HU223780B1 - Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents
Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223780B1 HU223780B1 HU9903104A HUP9903104A HU223780B1 HU 223780 B1 HU223780 B1 HU 223780B1 HU 9903104 A HU9903104 A HU 9903104A HU P9903104 A HUP9903104 A HU P9903104A HU 223780 B1 HU223780 B1 HU 223780B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- quinoline
- oxide
- oxo
- dihydropyridazino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- YSDYDUVFUKPZCE-UHFFFAOYSA-N 5-oxidopyridazino[4,5-b]quinolin-5-ium Chemical class N1=NC=C2[N+]([O-])=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 YSDYDUVFUKPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 47
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 47
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 46
- CZIVVSZSZNUYHA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 CZIVVSZSZNUYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 13
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HIGOKJCMNNRPHC-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound BrC1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 HIGOKJCMNNRPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ABLAXEXWCSKSLS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(Br)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound ClC1=C(Br)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 ABLAXEXWCSKSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JDSMEWAYIYQMLN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound FC1=CC=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 JDSMEWAYIYQMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BUWUYXIYKSUCPC-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(Cl)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound BrC1=C(Cl)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 BUWUYXIYKSUCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- WYLPPZNVGFIEHU-UHFFFAOYSA-N O=C1NNC(=O)C2=C1[N+]([O-])=C1C=CC(Cl)=CC1=C2 Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1[N+]([O-])=C1C=CC(Cl)=CC1=C2 WYLPPZNVGFIEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000007593 synaptic transmission, glutaminergic Effects 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- IEHWAAZUXFGVMD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(Cl)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2[N+]([O-])=C3C(O)=NNC(=O)C3=CC2=C1 IEHWAAZUXFGVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000285 glutaminergic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- SNNUFENZXWKIMU-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-f]phthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C(=O)N=NC2=O SNNUFENZXWKIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical class C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- PHZVPTTXRPLHPC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-oxidoquinolin-1-ium-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 PHZVPTTXRPLHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]quinoline Chemical compound C1=NN=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BWGUQNLLOGKYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)NNC(=O)C3=NC2=C1 NMXSPMUWIBLPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAQHLGBIGYNCMI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1-oxidoquinolin-1-ium-2,3-dicarboxylic acid Chemical class CC1=C2C(=C(C(=[N+](C2=CC=C1)[O-])C(=O)O)C(=O)O)C OAQHLGBIGYNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJRJRTYNLHGIRF-UHFFFAOYSA-N OCC[N+](C)(C)C.N1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical class OCC[N+](C)(C)C.N1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZJRJRTYNLHGIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 2
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDABJGHOOCVKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Br AKDABJGHOOCVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=C1Br LDYVDYZLCRUOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXCTNJDIYOLKH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=C(Cl)C=C1C=O YZXCTNJDIYOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXKLHDTWONABR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Br)C=C1C=O JYXKLHDTWONABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 241000246099 Legionellales Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LGAMILCIMHCDPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-dimethoxyphosphorylbutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)OC)P(=O)(OC)OC LGAMILCIMHCDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Az (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok – a képletben R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek – ésgyógyászatilag elfogadható sóik glicinB-antagonista aktivitássalrendelkeznek, fenti aktivitásuk következtében glutaminergneurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatosneurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmazhatók élő állatban,beleértve az embert is. A találmány kiterjed a fenti vegyületekelőállítási eljárására, valamint a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre is. ŕ
Description
Az (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok - a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek és gyógyászatilag elfogadható sóik glicinB-antagonista aktivitással rendelkeznek, fenti aktivitásuk következtében glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmazhatók élő állatban, beleértve az embert is. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítási eljárására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
HU 223 780 Β1
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra).
HU 223 780 Β1
A találmány új pirido-ftalazin-dion-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozik a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek ellen.
A glutamát valószínűleg a fő ingertranszmitter a központi idegrendszerben, de valószínűleg számos patológiás és excitotoxikus folyamatban részt vesz. Ezért nagy lehetőségek rejlenek a glutamátantagonisták gyógyászati alkalmazásában [áttekintését lásd Dansyz W., Parsons C. G., Bresink I., Quack G., Drug News & Perspectives 8, 261-277 (1995)]. A glutamát három fő ionotróp receptortípust aktivál, mégpedig az a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav (AMPA)-, a kainát- és az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptort, valamint néhány metabotropikus receptort is. Az NMDA-receptorok antagonistái potenciálisan igen széles körben alkalmazhatók terápiás célokra. Az NMDA-receptorok funkcionális gátlását a különböző felismerőhelyekre, például a primertranszmitter-helyre, a sztrichninre érzéketlen glicinhelyre (glicinB), a poliaminhelyre, és a kationcsatorna belsejében lokalizálódó fenciklidinhelyre kifejtett hatáson keresztül lehet elérni.
A receptor deszenzitivizálása olyan fiziológiás folyamatot jelenthet, amely endogén kontroll mechanizmusként megakadályozhatja a glutamátreceptorok hosszútávú neurotoxikus aktiválását, de megengedi azok átmeneti fiziológiás aktiválását. Az NMDA-receptor esetében a koagonista glicin olyan endogén ligandumot képvisel, amely gátolja a fenti deszenzitivizálást a glicinB-hely aktiválása útján. Meglepő módon az ischaemiában nemcsak az extracelluláris glutamát koncentrációja növekedik, hanem a gliciné is, és noha ez utóbbi hatás kevésbé kifejezett, ténylegesen sokkal hosszabb időn keresztül fennáll. Ezért néhány tökéletes glicinB-antagonista képes helyreállítani a normális szinaptikus transzmissziót ilyen körülmények között azáltal, hogy emeli az NMDA-receptor deszenzitivizálását a fiziológiás szintre. Laboratóriumi állatoknak történő centrális alkalmazás alapján valóban feltételezték, hogy a glicinB-antagonisták jobb terápiás lehetőséget nyújthatnak, mint azok a szerek, amelyek az NMDA-receptor-komplex más felismerőhelyein fejtik ki hatásukat. Sajnálatos módon a legtöbb glicinB-antagonista szisztémás adagolás esetén mutatott gyenge farmakokinetikai tulajdonságai miatt ez idáig nem lehetett ezt a hatást tisztán igazolni. Azonban néhány glicinB-antagonistáról leírták, hogy nagyon jó terápiás indexszel rendelkezik szisztémás adagolást követően a fokozott fájdalomérzés modelljében és szorongásoldóként.
A találmány tárgyát új triciklusos pirido-ftalazin-dionok képezik. Az I. csoportba tartozó vegyűletek szerkezetileg hasonlítanak a Zeneca-féle szabadalmazott glicinB-antagonistákhoz (ICI, EP-A1 0516297; 1992. 12. 02.). A II. csoportba tartozó vegyűletek a fenti vegyületek N-oxid-származékai, és ezeket a Zeneca-féle szabadalmi leírásban nem ismertették vagy nem utaltak rájuk. A II. csoportba tartozó vegyűletek szintén erős glicinB-antagonista aktivitást mutatnak in vitro, és in vivő sokkal jobb szisztémás felszívódást, és/vagy penetrációt mutatnak az agy-vér gáton keresztül, mint az
I. csoportba tartozó vegyűletek. A fenti vegyűletek sószármazékai, amelyeket például kolin- és 4-tetrametilammónium (4-NH3)-addíciós sói még jobb biológiai hozzáférhetőséget mutatnak.
A találmány szerinti új vegyűletek várhatóan az alábbi rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
1. Akut excitotoxicitás, például ischaemia, amely gutaütés, trauma, hipoxia, hipoglikémia és hepatikus enkefalopátia esetén lép fel.
2. Krónikus neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-betegség, vaszkuláris eredetű elmebaj, Parkinson-kór, Huntington-betegség, szklerózis multiplex, amiotrófikus laterális szklerózis, AIDSneurodegeneráció, olivopontocerebelláris atrófia, Tourette-szindróma, mozgatóneuron betegsége, mitokondriális diszfunkció, Korsakoff-szindróma és Creutzfeldt-Jakob-betegség.
3. A központi idegrendszer hosszú távú plasztikus változásaival kapcsolatos egyéb rendellenességek, például krónikus fájdalom, drogtolerancia, -dependencia és -addikció (például opioidok, kokain, benzodiazepinek és alkohol esetén) és retardált mozgászavar.
4. Epilepszia (generalizált és részleges, komplex rohamok), skizofrénia, szorongás, depresszió, akut fájdalom, izommerevség és fülzúgás.
A találmány célja új és hatékonyabb pirido-ftalazindion-vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas eljárás kidolgozása volt. A találmány további célja ilyen új vegyületek, készítmények és eljárások kidolgozása volt, amelyek a fenti követelményeknek megfelelnek. A találmány további céljai az alábbi leírásból szakember számára egyértelműen kitűnnek.
A találmányt röviden az alábbiakban ismertetjük.
