ES2274913T3

ES2274913T3 - Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada.

Info

Publication number: ES2274913T3
Application number: ES01994068T
Authority: ES
Inventors: Neville J. Anthony; Robert P. Gomez; Jennifer J. Bennett; Steven D. Young
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2021-10-09
Also published as: DE60124577D1; US6841558B2; WO2002055079A2; JP2004517860A; ATE345129T1; EP1326610B1; EP1326610A2; AU2002246499B2; DE60124577T2; EP1326610A4; CA2425625A1; US20040044207A1; WO2002055079A3

Abstract

Un compuesto de **Fórmula**, en la que Z1 es CH; Q2 es (1) -H, (2) -alquilo C1-4, (3) -fluoroalquilo C1-4, (4) -O-alquilo C1-4, (5) -O-fluoroalquilo C1-4, (6) halo, (7) -CN, (8) -alquil C1-4-ORa, (9) -(CH2)0-2C(=O)Ra, (10) -(CH2)0-2CO2Ra, (11) -(CH2)0-2SRa, (12) -N(Ra)2, (13) -alquil C1-4-N(Ra)2, (14) -(CH2)0-2C(=O)N(Ra)2, (15) -SO2Ra, (16) -N(Ra)SO2Ra, (17) -alquinilo C2-3, (18) -C-C-CH2N(Ra)2, (19) -C-C-CH2ORa, (20) -N(Ra)-alquil C1-4-SRa, (21) -N(Ra)-alquil C1-4-ORa, (22) -N(Ra)-alquil C1-4-N(Ra)2, (23) -N(Ra)-alquil C1-4-N(Ra)-C(Ra)=O, (24) -Rk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas útiles como inhibidores de VIH integrasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a aza- y poliaza-naftalenil carboxamidas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en las que el nitrógeno del carboxamido es parte de un sistema de anillo heterocíclico. La presente invención se refiere también a la síntesis de los compuestos y sales de los mismos y su uso como inhibidores de la enzima VIH integrasa. Los compuestos de la presente invención incluyen 7-carboxamido-8-hidroxi-1,6-naftiridinas, quinolinas, y quinoxalinas en las que el nitrógeno del carboxamido es parte de un anillo heterocíclico saturado o insaturado que está opcionalmente condensado a un anillo de fenilo o un segundo anillo heterocíclico. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar el SIDA.

Antecedentes de la invención

Un retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye la destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus se conocía anteriormente como LAV, HTLV-III, o ARV. Una característica común de la replicación de los retrovirus es la inserción mediante integrasa de ADN proviral codificada viralmente en el genoma de la célula huésped, una etapa necesaria en la replicación del VIH en células T-linfoides y monocitoides humanas. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: ensamblaje de un complejo nucleoproteína estable con secuencias de ADN viral; escisión de dos nucleótidos del extremo 3' del ADN proviral lineal; unión covalente de los extremos 3' OH ahuecados del ADN proviral a un corte escalonado hecho en el sitio diana del huésped. La cuarta etapa en el procedimiento, síntesis de reparación del hueco resultante, pueden realizarla las enzimas celulares.

La secuencia de nucleótidos del VIH muestra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. La homología de la secuencia de aminoácidos proporciona evidencia de que la secuencia pol codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y una VIH proteasa [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Se ha demostrado que las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.

Se sabe que algunos compuestos antivirales que actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa tales como azidotimidina (AZT) y efavirenz e inhibidores de proteasa tales como indinavir y nelfinavir. Los compuestos de esta invención son inhibidores de VIH integrasa e inhibidores de la replicación del VIH.

Las siguientes referencias son de interés como antecedentes:

Chemical Abstracts Nº 33-2525 describe la preparación de amida del ácido 5-cloro-8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxílico del éster metílico correspondiente.

Derwent Abstract Nº 97-048296 es un resumen de la Solicitud Japonesa Publicada Nº 08301849. El resumen describe ciertos derivados heterocíclicos de carboxamida. Se dice que los derivados son útiles como inhibidores del receptor de taquiquinina. N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil-1,2-dihidro-N,2-dimetil-1-oxo-4-pirrolidino-3-isoquinolina carboxamida se describe específicamente.

El documento WO 98/13350 describe ciertos derivados de quinolina que inhiben el factor de crecimiento vascular endotelial. La referencia describe también ciertos derivados de 1,8-naftiridina; es decir, los Ejemplos 53 y 54 describen respectivamente preparaciones de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino)-1,8-naftiridina y 2-amino-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino)-1,8-naftiridina.

El documento WO 99/32450 describe derivados de 4-hidroxiquinolina-2-carboxamida que se proponen para usar en el tratamiento de infecciones por herpes virus.

El documento WO 98/11073 describe 8-hidroxiquinolina-7-carboxamidas que se proponen para usar en el tratamiento de infecciones por herpes virus.

El documento US-A-3945995 (Sumitomo Chemical Company Limited) describe derivados de penicilina útiles como agentes antimicrobianos.

El documento WO-A-9811073 (Pharmacia & Upjohn Company) describe quinolinas 8-hidroxi-7-sustituidas como agentes anti-virales, en particular para tratar el herpes virus.

El documento WO-A-9915526 (SmithKline Beecham pic) describe N-(naftiridinil)-N'-fenil-ureas/tioureas para tratar un intervalo de afecciones de SNC deficiencias neurológicas asociadas con el SIDA.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevas aza- y poliaza-naftalenil carboxamidas, en las que el nitrógeno del carboxamido es parte de un sistema de anillo heterocíclico. Estos compuestos son útiles en la inhibición de VIH integrasa, la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en la prevención, tratamiento, y retraso del comienzo del SIDA y/o ARC, como compuestos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos (cuando sea apropiado), ingredientes de composición farmacéutica, combinados o no con otros antivirales para VIH/SIDA, anti-infectivos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Más particularmente, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula II:

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A es

2

\vskip1.000000\baselineskip

o

200

en la que 201 denota el punto de unión;

Z^{1} es CH;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -O-alquilo C_{1-4},

(5): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(9): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -alquinilo C_{2-3},

(18): -C\equivC-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(19): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(20): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(21): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(22): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(24): -R^{k},

(25): -alquilo C_{1-4} sustituido con R^{k},

(26): -fluoroalquilo C_{1-4} sustituido con R^{k},

(27): -alquenil C_{2-5}-R^{k},

(28): -alquinil C_{2-5}-R^{k},

(29): -O-R^{k},

(30): -O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(31): -S(O)_{n}-R^{k},

(32): -N(R^{c})-R^{k},

(33): -N(R^{c})-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos grupos R^{k},

