたは複数の制限を含むように変更することができる。たとえばマーカッシュグループ形式で要素がリストとして表示される場合、要素の各サブグループも開示され、任意の要素をグループから削除することができる。
すべての化合物は、化合物に存在する原子のすべての可能な同位体を含むと理解される。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれ、重同位体と放射性同位体が含まれる。一般的な例として、水素の同位体には、トリチウムと重水素が含まれ、炭素の同位体には、11C、13C、および14Cが含まれる。したがって、本明細書に開示される化合物は、化合物の構造内に、またはそれに結合した置換基として、重同位体または放射性同位体を含みうる。有用な重同位体または放射性同位体の例には、18F、15N、18O、76Br、125I、および131Iが含まれる。
本明細書に開示されるすべての式は、そのような式のすべての塩を含む。
オープンエンドの用語「含む」には、中間用語とクローズド用語「から本質的になる」および「からなる」が含まれる。
「置換された」という用語は、指定された原子または基の任意の1つまたは複数の水素が、指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分堅牢な化合物を暗示することを意味します。
2つの文字または記号の間にないダッシュ「-」は、置換基の結合点を示すために使用される。
「アルキル」には、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方が含まれ、特定の数の炭素原子、一般に1～約8個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるC1-C6アルキルという用語は、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態には、たとえば、C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-2アルキルなどの1～8個の炭素原子、1～4個の炭素原子、または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。C0-nアルキルが別の基、たとえば、-C0-2アルキル(フェニル)と共に本明細書で使用される場合、示された基、この場合フェニルは、単一共有結合(C0アルキル)によって直接結合されるか、または特定の数の炭素原子、この場合は、1、2、3、または4個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合される。アルキルは、-O-C0-4アルキル(C3-7シクロアルキル)のように、ヘテロ原子などの他の基を介して結合することもできる。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、3-メチルブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびsec-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素架橋(-O-)によって置換された基に共有結合された示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、2-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、および3-メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルキル」基は、硫黄架橋(-S-)によって置換された基に共有結合された示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基である。同様に、それぞれの場合において、酸素架橋(-O-)によって置換される基に共有結合する「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、および「シクロアルキルオキシ」は、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、本明細書では、重同位体および放射性同位体を含む同位体のすべての同位体を含むと定義される。有用なハロ同位体の例には、18F、76Br、および131Iが含まれる。当業者は、さらなる同位体を容易に理解するであろう。
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、1つ以上のハロゲン原子で、一般に最大許容数までのハロゲン原子で置換された分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を意味する。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋(アルコールラジカルの酸素)を介して結合した上記定義のハロアルキル基である。
「ペプチド」は、アミド結合(ペプチド結合とも呼ばれる)を介して結合したアミノ酸の鎖である分子を意味する。
「医薬組成物」とは、式(II)で示される化合物または塩などの少なくとも1つの活性剤と、担体などの少なくとも1つの他の物質とを含む組成物を意味する。医薬品組成物は、ヒトまたはヒト以外の薬物に関する米国FDAのGMP基準(製造管理および品質管理に関する基準：good manufacturing practice)を満たす。
「担体」とは、活性化合物とともに投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。「薬学的に許容される担体」とは、動物用だけでなく、ヒトの医薬品としても使用される、一般的に安全で、無毒で、生物学的にも他にも望ましくないことがない薬学的組成物を調製するのに有用な物質、たとえば、賦形剤、希釈剤、またはビヒクルを意味する。「薬学的に許容される担体」には、そのような担体が1つまたは複数含まれる。
「患者」とは、医療を必要とするヒトまたは非ヒト以外動物を意味する。医療には、疾患または障害などの既存の状態の治療、または診断処置が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
「提供する」とは、付与、投与、販売、頒布、譲渡(営利目的か否かを問わない)、製造、調合、または調剤することを意味する。
「治療」または「治療する」とは、疾患の症状を測定可能に軽減する、疾患の進行を遅らせるか、または疾患の退縮を引き起こすのに十分な量の活性化合物を患者に提供することを意味する。特定の実施形態において、疾患の治療は、患者が疾患の症状を示す前に開始されうる。
医薬組成物の「治療有効量」とは、患者に投与された場合に、症状の改善、疾患の進行の減少、または疾患の退縮などの治療効果をもたらすのに有効な量を意味する。
「治療用化合物」とは、疾患の診断または治療に使用することができる化合物を意味する。化合物は、小分子、ペプチド、タンパク質、またはその他の種類の分子でありうる。
有意な変化とは、スチューデントのT検定などの統計的有意性の標準パラメトリック検定で統計的に有意な(p<0.05である)、検出可能な変化である。
化学的記載