A találmány tárgyát például külön-külön vagy kombinációban az alábbiak képezik:
(I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok, a képletben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom és metoxicsoport közül választott csoport, vagy
R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói;
a fenti vegyűletek kolin- vagy 4-tetrametil-ammónium-sói;
a fenti vegyűletek közül a
4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
8-k)ór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
HU 223 780 Β1
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino(4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói; valamint a
4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxíd kolinsója,
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák;
gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek kolinsójának glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák;
gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxí-1-oxo-1,2-díhidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7.8- diklór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak glicinBantagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák; és gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-h id roxi-1 -oxo-1,2-d ihidropi ridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek vagy gyógyászati készítmények alkalmazása glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségben élőlényekben a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására;
a fenti alkalmazás, ahol a vegyület kolinsó formájában van;
a fenti alkalmazás, ahol a vegyület 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8- klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-d i hid ropirídazino[4,5-b]kinolin-5-oxid vagy
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója;
és a
4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxíd kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7-klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségének alkalmazása glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányt részletesen az alábbi leírásban példákkal és hatástani példákkal ismertetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
Az I. és II. csoportba tartozó triciklusos pirido-ftalazin-dionok alapszerkezetét a (II), illetve (I) általános képlettel szemléltetjük, a képletekben
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy halogénatom,
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy metoxicsoport,
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy metilén-dioxi-csoport.
HU 223 780 Β1
Kémia: 1. reakcióvázlat
Általános eljárás (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1 -oxidok előállítására 25 mmol (1) általános képletű 2-nitrobenzaldehid és 27 mmol nátrium 40 ml vízmentes metanollal készült hideg (jeges fürdőn hűtött) oldatát 30 perc alatt 30 mmol (2) általános képletű dimetil-(díetoxi-foszfinil)-szukcinát [előállítását lásd S. Linké és munkatársai Lieb. Ann. Chem., 1980 (4), 542] 10 ml vízmentes metanollal készült oldatával kezeljük. A kapott sötét oldatot 0-5 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1 -oxidot törtfehér színű (vagy halványsárga) por formájában.
A (3) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1 H-NMR-spektrum adatait az 1. és 2. táblázatban ismertetjük.
a) 5-Bróm-4-klór-2-nitrobenzaldehid (1f) ml kénsav és 2,66 g (31,3 mmol) nátrium-nitrát elegyéhez 0-5 °C-on 6,25 g (28,5 mmol) 3-bróm-4klór-benzaldehidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük, majd 300 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Az így kapott port 2/1 arányú izopropanol/víz elegyből átkristályosítva 3,6 g (51,5%) cím szerinti 2-nitrobenzaldehidet (1f) kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 81-82 °C. Elemanalízis-eredmények a C7H3BrCINO3 összegképlet alapján:
számított: C=31,79%, H=1,14%, N=5,30%; talált: C=31,55%, H=0,98%, N=5,09%.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
b) 4-Bróm-5-klór-2-nitrobenzaldehid (1g)
2,97 g (13,5 mmol) 4-bróm-3-klór-benzaldehidből kiindulva, az a) eljárás szerint 1,9 g (53,0%) cím szerinti 1 g vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 95-98 °C.
Elemanalízis-eredmények a C7H3BrCINO3 összegképlet alapján:
számított: C=31,79%, H=1,14%, N=5,30%;
talált: C=31,60%, H=1,01%, N=5,11%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
Általános eljárás (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilátok előállítására mmol (3) általános képletű N-oxid és 30 mmol foszfor-triklorid 100 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva cím szerinti (7) általános képletű dimetilkinolin-2,3-dikarboxilátot kapunk törtfehér (vagy halványsárga) por formájában.
A (7) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-adatait a 3. és 4. táblázatban ismertetjük.
Általános eljárás (5) általános képletű 4-hidroxi-1oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidok előállítására mmol (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-díkarboxilát-1-oxid 25 ml forrásban lévő etanollal készült kevert oldatához (vagy szuszpenziójához) argonatmoszférában 15 mmol hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt sötét csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. (4) általános képletű hidrazinsót kapunk. Ezt az anyagot 70-110 °C-on 3 órán keresztül 15 ml ecetsavban keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az elegyet 45 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal mossuk, és szárítjuk. Sötétsárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot dimetil-formamidból néhányszor átkristályosítva kapjuk az (5) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidot narancssárga por formájában.
Az (5) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait az 5. és 6. táblázatban ismertetjük.
Általános eljárás (9) általános képletű 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolinok előállítására mmol (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát 25 ml forrásban lévő etanollal készült, kevert oldatához (vagy szuszpenziójához) 30 mmol hidrazinhidrátot adunk, és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. (8) általános képletű hidrazinsót kapunk. Ezt az anyagot 70-100 °C-on 3 órán keresztül 15 ml ecetsavval keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az elegyet 45 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. Cím szerinti (9) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolint kapunk, sárga por formájában.
A (9) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait a 7. és 8. táblázatban foglaljuk össze.
Általános eljárás (6) általános képletű 4-hidroxi1-oxo-1,2-dihídropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidkolinsók és (10) általános képletű 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahidropiridazino[4,5-b] kinolin-kolinsók előállítására mmol (9) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolin vagy (5) általános képletű N-oxid 50 ml metanollal készült, kevert szuszpenziójához 10,5 mmol kolin-hidroxidot adunk 45 tömeg%-os, metanollal készült oldat formájában. A kapott oldatot rotációs bepárlóval koncentráljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályo4
HU 223 780 Β1 sítjuk. Cím szerinti (10) vagy (6) általános képletű ko- A kapott (6) és (10) általános képletű vegyületek filinsót kapunk higroszkópos, narancsszínű (vagy vörös) zikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait a 9. por formájában. és 10., illetve a 11. és 12. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1-oxidok
Ve- gyület | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olvadáspont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított (%) | Talált (%) | ||||||||||
C | H | N | C | H | N | ||||||
3a | H | H | Ο13ΗηΝΟ5 (261,2) | 59,77 | 4,24 | 5,36 | 59,84 | 4,11 | 5,31 | 175-176 | 61,5 |
3b | H | Cl | Cl3H10CINO5 (295,7) | 52,81 | 3,41 | 4,74 | 52,80 | 3,32 | 4,78 | 126-127 | 49,0 |
3c | H | Br | Ci3H10BrNO6 (340,2) | 45,89 | 2,96 | 4,11 | 45,57 | 2,75 | 4,00 | 168-170 | 72,0 |
3d | H | F | C13H10FNO5 (279,2) | 55,86 | 3,60 | 5,01 | 55,19 | 3,38 | 4,95 | 194-196 | 49,0 |
3e | Cl | Cl | Ci3H9CI2NO5 (330,1) | 47,30 | 2,75 | 4,24 | 47,18 | 2,62 | 4,14 | 183-186 | 41,0 |
3f | Cl | Br | C13H9BrCINO5 (374,6) | 41,69 | 2,42 | 3,74 | 41,39 | 2,13 | 3,65 | 171-173 | 60,0 |