(34): -N(R^{c})-alquilo C_{1-4}-OR^{k},

(35): -C(=O)N-alquil C_{1-4}-R^{k},

(36): -C\equivC-CH_{2}SR^{a}, o

(37): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

Q^{4} es;

(1): -H;

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -O-alquilo C_{1-4},

(5): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(6): -OH,

(7): halo,

(8): -CN,

(9): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(12): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(15): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -O-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(20): -O-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(21): -O-alquil C_{1-4}-NH-CO_{2}R^{a}_{,}

(22): -O-alquil C_{2-4}-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(25): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(26): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(27): -R^{k},

(28): -alquilo C_{1-4} sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(29): -fluoroalquilo C_{1-4} sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(30): -O-R^{k},

(31): -O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(32): -S(O)_{n}-R^{k},

(33): -S(O)_{n}-alquil C_{1-4}-R^{k},

(34): -O-alquil C_{1-4}-OR^{k},

(35): -O-alquil C_{1-4}-O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(36): -O-alquil C_{1-4}-SR^{k}, o

(37): -alquil C_{1-4}-N(R^{b})(R^{k});

cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -OH,

(5): alquilo C_{1-4},

(6): fluoroalquilo C_{1-4},

(7): -O-alquilo C_{1-4},

(8): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(9): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(10): -O-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(11): -O-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(12): -O-alquil C_{1-4}-NH-CO_{2}R^{a}, o

(13): -O-alquil C_{2-4}-N(R^{a})_{2};

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo C_{1-4};

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -R^{k},

(5): -alquil C_{1-4}-R^{k},

(6): -S(O)_{n}-R^{k}, o

(7): -C(=O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -alquilo C_{1-4} sustituido con -N(R^{a})_{2}, o

(4): -alquil C_{1-4} fenilo, en la que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -O-fluoroalquilo C_{1-4}, -S-alquilo C_{1-4}, -CN, y -OH;

cada R^{k} es independientemente:

(1) arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, donde el arilo está no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): fluoroalquilo C_{1-6},

(d): -O-alquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(j): feniloxi, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i): halógeno,

(ii): alquilo C_{1-6},

(iii): fluoroalquilo C_{1-6}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(q): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) -cicloalquilo C_{3-7}, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(h): fenilo, y

(j): -OH;

(3) -cicloalquilo C_{3-7} condensado con un anillo de fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN, y

(g): -OH;

(4) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre el nitrógeno o el carbono con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): fluoroalquilo C_{1-6},

(d): -O-alquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo C_{1-6},

(iii): fluoroalquilo C_{1-6}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(n): oxo,

(o): -(CH_{2})_{0-3}C(-O)N(R^{a})_{2}, y

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(5) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(g): oxo,

(h): fenilo,

(i): bencilo,

(j): feniletilo,

(k): -OH,

(l): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n): -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o): -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q): -N(R^{a})_{2},

(r): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t): -R^{t},

(u): -N(R^{a})R^{t}, y

(v): -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterobicíclico está saturado o insaturado, y está no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(g): =O, y

(h): -OH;

R^{t} es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde el anillo heteromonocíclico está saturado o insaturado, y donde el naftilo o el anillo heteromonocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C_{1-4}, y -O-alquilo C_{1-4}; y

n es un número entero igual a 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una segunda clase de la presente invención son compuestos de Fórmula III:

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en la que G es:

(1): NH opcionalmente sustituido con cualquiera de R^{1} o R^{2},

(2): CH_{2} opcionalmente sustituido con cualquiera de o ambos R^{1} y R^{2}, o

(3): -S(O)_{n} en la que n es un número entero igual a cero, 1 o 2;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxi,

(6): etoxi,

(7): -OCF_{3}

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OH,

(11): -CH_{2}OCH_{3}

(12): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}CH_{3},

(13): -SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -C\equivC-CH_{2}OR^{a}

(17): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}SR^{a},

(18): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(19): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(20): -N(R^{a})-CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(21): -R^{k},

(22): -(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(23): -C\equivC-CH_{2}R^{k},

(24): -O-R^{k},

(25): -S-R^{k},

(26): -SO_{2}-R^{k},

(27): -N(R^{c})-R^{k},

(28): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}H sustituido con uno o dos grupos R^{k},

(29): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(30): -C(=O)N-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -C\equivC-CH_{2}SR^{a}, o

(32): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxi,

(6): etoxi,

(7): -OCF_{3}

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OR^{a},

(11): -CO_{2}R^{a},

(12): -SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})C(R^{a})=O,

(17): -R^{k},

(18): -(CH_{2})_{1-3}H sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(19): -O-R^{k}, o

(20): -O-(CH_{2})_{1-3}R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo C_{1-4};

cada R^{c} es independientemente -H, -alquilo C_{1-4}, o -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2};

cada R^{k} es independientemente:

(1) fenilo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): fenilo,

(g): -S-CH_{3},

(h): -CN,

(i): -OH,

(j): feniloxi, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(q): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(2) -cicloalquilo C_{3-6}, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(h): fenilo, y

(j): -OH;

(3) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, y piridazinilo, donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre el nitrógeno o el carbono con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): OCF_{3},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(n): oxo,

(o): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O}R^{a};

(4) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isooxazoildinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, y pirazolidinilo, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(g): =O,

(h): fenilo,

(i): bencilo,

(j): feniletilo,

(k): -OH,

(l): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n): N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o): N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p): (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q): N(R^{a})_{2},

(r): (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t): -R^{t},

(u): -N(R^{a})R^{t}, y

(v): -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(5) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a] pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a] pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinoilnilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, y isocromanilo, donde el anillo bicíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(g): =O, y

(h): -OH; y

R^{t} se selecciona entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piradizinilo; estando cualquiera de ellos no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, oxo, metilo, y
metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una sub-clase de la presente invención son compuestos de Fórmula (IV):

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en la que cada una de las variables es como se ha definido en la tercera clase de la invención;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos ejemplares de la invención incluyen compuestos seleccionados entre:

7-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

7-[(3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras realizaciones de la invención incluyen compuestos de Fórmula (II), (III), o (IV), en las que cada variable es independientemente como se ha definido en una cualquiera de las realizaciones, clases, sub-clases o aspectos anteriores.

Otras realizaciones de la presente invención incluyen las siguientes:

(a) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende adicionalmente al menos un antiviral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores de VIH proteasa, inhibidores no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH, e inhibidores nucleósido de transcriptasa inversa de VIH.

(c) Un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir VIH integrasa en un sujeto en necesidad del mismo.

Otras realizaciones más de la presente invención incluyen las siguientes:

(d) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(e) Una combinación útil para inhibir VIH integrasa, para tratar o prevenir la infección por VIH, o para prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA, que es una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento para infección por VIH/SIDA seleccionado entre el grupo constituido por agentes antivirales para VIH/SIDA, inmunomoduladores, y agentes anti-infecciosos.