本明細書に開示される式の化合物は、化合物が異なる立体異性体で存在できるように、立体中心、立体軸など、たとえば、不斉炭素原子などの1つまたは複数の非対称要素を含むことができる。これらの化合物は、たとえば、ラセミ体または光学活性体でありうる。2つまたはそれ以上の不斉元素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステレオマーの混合物でありうる。不斉中心を有する化合物については、純粋な形のすべての光学異性体およびそれらの混合物が含まれる。これらの状況では、単一のエナンチオマー、つまり、光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば、分割剤の存在下での結晶化、またはたとえば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することもできる。それらを得るために使用される方法に関係なく、すべての形態が本明細書において企図される。
本発明の化合物のすべての形態(たとえば、溶媒和物、光学異性体、エナンチオマー形態、多形体、プロドラッグ、遊離塩基化合物および塩)は、単独で、または組み合わせて使用することができる。
「キラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができないという性質を持つ分子を意味する。
「立体異性体」とは、化学構造は同じでも、原子または基の空間配置が異なる化合物である。
「溶媒和物」という用語は、溶媒と、本発明の化合物などの溶質の相互作用によって形成される化学的複合体を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、体内または体外で代謝されて薬物を生成する生物学的に不活性な化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体である。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性など、さまざまな物性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルHPLC カラムなどを使用したクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離されうる。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の2つの立体異性体を意味する。エナンチオマーの50：50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に発生しうる。
本明細書で使用される立体化学の定義および慣例的表現は、一般に、S. P. Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company、New York；およびEliel、E. and Wilen、S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons、Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞DとLまたはRとSは、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転の表示を示すために使用され、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdで始まる化合物は右旋性である。
「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、2つのエナンチオマー種の等モル(または50：50)混合物であり、光学活性を欠いている。ラセミ混合物は、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に発生しうる。
「キレート基」または「キレート剤」は、通常は金属イオンである単一の中心原子に対して2つ以上の別個の配位結合を形成することができる配位子基である。本明細書で開示されるキレート基は、複数のN、O、またはSヘテロ原子を有し、2つ以上のヘテロ原子が同じ金属イオンへの結合を形成することを可能にする構造を有する有機基である。
「塩」には、開示された化合物の誘導体が含まれ、親化合物は、その無機および有機の酸または塩基付加塩を作ることによって修飾される。本発明化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg、またはK水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は通常、水中または有機溶媒中、あるいは両者の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が、実行可能な場合に使用される。本化合物の塩は、化合物の溶媒和物および化合物の塩の溶媒和物をさらに含む。1つの実施形態において、本発明の化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)塩として合成または単離される。
一実施形態において、上記の本発明の化合物の塩形態は、薬学的に許容される塩を含みうる。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の非毒性無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、たとえば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、従来の非毒性の酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC-(CH2)n-COOH(nは0～4)などの有機酸から調製される塩が含まれる。追加の適切な塩のリストは、たとえば、G. Steffen Paulekuhn、et al.、Journal of Medicinal Chemistry 2007、50、6665およびHandbook of Pharmaceutically Acceptable Salts: Properties、Selection and Use、P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth、Editors、Wiley-VCH、2002に見出すことができる。
上記のように、本発明の化合物は、式(I)：
Figure 2023515479000003
 式(I)
［式中、
Aは、1つまたは複数の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(C0-6アルキル)シクロアルキル、C-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NO2、シアノ、CO2H、PO(R6)2、NH2、NH(C1-6アルキル)またはN(C1-6アルキル)2で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される；
Xは、O、NR7、SまたはCH2から選択される；
Yは、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される；
Zは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルから選択される；
R1は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CNまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
R2は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR3と一緒になって、3-6員架橋環を形成する；
R3は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR2と一緒になって、3-6員架橋アルキル環を形成する；