3g | Br | Cl | C13H9BrCINO5 (374,6) | 41,69 | 2,42 | 3,74 | 41,68 | 2,25 | 3,75 | 206-208 | 62,5 |
2. táblázat (3) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (CDCI3)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) |
3a | 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,66-8,05 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,75 (dd, ^=8,5, J2=2,0, 1H) |
3b | 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,71 (dd, ^=8,5, J2=2,5, 1H), 7,91 (d, J=8,5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,5,1H) |
3c | 3,91 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,13 (dd, ^=9,5, J2=2,0, 1H), 7,44 (d, J=2,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,58 (d, J=9,5,1H) |
3d | 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,48-7,72 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,73 (dd, 3,=10,0, J2=5,0, 1H) |
3e | 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) |
3f | 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,26 (s, 2H), 8,82 (s, 1H) |
3g | 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), (02 9s, 1H) |
3. táblázat (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilátok
Ve- gyület | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olvadáspont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított (%) | Talált (%) | ||||||||||
C | H | N | C | H | N | ||||||
7a | H | H | ΟηΗ,,ΝΟ, (245,2) | 63,67 | 4,52 | 5,71 | 63,48 | 4,52 | 5,63 | 104-106 | 88,0 |
7b | H | Cl | C13H10CINO4 (279,7) | 55,83 | 3,60 | 5,01 | 55,74 | 3,59 | 5,00 | 152-154 | 90,0 |
7c | H | Br | Ci3HioBrN04 (324,1) | 48,17 | 3,11 | 4,32 | 48,09 | 3,05 | 4,26 | 155-157 | 81,5 |
7d | H | F | C13H10FNO4 (263,2) | 59,32 | 3,83 | 5,32 | 59,23 | 3,79 | 5,26 | 119-121 | 85,0 |
7e | Cl | Cl | θ13Ρ9θ'2^θ4 (314,1) | 49,71 | 2,89 | 4,46 | 49,56 | 2,85 | 4,41 | 113-115 | 96,0 |
7f | Cl | Br | C13H9BrCIO4 (348,6) | 43,55 | 2,53 | 3,91 | 43,60 | 2,48 | 3,88 | 128-130 | 95,0 |
7g | Br | Cl | C13H9BrCIO4 (348,6) | 43,55 | 2,53 | 3,91 | 43,47 | 2,51 | 3,87 | 142-144 | 67,0 |
HU 223 780 Β1
4. táblázat (7) általános képletű vegyületek 1H-NMR (CDCI3)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) |
7a | 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,58-8,00 (m, 3H), 8,21 (dd, 3,=9,5, Jz=2,0,1H), 8,77 (m, 2H), 8,77 (s, 1H) |
7b | 3,97 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,76 (dd, J,=9,5, J2=2,0,1H), 7,90 (d, J=2,0, 1H), 8,67 (s, 1H) |
7c | 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,90 (dd, J,=9,5, J2=2,0, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,66 (s, 1H) |
7d | 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,49-7,72 (m, 2H), 8,20 (dd, J,=10, Jz=5,0, 1H), 8,69 (s, 1H) |
7e | 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) |
7f | 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) |
7g | 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) |
5. táblázat (5) általános képletű 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidok
Mrz 21 | Ve- gyület | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olvadáspont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított (%) | Talált (%) | |||||||||||
C | H | N | C | H | N | |||||||
499 | 5a | H | H | C11H7N3O3 (229,2) | 57,65 | 3,08 | 18,33 | 57,56 | 2,93 | 18,22 | >300 | 44,5 |
502 | 5b | H | Cl | OiiH6CIN3O3 (295,7) | 50,11 | 2,29 | 15,94 | 49,34 | 2,29 | 15,40 | >300 | 88,0 |
514 | 5c | H | Br | 0ιιΗθΒΓΝ3Ο3 (308,1) | 42,88 | 1,96 | 13,63 | 42,57 | 1,91 | 13,49 | >300 | 78,0 |
516 | 5d | H | F | C11H6FN3O3 (279,2) | 55,44 | 2,44 | 16,99 | 53,44 | 2,35 | 16,90 | 297-298 | 37,0 |
518 | 5e | Cl | Cl | CiiH5CI2N3O3 (298,1) | 44,32 | 1,69 | 14,10 | 44,17 | 1,91 | 14,34 | >300 | 16,0 |
551 | 5f | Cl | Br | C^HsBrCINaOj (342,5) | 38,57 | 1,47 | 12,27 | 37,93 | 1,33 | 11,94 | >300 | 15,0 |
568 | 5g | Br | Cl | CnH5BrCIN3O3 (342,5) | 38,57 | 1,47 | 12,27 | 38,17 | 1,31 | 12,00 | >300 | 17,0 |
6. táblázat (5) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (DMSO-d6)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) | |
aromás protonok (és OCH3) | NH, OH (kicserélhető) | |
5a | 7,88-8,28 (m, 2H), 8,46-8,79 (m, 2H), 9,07 (s, 1H) | 10,65 (széless, 1H), 12,00 (széles s, 1H) |
5b | 8,07 (dd, ^=9,0, J2=2,5, 1H), 8,59 (d, J=9,0, 1H), 8,69 (d, J=2,5, 1H), 9,11 (s, 1H) | 12,05 (széles s, 1H), 14,60 (széles s, 1H) |
5c | 8,27 (dd, ^=9,0, Jz=2,0, 1H), 8,60 (d, J=9,0, 1H), 8,82 (d, J=2,0, 1H), 9,00 (s, 1H) | 11,00 (széless, 1H), 12,00 (széles s, 1H) |
5d | 8,07 (ddd, 3,=9,5, J2=8,5, J3=2,5, 1H), 8,36 (dd, J,=9,5, Jz=2,5, 1H), 8,75 (dd, J,=9,5, J2=5,0, 1H), 9,02 (s, 1H) | 10,92 (széles s, 1H), 12,00 (széles s, 1H) |
5e | 8,83 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) | 11,25 (széles s, 1H), 12,05 (széles s, 1H) |
5f | 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) | 12,06 (széles s, 1H), 14,28 (széles s, 1H) |
5g | 8,90 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) | 12,13 (széles s, 1H), 14,32 (széles s, 1H) |
HU 223 780 Β1
7. táblázat (9) általános képletű 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolinok
Mrz 2/ | Ve- gyület | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olva- dás- pont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított (%) | Talált (%) | |||||||||||
C | H | N | C | H | N | |||||||
585 | 9a | H | H | C-11H7N3O2 (213,2) | 61,97 | 3,31 | 19,71 | 61,43 | 3,45 | 19,16 | >300 | 86,0 |
501 | 9b | H | Cl | C11H6CIN3O2 (247,6) | 53,35 | 2,44 | 16,97 | 32,89 | 2,28 | 16,68 | >300 | 88,5 |
503 | 9c | H | Br | θ1ΐΗ6θΓΝ3θ2 (292,1) | 45,23 | 2,07 | 14,39 | 44,74 | 2,11 | 14,09 | >300 | 82,0 |
519 | 9d | H | F | C^FNA (232,1) | 57,14 | 2,60 | 18,18 | 56,73 | 2,47 | 17,99 | >300 | 84,0 |
515 | 9e | Cl | Cl | CnH5CI2N3O2 (282,1) | 46,84 | 1,79 | 14,90 | 46,44 | 1,70 | 14,87 | >300 | 82,5 |
539 | 9f | Cl | Br | CuHsBrCIN^ (326,5) | 40,46 | 1,54 | 12,87 | 40,16 | 1,42 | 12,88 | >300 | 69,5 |
538 | 99 | Br | Cl | C11H5BrCIN3O2 (326,5) | 40,46 | 1,54 | 12,87 | 40,23 | 1,40 | 12,98 | >300 | 88,0 |
8. táblázat (9) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (DMSO-d6)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) | |
aromás protonok | OH (kicserélhető) | |
9a | 7,76-8,16 (m, 2H), 8,22-8,47 (m, 2H), 9,30 (s, 1H) | 11,60 (széles s, 2H) |
9b | 8,02 (dd, 0,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,28 (d, J=9,0, 1H), 8,52 (d, J=2,5, 1H), 9,26 (s, 1H) | 11,60 (széles s, 2H) |
9c | 8,16 (m, 2H), 8,60 (széles s, 1H), 9,25 (s, 1H) | 11,55 (széles s, 2H) |
9d | 7,93 (ddd, J,=9,5, J2(HF)=9,0, J3=2,5, 1H), 8,18 (dd, J1(HF)=9,5, J2=2,5, 1H), 8,36 (dd, J,=9,6, J2(h,f)=5,5', 1H), 9,24 (s, 1H) | 11,90 (széles s, 2H) |
9e | 8,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) | 11,60 (széles s, 2H) |
9f | 8,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) | 11,65 (széles s, 2H) |
9g | 8,68 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) | 11,70 (széles s, 2H) |
9. táblázat (6) általános képletű 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-kolinsó
Mrz 21 | Ve- gyület | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olvadáspont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított 6*H2O* (%) | Talált (%) | |||||||||||
C | H | N | C | H | N | |||||||
577 | 6a | H | H | ^16^20^4^4 (332,4) | 54,84 | 6,32 | 15,99 | 54,76 | 6,32 | 15,86 | 179-180 | 52,5 |
576 | 6b | H | Cl | C16H19CIN4O4 (366,8) | 49,93 | 5,50 | 14,55 | 49,31 | 5,47 | 14,24 | 185-188 | 87,5 |
570 | 6c | H | Br | θ16^19θΓ^4θ4 (411,4) | 44,75 | 4,92 | 13,04 | 44,85 | 4,93 | 12,86 | 191-193 | 71,5 |
571 | 6d | H | F | C16H19FN4O4 (366,4) | 51,19 | 5,63 | 14,92 | 51,74 | 5,73 | 14,95 | 201-203 | 27,0 |
574 | 6e | Cl | Cl | |||||||||
6f | Cl | Br | ||||||||||
6g | Br | Cl |
*x=1,0 (a,b, c) 0,5 (d)
HU 223 780 Β1
10. táblázat (6) általános képletű kolinsók 1 H-NMR (CD3OD)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) | |
kolin protonok | aromás protonok | |
6a | 3,20 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) | 7,69-8,00 (m, 2H), 8,18 (d, J=8,0, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (d, J=8,5, 1H) |
6b | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) | 7,88 (dd, 3,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,27 (d, J=2,5, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,76 (d, J=9,0, 1H) |