(f) La combinación de (1), en la que el agente de tratamiento para infección por VIH/SIDA es un antiviral seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores de VIH proteasa, inhibidores no nucleósido de transcriptasa inversa del VIH e inhibidores nucleósido de transcriptasa inversa del VIH.

Las realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas mostradas en los apartados (a)-(c) anteriores y las composiciones y combinaciones mostradas en los apartados (d)-(f), en los que el compuesto allí empleado es un compuesto de una de las realizaciones, clases, sub-clases, o aspectos de compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, la expresión "alquilo C_{1-6}" (o "alquilo C_{1}-C_{6}") significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquilo así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. "Alquilo C_{1-4}" significa n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.

El término "C_{0}" como se emplea en expresiones tales como "alquilo C_{0-6}" significa un enlace covalente directo.

La expresión "alquenilo C_{2-5}" (o "alquenilo C_{2}-C_{5}") significa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de pentenilo así como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y etenilo (o vinilo). Los términos similares tales como "alquenilo C_{2-3}" tienen un significado análogo.

La expresión "alquinilo C_{2-5}" (o "alquinilo C_{2}-C_{5}") significa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de pentinilo así como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y etinilo (o acetilenilo). Los términos similares tales como "alquinilo C_{2-3}" tienen un significado análogo.

La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" (o "cicloalquilo C_{3}-C_{7}") significa un anillo cíclico de un alcano que tiene de tres a siete átomos de carbono en total (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo). La expresión "cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a un anillo cíclico seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los términos tales como "cicloalquilo C_{3}-C_{5}" tienen un significado análogo.

La expresión "halógeno" (o "halo") se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo (alternativamente, fluoro, cloro, bromo, y yodo).

La expresión "tio" (denominada también "tioxo") significa azufre divalente; es decir, =S.

La expresión "haloalquilo C_{1-6}" (que puede denominarse alternativamente "haloalquilo C_{1}-C_{6}" o "alquilo C_{1}-C_{6} halogenado") significa un grupo alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno. La expresión "haloalquilo C_{1-4}" tiene un significado análogo.

La expresión "fluoroalquilo C_{1-6}" (que puede denominarse alternativamente "fluoroalquilo C_{1}-C_{6}" o "alquilo C_{1}-C_{6} fluorado") significa un grupo alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes flúor. La expresión "fluoroalquilo C_{1-4}" (o "fluoroalquilo C_{1}-C_{4}" o "alquilo C_{1}-C_{4} fluorado") tiene un significado análogo. Los ejemplos representativos de fluoroalquilos adecuados incluyen la serie (CH_{2})_{0-4}CF_{3} (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3,3-trifluoroisopropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, y perfluorohexilo.

La expresión "carbociclo" (y las variaciones de la misma tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se usan en este documento se refieren ampliamente a un sistema de anillo monocíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado o anillo bicíclico C_{7} a C_{12} en el que los anillos son independientes o están condensados y en los que cada anillo está saturado o insaturado. El carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que de cómo resultado un compuesto estable. Los carbociclos bicíclicos condensado son un subconjunto de los carbociclos; es decir, la expresión "carbociclo bicíclico condensado" se refiere en general a un sistema de anillo bicíclico C_{7} a C_{10} en el que cada anillo está saturado o insaturado y dos átomos de carbono adyacentes son compartidos por cada uno de los anillos en el sistema de anillo. Un subconjunto de carbociclos bicíclicos condensados son los carbociclos bicíclico condensados en los que un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo está saturado o insaturado, con unión mediante un átomo de carbono que da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen los siguientes:

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Como se usa en este documento, la expresión "sistema de anillo carbocíclico condensado" se refiere a n carbociclo como se ha descrito anteriormente que está condensado con un anillo de fenilo. Los ejemplos representativos in-
cluyen:

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El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático mono- y poli-carbocíclico, en los que los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas polianillo pueden estar condensados o unidos entre sí mediante un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, y bifenilenilo.

El término "heterociclo" (y las variaciones del mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refieren ampliamente a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, o un sistema de anillo tricíclico de 11 a 16 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre N, O y S, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que la unión de cómo resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, bien sea un heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que se obtenga una estructura química estable. Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolinilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinoxazolinilo, isotiazolidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoazolilo, furilo (o furanilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidropuranilo, tienilo (alternativamente tiofenilo), benzotiofenilo, oxadiazolilo, y benzo-1,3-dioxaciclopentilo (alternativamente, 1,3-benzodioxolilo). Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también tetrahidrotienilo, tetrahidrodioxotienilo, tiadiazinanilo, dioxotiadiazinanilo, tiazinanilo, dioxotiazinanilo, dioxotiazolidinilo, y isodioxotiazolidinilo. Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes bicíclicos: indolilo, benzotriazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-bipiridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, y isocromanilo. Los ejemplos representativos adicionales de bicíclicos incluyen los siguientes: ftalazinilo, purinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo [2,1-b][1,3]tiazolilo, benzazepinilo, dihidrobenazepinilo, benzodiazepinilo, dihidrobenzodiazepinilo, y tetrahidrobenzodiazepinilo. Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes tricíclicos: fenotiazinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, tetrahidro-beta-carbolinilo, acridinilo, fenazinilo, y fenoxazinilo.

Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes monocíclicos saturados: hexahidropirimidinilo, tiazinanilo (por ejemplo, 1,2-tiazinanilo, denominado alternativamente tetrahidro-1,2-tiazinilo), tiazepanilo (por ejemplo, 1,4-tiazepanilo, denominado alternativamente hexahidro-1,4-tiazepinilo), azepanilo (alternativamente hexahidroazepinilo), tiadiazepanilo (por ejemplo, 1,2,5-tiadiazepanilo), ditiazepanilo (por ejemplo, 1,5,2,-ditiazepanilo), diazepanilo (por ejemplo, 1,4-diazepanilo), y tiadiazinanilo (por ejemplo, 1,2,6-tiadiazinanilo).

Un heterociclo insaturado representativo, opcionalmente sustituido, es

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en la que p es un número entero de cero a 4 y R^{a} es como se ha definido anteriormente, y en la que cada carbono del anillo está opcionalmente e independientemente sustituido con -alquilo C_{1-4}.

Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes bicíclicos: hexahidropirazolo[4,3-c]piridinilo (por ejemplo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinilo), hexahidropurinilo (por ejemplo, 2,3,4,
5,6,7-hexahidro-1H-purinilo), hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo.

