HU223780B1 - Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents

Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223780B1
HU223780B1 HU9903104A HUP9903104A HU223780B1 HU 223780 B1 HU223780 B1 HU 223780B1 HU 9903104 A HU9903104 A HU 9903104A HU P9903104 A HUP9903104 A HU P9903104A HU 223780 B1 HU223780 B1 HU 223780B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinoline
oxide
oxo
dihydropyridazino
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9903104A
Other languages
English (en)
Inventor
Wojciech Danysz
Markus Gold
Ivars Kalvinsh
Cristopher Graham Raphael Parsons
Irene Piskunova
Eugene Rozhkov
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa
Publication of HUP9903104A2 publication Critical patent/HUP9903104A2/hu
Publication of HUP9903104A3 publication Critical patent/HUP9903104A3/hu
Publication of HU223780B1 publication Critical patent/HU223780B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Az (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok – a képletben R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom,metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek – ésgyógyászatilag elfogadható sóik glicinB-antagonista aktivitássalrendelkeznek, fenti aktivitásuk következtében glutaminergneurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatosneurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmazhatók élő állatban,beleértve az embert is. A találmány kiterjed a fenti vegyületekelőállítási eljárására, valamint a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

Az (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok - a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, metoxicsoport vagy együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek és gyógyászatilag elfogadható sóik glicinB-antagonista aktivitással rendelkeznek, fenti aktivitásuk következtében glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmazhatók élő állatban, beleértve az embert is. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítási eljárására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
HU 223 780 Β1
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra).
HU 223 780 Β1
A találmány új pirido-ftalazin-dion-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozik a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek ellen.
A glutamát valószínűleg a fő ingertranszmitter a központi idegrendszerben, de valószínűleg számos patológiás és excitotoxikus folyamatban részt vesz. Ezért nagy lehetőségek rejlenek a glutamátantagonisták gyógyászati alkalmazásában [áttekintését lásd Dansyz W., Parsons C. G., Bresink I., Quack G., Drug News & Perspectives 8, 261-277 (1995)]. A glutamát három fő ionotróp receptortípust aktivál, mégpedig az a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav (AMPA)-, a kainát- és az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptort, valamint néhány metabotropikus receptort is. Az NMDA-receptorok antagonistái potenciálisan igen széles körben alkalmazhatók terápiás célokra. Az NMDA-receptorok funkcionális gátlását a különböző felismerőhelyekre, például a primertranszmitter-helyre, a sztrichninre érzéketlen glicinhelyre (glicinB), a poliaminhelyre, és a kationcsatorna belsejében lokalizálódó fenciklidinhelyre kifejtett hatáson keresztül lehet elérni.
A receptor deszenzitivizálása olyan fiziológiás folyamatot jelenthet, amely endogén kontroll mechanizmusként megakadályozhatja a glutamátreceptorok hosszútávú neurotoxikus aktiválását, de megengedi azok átmeneti fiziológiás aktiválását. Az NMDA-receptor esetében a koagonista glicin olyan endogén ligandumot képvisel, amely gátolja a fenti deszenzitivizálást a glicinB-hely aktiválása útján. Meglepő módon az ischaemiában nemcsak az extracelluláris glutamát koncentrációja növekedik, hanem a gliciné is, és noha ez utóbbi hatás kevésbé kifejezett, ténylegesen sokkal hosszabb időn keresztül fennáll. Ezért néhány tökéletes glicinB-antagonista képes helyreállítani a normális szinaptikus transzmissziót ilyen körülmények között azáltal, hogy emeli az NMDA-receptor deszenzitivizálását a fiziológiás szintre. Laboratóriumi állatoknak történő centrális alkalmazás alapján valóban feltételezték, hogy a glicinB-antagonisták jobb terápiás lehetőséget nyújthatnak, mint azok a szerek, amelyek az NMDA-receptor-komplex más felismerőhelyein fejtik ki hatásukat. Sajnálatos módon a legtöbb glicinB-antagonista szisztémás adagolás esetén mutatott gyenge farmakokinetikai tulajdonságai miatt ez idáig nem lehetett ezt a hatást tisztán igazolni. Azonban néhány glicinB-antagonistáról leírták, hogy nagyon jó terápiás indexszel rendelkezik szisztémás adagolást követően a fokozott fájdalomérzés modelljében és szorongásoldóként.
A találmány tárgyát új triciklusos pirido-ftalazin-dionok képezik. Az I. csoportba tartozó vegyűletek szerkezetileg hasonlítanak a Zeneca-féle szabadalmazott glicinB-antagonistákhoz (ICI, EP-A1 0516297; 1992. 12. 02.). A II. csoportba tartozó vegyűletek a fenti vegyületek N-oxid-származékai, és ezeket a Zeneca-féle szabadalmi leírásban nem ismertették vagy nem utaltak rájuk. A II. csoportba tartozó vegyűletek szintén erős glicinB-antagonista aktivitást mutatnak in vitro, és in vivő sokkal jobb szisztémás felszívódást, és/vagy penetrációt mutatnak az agy-vér gáton keresztül, mint az
I. csoportba tartozó vegyűletek. A fenti vegyűletek sószármazékai, amelyeket például kolin- és 4-tetrametilammónium (4-NH3)-addíciós sói még jobb biológiai hozzáférhetőséget mutatnak.