6c | 3,20 (S, 9H), 3,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) | 7,99 (dd, Jt=9,5, J2=2,0, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,64 (d, J=9,5, 1H) |
6d | 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 7,64-7,98 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,87 (dd, 3,=10,0, J2=5,0, 1H) |
6e | ||
6f | ||
6g |
11. táblázat (10) általános képletű 1,4-dioxo-1,2,3-tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolin-kolinsók
Mrz 21 | Ve- gyü- let | R1 | R2 | Összegképlet (móltömeg) | Elemanalízis | Olvadáspont (°C) | Ho- zam (%) | |||||
Számított 10xH2O* (%) | Talált (%) | |||||||||||
C | H | N | C | H | N | |||||||
604 | 10a | H | H | θ1βΗ2οΝ403 (316,36) | 54,26 | 7,59 | 14,06 | 54,23 | 7,39 | 14,25 | 102-110 | 82,0 |
596 | 10b | H | Cl | CigHi9CIN4O3 (350,8) | 54,08 | 5,53 | 15,76 | 54,10 | 5,55 | 15,61 | 189-191 | 84,0 |
586 | 10c | H | Br | (395,3) | 43,64 | 5,49 | 12,72 | 44,07 | 5,14 | 12,73 | 234-236 | 61,0 |
572 | 10d | H | F | Ci6H,gFN4O3 (334,4) | 52,16 | 15,20 | 5,74 | 52,08 | 6,23 | 15,19 | 229-230 | 95,0 |
574 | 10e | Cl | Cl | ^16^18^2^4^3 (385,3) | 47,65 | 4,99 | 13,89 | 47,24 | 5,03 | 13,60 | 205-208 | 83,0 |
598 | 10f | Cl | Br | C,6H18BrCIN4O3 (429,7) | 42,92 | 4,5 | 12,51 | 42,78 | 4,60 | 12,44 | 207-209 | 92,0 |
597 | 10g | Br | Cl | C,6H,8BrCIN4O3 (429,7) | 42,92 | 4,5 | 12,51 | 42,66 | 4,57 | 12,37 | 201-203 | 95,0 |
*x=0,25 (d)
1,0 (d, c)
2,5 (c)
12. táblázat (10) általános képletű kolinsók 1 H-NMR (CD3OD)-spektrum-adatai
Vegyület száma | δ (ppm), J (Hz) | |
kolin protonok | aromás protonok | |
10a | 3,21 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) | 7,64-8,57 (m, 4H), 9,17 (s, 1H) |
10b | 3,25 (s, 9H), 3,52 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 7,89 (dd, J,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,23 (d, 3=2,5,1H), 8,34 (d, J=9,0, 1H), 9,13 (s, 1H) |
10c | 3,22 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H) | 7,99 (dd, J,=9,0, Jz=2,0, 1H), 8,26 (d, J=9,0, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H), 9,09 (s, 1H) |
10d | 3,20 (s, 9H), 3,49 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) | 7,64-7,81 (m, 2H), 8,39 (dd, J,=9,5, J2=5,0, 1H), 9,12 (s, 1H) |
10e | 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H) |
10f | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) | 8,53 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,13 (s, 1H) |
10g | 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) | 8,43 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,13 (s, 1H) |
HU 223 780 Β1
Farmakológia
In vitro vizsgálatok
Receptorkötődési vizsgálatok
Membrán preparálása és protein meghatározása
A szövetpreparálást Foster és Wong eljárása szerint hajtottuk végre [Foster A. C., Wong E.H.F., Brit. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987)]. A 200-250 g-os hím Sprague-DawIey-patkányokat lefejeztük, és agyukat gyorsan eltávolítottuk. Az agykérget kivágtuk, és 20 térfogat jéghideg 0,32 mol/l koncentrációjú szacharózban homogenizáltuk üvegteflon homogenizáló alkalmazásával. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk. Az üledéket eldobtuk, és a felülúszót 20 000 g-vel 20 percen keresztül centrifugáltuk. A kapott üledéket 20 térfogat desztillált vízben újraszuszpendáltuk, és 20 percen keresztül 8000 g-vel centrifugáltuk. Ezután a felülúszót és a Kártyás bevonatot háromszor centrifugáltuk 48 000 g-vel 20 percen keresztül 5 mmol/l Tris-HCl (pH 7,4) jelenlétében. Az összes centrifugálási lépést 4 °C-on hajtjuk végre. Az üledéket 5 térfogat 5 mmol/l Tris-HCI-ben (pH 7,4) újraszuszpendáltuk, majd a membránszuszpenziót -80 °C-on gyorsan lefagyasztottuk a vizsgálat napjáig. A vizsgálat napján a membránokat felolvasztjuk, négyszer mossuk 5 mmol/l Tris-HCI-ben (pH 7,4) végzett szuszpendálással és 48 000 g-vel 20 percen keresztül történő centrifugálással. A kapott üledéket a vizsgálatig pufferben szuszpendáljuk.
A protein mennyiségét a végső membránpreparátumban Lowry eljárása szerint határozzuk meg [Lowry Ο. H., Rosebrough N. J., Farr A. L., Randell R. J., J. Bioi. Chem. 193, 265-275 (1951)] bizonyos módosításokkal [Hartfree E. F., Analytical Biochemistry 48, 422-427 (1972)]. 50 μΙ proteinmintát (triplikátban) 1 ml desztillált vízzel hígítunk, és 2 g kálium-nátrium-tartarát és 100 g nátrium-karbonát 500 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 500 ml vízzel készült oldatából 0,9 ml oldattal kezelünk. A vakpróbát és a standardot (marhaszérum-albuminnal) ugyanilyen módon készítjük elő. A kémcsöveket 50 °Cos vízfürdőn tartjuk 10 percen keresztül, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután hozzáadunk 2 g kálium-nátrium-tartarát és 1 g CuSO4-5H2O 90 ml vízzel és 10 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készült oldatából 100 μΙ-t. A mintákat szobahőmérsékleten tartjuk 10 percen keresztül, majd keverés közben gyorsan hozzáadunk 3 ml Folin-Ciocalteu-reagenst (1 ml reagens 15 ml vízzel hígítva). A kémcsöveket ismét 50 °C-on 10 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az abszorpciót 1 cm-es küvettában 650 nm-en mérjük. A vizsgálatainkhoz használt preparátum végső proteinkoncentrációja 100 és 250 pg/ml között van.
Mindkét kötődési vizsgálatban az inkubálást Millipore szűrőrendszer alkalmazásával fejezzük be. A mintákat - mindet triplikátban - háromszor mossuk
2,5 ml jéghideg vizsgálati pufferrel Schleicher és Schuell üvegszálas szűrőn keresztül, konstans vákuum alatt. Elválasztás és a szűrő mosása után a szűrőket szcintillációs folyadékba helyezzük (5 ml; Ultima Gold) és a szűrőn maradt radioaktivitást szokásos folyadékszcintillációs számlálóval (Hewlett-Packard, folyadékszcintillációs analizátor) meghatározzuk. Összes kötődés alatt értjük az anyagok hozzáadása nélkül megkötött radioligandum abszolút mennyiségét, míg a nemspecifikus kötődést a kompetítor nagy koncentrációinak jelenlétében határoztuk meg.
pHJS, 7-DCKA-kötődési vizsgálat
A vizsgálatot ismert módon hajtjuk végre [Canton T., Doble A., Miquet J. M., Jimonet P., Blanchard J. C., J. Pharm. Pharmacol. 44, 812-816 (1992); Yoneda Y., Suzuki T., Ogitta K., Han D. K., J. Neurochem. 60, 634-645 (1993)]. A membránokat 10 mmol/l koncentrációjú Tris-HCI-pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, és inkubáljuk. Az inkubálást 4 °C-on 45 percen keresztül végezzük. A [3H]-5,7-DCKA nemspecifikus kötődését 0,1 mmol/l jelzetlen glicin hozzáadásával határozzuk meg. A leállító oldat 10 mmol/l Tris-HCI-t és 10 mmol/l magnézium-szulfátot tartalmaz (pH 7,4). A szűrést a lehető leggyorsabban végezzük. A helyettesítési vizsgálatokat konstans, 10 nmol/l [3H]-5,7-DCKA koncentrációval végezzük. A vizsgált vegyületeket vízben vagy DMSO-ban hígítjuk, és legalább 5 különböző koncentrációban vizsgáljuk.
flHJ-glicin-kötődési vizsgálat [3H]-glicin kötődési vizsgálatot Kessler és munkatársai eljárása szerint hajtjuk végre [Kessler M., Terramani T., Lynch G., Baudry M., J. Neurochem. 52, 1319-1328 (1989)]. A patkány-agykéregmembránokat az előzőekben ismertetett módon preparáljuk, és a végső üledéket 50 mmol/l Tris-acetátban (pH 7,4) szuszpendáljuk. A vizsgálandó vegyületeket legalább 5 különböző koncentrációban 20 nmol/l [3H]-glicinnel inkubáljuk 30 percen keresztül 4 °C-on, 100 pmol/l sztrichnin jelenlétében. Az összes vegyületet vízben vagy DMSO-ban oldjuk. A nemspecifikus kötődést az inkubációs elegyhez 100 μΓηοΙ/Ι glicin hozzáadásával határozzuk meg. Az inkubálást a minták 2 ml leállító oldattal (50 mmol/l TrisHCl, amely 10 mmol/l magnézium-szulfátot tartalmaz, pH 7,4, hőmérséklete <2 °C) végzett hígításával, majd
2,5 ml pufferrel történő mosással állítjuk le. A szűrést a lehető leggyorsabban hajtjuk végre.
Eredmények
A vizsgálat vegyületek közül nyolc vegyület IC50-értéke <1 μιτιοΙ/Ι a [3H]-DCKA-vizsgálatban (lásd a 13. táblázatot). A hat kiválasztott vegyület hatáserőssége a [3H]-glicin-vizsgálatban első látásra nagyobbnak tűnik, de ez nem tükröződik a Kd-értékek nagy különbségében (nem közölt adatok). A vizsgált vegyületeket párosával összehasonlítva, a II. csoportba tartozó vegyületek affinitása nagyobb volt, mint az I. csoportba tartozó vegyületeké a [3H]-DCKA-vizsgálatban. Ez a különbség nem volt ilyen nyilvánvaló a [3H]-glicin-vizsgálatban.