Los heterociclos de anillo condensado forman un subconjunto de los heterociclos como se ha definido anteriormente; por ejemplo, la expresión " heterociclo bicíclico condensado" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene un heteroátomo como se ha definido en el párrafo anterior en el que dos átomos adyacentes son compartidos por ambos anillos. Un subconjunto de los heterociclos bicíclicos condensados es el heterociclo bicíclico condensado que contiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un anillo es un anillo de benceno y el otro es un anillo saturado o insaturado que contiene un heteroátomo. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:

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El término "heteromonociclo" (y las variaciones del mismo tales como "heteromonociclilo" o "heteromonocíclico" se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros que está saturado o insaturado, y que está compuesto por átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de la unión de cómo resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos representativos de monoheterociclos se han descrito anteriormente.

Los heteroaromáticos de otro subconjunto de los heterociclos como se ha definido anteriormente; es decir, el término "heteroaromático" (alternativamente, "heteroarilo") se refiere en general a un heterociclo como se ha definido anteriormente en el que el sistema de anillo (mono- o policíclico) es un sistema de anillo aromático. La expresión "anillo heteroaromático" se refiere a un heterociclo monocíclico como se ha definido anteriormente que es un heterociclo aromático. Los ejemplos representativos de heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo.

A menos que expresamente se indique lo contrario, un anillo "insaturado" es un anillo parcial o totalmente insaturado. Por ejemplo, un "carbociclo C_{6} monocíclico insaturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno, y benceno.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas útiles para inhibir VIH integrasa, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas útiles para tratar la infección por VIH, o para tratar SIDA o ARC, se incluyen también en la presente invención. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente para tratar la infección por VIH o SIDA seleccionado entre:

(1) un agente antiviral útil para tratar o prevenir la infección por VIH o para tratar SIDA (denominado también en este documento agente antiviral para VIH/SIDA),

(2) un agente anti-infeccioso, y

(3) un inmunomodulador.

La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención para usar en (a) inhibir VIH proteasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC. La presente invención incluye también el uso de un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente como un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC. La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidores de VIH integrasa de la presente invención como se ha descrito anteriormente en combinación con uno o más agentes de tratamiento de VIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para VIH/SIDA, un agente anti-infeccioso, y un inmunomodulador como un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz del compuesto inhibidor de VIH integrasa y una cantidad eficaz del uno o más agentes de tratamiento.

La presente invención incluye también el uso de un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC.

La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidores de VIH integrasa de la presente invención como se ha descrito anteriormente en combinación con uno o más agentes de tratamiento de VIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para VIH/SIDA, un agente anti-infeccioso, y un inmunomodulador para la fabricación de un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz del compuesto inhibidor de VIH integrasa y una cantidad eficaz del uno o más agentes de tratamiento.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer, excepto cuando se indique específicamente, como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales, o enantiómeros, estando incluidas todas las formas isoméricas en la presente invención.

Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{k}, etc.) aparece más de una vez en cualquiera de los constituyente o en la Fórmula I o en cualquier otra fórmula que representa y describe los compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables.

El término "sustituido" (por ejemplo, como en "anillo de fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyen- tes ...") incluye mono- y poli-sustitución con un sustituyente mencionado en el grado en que dicha sustitución sencilla o múltiple esté químicamente permitida. Por ejemplo, un carbociclo o heterociclo sustituido con más de un sustituyente puede tener múltiples sustituyentes en el mismo átomo del anillo hasta el grado en que esté químicamente permitido. Un átomo de azufre del anillo en un heterociclo saturado, por ejemplo, puede estar típicamente sustituido con 1
(-S(=O)-) o 2 grupos oxo (-SO_{2}-).

Los compuestos de las presentes invenciones son útiles en la inhibición de VIH integrasa, la prevención o tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humano (HTV) y el tratamiento de las afecciones patológicas consiguientes tales como SIDA. El tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de la infección por VIH se define como que incluye, aunque sin limitación, tratar un amplio intervalo de estados de infección por VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial a VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar la infección por VIH tras sospechar una exposición pasada a VIH, por ejemplo por una transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental con una aguja, o exposición a la sangre de un paciente durante la cirugía.

Los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de selección de compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes de enzimas, que son herramientas de selección excelentes para los compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la VIH integrasa, por ejemplo, por inhibición competitiva. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales que se venden para estos propósitos.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica útil para inhibir VIH integrasa y en el tratamiento de SIDA o ARC.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metil nitrato, edetato cálcico, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal amónica, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicollilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tannato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, panoato, valerato, y similares que pueden usarse como forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis o pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida o de pro-fármaco. Dependiendo de la funcionalidad particular del compuesto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y de bases tales como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetil-amina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, e hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar un ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando está presente un grupo básico, tal como amino, puede usarse una sal ácida, es decir clorhidrato, bromhidrato, acetato, pamoato, y similares, como forma de dosificación.

También, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden emplearse los ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo acetato, maleato, pivaloiloximetilo, y similares, y aquellos ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para usar como formulaciones de liberación sostenida o pro-fármacos.

Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), mediante pulverizador de inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

El término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) respecto a un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo en necesidad de tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratar la infección por VIH o SIDA), se entiende que "administración" y cada una de sus variantes incluyen el suministro simultáneo y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar la infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del mismo.

El término "sujeto", (denominado alternativamente en este documento "paciente") como se usa en este documento se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad a tratar.

Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos o cápsulas administrables por vía oral, pulverizadores nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles o supositorios.

Cuando se administran por vía oral en forma de una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para conferir voluminosidad, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.

Cuando se administran por aerosol o inhalación nasal, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.

Estas soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o agentes de dispersión o humectación y suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Cuando se administran por vía rectal en la forma de supositorios, estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosificación de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de este compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y la terapia que esté experimentando el huésped.

La presente invención se refiere también a combinaciones de compuestos inhibidores de VIH integrasa con uno o más agentes útiles en el tratamiento de infección por VIH o SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse eficazmente, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantidades eficaces de los antivirales para VIH/SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos, o vacunas útiles para tratar la infección por VIH o SIDA, tales como los que aparecen en la siguiente Tabla.

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207

208

209

2100

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Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales para VIH/SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos o vacunas no se limita a la lista anterior de la Tabla anterior, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento de infección por VIH o SIDA. Cuando se emplean en combinación con los compuestos de la invención, los antivirales para VIH/SIDA y otros agentes se emplean típicamente en sus intervalos y regímenes de dosificación convencionales como se informa en la técnica, incluyendo las dosificaciones descritas en Physicians' Desk Reference, 54ª edición, Medical Economics Company, 2000. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones son iguales que los indicados justo antes de la Tabla.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o secuenciales de un compuesto de la presente invención y un inhibidor de VIH proteasa y/o un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de VIH proteasa es la sal sulfato de indinavir, que es etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-feniletil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento US 5413999: Indinavir generalmente se administra a una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de VIH proteasa es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tid. Otro inhibidor preferido más de proteasa es el Compuesto A, que es N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))pentanoamida, administrado preferiblemente como la sal sulfato. El Compuesto A puede prepararse como se describe en el documento US 5646148. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describe también en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de la propagación y el grado de la infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen un compuesto de la presente invención con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddi y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.