A találmány szerinti új vegyűletek várhatóan az alábbi rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
1. Akut excitotoxicitás, például ischaemia, amely gutaütés, trauma, hipoxia, hipoglikémia és hepatikus enkefalopátia esetén lép fel.
2. Krónikus neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-betegség, vaszkuláris eredetű elmebaj, Parkinson-kór, Huntington-betegség, szklerózis multiplex, amiotrófikus laterális szklerózis, AIDSneurodegeneráció, olivopontocerebelláris atrófia, Tourette-szindróma, mozgatóneuron betegsége, mitokondriális diszfunkció, Korsakoff-szindróma és Creutzfeldt-Jakob-betegség.
3. A központi idegrendszer hosszú távú plasztikus változásaival kapcsolatos egyéb rendellenességek, például krónikus fájdalom, drogtolerancia, -dependencia és -addikció (például opioidok, kokain, benzodiazepinek és alkohol esetén) és retardált mozgászavar.
4. Epilepszia (generalizált és részleges, komplex rohamok), skizofrénia, szorongás, depresszió, akut fájdalom, izommerevség és fülzúgás.
A találmány célja új és hatékonyabb pirido-ftalazindion-vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas eljárás kidolgozása volt. A találmány további célja ilyen új vegyületek, készítmények és eljárások kidolgozása volt, amelyek a fenti követelményeknek megfelelnek. A találmány további céljai az alábbi leírásból szakember számára egyértelműen kitűnnek.
A találmányt röviden az alábbiakban ismertetjük.
A találmány tárgyát például külön-külön vagy kombinációban az alábbiak képezik:
(I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok, a képletben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom és metoxicsoport közül választott csoport, vagy
R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képeznek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói;
a fenti vegyűletek kolin- vagy 4-tetrametil-ammónium-sói;
a fenti vegyűletek közül a
4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
8-k)ór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
HU 223 780 Β1
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino(4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói; valamint a
4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxíd kolinsója,
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák;
gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületek kolinsójának glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák;
gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxí-1-oxo-1,2-díhidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7.8- diklór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak glicinBantagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák; és gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-h id roxi-1 -oxo-1,2-d ihidropi ridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségét tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek vagy gyógyászati készítmények alkalmazása glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségben élőlényekben a glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására;
a fenti alkalmazás, ahol a vegyület kolinsó formájában van;
a fenti alkalmazás, ahol a vegyület 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8- klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-bróm-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-d i hid ropirídazino[4,5-b]kinolin-5-oxid vagy
7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója;
és a
4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxíd kolinsója,
7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
7-klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista aktivitást kifejtő mennyiségének alkalmazása glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányt részletesen az alábbi leírásban példákkal és hatástani példákkal ismertetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
Az I. és II. csoportba tartozó triciklusos pirido-ftalazin-dionok alapszerkezetét a (II), illetve (I) általános képlettel szemléltetjük, a képletekben
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy halogénatom,
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy metoxicsoport,
R1/R2 jelentése hidrogénatom és/vagy metilén-dioxi-csoport.
HU 223 780 Β1
Kémia: 1. reakcióvázlat
Általános eljárás (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1 -oxidok előállítására 25 mmol (1) általános képletű 2-nitrobenzaldehid és 27 mmol nátrium 40 ml vízmentes metanollal készült hideg (jeges fürdőn hűtött) oldatát 30 perc alatt 30 mmol (2) általános képletű dimetil-(díetoxi-foszfinil)-szukcinát [előállítását lásd S. Linké és munkatársai Lieb. Ann. Chem., 1980 (4), 542] 10 ml vízmentes metanollal készült oldatával kezeljük. A kapott sötét oldatot 0-5 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1 -oxidot törtfehér színű (vagy halványsárga) por formájában.
A (3) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1 H-NMR-spektrum adatait az 1. és 2. táblázatban ismertetjük.
a) 5-Bróm-4-klór-2-nitrobenzaldehid (1f) ml kénsav és 2,66 g (31,3 mmol) nátrium-nitrát elegyéhez 0-5 °C-on 6,25 g (28,5 mmol) 3-bróm-4klór-benzaldehidet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük, majd 300 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Az így kapott port 2/1 arányú izopropanol/víz elegyből átkristályosítva 3,6 g (51,5%) cím szerinti 2-nitrobenzaldehidet (1f) kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 81-82 °C. Elemanalízis-eredmények a C7H3BrCINO3 összegképlet alapján:
számított: C=31,79%, H=1,14%, N=5,30%; talált: C=31,55%, H=0,98%, N=5,09%.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
b) 4-Bróm-5-klór-2-nitrobenzaldehid (1g)
2,97 g (13,5 mmol) 4-bróm-3-klór-benzaldehidből kiindulva, az a) eljárás szerint 1,9 g (53,0%) cím szerinti 1 g vegyületet kapunk halványsárga por formájában, olvadáspontja 95-98 °C.