nは、1-3である；
R4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-(C1-3アルキル)CF3または-(C1-3アルキル)C1-6アルコキシから選択される；
R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
R6は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシル、アリールまたはアリールオキシから選択される；
R7は、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルから選択される］
に示されるように、4-アミノ基が、ブト-3-エン-2-オンなどの官能基を含む、置換ピリドピリミジン誘導体またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
好ましい実施形態では、式(I)で示される化合物は、1a-1zおよび2a-2nまたはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグによって表される：
Figure 2023515479000004
Figure 2023515479000005
Figure 2023515479000006
Figure 2023515479000007
Figure 2023515479000008
本発明の特に好ましい化合物は、(21)：
Figure 2023515479000009
 である。
本明細書に開示される化合物は、ニートまたは遊離塩基の化学物質として患者に投与することができるが、医薬組成物として投与されるのが好ましい。したがって、本発明は、式(I)で示される化合物などの化合物、または化合物の塩(薬学的に許容される塩を含む)を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を包含する。医薬組成物は、唯一の活性剤として式(I)で示される化合物または塩を含んでもよいが、少なくとも1つの追加の活性剤を含むことが好ましい。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に、約0.1mg～約2000mg、約10mg～約1000mg、約100mg～約800mg、または約200mg～約600mgの式(I)で示される化合物、および任意に、約0.1mg～約2000mg、約10mg～約1000mg、約100mg～約800mg、または約200mg～約600mgの追加の活性剤を含む剤形である。医薬組成物はまた、式(I)で示される化合物などの化合物と追加の活性剤とのモル比を含んでもよい。たとえば、医薬組成物は、式(I)で示される化合物と追加の活性剤を、約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1または約1.5:1～約4:1のモル比で含んでもよい。
本明細書に開示される化合物は、経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔投与、直腸、点眼液として、または他の手段により、従来の薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤で投与されうる。医薬組成物は、たとえば、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液など、任意の薬学的に有用な形態として製剤されうる。錠剤およびカプセルなどの一部の剤形は、適切な量の有効成分、たとえば、目的を達成するのに有効な量を含む、適切なサイズの単位用量にさらに分割される。
担体には賦形剤および希釈剤が含まれ、治療を受ける患者への投与に適したものにするために、十分に高純度で毒性が十分に低いものでなければならない。担体は、不活性である場合もあれば、独自の薬学的利点を持つ場合もありうる。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための物質の実用的な量を提供するのに十分である。
担体の種類には、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない。一部の担体は、複数の種類に分類される場合があり、たとえば、植物油は、一部の製剤では滑沢剤として使用され、別の製剤では希釈剤として使用される。例示的な薬学的に許容される担体には、糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油が含まれる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤を医薬組成物に含めることができる。
医薬組成物／組み合わせを経口投与用に製剤することができる。これらの組成物は、0.1～99 重量%(wt%)の式(III)で示される化合物および通常少なくとも約5wt%の式(I)で示される化合物を含む。いくつかの実施形態は、約25wt%～約50wt%または約5wt%～約75wt%の式(I)で示される化合物を含む。
治療方法
式(I)で示される化合物、および化合物を含む医薬組成物は、神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia)、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、黒色腫、非小細胞肺がん、胆管がん、軟骨肉腫、結腸がんまたは膵臓がんなどのさまざまながんを含む、KRAS、特にKRAS突然変異体G12Cによって媒介される疾患、障害、または病状の診断または治療に有用である。
本発明によれば、KRAS媒介性疾患または状態の方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式(I)で示される化合物を提供することを含む。1つの実施形態では、患者は哺乳動物であり、より具体的にはヒトである。当業者によって理解されるように、本発明は、たとえば、ネコ、イヌなどのコンパニオンアニマル、および家畜動物などの非ヒト患者を治療する方法も包含する。
薬学的組成物の治療有効量は、好ましくは、疾患または状態の症状を軽減または改善するのに十分な量である。たとえば、KRAS媒介性疾患の場合、治療有効量は、がんを軽減または改善するのに十分な量でありうる。本明細書に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量はまた、患者に投与される場合、十分な濃度の式(I)で示される化合物を提供する。十分な濃度とは、好ましくは、障害を予防または克服するために必要な、患者の体内における化合物の濃度である。そのような量は、たとえば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、またはバイオアベイラビリティーを計算することによって理論的に確認することができる。
本発明によれば、本明細書に開示される治療方法は、式(I)で示される化合物の特定の投薬量を患者に提供することを含む。1日あたり体重1キログラムあたり約0.1mg～約140mgの各化合物の投与量レベルは、上記の状態の治療に有用である(1日あたり患者あたり約0.5mg～約7g)。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化する。単位剤形には通常、各活性化合物が約1mg～約500mg含まれる。特定の実施形態では、25mg～500mg、または25mg～200mgの式(I)で示される化合物が患者に毎日提供される。投薬の頻度も、使用される化合物および治療される特定の疾患によって異なる。しかしながら、ほとんどのKRAS媒介性疾患および障害の治療には、1日4回以下の投与計画を使用することができ、特定の実施形態では、1日1回または2回の投与計画を使用する。