13a táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | [3H]-DCKA IC50 (gmol/l) | [3H]-glicin ICso (pmol/l) |
499 | II | 16,0 | |
501 | 8-CI-l | 0,120 | 0,080 |
502 | 8-CI-ll | 0,020 | 0,013 |
HU 223 780 Β1
13a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ | Vegyület | PHJ-DCKA IC50 (pmol/l) | pHj-glicin ICgo (pmol/l) |
503 | 8-Br-l | 0,250 | 0,013 |
514 | 8-Br-ll | 0,010 | 0,004 |
519 | 8-F-l | 1,100 | 0,015 |
516 | 8-F-ll | 0,300 | 0,017 |
515 | 7,8-di-CI-l | 0,530, | |
518 | 7,8-di-CI-ll | 0,650, |
13b táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | pH]-DCKA IC50 (pmol/l) |
572 | 8-F-l (kolin) | 1,14 |
571 | 8-F-ll (kolin) | 0,32 |
569 | 8-CI-l (kolin) | 0,97 |
576 | 8-CI-ll (kolin) | 0,45 |
Patch clamp
Módszerek
A felső kollikulumot patkányembrióból (E20-E21) kinyertük a colliculus superiorokat, majd jégen tartott kalcium- és magnéziummentes Hank-féle pufferolt sóoldatba (Gibco) vittük át. A sejteket mechanikusan disszociáltuk 0,05%-os DNáz 0,3% ovomukoidban (Sigma), egy 15 perces 0,66% tripszin/0,1% DNázzal (Sigma) végzett előinkubálás után. A disszociált sejteket ezután 18 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk, minimális esszenciális médiumban (Gibco) szuszpendáltuk, és 200 000 sejt/cm-2 sűrűségben poli-L-lizinnel (Sigma) bevont műanyag Petri-csészébe (Falcon) rétegeztük.
A sejteket NaHCO^HEPES-pufferolt minimális esszenciális tápközeggel tápláltuk, amely kiegészítésként 5% magzati borjúszérumot és 5% lószérumot (Gibco) tartalmazott, és 37 °C-on 5% szén-dioxidot tartalmazó at- 40 moszférában inkubáltuk 95% nedvességtartalom mellett. A tápközeget körülbelül 7 nap elteltével teljesen lecseréltük, miután a további glia-mitózist 20 pmol/l citoζίη-β-D-arabinofuranoziddal (Sigma) gátoltuk in vitro. Ezután a tápközeget hetente kétszer részlegesen cseréltük. A colliculus superior tenyészetet azért választottuk ezekhez a kísérletekhez, mivel ez nagyon stabil mérési körülményeket biztosít, ami abszolút előfeltétel a feszültségfüggéshez és a kinetikai vizsgálatokhoz. Ezenkívül a viszonylag kis neuronok (szórna 15-20 pm 0) ideálisan alkalmasak a pufferolt diffúzióproblémák minimalizálására a koncentráció-függés vizsgálatokban.
A „patch clamp” regisztrálást a fenti neuronokból fényezett üvegelektródokkal (4-6 mfi) végeztük teljes sejt módban, szobahőmérsékleten (20-22 °C-on) EPC-7 erősítő (List) segítségével. A vizsgálandó anya5 gokat egyedileg készített, gyors szuperfúziós rendszer csatornáinak átkapcsolásával adagoltuk, szokásos kifolyással (10-20 ms kicserélődési idő). Az intracelluláris oldat összetétele az alábbi: CsC1120 mmol/l, TEACI 20 mmol/l, EGTA 10 mmol/l, MgCI2 1 mmol/l, CaCI2
0,2 mmol/l, glükóz 10 mmol/l, ATP 2 mmol/l, cAMP 0,25 mmol/l; a pH-t CsOH-dal vagy HCl-dal 7,3-ra állítottuk. Az extracelluláris oldatok alapösszetétele az alábbi: NaCI 140 mmol/l, KCI 3 mmol/l, CaCI2 0,2 mmol/l, glükóz 10 mmol/l, HEPES 10 mmol/l, sza15 charóz 4,5 mmol/l, tetrodotoxin (TTX) 3Ί0_4 mmol/l. A legtöbb kísérletben a glicin 1 pmol/l mennyiségben volt jelen az oldatokban. A triciklusos pirido-ftalazindionok glicinfüggésének vizsgálatára végzett kísérleteket a glicin növekvő koncentrációinak (1-10 pmol/l) fo20 lyamatos jelenlétében hajtottuk végre.
Eredmények
A triciklusos pirido-ftalazin-dionok öt párjának NMDA (200 pmol/l) által indukált befolyó áramok elleni IC50-értéke alacsony, pmol/l tartományban volt, és a II. 25 csoportba tartozó vegyületek általában körülbelül 2-3szorvoltak hatékonyabbak, mintáz I. csoportba tartozó vegyületek (14a táblázat). A vizsgált vegyületek közül a leghatásosabb az Mrz 2/502 és Mrz 2/514 volt. Ezt a hatást a glicinB-hely mediálta, amelyet a koncentráció30 válasz görbék párhuzamos eltolódása bizonyított a glicin növekvő koncentrációinak jelenlétében. így az Mrz 2/502 Kbs-értéke - amelyet a Cheng-Prusoff-egyenlettel számítottunk ki - hasonló volt 1,3 és 10 pmol/l glicin jelenlétében (80, 124 és 118 nmol/l). Ezenkívül az Mrz 35 2/501 és 2/502 hatása nem volt feszültségfüggő. Az összes vizsgált vegyület körülbelül 3-10-szer erősebb hatást fejtett ki egyensúlyi áramok ellen, mint a csúcsáramok ellen. A kolinszármazékok a szabad savakhoz hasonló hatást fejtettek ki in vitro (14b táblázat).
Ezzel szemben a fenti erős glicinB-antagonista vegyületek közül három csak nagyon gyenge antagonista aktivitást mutatott AMPA (100 pmol/l) által indukált befolyó áramokkal szemben. Az Mrz 2/502, 2/514 és 2/516 IC50-értékei az AMPA indukálta csúcsáramokkal 45 szemben 25, 73, illetve 18 pmol/l volt, de lényegében hatástalanok voltak a telítési (plató) áramokkal szemben, az összes IC50-érték >100 pmol/l volt (14a táblázat). A fenti hatásprofil, noha nagyon gyenge, jellemző a kompetitív AMPA-receptor-antagonistákra, amelyek elsődlegesen a 50 receptorcsúcs nem deszenzitívizált állapotát, alacsony affmitási állapotát blokkolják [Parsons C. G., Gruner R., Rozental J., Neuropharmacology 33, 589-604 (1994)].
14a táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | Csúcs-NMDA IC50 (pmol/l) | Plató-NMDA IC50 (pmol/l) | Csúcs-AMPA IC50 (pmol/l) | Plató-AMPA IC50 (pmol/l) |
585 | I | 65,9 | 19,1 | ||
499 | II | 51,2 | 13,8 |
HU 223 780 Β1
14a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ | Vegyület | Csúcs-NMDA IC50 (μιτιοΙ/Ι) | Plató-NMDA IC50 (μΓηοΙ/Ι) | Csúcs-AMPA IC50 (μίτιοΙ/Ι) | Plató-AMPA IC50 (μΠΊΟΐ/Ι) |
501 | 8-CI-l | 2,3 | 0,7 | ||
502 | 8-CI-ll | 0,8 | 0,3 | 25,0 | 150,0 |
503 | 8-Br-l | 1,7 | 0,6 | ||
514 | 8-Br-ll | 0,5 | 0,2 | 72,7 | 307,0 |
519 | 8-F-l | 18,0 | 5,8 | ||
516 | 8-F-ll | 6,3 | 1,6 | 17,6 | >100 |
515 | 7,8-DiCI-l | 3,7 | 0,9 | ||
518 | 7,8-DiCI-ll | 3,8 | 0,8 | ||
539 | 7-CI,8-Br-l | 5,3 | 0,7 | ||
551 | 7-CI,8-Br-ll | 2,4 | 0,6 | ||
538 | 7-Br,8-CI-l | 93,9 | 2,5 | ||
568 | 7-Br,8-CI-ll | 10,0 | 1,5 | ||
554 | 8-O-CHj-l | 170 | 36,2 |
14b táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | Csúcs-NMDA IC50 (gmol/l) | Plató-NMDA IC50 (μηιοΙ/Ι) |
569 | 8-CI-l (kolin) | 2,0 | 0,5 |
576 | 8-CI-ll (kolin) | 1,1 | 0,5 |
586 | 8-Br-l (kolin) | 2,2 | 0,6 |
570 | 8-Br-ll (kolin) | 0,6 | 0,1 |
572 | 8-F-l (kolin) | 12,4 | 3,5 |
571 | 8-F-ll (kolin) | 4,9 | 1,0 |
578 | 8-O-CH3-II (kolin) | 101 | 7,7 |
575 | 7-O-CH3-I (kolin) | 94,0 | 14,5 |
Excitotoxicitás vizsgálata in vitro
Vizsgálati módszer
Az agykérgi neuronok izolálását a „patch clamp”vizsgálatban leírtakhoz hasonlóan végeztük, azzal az eltéréssel, hogy 17-19 napos terhességi szakaszban lévő magzati patkányokat alkalmaztunk. A neuronokat 24-rezervoáros (Greiner) lemezre oltottuk le, 300 000 sejt/rezervoár sűrűségben, a rezervoárokat 0,025 mg/ml poli-D-lizinnel vontuk be. A sejteket Dulbecco-féle módosított esszenciális tápközegben (DMEM, GIBCO) tenyésztettük, amelyet 10% hőinaktivált magzati borjúszérummal (GIBCO) egészítettünk ki. A tenyészeteket 37 °C-on tartottuk 5% szén-dioxid-tartalmú atmoszférában. A tápközeget egyhetes inkubálás után cseréltük először, majd minden harmadik napon a tápközeg felét friss tápközeggel helyettesítettük. A kísérletekhez 17 napos tenyészeteket alkalmaztunk.