Elemanalízis-eredmények a C7H3BrCINO3 összegképlet alapján:
számított: C=31,79%, H=1,14%, N=5,30%;
talált: C=31,60%, H=1,01%, N=5,11%.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
Általános eljárás (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilátok előállítására mmol (3) általános képletű N-oxid és 30 mmol foszfor-triklorid 100 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva cím szerinti (7) általános képletű dimetilkinolin-2,3-dikarboxilátot kapunk törtfehér (vagy halványsárga) por formájában.
A (7) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-adatait a 3. és 4. táblázatban ismertetjük.
Általános eljárás (5) általános képletű 4-hidroxi-1oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidok előállítására mmol (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-díkarboxilát-1-oxid 25 ml forrásban lévő etanollal készült kevert oldatához (vagy szuszpenziójához) argonatmoszférában 15 mmol hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt sötét csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. (4) általános képletű hidrazinsót kapunk. Ezt az anyagot 70-110 °C-on 3 órán keresztül 15 ml ecetsavban keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az elegyet 45 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal mossuk, és szárítjuk. Sötétsárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot dimetil-formamidból néhányszor átkristályosítva kapjuk az (5) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidot narancssárga por formájában.
Az (5) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait az 5. és 6. táblázatban ismertetjük.
Általános eljárás (9) általános képletű 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolinok előállítására mmol (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát 25 ml forrásban lévő etanollal készült, kevert oldatához (vagy szuszpenziójához) 30 mmol hidrazinhidrátot adunk, és az elegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. (8) általános képletű hidrazinsót kapunk. Ezt az anyagot 70-100 °C-on 3 órán keresztül 15 ml ecetsavval keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az elegyet 45 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. Cím szerinti (9) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolint kapunk, sárga por formájában.
A (9) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait a 7. és 8. táblázatban foglaljuk össze.
Általános eljárás (6) általános képletű 4-hidroxi1-oxo-1,2-dihídropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidkolinsók és (10) általános képletű 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahidropiridazino[4,5-b] kinolin-kolinsók előállítására mmol (9) általános képletű piridazino[4,5-b]kinolin vagy (5) általános képletű N-oxid 50 ml metanollal készült, kevert szuszpenziójához 10,5 mmol kolin-hidroxidot adunk 45 tömeg%-os, metanollal készült oldat formájában. A kapott oldatot rotációs bepárlóval koncentráljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályo4
HU 223 780 Β1 sítjuk. Cím szerinti (10) vagy (6) általános képletű ko- A kapott (6) és (10) általános képletű vegyületek filinsót kapunk higroszkópos, narancsszínű (vagy vörös) zikai tulajdonságait és 1H-NMR-spektrum-adatait a 9. por formájában. és 10., illetve a 11. és 12. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat (3) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilát-1-oxidok
Ve- gyület R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) Ho- zam (%)
Számított (%) Talált (%)
C H N C H N
3a H H Ο13ΗηΝΟ5 (261,2) 59,77 4,24 5,36 59,84 4,11 5,31 175-176 61,5
3b H Cl Cl3H10CINO5 (295,7) 52,81 3,41 4,74 52,80 3,32 4,78 126-127 49,0
3c H Br Ci3H10BrNO6 (340,2) 45,89 2,96 4,11 45,57 2,75 4,00 168-170 72,0
3d H F C13H10FNO5 (279,2) 55,86 3,60 5,01 55,19 3,38 4,95 194-196 49,0
3e Cl Cl Ci3H9CI2NO5 (330,1) 47,30 2,75 4,24 47,18 2,62 4,14 183-186 41,0
3f Cl Br C13H9BrCINO5 (374,6) 41,69 2,42 3,74 41,39 2,13 3,65 171-173 60,0
3g Br Cl C13H9BrCINO5 (374,6) 41,69 2,42 3,74 41,68 2,25 3,75 206-208 62,5
2. táblázat (3) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (CDCI3)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
3a 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,66-8,05 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,75 (dd, ^=8,5, J2=2,0, 1H)