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度などのさまざまな要因に依存することが理解される。
式(I)で示される化合物は、さまざまながんなどのKRAS媒介性疾患および状態を治療または予防するために単独で(すなわち、投与計画の単独の治療剤)投与されうるか、または別の活性剤と組み合わせて投与されうる。式(I)で示される1つまたは複数の化合物は、細胞傷害性抗がん剤などの1つまたは複数の他の活性剤の投与計画と連携して投与されうる。1つの実施形態において、哺乳動物におけるKRAS媒介性がんを治療または診断する方法は、治療有効量の式(I)で示される化合物を、任意に1つまたは複数の追加の有効成分と組み合わせて、前記哺乳動物に投与することを含む。
当業者には理解されるように、本明細書で提供される治療方法は、馬および牛、羊、乳牛、山羊、豚などの家畜、ならびに犬および猫などのペット(コンパニオンアニマル)を治療するためなどの獣医学的用途を含む、ヒト以外の哺乳動物の治療にも有用である。
診断または研究用途では、齧歯類(マウス、ラット、ハムスターなど)、ウサギ、霊長類、近交系豚などの豚など、さまざまな哺乳類が適切な対象となる。さらに、インビトロ診断および研究用途などのインビトロ用途では、体液(たとえば、血液、血漿、血清、細胞間質液、唾液、糞便、および尿)および上記の対象の細胞および組織サンプルが使用に適する。
1つの実施形態において、本発明は、KRAS、特にKRAS変異体G12Cを介して媒介される疾患、障害、または医学的状態を、そのような治療を必要としていると特定された患者において、さまざまながんなどを治療する方法を提供し、該方法は、患者に、有効量の式(I)で示される化合物を提供することを含む。本明細書で提供される式(I)で示される化合物は、単独で、または1つまたは複数の他の活性剤と組み合わせて投与されうる。
別の実施形態では、KRAS媒介性疾患または状態を治療または診断する方法は、そのような治療を必要とする患者に、式(I)で示される化合物を、1つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて患者に投与することをさらに含むことができ、ここで、追加の化合物の少なくとも1つは活性剤である。1つまたは複数の追加の化合物は、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カンプトテシン、テモゾロミド、アバスチン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗がん治療化合物を含む、追加の治療化合物を含んでもよい。
化学合成
本発明の化合物の合成は、スキーム1および2に示される一連のステップによって例示される。スキーム1では、市販のアミド3をTHFなどの溶媒中で塩化オキサリルおよびアンモニアと連続的に反応させて4を得ることができる。THFなどの溶媒中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)などの塩基と4を反応させて、化合物5を得る。オキシ塩化リンなどの過剰の塩素化剤と5を反応させて、塩化物6を得る。アセトニトリルなどの溶媒中、DIPEAなどの塩基の存在下で化合物6と7を反応させて、化合物8を生成する。N-メチル-2-ピロリドンなどの溶媒中で9a-9cを水素化ナトリウムで処理して、9a-9cの対応するアニオンを生成し、8と反応させて化合物10a-10cをそれぞれ得る。あるいは、9bをDIPEAなどの塩基の存在下で8と反応させて、10bを生成することができる。1,4-ジオキサンおよび水などの溶媒混合物中での化合物10a-10cと11との間の標準的な鈴木カップリング手順を用いて、化合物12a-12cを調製することができる。無水物などの酸性条件下で、12a-12cのBoc保護基を除去する。ジオキサン中のHCl、続いてトリエチルアミンなどの塩基を含む塩化メチレンなどの溶媒中の塩化アクリロイルなどのα,β-不飽和酸塩化物による脱保護生成物のアシル化により、対応する化合物を生成し、Xが13a-13cである式(I)で示される化合物を生成する。
スキーム1
Figure 2023515479000010
同様に、スキーム2は、Xがメチレンである式(I)で示される化合物(14)の例の合成を示す。アセチレン15と水素化ナトリウムなどの強塩基との反応により、対応するアセチリドアニオンを生成し、これを8と反応させて16を生成する。あるいは、Pd(dppf)2Cl2などのPd触媒を使用して15と8を薗頭カップリングさせて、化合物16を得る。16の接触水素化に続いて、ボロン酸11との鈴木カップリングにより、化合物17を生成する。ジクロロメタン中のTFAなどの酸性条件下で17からBoc保護基を除去して、対応するアミンを得、続いて、トリエチルアミンなどの塩基を含有する塩化メチレンなどの溶媒中で塩化アクリロイルと反応させて、Xがメチレンである式(I)で示される化合(14)を生成することができる。
スキーム2
Figure 2023515479000011
略語と頭字語
本願では、次の略語および頭字語を使用する場合がある：
anhyd.＝無水；
aq.＝水性；
B2pin2＝ビス(ピナコラト)ジボロン；
Boc＝tert-ブトキシカルボニル；
n-Bu3P＝トリ-n-ブチルホスフィン；
Compd＝化合物；
d＝日；
DCM＝ジクロロメタン；
DIEA＝DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO＝ジメチルスルホキシド；
DMA＝N,N-ジメチルアセトアミド；
dppf＝1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)；
EtOAc＝酢酸エチル；
equiv＝当量；
Ex＝実施例；
h＝時間；
LiHMDS＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド [LiN(SiMe3)2]；
MeOH＝メタノール；
NMP＝N-メチル-2-ピロリドン；
min＝分；
Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)；
RT＝室温；
satd.＝飽和溶液；
TEA＝トリエチルアミン；
TFA＝トリフルオロ酢酸；
THF＝テトラヒドロフラン；
実施例
本発明の概念を、例示的な原理および実施形態に関して説明してきたが、当業者は、以下の特許請求の範囲によって定義される開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、変形が行われ、説明されたものを均等物に置き換えることができることを理解するであろう。
実施例１
1-[(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(18)
Figure 2023515479000012
下記のスキーム3に示すように、実施例1(18)を調製した。
スキーム3
Figure 2023515479000013
2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(19)