Az EAA hatását 0,5 mmol/l NMDA-t/1 μιτιοΙ/Ι glicint és vizsgálandó vegyületet tartalmazó szérummentes MEM-N2 tápközegben [Bottenstein JE, Sato GH, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 76, 514-517 (1979)] végeztük. A sejteket a vizsgálandó vegyületekkel és 1 μιτιοΙ/Ι glicinnel 15 percen keresztül előinkubáltuk az NMDA hozzáadása előtt. 24 óra elteltével vizsgáltuk a citotoxikus hatást morfológiailag, fáziskontraszt mikroszkóp alatt, és biokémiailag mértük az LDH-kiáramlás mérésével.
Az LDH aktivitását a felülúszóban 24 óra elteltével Wroblewski és La Due módszere szerint határoztuk meg [Wroblewski F., LaDue J. S., Soc. Exp. Bioi. Med. 90, 210 (1955)]. Röviden, 0,1 ml felülúszót adunk szobahőmérsékleten 0,9 ml nátrium-foszfát-pufferhez (pH 7,5), amely 22,7 mmol/l nátrium-piruvátot és 0,8 mg/10 ml NADH-t tartalmaz. A piruvát átalakulását laktatta 340 nm-en mérjük 10 percen keresztül Kontron spektrofotométerrel.
Eredmények
A teljes koncentráció-válasz görbék még nem állnak rendelkezésünkre. Azonban az Mrz 2/501 és Mrz 2/502 alacsony, μιτιοΙ/Ι koncentrációkban neuroprotektív hatást mutatott in vitro, az Mrz 2/502 e tekintetben erősebb hatást mutatott (lásd 15. táblázat).
15. táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | Citotoxicitás in vitro IC50 (μηηοΙ/Ι) |
501 | 8-CI-l | <5 |
502 | 8-CI-ll | «5 |
503 | 8-Br-l | >20 |
HU 223 780 Β1
In vivő vizsgálatok
Görcsgátló aktivitás
A vizsgált vegyületek NMDA-receptor-antagonista tulajdonságainak kimutatására vizsgáltuk a görcsgátló hatást. Ezenkívül a szerves savtranszporterek agyból történő eliminációjának szerepét is vizsgáltuk a görcsgátló hatás időtartamára egy inhibitor, a Probenicid alkalmazásával.
Módszerek
Az NMDA-letalitás vizsgálatára 19-21 g-os hím albínó Swiss egereket alkalmaztunk, ketrecenként 10-15 állatot helyeztünk el [Leander J. D., Lawson R. R., Omstein P. L., Zimmerman D. M., Brain Rés. 448, 115 (1988)]. A pentilén-tetrazol (PTZ) indukálta görcsöket 25-34 g-os hím albínó Swiss egereken vizsgáltuk, ketrecenként (58*38x20 cm) 40 állattal, míg a maximális elektrosokk (MES) és a motoros csökkenés vizsgálatát 18-28 g-os NMR nőstény egereken végeztük, az állatokat ötösével helyeztük el ketrecenként. Az összes állat táplálékot és vizet ad libitum kapott, az állatokat 12 óra fény/sötétség ciklus mellett tartottuk (világítás bekapcsolva reggel 6 órakor), és a hőmérséklet 20±0,5 °C-ra volt beállítva. Az összes kísérletet délelőtt 10 óra és este 5 óra között hajtottuk végre. A vizsgálandó vegyületeket ip. injektáltuk 15 perccel a görcs indukálása előtt, hacsak ettől eltérően nem jelezzük (lásd alább). Az Mrz 2/502-t NaOH-dal adalékolt sóoldatban oldottuk. A többi vegyületet az alábbi összetételű oldatban oldottuk: 0,606 g Tris, 5,0 g glükóz, 0,5 g Tween 80 és 95 ml víz. A kolinés tetrametil-ammónium-sókat desztillált vízben oldottuk.
Az NMDA indukálta görcsök vizsgálatára egéren, először egy dózis-válasz összefüggést vettünk fel az NMDA-ra, hogy meghatározzuk az ED97 dózist, amelyet azután az antagonista tulajdonságok vizsgálatában alkalmaztunk. Az állatoknak az NMDA-t ED97 dózisban injektáltuk, majd az állatokat kisméretű (20*28*14 cm) ketrecekbe helyeztük, és 20 percen keresztül megfigyelés alatt tartottuk. A farmakológiai végpontot a pusztulás jelentette, amelyet klónusos görcsök és tónusos rohamok előztek meg.
A pentilén-tetrazolt 90 mg/kg dózisban (ip.) injektáltuk. Ezután 30 percen keresztül kiértékeltük az általános tónusos görcsök megjelenését, mivel ez a paraméter érzékenyebb az NMDA-receptor-antagonistákra, mint a klónusos görcsök. A farmakológiai végpontnak a tónus jelenlétét tekintettük a hátsó végtagokban, kinyújtással.
Az MES-t (100 Hz, sokk időtartama 0,5 s, sokk intenzitása 50 mA, impulzus időtartama 0,9 ms, Ugo Basile) szaruhártya-elektródokon keresztül alkalmaztuk. Értékeltük a tónusos görcsök jelenlétét (hátsó talpak tónusos kinyújtása a testhez viszonyított minimális, 90°-os szögben). Egy további kísérletben az egereknek 200 mg/kg dózisban Probenicidet injektáltunk 30 perccel a vizsgált vegyületek beadagolása előtt, hogy meghatározzuk a szerves savtranszport szerepét az eliminációban (hatás időtartama). Célunk volt az összes paraméterre az ED50-érték meghatározása, a kvantitatív dózis-válasz görbéket Litchfield-Wilcoxonteszttel határoztuk meg [Litchfield J. T., Wilcoxon F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)].
Eredmények
Az összes vizsgált vegyület közül csak négy vegyület, az Mrz 2/499, Mrz 2/502, Mrz 2/516 és Mrz 2/514 mutatkozott hatásosnak az MES-tesztben ip. adagolás esetén, ezek mind a II. csoportba tartoztak (lásd 16a táblázat). A megfelelő I. csoportba tartozó vegyületek inaktívak voltak. Mind a négy vegyület láthatólag igen rövid felezési idővel rendelkezett in vivő. A PTZ-teszt sokkal érzékenyebb modellnek látszott a glicinB-antagonista aktivitás meghatározására ip. adagolás esetén, és valóban, a II. csoportba tartozó vegyületek 2-4-szer hatásosabbak voltak alacsonyabb dózisokban, míg az I. csoportba tartozó vegyületek inaktívak maradtak (lásd 16a táblázat).
Ugyanezen N-oxid-származékok kolinsói (II. csoport) világos görcsgátló aktivitást mutattak mind a három modellben, míg a nem N-oxid-származékok vagy inaktívak voltak, vagy csak gyenge hatást mutattak (16b táblázat). Ezenkívül úgy tűnik, hogy a kolinsók hosszabban tartó hatással rendelkeznek. A Probenecid injekció jelentősen meghosszabbította a görcsgátló hatás időtartamát az összes vizsgált vegyület esetén. Például a 2/514 és 2/570 felezési ideje körülbelül 40, illetve 80 perc Probenicid távollétében. Probenicid jelenlétében a felezési idő körülbelül 180, illetve 210 percre hosszabbodott. Tehát úgy tűnik, hogy a szerves savak transzportja az agyból kifelé a choriumszerű plexusba fontos szerepet játszik a vizsgált vegyületek rövid hatásidejében. A Probenicid az alkalmazott dózisban (200 mg/kg) nem fejtett ki független hatást az MES indukálta görcsökre per se.