3b 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,71 (dd, ^=8,5, J2=2,5, 1H), 7,91 (d, J=8,5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,5,1H)
3c 3,91 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,13 (dd, ^=9,5, J2=2,0, 1H), 7,44 (d, J=2,0, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,58 (d, J=9,5,1H)
3d 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,48-7,72 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,73 (dd, 3,=10,0, J2=5,0, 1H)
3e 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H)
3f 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,26 (s, 2H), 8,82 (s, 1H)
3g 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), (02 9s, 1H)
3. táblázat (7) általános képletű dimetil-kinolin-2,3-dikarboxilátok
Ve- gyület R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) Ho- zam (%)
Számított (%) Talált (%)
C H N C H N
7a H H ΟηΗ,,ΝΟ, (245,2) 63,67 4,52 5,71 63,48 4,52 5,63 104-106 88,0
7b H Cl C13H10CINO4 (279,7) 55,83 3,60 5,01 55,74 3,59 5,00 152-154 90,0
7c H Br Ci3HioBrN04 (324,1) 48,17 3,11 4,32 48,09 3,05 4,26 155-157 81,5
7d H F C13H10FNO4 (263,2) 59,32 3,83 5,32 59,23 3,79 5,26 119-121 85,0
7e Cl Cl θ13Ρ9θ'2^θ4 (314,1) 49,71 2,89 4,46 49,56 2,85 4,41 113-115 96,0
7f Cl Br C13H9BrCIO4 (348,6) 43,55 2,53 3,91 43,60 2,48 3,88 128-130 95,0
7g Br Cl C13H9BrCIO4 (348,6) 43,55 2,53 3,91 43,47 2,51 3,87 142-144 67,0
HU 223 780 Β1
4. táblázat (7) általános képletű vegyületek 1H-NMR (CDCI3)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
7a 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,58-8,00 (m, 3H), 8,21 (dd, 3,=9,5, Jz=2,0,1H), 8,77 (m, 2H), 8,77 (s, 1H)
7b 3,97 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,76 (dd, J,=9,5, J2=2,0,1H), 7,90 (d, J=2,0, 1H), 8,67 (s, 1H)
7c 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,90 (dd, J,=9,5, J2=2,0, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,66 (s, 1H)
7d 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,49-7,72 (m, 2H), 8,20 (dd, J,=10, Jz=5,0, 1H), 8,69 (s, 1H)
7e 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
7f 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
7g 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
5. táblázat (5) általános képletű 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxidok
Mrz 21 Ve- gyület R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) Ho- zam (%)
Számított (%) Talált (%)
C H N C H N
499 5a H H C11H7N3O3 (229,2) 57,65 3,08 18,33 57,56 2,93 18,22 >300 44,5
502 5b H Cl OiiH6CIN3O3 (295,7) 50,11 2,29 15,94 49,34 2,29 15,40 >300 88,0
514 5c H Br 0ιιΗθΒΓΝ3Ο3 (308,1) 42,88 1,96 13,63 42,57 1,91 13,49 >300 78,0
516 5d H F C11H6FN3O3 (279,2) 55,44 2,44 16,99 53,44 2,35 16,90 297-298 37,0
518 5e Cl Cl CiiH5CI2N3O3 (298,1) 44,32 1,69 14,10 44,17 1,91 14,34 >300 16,0
551 5f Cl Br C^HsBrCINaOj (342,5) 38,57 1,47 12,27 37,93 1,33 11,94 >300 15,0
568 5g Br Cl CnH5BrCIN3O3 (342,5) 38,57 1,47 12,27 38,17 1,31 12,00 >300 17,0
6. táblázat (5) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (DMSO-d6)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
aromás protonok (és OCH3) NH, OH (kicserélhető)
5a 7,88-8,28 (m, 2H), 8,46-8,79 (m, 2H), 9,07 (s, 1H) 10,65 (széless, 1H), 12,00 (széles s, 1H)
5b 8,07 (dd, ^=9,0, J2=2,5, 1H), 8,59 (d, J=9,0, 1H), 8,69 (d, J=2,5, 1H), 9,11 (s, 1H) 12,05 (széles s, 1H), 14,60 (széles s, 1H)
5c 8,27 (dd, ^=9,0, Jz=2,0, 1H), 8,60 (d, J=9,0, 1H), 8,82 (d, J=2,0, 1H), 9,00 (s, 1H) 11,00 (széless, 1H), 12,00 (széles s, 1H)
5d 8,07 (ddd, 3,=9,5, J2=8,5, J3=2,5, 1H), 8,36 (dd, J,=9,5, Jz=2,5, 1H), 8,75 (dd, J,=9,5, J2=5,0, 1H), 9,02 (s, 1H) 10,92 (széles s, 1H), 12,00 (széles s, 1H)
5e 8,83 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) 11,25 (széles s, 1H), 12,05 (széles s, 1H)
5f 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) 12,06 (széles s, 1H), 14,28 (széles s, 1H)
5g 8,90 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) 12,13 (széles s, 1H), 14,32 (széles s, 1H)
HU 223 780 Β1
7. táblázat (9) általános képletű 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolinok
Mrz 2/ Ve- gyület R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olva- dás- pont (°C) Ho- zam (%)
Számított (%) Talált (%)
C H N C H N
585 9a H H C-11H7N3O2 (213,2) 61,97 3,31 19,71 61,43 3,45 19,16 >300 86,0
501 9b H Cl C11H6CIN3O2 (247,6) 53,35 2,44 16,97 32,89 2,28 16,68 >300 88,5
503 9c H Br θ1ΐΗ6θΓΝ3θ2 (292,1) 45,23 2,07 14,39 44,74 2,11 14,09 >300 82,0