DMF(50 mL)中の1-ブロモ-8-クロロナフタレン(19；5.00 g、20.7 mmol、1.00当量)およびビズ(ピナコラト)ジボロン(5.78 g、22.8 mmol、1.10当量)の撹拌脱気混合物に、窒素雰囲気下、室温にてPd(dppf)Cl2(1.51 g、2.064 mmol、0.10当量)および酢酸カリウム(6.10 g、62.1 mmol、3.00当量)を加えた。得られる混合物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら一晩80℃にて加熱した。次に、粗生成物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(10:1)の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.00 g(84%)の2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(19)を白色固体で得た：1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ 7.86(dd、J＝8.2、1.3 Hz、1H)、7.76(dd、J＝8.2、1.2 Hz、1H)、7.67(dd、J＝6.8、1.3 Hz、1H)、7.57(dd、J＝7.4、1.3 Hz、1H)、7.50(dd、J＝8.2、6.8 Hz、1H)、7.37(dd、J＝8.2、7.4 Hz、1H)、1.45(s、12H)；13C NMR(75 MHz、DMSO-d6)δ132.3、131.8、130.2、128.8、127.3、126.6、126.4、84.2、25.1。
tert-ブチル(2R)-4-[2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(23)
1,4-ジオキサン(50 mL)中の2,4,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(21；2.00 g、8.53 mmol、1.00当量)およびDIEA(1.65 g、12.8 mmol、1.50当量)の溶液を、室温にて撹拌しながら、tert-ブチル(2R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(22；2.05 g、10.3 mmol、1.20当量)で少しずつ処理した。得られる混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、減圧濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(10:1)の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.50 g(74%)のtert-ブチル(2R)-4-[2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(23)を黄色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝398.1。
tert-ブチル(2R)-4-[2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(24)
ジオキサン(50 mL)中のtert-ブチル(2R)-4-[2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(23；2.50 g、6.28 mmol、1.00当量)および2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(20；2.17 g、7.53 mmol、1.20当量)の撹拌脱気混合物に、K2CO3(2.62 g、18.8 mmol、3.00当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.73 g、0.628 mmol、0.10当量)を加えた。得られる混合物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら90℃に加熱した。粗反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、石油エーテル/EtOAc(5:1)の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.10 g(33%)のtert-ブチル(2R)-4-[2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(24)を黄色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝524.1。
tert-ブチル(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(26)
NMP(5.0 mL)中のtert-ブチル(2R)-4-[2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(24；500mg、0.953 mmol、1.00当量)およびNaH(60%、76.3mg、1.91 mmol、2.00当量)の混合物を、窒素雰囲気下、0℃にて撹拌しながら、(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(25；132mg、1.14 mmol、1.20当量)で滴下処理する。得られる混合物を、室温にて2時間撹拌し、0℃に冷却し、次に、飽和水性NH4Cl(aq.)を加えて反応を停止させる。粗反応混合物を、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(3 x 100 mL)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(5:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、350mg(61%)のtert-ブチル(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(26)を黄色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝ 603.2。
7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン(27)
HCl(4M ジオキサン溶液、15 mL)中のtert-ブチル(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(26；350mg、0.580 mmol、1.00当量)の溶液を室温にて2時間撹拌し、次に、飽和水性NaHCO3を0℃にて滴下して塩基性化した。得られる混合物を、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン(27)をさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝503.3。
1-[(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(18)