16a táblázat
Mrz 21 | Vegyület | MES ip. (IDgQ mg/kg) | NMDA ip. (ID50 mg/kg) | PTZ ip. (ID50 mg/kg) |
585 | I | >100,0 | 58,9 | 59,0 |
499 | II | 87,0 | 18,6 | |
501 | 8-CI-l | >100,0 | >100,0 | >40,0 |
502 | 8-CI-ll | 47,6 | 26,0 | 8,3 |
503 | 8-Br-l | >100,0 | >100,0 | >100,0 |
514 | 8-Br-ll | 20,2 | 99,0 | 12,8 |
519 | 8-F-l | >60,0 | >100,0 | >100,0 |
516 | 8-F-ll | 16,6 | 40,0 | 7,9 |
HU 223 780 Β1
16a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ | Vegyület | MES ip. (ID50 mg/kg) | NMDA ip. (IDgo mg/kg) | PTZ ip. (IDgo mg/kg) |
515 | 7,8-DiCl-l | >100,0 | 98,0 | >100,0 |
518 | 7,8-DiCI-ll | >60,0 | >100,0 | |
539 | 7-CI,8-Br-l | >60,0 | >100,0 | >100,0 |
538 | 7-Br,8-CI-l | >60,0 | 106,0 | >100,0 |
554 | 8-O-CH3-I | >100,0 |
16b táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | MES ip. (IDm mg/kg) |
577 | II (kolin) | 23,7 |
569 | 8-CI-l (kolin) | >50 |
576 | 8-CI-ll (kolin) | 7,7 |
586 | 8-Br-l (kolin) | >50 |
570 | 8-Br-ll (kolin) | 12,8 |
572 | 8-F-t (kolin) | >100 |
571 | 8-F-ll (kolin) | 15,5 |
574 | 7,8-DiCI-l (kolin) | >100 |
578 | 8-O-CH3-II (kolin) | >100,0 |
575 | 7-O-CH3-l (kolin) | >100,0 |
EAA-agonisták mikroelektroforetikus alkalmazása gerincneuronokra in vivő
A fenti glicine-antagonisták NMDA-receptor-antagonistakénti aktivitását in vivő a patkánygerincagy egyes neuronjaiban az AMPA és NMDA mikroelektroforetikus bejuttatására adott válasz ellen határoztuk meg iv. adagolás alkalmazásával. A vegyületek II. csoportjába tartozó Mrz 2/502 és Mrz 2/516 erős
NMDA-receptor-antagonista volt in vivő, ID50-értéke 1,2, illetve 1,8 mg/kg volt iv., míg az I. csoportba tartozó alapvegyületek teljesen inaktívak voltak még 16 mg/kg iv. dózisban is. A vegyületek 3-4-szer na30 gyobb dózisban antagonizálták az AMPA-ra adott válaszokat is, noha a szelektivitás ilyen látszólagos hiánya ellentmondásban van az in vitro eredményekkel (lásd 17a táblázat).
17a táblázat
Mrz 2/ | Vegyület | Mikroelektroforetikus NMDA (ID50 mg/kg iv.) | Mikroelektroforetikus AMPA (ID50 mg/kg iv.) |
501 | 8-CI-l | >16,0 | >16,0 |
502 | 8-CI-ll | 1,2 | 4,9 |
519 | 8-F-l | >16,0 | >16,0 |
516 | 8-F-ll | 1,8 | 3,6 |
A kolinsók körülbelül azonos hatásúak voltak, mint a szabad savak ebben a modellben iv. adagolás után, de valamivel szelektívebbek voltak NMDA-ra, az AMPA-val szemben (17b táblázat). A nem N-oxid-származékok (I. csoportba tartozó vegyületek) ismét inaktívnak bizonyultak.
17b táblázat
Mrz2/ | Vegyület | Mikroelektroforetikus NMDA (ID50 mg/kg iv.) | Mikroelektroforetikus AMPA (ID50 mg/kg iv.) |
577 | II (kolin) | 34,0 | >32,0 |
569 | 8-CI-l (kolin) | >16,0 | >16,0 |
576 | 8-CI-ll (kolin) | 2,8 | >16,0 |
586 | 8-Br-l (kolin) | >16,0 | >16,0 |
570 | 8-Br-ll (kolin) | 4,5 | >16,0 |
572 | 8-F-l (kolin) | >16,0 | >16,0 |
571 | 8-F-ll (kolin) | 4,7 | 9,2 |
HU 223 780 Β1
Eredmények kiértékelése
A négy II. csoportba tartozó vegyület, az Mrz 2/499, 2/501,2/514 és 2/516 in vitro glicinB-antagonista aktivitást mutat, és sokkal jobb szisztémás és/vagy CNShozzáférhetőséggel rendelkezik in vivő, mint a megfelelő I. csoportba tartozó alapvegyületek (Mrz 2/585, 2/501, 2/503 és 2/519). A CNS-hez való hozzáférés a fő probléma majdnem minden ez idáig előállított glicinB-antagonistánál, de a vegyületek fent ismertetett új csoportja nem rendelkezik ezzel a hátránnyal, és ennek megfelelően gyógyászatilag alkalmazható glicinBantagonistának bizonyult.
Addíciós sók
Az (5), (6), (7), (8), (9) és (10) általános képletű vegyületek esetén ismertetett eljárások alkalmazásával addíciós sókat állítottunk elő kvatemer aminokkal (például 4-tetrametil-ammónium-, 4-tetraetil-ammóniumsó), kvatemer amino-alkoholokkal (például kolinsó), vagy kvatemer aminosavakkal (például Ν,Ν,Ν-trimetilszerinsó). A kolin- és a 4-tetrametil-ammónium-(4NH3)-sók lényegesen javítják a biológiai hozzáférhetőséget, és előnyösek.
Gyógyászati készítmények
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagon kívül. Ezeket a készítményeket élő állatoknak, különösen embernek orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Például az orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények vagy gyógyászati készítmények formája lehet kapszula, tabletta, pirula, por vagy granulátum. Az ilyen szilárd gyógyászati készítményekben a hatóanyagot vagy annak prodrogját legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal, például nádcukorral, laktózzal, keményítővel, talkummal vagy szintetikus vagy természetes gumival, kötőanyagokkal, például zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, például nátrium-sztearáttal és/vagy dezintegrálószerrel, például nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük össze. Nyújtott hatás biztosítására különféle anyagokat, például egy hidrokolloidot vagy egyéb polimert építhetünk be a gyógyászati készítménybe. További anyagok, például csúsztatóanyagok vagy pufferek is alkalmazhatók, a gyógyszerkészítésben megszokott módon. A tablettákat, pirulákat vagy granulátumokat kívánt esetben enterális bevonattal láthatjuk el. Az orálisan alkalmazható folyadékok formája lehet például liposzóma, emulzió, oldat vagy szuszpenzió, amelyek szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Ezenkívül a folyékony gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nedvesítőszert, emulgeálószert, diszpergálószert vagy általános felületaktív szereket, valamint édesítőszert, ízesítőszert vagy illatanyagokat is.
Parenterális alkalmazásra megfelelő készítmények például a steril, vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók, liposzómák vagy emulziók. Gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagként vagy hordozóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott, ismert anyagok alkalmazhatók.
A hatóanyag dózisa a találmány szerinti készítményekben az alkalmazás módjától és a kezelés időtartamától függően változó lehet, közelebbről ezt a kezelést végző orvos vagy állatorvos határozza meg. A találmány szerinti hatóanyagokat természetesen egyéb gyógyászatilag hatásos szerekkel is kombinálhatjuk.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyagok aránya tág határok között változhat, amennyiben a hatóanyag vagy annak prodrogja hatásos mennyiséget biztosít, azaz az alkalmazott dózisformával a hatékony dózis kapható. Nyilvánvalóan a különféle dózisformák, valamint különféle hatóanyagok adagolhatok egyidejűleg vagy közelítőleg egyidejűleg, sőt ugyanabban a gyógyászati készítményben vagy kompozícióban is.
Kezelési eljárás
Mint azt fent említettük, a találmány szerinti vegyületek különösen gyógyászati készítmények formájában orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak, a pontos egyedi dózisok, valamint a napi dózisok minden egyes esetben jól ismert gyógyászati és/vagy állatgyógyászati elvek alapján határozhatók meg a kezelést végző orvos vagy állatorvos útmutatásának megfelelően.
Orális és parenterális adagoláson kívül rektális és/vagy intravénás adagolást is alkalmazhatunk, a dózisok általában lényegesen kisebbek, ha parenterális adagolással történik a kezelés, noha előnyös az orális adagolás. A megfelelő napi dózis közelítőleg 1-3 g, amelyet ismételten vagy osztott dózisban adhatunk. Ennél szélesebb dózistartomány, körülbelül 0,5—körülbelül 10 g/nap is alkalmazható az egyéni körülményektől függően. Noha 500 mg hatóanyag különösen alkalmas tablettákban való alkalmazásra, az egyedi dózisok körülbelül 200-1000 mg között változhatnak, és a tablettákban való alkalmazásra javasolt 500 mg dózist természetesen orálisan adagolhatjuk, például 1-3-szor naponta. Természetesen egynél több tablettát is adhatunk egyetlen dózisban, hogy a fent említett, javasolt 1-3 g/nap orálisan adagolható napi mennyiségeket biztosítsuk.