Otra combinación preferida es un compuesto de la presente invención con indinavir y el Compuesto A y opcionalmente con uno o más de efavirenz, AZT, 3TC, ddl y ddC. En una realización de esta combinación, la proporción en peso de indinavir a Compuesto A es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, donde la cantidad de indinavir empleado está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 mg. Indinavir y el Compuesto A pueden administrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden de una a tres veces por día.

En dichas combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse juntos o por separado. Además, la administración de un agente puede ser antes, simultánea, o después de la administración del otro u otros agentes.

Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

DEAD - dietilazodicarboxilato

DMF - N,N-dimetilformamida

DMPU - 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona

DMSO = dimetilsulfóxido

EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida

EN EM - espectrometría de masas por electronebulización

Et = etilo

BAR EM - espectrometría de masas por bombardeo con átomos rápidos

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

HOBt = 1-hidroxi benzotriazol hidrato

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

i-Pr = isopropilo

Me = metilo

MsCl = cloruro de metanosulfonilo (o cloruro de mesilo)

NBS = N-bromosuccinimida

NIS = N-yodosuccinimida

RMN = resonancia magnética nuclear

Ph - fenilo

PMBC1 = cloruro de p-metoxibencilo

RMN = resonancia magnética nuclear

ta y TA = temperatura ambiente

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencional. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son conocidas a su vez por los especialistas en esta técnica, aunque no se mencionan con gran detalle. Además, otros procedimientos para preparar los compuestos de la invención resultarán fácilmente evidentes para la persona especialista en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos (poli)azanaftenil carboxílicos adecuados (o derivados de ácido tales como haluros de ácido o ésteres) con las aminas apropiadas, como se representa mediante el siguiente esquema general:

En los siguientes esquemas, Q^{2} es H, Q^{5} es H, Z^{2} es CQ^{4}, Z^{3} es CH, X es N e Y es CQ^{2}.

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Esquema 1

11

Los procedimientos para acoplar ácidos carboxílicos con aminas para formar carboxamidas se conocen bien en la técnica. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley & Sons, 1985, pág. 370-376. Las aminas de fórmula 1-1 pueden prepararse usando los procedimientos descritos en Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc, 1989, pág. 385-438, o variaciones rutinarias del mismo. Los ácidos azanaftenil y poliazanaftenil carboxílicos de fórmula 1-2 pueden prepararse usando los procedimientos descritos en Ochiai et al., Chem. Ber. 1937, 70: 2018,2023; Albert et al., J. Chem. Soc. 1952, 4985,4991; y Barlin et al., Aust. J. Chem. 1990, 43:1175-1181; o variaciones rutinarias del mismo. Los siguientes Esquemas 2-16 ilustran y amplían la química representada en el Esquema 1.

En el Esquema 2, siguiendo el procedimiento indicado en Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 827-833, un anhídrido cíclico tal como anhídrido quinolínico (es decir, 21 = Z^{2} = Z^{3} = CH en 2-1) puede abrirse con isopropanol para proporcionar el mono-ácido 2-2, que puede convertirse en el cloruro de acilo 2-3 correspondiente (por ejemplo, calentando a reflujo cloruro de tionilo). El cloruro de acilo 2-3 puede reducirse después (por ejemplo, con NaBH_{4} o LiBH_{4}) al alcohol 2-4 correspondiente, que puede convertirse en el bromuro correspondiente por la acción de bromo en presencia de trifenilfosfina. La alquilación del bromuro con el anión sodio de la fenilsulfonamida 2-5 en un disolvente aprótico polar tal como DMF puede proporcionar la sulfonamida 2-6, que puede tratarse con una base (por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico) para proporcionar el éster bicíclico 2-7 mediante una ciclación de Dieckmann. La saponificación del éster (por ejemplo, con NaOH acuoso a reflujo) dará el ácido 2-8. El ácido 2-8 puede activarse con trifosgeno y acoplarse con diversas aminas para proporcionar los compuestos de la invención 2-9.

Los anhídridos de partida de fórmula 2-1 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en Philips et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288:2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20:1209; Bly et al., J. Org. Chem. 1964, 29: 2128-2135; y Krapcho et al., J. Heterocicl. Chem. 1993, 30: 1597-1606; o variaciones rutinarias de los mismos.

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Esquema 2

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12

El Esquema 3 representa una síntesis alternativa en la que el alcohol 2-4 puede experimentar la reacción de Mitsunobu con la fenilsulfonamida de éster metílico de glicina para proporcionar 3-1. La sulfonamida 3-1 puede elaborarse de nuevo para proporciona el ácido 2-8, que puede acoplarse con diversas aminas usando reactivos convencionales para proporcionar los compuestos de la invención 2-9.

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Esquema 3

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13

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El Esquema 3A representa (para un núcleo de naftiridina) una variación de la síntesis mostrada en el Esquema 3, en la que el ácido 3A-2 se hace reaccionar con el cloroformiato de etilo para formar el anhídrido mixto 3A-3, que se reduce al alcohol 3A-4.

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14

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Los compuestos sustituidos con halógeno de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 4. El cloruro de ácido 2-3 puede hacerse reaccionar con éster metílico de glicina para proporcionar la amida 4-1. La ciclación de Dieckmann del éster 4-1 con una base de alcóxido sódico en un disolvente alcohólico tal como metanol proporcionará fenol 4-2, que puede hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo, seguido de metanolisis de los ésteres de fosfonato intermedios para proporcionar 4-3. El enlace éster de 4-3 puede reaccionar selectivamente con aminas adecuadas (por ejemplo, en el Esquema 4 se representa 3-bencilpiperidina) para proporcionar el derivado halogenado 4-4 correspondiente.

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Esquema 4

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15

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La preparación de compuestos que presentan sustituyentes adicionales puede conseguirse como se muestra en el Esquema 5. La oxidación del alcohol 2-4 con dióxido de manganeso en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno proporcionará el aldehído 5-1. La adición de reactivos de Grignard (tales como bromuro de fenil magnesio) al resto aldehído 5-1 puede ocurrir de forma regioselectiva para proporcionar el alcohol 5-2, que puede desarrollarse después a los compuestos de la invención 5-6.