DCM(5.0 mL)中の(3R)-1-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-メチルピペラジン(27；150mg、0.298 mmol、1.00当量)およびEt3N(90.5mg、0.895 mmol、3.00当量)の混合物に、塩化アクリロイル(32.4mg、0.358 mmol、1.20当量)を窒素雰囲気下、撹拌しながら室温にて滴下した。室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を、0.01M NH4HCO3を含有する30-55% アセトニトリル／水の勾配で溶離するWaters XBridge Prep C18 OBDカラム(130Å、5μm、19 x 150 mm)上の逆相Prep-HPLCによって精製して、60mg(36%)の1-[(2R)-4-[7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル]プロプ-2-エン-1-オン(18)を白色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝557.2；1H NMR(400 MHz、CD3OD)δ 8.48(dd、J＝8.5、4.3 Hz、1H)、8.11-8.06(m、1H)、7.98(dd、J＝8.3、2.8 Hz、1H)、7.68-7.53(m、3H)、7.53-7.39(m、2H)、6.80(m、1H)、6.27(m、1H)、5.79(m、1H)、4.78-4.03(m、6H)、3.96-3.52(m、3H)、3.08(m、1H)、2.79(m、1H)、2.50(m、3H)、2.35(m、1H)、2.19-2.04(m、1H)、1.89-1.69(m、3H)、1.33(m、3H)。
実施例２
2-((S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル トリフルオロアセテート(1:1)(28)
Figure 2023515479000014
実施例2(28、上記化合物21のトリフルオロ酢酸塩)を、以下のスキーム3に示すように調製した。
スキーム3
Figure 2023515479000015
Tert-ブチル(S)-2-(シアノメチル)-4-(2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(31)
無水1,4-ジオキサン(100 mL)中の(S)-2-(ピペラジン-2-イル)アセトニトリル ジヒドロクロリド(30；1.98 g、10.0 mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(7.0 mL、50 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。無水1,4-ジオキサン(100 mL)中の2,4,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(21；2.34 g、10.0 mmol)の溶液を30分にわたって滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌し、続いて、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.50 mL、15.2 mmol)で処理した。30分後、追加のジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.50 mL、15.2 mmol)を加え、懸濁液を室温にて一晩撹拌した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥し(CaSO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、0-3% MeOH／DCMの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.90 gのtert-ブチル(S)-2-(シアノメチル)-4-(2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(31)をオレンジ色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝423；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ8.56(d、J＝8.7 Hz、1H)、7.59(d、J＝8.7 Hz、1H)、4.56(m、1H)、4.34-4.23(m、2H)、3.88-3.84(m、1H)、3.72-3.60(m、2H)、3.44(m、1H)、3.08-2.87(m、2H)、1.45(s、9H)ppm。13C NMR(75 MHz、DMSO-d6)δ165.1、161.0、159.6、156.0、153.9、139.9、121.6、118.7、108.5、80.6、50.0、48.7、28.3、19.6 ppm。
tert-ブチル(S)-4-(2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(32)
26 mLの水/1,4-ジオキサン(30% v/v)中のtert-ブチル(S)-2-(シアノメチル)-4-(2,7-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(31；1.09 g、2.53 mmol)、2-(8-クロロナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(20；877mg、3.04 mmol)、および炭酸ナトリウム(537mg、5.06 mmol)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(178mg、0.250 mmol)を加えた。急速に撹拌した懸濁液を、5回の排気/N2ブランケッティングサイクルで室温にて脱気し、次に、窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性NaClと酢酸エチルに分配した。有機抽出物を乾燥し(CaSO4)、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を、0-5%イソプロパノール／DCMの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、492mgのtert-ブチル(S)-4-(2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(32)を薄黄色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝549。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ8.58(d、J＝8.5 Hz、1H)、8.11(d、J＝7.9 Hz、1H)、8.20(d、J＝8.0 Hz、1H)、7.74-7.56(m、5H)、4.60(m、1H)、4.34-4.33(m、2H)、3.92-3.88(m、1H)、3.73-3.61(m、2H)、3.51(m、1H)、3.08-2.91(m、2H)、1.46(s、9H)。
tert-ブチル(S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34)