A találmány szerinti vegyületet vagy annak prodrogját a fent említettek szerint az élőlényeknek - beleértve az embert is - különféle módon adagolhatjuk, például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy pelletimplantációval, és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldat formájában. Egyéb szokásos adagolási mód lehet a bőrön át, bőr alá, bukkálisan, intramuszkulárisan és intrapenitoneálisan végzett adagolás, és az adagolás adott esetben választott módja természetesen az orvos vagy állatorvos megítélésétől függ.
Látható tehát, hogy a találmány szerinti új piridoftalazin-dion-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint ezek alkalmazása a glutamínerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére együttesen egy hosszú idő óta fennálló probléma megfelelő megoldását jelentik.
Magától értetődően a találmányt nem kívánjuk meghatározott vegyületekre, készítményekre, eljárásokra korlátozni, mivel szakember számára számos módosítás és változtatás azonnal nyilvánvaló anélkül, hogy ezzel a találmány szellemétől eltérnének.
HU 223 780 Β1
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok - a képletbenR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, vagy együtt metilén-dioxi-csoportot jelentenek valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek kolin- vagy4-tetrametil-ammónium-sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül:
- 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,8-klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinoΙίη-5-oxid,8-bróm-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihid ropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és gyógyászatilag elfogadható sóik.4. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül:4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,8- klór-4-hid roxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,8-fluor-4-hid roxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihid ropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója.
- 5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyület glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
- 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként kolinsó formában lévő 1. igénypont szerinti vegyület glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
- 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
- 8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihídropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolín-5-oxid, vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sója glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét tartalmazza.8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-bjkinolin-5-oxid kolinsója,7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, vagy7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihid ropiridazíno[4,5-bjkinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét tartalmazza.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségben élő állatokban glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 10. Kolinsó formában lévő 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségben élő állatokban glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és7-klór-8-bróm-4-hidroxí-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és gyógyászatilag elfogadható sóik közül választjuk.
- 12. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,HU 223 780 Β1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/686,346 US5776935A (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission |
PCT/EP1997/004057 WO1998004556A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-25 | Pyridazino [4,5-b]-quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9903104A2 HUP9903104A2 (hu) | 2000-03-28 |
HUP9903104A3 HUP9903104A3 (en) | 2000-04-28 |
HU223780B1 true HU223780B1 (hu) | 2005-01-28 |
Family
ID=24755940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9903104A HU223780B1 (hu) | 1996-07-25 | 1997-07-25 | Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5776935A (hu) |
EP (1) | EP0931081B1 (hu) |
JP (1) | JP3595342B2 (hu) |
KR (1) | KR100598206B1 (hu) |
CN (1) | CN1093860C (hu) |
AR (1) | AR004158A1 (hu) |
AT (1) | ATE224894T1 (hu) |
AU (1) | AU719993B2 (hu) |
BR (1) | BR9710569A (hu) |
CA (1) | CA2261923C (hu) |
CZ (1) | CZ289293B6 (hu) |
DE (1) | DE69715893T2 (hu) |
DK (1) | DK0931081T3 (hu) |
EA (1) | EA001711B1 (hu) |
ES (1) | ES2180041T3 (hu) |
FI (1) | FI112946B (hu) |
GE (1) | GEP20022801B (hu) |
HK (1) | HK1020193A1 (hu) |
HU (1) | HU223780B1 (hu) |
IL (1) | IL128225A (hu) |
LT (1) | LT4591B (hu) |
LV (1) | LV12260B (hu) |
NO (1) | NO310820B1 (hu) |
PL (1) | PL189572B1 (hu) |
PT (1) | PT931081E (hu) |
SI (1) | SI9720048B (hu) |
SK (1) | SK283536B6 (hu) |
TW (1) | TW402605B (hu) |
UA (1) | UA63911C2 (hu) |
WO (1) | WO1998004556A1 (hu) |
ZA (1) | ZA976612B (hu) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030176435A1 (en) * | 2002-12-17 | 2003-09-18 | Brown Dean Gordon | Compounds and methods for the treatment of pain |
US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
NZ531785A (en) * | 2001-08-20 | 2007-03-30 | Maiken Nedergaard | Treatment of glial tumors with ionotropic glutamate receptor antagonists |
EP1298581A1 (fr) * | 2001-09-27 | 2003-04-02 | C.S.E.M. Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa | Procédé et dispositif pour calculer les valeurs des neurones d'un réseau neuronal |
US7001620B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-02-21 | Herbal Science, Llc | Kavalactone product |
US7029707B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-04-18 | Herbalscience, Llc | Method of producing a processed kava product having an altered kavalactone distribution and processed kava products produced using the same |
US20050069596A1 (en) * | 2001-10-03 | 2005-03-31 | Gow Robert T. | Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds |
US7105185B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-12 | Herbalscience, Llc | Kavalactone profile |
US7291352B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-11-06 | Herbalscience Llc | Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine |
US7037524B2 (en) * | 2001-10-03 | 2006-05-02 | Herbalscience, Llc | Oral delivery of a botanical |
US20050037025A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-02-17 | Gow Robert T. | Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine |
US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
US7294353B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-11-13 | Herbalscience, Llc | Methods and compositions comprising ilex |
CN1917892A (zh) * | 2003-10-24 | 2007-02-21 | 草本制药科学有限责任公司 | 包含冬青的方法和组合物 |
CN102172347A (zh) * | 2005-04-08 | 2011-09-07 | 雅培制药有限公司 | 包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂 |
KR20100063087A (ko) * | 2007-09-20 | 2010-06-10 | 코텍스 파마슈티칼스, 인크. | 글루타메이트 시냅스 반응 향상을 위한 3-치환된 1,2,3-트리아진-4-온 및 3-치환된 1,3-피리미디논 |
EP2264035A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-22 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Glycine B antagonists |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
AU2018284335A1 (en) | 2017-06-12 | 2020-01-30 | Glytech Llc. | Treatment of depression with NMDA antagonists and D2/5HT2A or selective 5HT2A antagonists |
USD895157S1 (en) | 2018-03-06 | 2020-09-01 | IsoTruss Indsutries LLC | Longitudinal beam |
CN109912503B (zh) * | 2019-04-01 | 2022-04-08 | 江南大学 | 一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
US5597922A (en) * | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
-
1996
- 1996-07-25 US US08/686,346 patent/US5776935A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 TW TW086110479A patent/TW402605B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 ZA ZA9706612A patent/ZA976612B/xx unknown
- 1997-07-25 KR KR1019997000627A patent/KR100598206B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 CN CN97197534A patent/CN1093860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 PT PT97918944T patent/PT931081E/pt unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103380A patent/AR004158A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-25 EP EP97918944A patent/EP0931081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 EA EA199900161A patent/EA001711B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 HU HU9903104A patent/HU223780B1/hu active IP Right Grant
- 1997-07-25 CA CA002261923A patent/CA2261923C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CZ CZ1999201A patent/CZ289293B6/cs unknown
- 1997-07-25 SI SI9720048A patent/SI9720048B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 AU AU42969/97A patent/AU719993B2/en not_active Ceased
- 1997-07-25 JP JP50849998A patent/JP3595342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 ES ES97918944T patent/ES2180041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 BR BR9710569A patent/BR9710569A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 DK DK97918944T patent/DK0931081T3/da active
- 1997-07-25 GE GEAP19974684A patent/GEP20022801B/en unknown
- 1997-07-25 SK SK103-99A patent/SK283536B6/sk unknown
- 1997-07-25 PL PL97331323A patent/PL189572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 DE DE69715893T patent/DE69715893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 AT AT97918944T patent/ATE224894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 UA UA99021084A patent/UA63911C2/uk unknown
- 1997-07-25 IL IL12822597A patent/IL128225A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 WO PCT/EP1997/004057 patent/WO1998004556A1/en active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-22 NO NO19990306A patent/NO310820B1/no unknown
- 1999-01-22 LV LVP-99-14A patent/LV12260B/en unknown
- 1999-01-25 LT LT99-007A patent/LT4591B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-25 FI FI990134A patent/FI112946B/fi active
- 1999-11-02 HK HK99104938A patent/HK1020193A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223780B1 (hu) | Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények | |
CA2557541C (en) | Pyrimidine derivatives | |
EP2054421B1 (en) | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine | |
TWI338688B (en) | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression | |
US20180215741A1 (en) | 1-(Arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-Diones as PARP Inhibitors and the Use Thereof | |
TW200817411A (en) | Pyrimidine derivative as PI3 inhibitor and use thereof | |
JP3319762B2 (ja) | 新規インドール―2,3―ジオン―3―オキシム誘導体 | |
PT1957492E (pt) | Derivados de pirimidona bicíclicos substituídos | |
TW201100082A (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
CN114573586B (zh) | 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用 | |
JP2021518344A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
CA2119579A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
MX2013014433A (es) | Composiciones y metodos para modular una cinasa. | |
EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
PT865442E (pt) | Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas | |
AU741162B2 (en) | New 2,3-benzodiazepine derivatives | |
CN115960109B (zh) | 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用 | |
CA2989161C (en) | Ethynylxanthines, preparation and use for cancer treatment | |
ITMI971850A1 (it) | Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita' antitumorale |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20041207 |