519 9d H F C^FNA (232,1) 57,14 2,60 18,18 56,73 2,47 17,99 >300 84,0
515 9e Cl Cl CnH5CI2N3O2 (282,1) 46,84 1,79 14,90 46,44 1,70 14,87 >300 82,5
539 9f Cl Br CuHsBrCIN^ (326,5) 40,46 1,54 12,87 40,16 1,42 12,88 >300 69,5
538 99 Br Cl C11H5BrCIN3O2 (326,5) 40,46 1,54 12,87 40,23 1,40 12,98 >300 88,0
8. táblázat (9) általános képletű vegyületek 1 H-NMR (DMSO-d6)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
aromás protonok OH (kicserélhető)
9a 7,76-8,16 (m, 2H), 8,22-8,47 (m, 2H), 9,30 (s, 1H) 11,60 (széles s, 2H)
9b 8,02 (dd, 0,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,28 (d, J=9,0, 1H), 8,52 (d, J=2,5, 1H), 9,26 (s, 1H) 11,60 (széles s, 2H)
9c 8,16 (m, 2H), 8,60 (széles s, 1H), 9,25 (s, 1H) 11,55 (széles s, 2H)
9d 7,93 (ddd, J,=9,5, J2(HF)=9,0, J3=2,5, 1H), 8,18 (dd, J1(HF)=9,5, J2=2,5, 1H), 8,36 (dd, J,=9,6, J2(h,f)=5,5', 1H), 9,24 (s, 1H) 11,90 (széles s, 2H)
9e 8,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) 11,60 (széles s, 2H)
9f 8,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) 11,65 (széles s, 2H)
9g 8,68 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) 11,70 (széles s, 2H)
9. táblázat (6) általános képletű 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-kolinsó
Mrz 21 Ve- gyület R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) Ho- zam (%)
Számított 6*H2O* (%) Talált (%)
C H N C H N
577 6a H H ^16^20^4^4 (332,4) 54,84 6,32 15,99 54,76 6,32 15,86 179-180 52,5
576 6b H Cl C16H19CIN4O4 (366,8) 49,93 5,50 14,55 49,31 5,47 14,24 185-188 87,5
570 6c H Br θ16^19θΓ^4θ4 (411,4) 44,75 4,92 13,04 44,85 4,93 12,86 191-193 71,5
571 6d H F C16H19FN4O4 (366,4) 51,19 5,63 14,92 51,74 5,73 14,95 201-203 27,0
574 6e Cl Cl
6f Cl Br
6g Br Cl
*x=1,0 (a,b, c) 0,5 (d)
HU 223 780 Β1
10. táblázat (6) általános képletű kolinsók 1 H-NMR (CD3OD)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
kolin protonok aromás protonok
6a 3,20 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 7,69-8,00 (m, 2H), 8,18 (d, J=8,0, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (d, J=8,5, 1H)
6b 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) 7,88 (dd, 3,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,27 (d, J=2,5, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,76 (d, J=9,0, 1H)
6c 3,20 (S, 9H), 3,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) 7,99 (dd, Jt=9,5, J2=2,0, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,64 (d, J=9,5, 1H)
6d 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 7,64-7,98 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,87 (dd, 3,=10,0, J2=5,0, 1H)
6e
6f
6g
11. táblázat (10) általános képletű 1,4-dioxo-1,2,3-tetrahidropiridazino[4,5-b]kinolin-kolinsók
Mrz 21 Ve- gyü- let R1 R2 Összegképlet (móltömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) Ho- zam (%)
Számított 10xH2O* (%) Talált (%)
C H N C H N
604 10a H H θ1βΗ2οΝ403 (316,36) 54,26 7,59 14,06 54,23 7,39 14,25 102-110 82,0
596 10b H Cl CigHi9CIN4O3 (350,8) 54,08 5,53 15,76 54,10 5,55 15,61 189-191 84,0
586 10c H Br (395,3) 43,64 5,49 12,72 44,07 5,14 12,73 234-236 61,0
572 10d H F Ci6H,gFN4O3 (334,4) 52,16 15,20 5,74 52,08 6,23 15,19 229-230 95,0
574 10e Cl Cl ^16^18^2^4^3 (385,3) 47,65 4,99 13,89 47,24 5,03 13,60 205-208 83,0
598 10f Cl Br C,6H18BrCIN4O3 (429,7) 42,92 4,5 12,51 42,78 4,60 12,44 207-209 92,0
597 10g Br Cl C,6H,8BrCIN4O3 (429,7) 42,92 4,5 12,51 42,66 4,57 12,37 201-203 95,0
*x=0,25 (d)
1,0 (d, c)
2,5 (c)
12. táblázat (10) általános képletű kolinsók 1 H-NMR (CD3OD)-spektrum-adatai
Vegyület száma δ (ppm), J (Hz)
kolin protonok aromás protonok
10a 3,21 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) 7,64-8,57 (m, 4H), 9,17 (s, 1H)
10b 3,25 (s, 9H), 3,52 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 7,89 (dd, J,=9,0, J2=2,5, 1H), 8,23 (d, 3=2,5,1H), 8,34 (d, J=9,0, 1H), 9,13 (s, 1H)
10c 3,22 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H) 7,99 (dd, J,=9,0, Jz=2,0, 1H), 8,26 (d, J=9,0, 1H), 8,41 (d, J=2,0, 1H), 9,09 (s, 1H)
10d 3,20 (s, 9H), 3,49 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 7,64-7,81 (m, 2H), 8,39 (dd, J,=9,5, J2=5,0, 1H), 9,12 (s, 1H)
10e 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H)
10f 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) 8,53 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,13 (s, 1H)