(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタノール(33；1.00 mL、8.40 mmol)をtert-ブチル(S)-4-(2-クロロ-7-(8-クロロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(32；143mg、0.260 mmol)に加え、撹拌したそのままの混合物を65℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3と酢酸エチルに分配し、有機抽出物を乾燥し(CaSO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、0-10% MeOH／DCMの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、410mgのtert-ブチル(S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34)を薄黄色固体で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝628。
2-((S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリルトリフルオロアセテート(1:1)(35)
DCM(60 mL)を、無水DCM(60 mL)中のtert-ブチル(S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(シアノメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34；377mg、0.600 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加えた。氷浴を除去し、反応物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(CaSO4)、ろ過し、減圧濃縮して、99mgの2-((S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリルトリフルオロアセテート(1:1)(35)を薄黄色固体で得、さらに精製することなく次のステップにそのまま使用した：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝528。
2-((S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリルトリフルオロアセテート(1:1)(28)
塩化アクリロイル(25 μL、0.30 mmol)を、窒素雰囲気下、0℃にて無水DCM(10 mL)中の2-((S)-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル(35；128mg、0.240 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.20 mL、1.21 mmol)の撹拌溶液に加えた。30分後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、DCM中の2% NH4OH(v/v)を含む0-5% MeOH勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、58mgの2-((S)-1-アクリロイル-4-(7-(8-クロロナフタレン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリルトリフルオロアセテート(1:1)(28)を白色固体で得た。続いて、この物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶して、35mgの28を白色粉末で得た：HPLC-MS(ES+)m/z MH+＝582；1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ10.57(broad s、1H)、8.54-8.51(m、1H)、8.20-8.17(m、1H)、8.11(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.74-7.65(m、2H)、7.61-7.50(m、3H)、6.96-6.80(m、1H)、6.21(dd、J＝16.63、1.95 Hz、1H)、5.80(d、J＝10.0 Hz、1H)、4.98-4.88(m、1H)、4.74-4.62(m、2H)、4.35-4.32(m、2H)、4.11-3.44(m、6H)、3.14-3.06(m、3H)、2.94(s、3H)、2.32-2.21(m、1H)、2.09-1.76(m、3H)。
ヌクレオチド交換アッセイ
実施例1(18)および2(28)の生物学的活性は、Reaction Biology Corporation(RBC)、1 Great Valley Parkway、Suite 2 Malvern、PA 19355、USAによって実施されたKRAS G12C/SOS1ヌクレオチド交換アッセイにおいて決定された。このアッセイは、KRAS G12Cで観察されたSOS1媒介性Bodipy-GDPからGTPへの交換を評価する。
化合物は、実施例1および2については10μM、参照標準(ARS-1620)については5μMの開始濃度で3倍連続希釈を用いて10濃度IC50モードで試験した。化合物のプレインキュベーション時間は室温にて30分間であり、化合物の最高濃度での活性が65%未満の時、カーブフィットを実行した。
反応緩衝液：40 mM HEPES 7.4、10 mM MgCl2、1 mM DTT 0.002% Triton X100、0.1% DMSO(最終)。
酵素：SOS1(RBC cat# MSC-11-502)。組換えヒトSOS1(Genbank accession# NM_005633.3；aa 564-1049、C-末端 StrepIIをもつE. Coliで発現。MW=60.59 kDa)。
KRAS G12C：組換えヒトKRAS(Genbank accession# NM_033360.3；aa 2-169、N-末端TEV 開裂可能his-tagをもつE. Coliで発現。MW 21.4 kDa)。KRASをBodipy-GDPでプレロードする。
最終濃度： KRAS-bodipy-GDPは、0.125μMであった；SOS1は、70 nMであった；およびGTPは、25μMであった。さらに、最終アッセイ体積は、15μLであった。
反応手順：
1.新たに調製した反応緩衝液中の1.5 x KRAS溶液10μLを反応ウェルに注入する。
2.音響技術(Echo550；ナノリットルレンジ)を使用して、100% DMSO 中の化合物を緩衝液に注入する。
3.化合物をKrasとともに室温にて30分間インキュベートする。
4.反応緩衝液中の3x(SOS1+GTP)溶液を調製する。
5.SOS1+GTP溶液5μLを反応ウェルに注入する(SOS1コントロールなしの場合、カラム1のみにGTPを注入する)。
6.Clariostarプレートリーダー(ex 483-14、ems 530-30)を使用して、室温にて30分間反応の進行をモニターする。
データ解析：蛍光データを、下記式を使用して正規化し、GraphPad Prismソフトウェアを使用して「一相指数関数的減衰」式に適合させた。プラトーをゼロに固定し(非共有結合阻害剤に使用)、速度x1000を使用して、IC50値を計算した。あるいは、プラトーは拘束されず(共有結合阻害剤の場合)、スパン値を使用して、IC50値を計算した。
Figure 2023515479000016
 [式中、Yrawは時間tでの蛍光として定義され、AoはSOS1がない場合の平均初期蛍光であり、Mは最大SOS1での反応終了時の最小蛍光である。]
バックグラウンドを差し引いたシグナル(バックグラウンドとしてSOS1タンパク質ウェルは使用しなかった)を、DMSOコントロールに対する活性%に変換した。データをGraphPad Prism4を使用して「シグモイド用量反応(可変勾配)」で解析し、4つのパラメーターをHill Slopeで解析した。制限は、ボトム(0に等しい定数)とトップ(1未満でなければならない)であった。