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Esquema 5

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16

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Una ruta sintética adicional para preparar los compuestos que son el sujeto de la invención se muestra en el Esquema 6. Esta metodología permite acceder a derivados naftiridina que están sustituidos en las posiciones 2, 3, 4 y 5. Brevemente, un derivado 5-hidroxipiridina 2-sustituido 6-1 puede tratarse con bromo para experimentar la bromación en la posición 6 para dar 6-2, que puede convertirse en la metoxipiridina 6-3 y después oxidarse al N-óxido correspondiente 6-4. El N-óxido puede nitrarse para proporcionar 6-5. La reducción de 6-5 con hierro en presencia de cloruro de amonio puede proporcionar la anilina 6-6, que puede hacerse reaccionar con un aldehído alfa,beta-insaturado o cetona en presencia de un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico para proporcionar 6-7 mediante una anulación. El bromuro 6-7 puede desarrollarse hasta la amida 6-9 mediante una secuencia de reacciones de carbonilación y amidación.

Los derivados 5-hidroxipiridina 2-sustituidos de fórmula 6-1 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en Sorm et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1949, 14: 331,342; y Saksena et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34: 3267-3270: o variaciones rutinarias de los mismos.

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Esquema 6

17

Los compuestos de la invención que comprenden un sustituyente amino en la posición 5 pueden prepararse de la manera mostrada en los Esquemas 7 y 8. La brotación del fenol 7-1 ocurre de manera regioselectiva tras el tratamiento con NBS en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno para dar 7-2. La reacción de este bromuro con una amina a elevadas temperaturas en presencia de un disolvente polar tal como DMPU da los compuestos de la invención 7-3. Una reacción similar del bromuro 7-2 (Esquema 8) con una diamina tal como etilendiamina en DMF como disolvente dará el derivado formilado 8-1 además del derivado diaminoetano esperado.

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Esquema 7

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18

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Esquema 8

19

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En el Esquema 9 se representa la preparación de derivados de arilo y heteroarilo mediante acoplamiento cruzado con paladio del cloruro 9-1 y los ácidos bóricos necesarios.

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Esquema 9

20

Los derivados (hetero)ariloxi, (hetero)arilamino, y (heteroaril)tioxi 10-2, 11-2, y 12-2 respectivamente pueden prepararse como se muestra en los Esquemas 10 a 12, que ejemplifican el procedimiento para el núcleo de naftiridina. Los derivados sulfona correspondiente 12-2 pueden obtenerse por oxidación de los sulfuros 12-1 con ozono o ácido 3-cloroperbenzoico como se muestra en el Esquema 12.

Esquema 10

21

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Esquema 11

210

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Esquema 12

22

La preparación de compuestos de la invención sustituidos con un acetileno puede prepararse de acuerdo con el Esquema 13, que ejemplifica el procedimiento para el núcleo de naftiridina. Después de la protección del yoduro 13-2 como su benzoato 13-3, el grupo acetilénico (por ejemplo propinol) puede añadirse empleando un catalizador de paladio adecuado en presencia de yoduro de cobre. La aminolisis del éster 13-4 dará la amida 13-5 con la desprotección conjunta del éster de benzoato. Como alternativa el éster 13-4 puede convertirse en los derivados amina y sulfona correspondientes como se muestra en los Esquemas 14 y 15. El Esquema 16 muestra que la preparación del derivado nitrilo 16-2 puede conseguirse mediante una cianuración catalizada por paladio del yoduro 13-4.

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Esquema 13

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Esquema 14

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Esquema 15

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Esquema 16

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26

En los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención mostrados en los esquemas anteriores, los grupos funcionales en diversos restos y sustituyentes pueden ser sensibles o reactivos en las condiciones de reacción empleadas y/o en presencia de los reactivos empleados. Dicha sensibilidad/reactividad puede interferir con el progreso de la reacción deseada para reducir el rendimiento del producto deseado, e incluso posiblemente impedir su formación. En consecuencia, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. La protección puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 y en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica. Como alternativa, el grupo interferente puede introducirse en la molécula después de la etapa de reacción de en cuestión. Por ejemplo, si uno o más de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} en el compuesto 1-1 pueden interferir con la reacción de acoplamiento entre los compuestos 1-1 y 1-2 del Esquema 1, el sustituyente puede incorporarse en la molécula en una etapa de post-acoplamiento para dar el Compuesto I.

Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención y su realización práctica. Los ejemplos no deben considerarse como limitaciones sobre el alcance o espíritu de de la invención.

Ejemplo 1 7-[(3-fenilpirrodin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

27

Etapa 1

Preparación de Éster isopropílico del ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-piridin-2-carboxílico

Se disolvieron 3-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de isopropilo (preparado de acuerdo con P. Ornstein et. al. J. Med. Chem. 1989, 32, 827) (200 g, 1,02 mol), N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de metilo (249 g, 1,02 mol), y trifenil-fosfina (403 g, 1,5 mol) en THF seco (3000 ml) y se enfrió a cero grados en atmósfera de N_{2}. El dietilazodicarboxilato (DEAD) (267,6 g, 1,5 mol) se disolvió en THF seco (250 ml) y se puso en un embudo de adición de 500 ml. El DEAD se añadió gota a gota durante 1 hora. El baño de hielo se retiró y se dejó que la reacción se calentara lentamente a TA. Después de 2 horas, la reacción se comprobó por HPLC (condiciones anteriores) y quedaba algo de glicinato. Se añadieron más reactivos de partida y la reacción se dejó agitar a TA. Después de 30 min, la reacción se comprobó de nuevo y se observó una cantidad muy pequeña del glicinato restante. La reacción se concentró hasta un aceite de color naranja rojizo que se llevó a la siguiente etapa.

Etapa 2

Preparación de 8-Hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxilato de metilo

Se disolvió éster isopropílico del ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-piridin-2-carboxílico (1,02 mol) en metanol seco (4000 ml) y se enfrió a cero grados en atmósfera de nitrógeno. Después, mediante un embudo de adición, se añadió metóxido sódico (137,8 g, 2,5 mol) lentamente para evitar cualquier exotermia. La reacción se agitó a cero grados, y se comprobó por HPLC después de 1,5 horas y se descubrió que se había completado. El disolvente se retiró al vacío para obtener un aceite de color naranja rojizo, que se repartió entre agua (1 l) y acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se volvió a extraer con solución saturada de bicarbonato sódico. El pH de la fase acuosa se ajustó a 7, y la fase se mantuvo a este pH mientras se extraía con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se retiró al vacío obteniendo un sólido tostado. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente, y la solución se filtró mientras aún estaba caliente para filtrar cualquier material insoluble. El producto precipitó después de enfriarlo. El precipitado se filtró después y se secó en un horno de vacío. El filtrado se recristalizó concentrando el filtrado y redisolviendo el sólido resultante en una cantidad mínima de cloruro de metileno. Se añadió el acetato de etilo suficiente para hacer a la solución ligeramente turbia, después de lo cual la solución se hirvió para reducir el volumen, se enfrió, y los cristales resultantes se filtraron y se secaron en un horno de
vacío.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 11,79 (5H, s), 9,20 (1H, dd, J = 1,7 y 6,1 Hz), 8,80 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 1,5 y 9,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 4,2 y 12,4 Hz) y 4,10 (3H,s) ppm.