10g 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 8,43 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,13 (s, 1H)
HU 223 780 Β1
Farmakológia
In vitro vizsgálatok
Receptorkötődési vizsgálatok
Membrán preparálása és protein meghatározása
A szövetpreparálást Foster és Wong eljárása szerint hajtottuk végre [Foster A. C., Wong E.H.F., Brit. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987)]. A 200-250 g-os hím Sprague-DawIey-patkányokat lefejeztük, és agyukat gyorsan eltávolítottuk. Az agykérget kivágtuk, és 20 térfogat jéghideg 0,32 mol/l koncentrációjú szacharózban homogenizáltuk üvegteflon homogenizáló alkalmazásával. A homogenizátumot 1000 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk. Az üledéket eldobtuk, és a felülúszót 20 000 g-vel 20 percen keresztül centrifugáltuk. A kapott üledéket 20 térfogat desztillált vízben újraszuszpendáltuk, és 20 percen keresztül 8000 g-vel centrifugáltuk. Ezután a felülúszót és a Kártyás bevonatot háromszor centrifugáltuk 48 000 g-vel 20 percen keresztül 5 mmol/l Tris-HCl (pH 7,4) jelenlétében. Az összes centrifugálási lépést 4 °C-on hajtjuk végre. Az üledéket 5 térfogat 5 mmol/l Tris-HCI-ben (pH 7,4) újraszuszpendáltuk, majd a membránszuszpenziót -80 °C-on gyorsan lefagyasztottuk a vizsgálat napjáig. A vizsgálat napján a membránokat felolvasztjuk, négyszer mossuk 5 mmol/l Tris-HCI-ben (pH 7,4) végzett szuszpendálással és 48 000 g-vel 20 percen keresztül történő centrifugálással. A kapott üledéket a vizsgálatig pufferben szuszpendáljuk.
A protein mennyiségét a végső membránpreparátumban Lowry eljárása szerint határozzuk meg [Lowry Ο. H., Rosebrough N. J., Farr A. L., Randell R. J., J. Bioi. Chem. 193, 265-275 (1951)] bizonyos módosításokkal [Hartfree E. F., Analytical Biochemistry 48, 422-427 (1972)]. 50 μΙ proteinmintát (triplikátban) 1 ml desztillált vízzel hígítunk, és 2 g kálium-nátrium-tartarát és 100 g nátrium-karbonát 500 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 500 ml vízzel készült oldatából 0,9 ml oldattal kezelünk. A vakpróbát és a standardot (marhaszérum-albuminnal) ugyanilyen módon készítjük elő. A kémcsöveket 50 °Cos vízfürdőn tartjuk 10 percen keresztül, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután hozzáadunk 2 g kálium-nátrium-tartarát és 1 g CuSO4-5H2O 90 ml vízzel és 10 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készült oldatából 100 μΙ-t. A mintákat szobahőmérsékleten tartjuk 10 percen keresztül, majd keverés közben gyorsan hozzáadunk 3 ml Folin-Ciocalteu-reagenst (1 ml reagens 15 ml vízzel hígítva). A kémcsöveket ismét 50 °C-on 10 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az abszorpciót 1 cm-es küvettában 650 nm-en mérjük. A vizsgálatainkhoz használt preparátum végső proteinkoncentrációja 100 és 250 pg/ml között van.
Mindkét kötődési vizsgálatban az inkubálást Millipore szűrőrendszer alkalmazásával fejezzük be. A mintákat - mindet triplikátban - háromszor mossuk
2,5 ml jéghideg vizsgálati pufferrel Schleicher és Schuell üvegszálas szűrőn keresztül, konstans vákuum alatt. Elválasztás és a szűrő mosása után a szűrőket szcintillációs folyadékba helyezzük (5 ml; Ultima Gold) és a szűrőn maradt radioaktivitást szokásos folyadékszcintillációs számlálóval (Hewlett-Packard, folyadékszcintillációs analizátor) meghatározzuk. Összes kötődés alatt értjük az anyagok hozzáadása nélkül megkötött radioligandum abszolút mennyiségét, míg a nemspecifikus kötődést a kompetítor nagy koncentrációinak jelenlétében határoztuk meg.
pHJS, 7-DCKA-kötődési vizsgálat
A vizsgálatot ismert módon hajtjuk végre [Canton T., Doble A., Miquet J. M., Jimonet P., Blanchard J. C., J. Pharm. Pharmacol. 44, 812-816 (1992); Yoneda Y., Suzuki T., Ogitta K., Han D. K., J. Neurochem. 60, 634-645 (1993)]. A membránokat 10 mmol/l koncentrációjú Tris-HCI-pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, és inkubáljuk. Az inkubálást 4 °C-on 45 percen keresztül végezzük. A [3H]-5,7-DCKA nemspecifikus kötődését 0,1 mmol/l jelzetlen glicin hozzáadásával határozzuk meg. A leállító oldat 10 mmol/l Tris-HCI-t és 10 mmol/l magnézium-szulfátot tartalmaz (pH 7,4). A szűrést a lehető leggyorsabban végezzük. A helyettesítési vizsgálatokat konstans, 10 nmol/l [3H]-5,7-DCKA koncentrációval végezzük. A vizsgált vegyületeket vízben vagy DMSO-ban hígítjuk, és legalább 5 különböző koncentrációban vizsgáljuk.