結果：
Figure 2023515479000017
 *基質は、反応物に添加された0.5%DMSOを含むBodipy-GDP/Kras G12Cであった。ARS-1620、MRTX-849、AMG-510は、参照標準である。
同様に、スキーム2は、Xがメチレンである式(I)で示される化合物(14)の例の合成を示す。アセチレン15と水素化ナトリウムなどの強塩基との反応により、対応するアセチリドアニオンを生成し、これを8と反応させて16を生成する。あるいは、Pd(dppf)2Cl2などのPd触媒を使用して15と8を薗頭カップリングさせて、化合物16を得る。ボロン酸11との16の鈴木カップリングにより、化合物17を生成する。17の接触水素化に続いて、ジクロロメタン中のTFAなどの酸性条件下で17からBoc保護基を除去して、対応するアミンを得、続いて、トリエチルアミンなどの塩基を含有する塩化メチレンなどの溶媒中で塩化アクリロイルと反応させて、Xがメチレンである式(I)で示される化合(14)を生成することができる。

Claims (16)

  1. 式(I)：
    Figure 2023515479000018
     式(I)
    ［式中、
    Aは、1つまたは複数の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(C0-6アルキル)シクロアルキル、C-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、NO2、シアノ、CO2H、PO(R6)2、NH2、NH(C1-6アルキル)またはN(C1-6アルキル)2で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される；
    Xは、O、NR7、SまたはCH2から選択される；
    Yは、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される；
    Zは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキルから選択される；
    R1は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CNまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
    R2は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR3と一緒になって、3-6員架橋環を形成する；
    R3は、水素、C1-6アルキル、-(C1-6アルキル)C1-6アルコキシ、-C0-6アルキル(シクロアルキル)、C1-6ハロアルキル、-(C1-6アルキル)CN、-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択されるか、またはR2と一緒になって、3-6員架橋アルキル環を形成する；
    nは、1-3である；
    R4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-(C1-3アルキル)CF3または-(C1-3アルキル)C1-6アルコキシから選択される；
    R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-(C1-6アルキル)P(O)(R6)2から選択される；
    R6は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシル、アリールまたはアリールオキシから選択される；
    R7は、H、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルから選択される］
    で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  2. 式(I)で示される化合物が、以下の化合物1a-1zもしくは2a-2nまたはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2023515479000019
    Figure 2023515479000020
    Figure 2023515479000021
    Figure 2023515479000022
    Figure 2023515479000023
     。
  3. 請求項１～２のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
  4. それを必要とする患者に治療剤を提供するステップを含む、患者の疾患、障害、または病状の治療方法であって、治療剤が、請求項１～３のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、方法。
  5. 該疾患が、さまざまながんを包含する、請求項４に記載の患者の疾患、障害、または病状の治療方法。
  6. 該疾患、障害、または病状が、KRASを介して媒介される、請求項５に記載の患者の疾患、障害、または病状の治療方法。
  7. 該疾患、障害、または病状が、KRAS突然変異体G12Cを介して媒介される、請求項５に記載の患者の疾患、障害、または病状の治療方法。
  8. がんが、神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia)、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、黒色腫、非小細胞肺がん、胆管がん、軟骨肉腫、結腸がんまたは膵臓がんから選択される、請求項５に記載の方法。
  9. 少なくとも1つの追加の治療剤を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項４～８のいずれか1つに記載の方法。
  10. 式(I)で示される化合物が、化合物2l：
    Figure 2023515479000024
     2l
    、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項２に記載の化合物。
  11. 化合物2l、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体とともに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  12. それを必要とする患者に請求項１１に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、請求項４に記載の方法。
  13. 該疾患が、さまざまながんを包含する、請求項１２に記載の方法。
  14. 該疾患、障害、または病状が、KRASを介して媒介される、請求項１２に記載の方法。
  15. 該疾患、障害、または病状が、KRAS突然変異体G12Cを介して媒介される、請求項１４に記載の方法。
  16. がんが、神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia)、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、黒色腫、非小細胞肺がん、胆管がん、軟骨肉腫、結腸がんまたは膵臓がんから選択される、請求項１３に記載の方法。
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