EN EM masa exacta calculada para C_{10}H_{8}N_{2}O_{3} 204,1869 (MH+), encontrada 205,1.

Etapa 3

Preparación de ácido 8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxílico

A una suspensión de 8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxilato de metilo del Ejemplo 1, Etapa 2 (1,50 g, 7,35 mmol) en metanol (45 ml) se le añadió hidróxido de litio (22,0 ml de una solución ac. 1 M, 22,0 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (22,0 ml de una solución ac. 2 M, 22,0 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta un volumen de 50 ml y se neutralizó NaHCO_{3} diluido (pH = 7). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto del título.

FAB EM calculado para C_{9}H_{6}N_{2}O_{3}191 (MH^{+}), encontrado 191.

^{1}H RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,20 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,58 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 y 4,2 Hz) ppm.

Etapa 4

Preparación de 7-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

Se añadió trifosgeno (0,556 g, 1,87 mmol) durante 20 minutos a una solución del ácido de la Etapa 3, (0,89 g, 4,68 mmol) y diisopropiletilamina (3,26 ml, 18,7 mmol) en DMF (22 ml) a 0ºC. La solución oscura se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 1 hora más. 3-fenilpirrolidina (15,46 mg, 1,05 mmol) se trató con una porción de la solución anterior (0,58 ml, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se trató con ácido trifluoroacético (TFA) (0,025 ml) y se purificó por HPLC preparativa. (sistema de HPLC semi preparativa Gilson y una Columna YMC Combiprep Pro (50 x 20 mm LD., C18, S-5 \mum, 120A) (disponible en Waters) eluyendo con acetonitrilo al 5 - 95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) dando el compuesto del título después de la liofilización.

^{1}H RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,15 (1H, m), 8,91 (0,5H, s), 8,87 (0,5H, s), 8,62-8,50 (1H, m), 7,86-7,75 (1H, m), 4,37 (0,5H, dd, J = 10,5 y 7,4 Hz), 4,13 (0,5H, m), 4,05-3,40 (4H, m), 2,32 (1H, m) y 2,07 (1H, m) ppm.

FAB EM calculado para C_{19}H_{17}N_{3}O_{2} 320 (MH^{+}), encontrado 320.

Ejemplo 2 7-[(3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

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El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4 sustituyendo 2-fenilpirrolidina con 3-bencilpiperidina.

^{1}H RMN (d_{6}DMSO, 400 MHz) \delta 9,14 (1H, m), 8,89 (0,5H, s), 8,73 (0,5H, s), 8,58 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,3 y 4,3 Hz), 7,40-7,10 (3H, m), 7,05-6,60 (2H, m), 4,40 (1H, da, J = 10,3 Hz), 4,30 (1H, d, J = 11,5 Hz) y 3,50-1,00 (9H, m) ppm.

FAB EM calculado para C_{21}H_{21}N_{3}O_{2} 348 (MH^{+}), encontrado 348.

Ejemplo 3 Composición Oral

Como una realización específica de una composición oral de un compuesto de esta invención, se formularon 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida proporcionando una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.

Ejemplo 4 Ensayo de VIH Integrasa: Transferencia de Hebra Catalizada por Integrasa Recombinante

Los ensayos para la actividad de transferencia de hebra se realizaron de acuerdo con Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, para integrasa recombinante, excepto que: (i) los ensayos usaron complejos de transferencia de hebra de integrasa preensamblados; (ii) la reacción de transferencia de hebra se realizó en presencia del inhibidor en MgCl_{2} 2,5 mM usando de 0,5 a 5 nM de un sustrato de ADN diana marcado con 3' FITC (SEC. ID. Nº: 1)

5'	TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT	fitc	3'
3' fitc	ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA		5';

y (iii) los productos de transferencia de hebra se detectaron usando una fosfatasa alcalina conjugada con anticuerpo anti-FITC y un sustrato de fosfatasa alcalina quimioluminiscente. Los compuestos representativos ensayados en el ensayo de integrasa demostraron CI_{50} de menos de aproximadamente 100 micromolar.

Una descripción adicional para realizar el ensayo usando complejos preensamblados se encuentra en Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71; 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; y Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650.

Ejemplo 5 Ensayo para la inhibición de la replicación del VIH

Los ensayos para la inhibición de infección aguda por VIH de células T-linfoides se realizaron de acuerdo con Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096. Los compuestos representativos ensayados en el presente ensayo demostraron CI_{95} de menos de aproximadamente 20 micromolar.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A es

\vskip1.000000\baselineskip

30

o

\vskip1.000000\baselineskip

300

en la que 201 denota el punto de unión;

Z^{1} es CH;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -O-alquilo C_{1-4},

(5): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(6): halo,

(7): -CN,

(8): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(9): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(12): -N(R^{a})_{2},

(13): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(17): -alquinilo C_{2-3},

(18): -C\equivC-CH_{2}N(R^{a})_{2},

(19): -C\equivC-CH_{2}OR^{a},

(20): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(21): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(22): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(24): -R^{k},

(25): -alquilo C_{1-4} sustituido con R^{k},

(26): -fluoroalquilo C_{1-4} sustituido con R^{k},

(27): -alquenil C_{2-5}-R^{k},

(28): -alquinil C_{2-5}-R^{k},

(29): -O-R^{k},

(30): -O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(31): -S(O)_{n}-R^{k},

(32): -N(R^{c})-R^{k},

(33): -N(R^{c})-alquilo C_{1-4} sustituido con uno o dos grupos R^{k},

(34): -N(R^{c})-alquilo C_{1-4}-OR^{k},

(35): -C(=O)N-alquil C_{1-4}-R^{k},

(36): -C\equivC-CH_{2}SR^{a}, o

(37): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

Q^{4} es;

(1): -H;

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -O-alquilo C_{1-4},

(5): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(6): -OH,

(7): halo,

(8): -CN,

(9): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(10): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)R^{a},

(11): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}R^{a},

(12): -(CH_{2})_{0-2}SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(15): -(CH_{2})_{0-2}C(=O)N(R^{a})_{2},

(16): -alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(17): -SO_{2}R^{a},

(18): -N(R^{a})SO_{2}R^{a},

(19): -O-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(20): -O-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(21): -O-alquil C_{1-4}-NH-CO_{2}R^{a}_{,}