flHJ-glicin-kötődési vizsgálat [3H]-glicin kötődési vizsgálatot Kessler és munkatársai eljárása szerint hajtjuk végre [Kessler M., Terramani T., Lynch G., Baudry M., J. Neurochem. 52, 1319-1328 (1989)]. A patkány-agykéregmembránokat az előzőekben ismertetett módon preparáljuk, és a végső üledéket 50 mmol/l Tris-acetátban (pH 7,4) szuszpendáljuk. A vizsgálandó vegyületeket legalább 5 különböző koncentrációban 20 nmol/l [3H]-glicinnel inkubáljuk 30 percen keresztül 4 °C-on, 100 pmol/l sztrichnin jelenlétében. Az összes vegyületet vízben vagy DMSO-ban oldjuk. A nemspecifikus kötődést az inkubációs elegyhez 100 μΓηοΙ/Ι glicin hozzáadásával határozzuk meg. Az inkubálást a minták 2 ml leállító oldattal (50 mmol/l TrisHCl, amely 10 mmol/l magnézium-szulfátot tartalmaz, pH 7,4, hőmérséklete <2 °C) végzett hígításával, majd
2,5 ml pufferrel történő mosással állítjuk le. A szűrést a lehető leggyorsabban hajtjuk végre.
Eredmények
A vizsgálat vegyületek közül nyolc vegyület IC50-értéke <1 μιτιοΙ/Ι a [3H]-DCKA-vizsgálatban (lásd a 13. táblázatot). A hat kiválasztott vegyület hatáserőssége a [3H]-glicin-vizsgálatban első látásra nagyobbnak tűnik, de ez nem tükröződik a Kd-értékek nagy különbségében (nem közölt adatok). A vizsgált vegyületeket párosával összehasonlítva, a II. csoportba tartozó vegyületek affinitása nagyobb volt, mint az I. csoportba tartozó vegyületeké a [3H]-DCKA-vizsgálatban. Ez a különbség nem volt ilyen nyilvánvaló a [3H]-glicin-vizsgálatban.
13a táblázat
Mrz 2/ Vegyület [3H]-DCKA IC50 (gmol/l) [3H]-glicin ICso (pmol/l)
499 II 16,0
501 8-CI-l 0,120 0,080
502 8-CI-ll 0,020 0,013
HU 223 780 Β1
13a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ Vegyület PHJ-DCKA IC50 (pmol/l) pHj-glicin ICgo (pmol/l)
503 8-Br-l 0,250 0,013
514 8-Br-ll 0,010 0,004
519 8-F-l 1,100 0,015
516 8-F-ll 0,300 0,017
515 7,8-di-CI-l 0,530,
518 7,8-di-CI-ll 0,650,
13b táblázat
Mrz 2/ Vegyület pH]-DCKA IC50 (pmol/l)
572 8-F-l (kolin) 1,14
571 8-F-ll (kolin) 0,32
569 8-CI-l (kolin) 0,97
576 8-CI-ll (kolin) 0,45
Patch clamp
Módszerek
A felső kollikulumot patkányembrióból (E20-E21) kinyertük a colliculus superiorokat, majd jégen tartott kalcium- és magnéziummentes Hank-féle pufferolt sóoldatba (Gibco) vittük át. A sejteket mechanikusan disszociáltuk 0,05%-os DNáz 0,3% ovomukoidban (Sigma), egy 15 perces 0,66% tripszin/0,1% DNázzal (Sigma) végzett előinkubálás után. A disszociált sejteket ezután 18 g-vel 10 percen keresztül centrifugáltuk, minimális esszenciális médiumban (Gibco) szuszpendáltuk, és 200 000 sejt/cm-2 sűrűségben poli-L-lizinnel (Sigma) bevont műanyag Petri-csészébe (Falcon) rétegeztük.
A sejteket NaHCO^HEPES-pufferolt minimális esszenciális tápközeggel tápláltuk, amely kiegészítésként 5% magzati borjúszérumot és 5% lószérumot (Gibco) tartalmazott, és 37 °C-on 5% szén-dioxidot tartalmazó at- 40 moszférában inkubáltuk 95% nedvességtartalom mellett. A tápközeget körülbelül 7 nap elteltével teljesen lecseréltük, miután a további glia-mitózist 20 pmol/l citoζίη-β-D-arabinofuranoziddal (Sigma) gátoltuk in vitro. Ezután a tápközeget hetente kétszer részlegesen cseréltük. A colliculus superior tenyészetet azért választottuk ezekhez a kísérletekhez, mivel ez nagyon stabil mérési körülményeket biztosít, ami abszolút előfeltétel a feszültségfüggéshez és a kinetikai vizsgálatokhoz. Ezenkívül a viszonylag kis neuronok (szórna 15-20 pm 0) ideálisan alkalmasak a pufferolt diffúzióproblémák minimalizálására a koncentráció-függés vizsgálatokban.