(22): -O-alquil C_{2-4}-N(R^{a})_{2},

(23): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(24): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(25): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})_{2},

(26): -N(R^{a})-alquil C_{1-4}-N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(27): -R^{k},

(28): -alquilo C_{1-4} sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(29): -fluoroalquilo C_{1-4} sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(30): -O-R^{k},

(31): -O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(32): -S(O)_{n}-R^{k},

(33): -S(O)_{n}-alquil C_{1-4}-R^{k},

(34): -O-alquil C_{1-4}-OR^{k},

(35): -O-alquil C_{1-4}-O-alquil C_{1-4}-R^{k},

(36): -O-alquil C_{1-4}-SR^{k}, o

(37): -alquil C_{1-4}-N(R^{b})(R^{k});

cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente

(1): -H,

(2): halo,

(3): -CN,

(4): -OH,

(5): alquilo C_{1-4},

(6): fluoroalquilo C_{1-4},

(7): -O-alquilo C_{1-4},

(8): -O-fluoroalquilo C_{1-4},

(9): -alquil C_{1-4}-OR^{a},

(10): -O-alquil C_{1-4}-OR^{a},

(11): -O-alquil C_{1-4}-SR^{a},

(12): -O-alquil C_{1-4}-NH-CO_{2}R^{a}, o

(13): -O-alquil C_{2-4}-N(R^{a})_{2};

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo C_{1-4};

cada R^{b} es independientemente:

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -fluoroalquilo C_{1-4},

(4): -R^{k},

(5): -alquil C_{1-4}-R^{k},

(6): -S(O)_{n}-R^{k}, o

(7): -C(=O)-R^{k};

cada R^{c} es independientemente

(1): -H,

(2): -alquilo C_{1-4},

(3): -alquilo C_{1-4} sustituido con -N(R^{a})_{2}, o

cada R^{k} es independientemente:

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): fluoroalquilo C_{1-6},

(d): -O-alquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo C_{1-6},

(iii): fluoroalquilo C_{1-6}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(q): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(h): fenilo, y

(j): -OH;

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O=alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN, y

(g): -OH;

\newpage

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): fluoroalquilo C_{1-6},

(d): -O-alquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno,

(ii): alquilo C_{1-6},

(iii): fluoroalquilo C_{1-6}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(n): oxo,

(o): -(CH_{2})_{0-3}C(-O)N(R^{a})_{2}, y

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(g): oxo,

(h): fenilo,

(i): bencilo,

(j): feniletilo,

(k): -OH,

(l): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n): -N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o): -N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q): -N(R^{a})_{2},

(r): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t): -R^{t},

(u): -N(R^{a})R^{t}, y

(v): -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; o

(a): halógeno,

(b): alquilo C_{1-6},

(c): -O-alquilo C_{1-6},

(d): fluoroalquilo C_{1-6},

(e): -O-fluoroalquilo C_{1-6},

(f): -CN,

(g): =O, y

(h): -OH;

n es un número entero igual a 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de Fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

31

\newpage

en la que G es:

(1): NH opcionalmente sustituido con cualquiera de R^{1} o R^{2},

(3): -S(O)_{n} en la que n es un número entero igual a cero, 1 o 2;

Q^{2} es

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxi,

(6): etoxi,

(7): -OCF_{3}

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OH,

(11): -CH_{2}OCH_{3}

(12): -(CH_{2})_{0-2}CO_{2}CH_{3},

(13): -SR^{a},

(14): -N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -C\equivC-CH_{2}OR^{a}

(17): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}SR^{a},

(18): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}OR^{a},

(19): -N(R^{a})-(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(20): -N(R^{a})-CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(R^{a})=O,

(21): -R^{k},

(22): -(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(23): -C\equivC-CH_{2}R^{k},

(24): -O-R^{k},

(25): -S-R^{k},

(26): -SO_{2}-R^{k},

(27): -N(R^{c})-R^{k},

(28): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}H sustituido con uno o dos grupos R^{k},

(29): -N(R^{c})-(CH_{2})_{1-4}OR^{k},

(30): -C(=O)N-(CH_{2})_{1-4}R^{k},

(31): -C\equivC-CH_{2}SR^{a}, o

(32): -C\equivC-CH_{2}SO_{2}R^{a};

cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente:

(1): -H,

(2): metilo,

(3): etilo,

(4): CF_{3},

(5): metoxi,

(6): etoxi,

(7): -OCF_{3}

(8): halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9): -CN,

(10): -CH_{2}OR^{a},

(11): -CO_{2}R^{a},

(12): -SR^{a},

(13): -N(R^{a})_{2},

(14): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(15): -SO_{2}R^{a},

(16): -(CH_{2})_{1-2}N(R^{a})C(R^{a})=O,

(17): -R^{k},

(18): -(CH_{2})_{1-3}H sustituido con 1 o 2 grupos R^{k},

(19): -O-R^{k}, o

(20): -O-(CH_{2})_{1-3}R^{k};

cada R^{a} es independientemente -H o -alquilo C_{1-4};

cada R^{k} es independientemente:

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): fenilo,

(g): -S-CH_{3},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -(CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(q): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a};

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(h): fenilo, y

(j): -OH;

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): OCF_{3},

(f): fenilo,

(g): -S-alquilo C_{1-6},

(h): -CN,

(i): -OH,

(i): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(ii): metilo,

(iii): -CF_{3}, y

(iv): -OH,

(k): -N(R^{a})_{2},

(l): -alquil C_{1-6}-N(R^{a})_{2},

(m): -R^{t},

(n): oxo,

(o): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2}, y

(p): -(CH_{2})_{0-3}C(=O}R^{a};

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(g): =O,

(h): fenilo,

(i): bencilo,

(j): feniletilo,

(k): -OH,

(l): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)N(R^{a})_{2},

(m): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{a},

(n): N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(o): N(R^{a})-C(=O)OR^{a},

(p): (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})-C(=O)R^{a},

(q): N(R^{a})_{2},

(r): (CH_{2})_{1-3}N(R^{a})_{2},

(s): -(CH_{2})_{0-3}C(=O)R^{t},

(t): -R^{t},

(u): -N(R^{a})R^{t}, y

(v): -(CH_{2})_{1-3}R^{t}; y

(a): halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b): metilo,

(c): -CF_{3},

(d): metoxi,

(e): -OCF_{3},

(f): -CN,

(g): =O, y

(h): -OH; y

R^{t} se selecciona entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piradizinilo; estando uno cualquiera de ellos no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, oxo, metilo, y metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es un compuesto seleccionado entre un compuesto de Fórmula (IV):

32

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre:

7-[{3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

7-[{3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de VIH integrasa.

7. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la infección por VIH o el tratamiento de SIDA.