A „patch clamp” regisztrálást a fenti neuronokból fényezett üvegelektródokkal (4-6 mfi) végeztük teljes sejt módban, szobahőmérsékleten (20-22 °C-on) EPC-7 erősítő (List) segítségével. A vizsgálandó anya5 gokat egyedileg készített, gyors szuperfúziós rendszer csatornáinak átkapcsolásával adagoltuk, szokásos kifolyással (10-20 ms kicserélődési idő). Az intracelluláris oldat összetétele az alábbi: CsC1120 mmol/l, TEACI 20 mmol/l, EGTA 10 mmol/l, MgCI2 1 mmol/l, CaCI2
0,2 mmol/l, glükóz 10 mmol/l, ATP 2 mmol/l, cAMP 0,25 mmol/l; a pH-t CsOH-dal vagy HCl-dal 7,3-ra állítottuk. Az extracelluláris oldatok alapösszetétele az alábbi: NaCI 140 mmol/l, KCI 3 mmol/l, CaCI2 0,2 mmol/l, glükóz 10 mmol/l, HEPES 10 mmol/l, sza15 charóz 4,5 mmol/l, tetrodotoxin (TTX) 3Ί0_4 mmol/l. A legtöbb kísérletben a glicin 1 pmol/l mennyiségben volt jelen az oldatokban. A triciklusos pirido-ftalazindionok glicinfüggésének vizsgálatára végzett kísérleteket a glicin növekvő koncentrációinak (1-10 pmol/l) fo20 lyamatos jelenlétében hajtottuk végre.
Eredmények
A triciklusos pirido-ftalazin-dionok öt párjának NMDA (200 pmol/l) által indukált befolyó áramok elleni IC50-értéke alacsony, pmol/l tartományban volt, és a II. 25 csoportba tartozó vegyületek általában körülbelül 2-3szorvoltak hatékonyabbak, mintáz I. csoportba tartozó vegyületek (14a táblázat). A vizsgált vegyületek közül a leghatásosabb az Mrz 2/502 és Mrz 2/514 volt. Ezt a hatást a glicinB-hely mediálta, amelyet a koncentráció30 válasz görbék párhuzamos eltolódása bizonyított a glicin növekvő koncentrációinak jelenlétében. így az Mrz 2/502 Kbs-értéke - amelyet a Cheng-Prusoff-egyenlettel számítottunk ki - hasonló volt 1,3 és 10 pmol/l glicin jelenlétében (80, 124 és 118 nmol/l). Ezenkívül az Mrz 35 2/501 és 2/502 hatása nem volt feszültségfüggő. Az összes vizsgált vegyület körülbelül 3-10-szer erősebb hatást fejtett ki egyensúlyi áramok ellen, mint a csúcsáramok ellen. A kolinszármazékok a szabad savakhoz hasonló hatást fejtettek ki in vitro (14b táblázat).
Ezzel szemben a fenti erős glicinB-antagonista vegyületek közül három csak nagyon gyenge antagonista aktivitást mutatott AMPA (100 pmol/l) által indukált befolyó áramokkal szemben. Az Mrz 2/502, 2/514 és 2/516 IC50-értékei az AMPA indukálta csúcsáramokkal 45 szemben 25, 73, illetve 18 pmol/l volt, de lényegében hatástalanok voltak a telítési (plató) áramokkal szemben, az összes IC50-érték >100 pmol/l volt (14a táblázat). A fenti hatásprofil, noha nagyon gyenge, jellemző a kompetitív AMPA-receptor-antagonistákra, amelyek elsődlegesen a 50 receptorcsúcs nem deszenzitívizált állapotát, alacsony affmitási állapotát blokkolják [Parsons C. G., Gruner R., Rozental J., Neuropharmacology 33, 589-604 (1994)].
14a táblázat
Mrz 2/ Vegyület Csúcs-NMDA IC50 (pmol/l) Plató-NMDA IC50 (pmol/l) Csúcs-AMPA IC50 (pmol/l) Plató-AMPA IC50 (pmol/l)
585 I 65,9 19,1
499 II 51,2 13,8
HU 223 780 Β1
14a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ Vegyület Csúcs-NMDA IC50 (μιτιοΙ/Ι) Plató-NMDA IC50 (μΓηοΙ/Ι) Csúcs-AMPA IC50 (μίτιοΙ/Ι) Plató-AMPA IC50 (μΠΊΟΐ/Ι)
501 8-CI-l 2,3 0,7
502 8-CI-ll 0,8 0,3 25,0 150,0
503 8-Br-l 1,7 0,6
514 8-Br-ll 0,5 0,2 72,7 307,0
519 8-F-l 18,0 5,8
516 8-F-ll 6,3 1,6 17,6 >100
515 7,8-DiCI-l 3,7 0,9
518 7,8-DiCI-ll 3,8 0,8
539 7-CI,8-Br-l 5,3 0,7
551 7-CI,8-Br-ll 2,4 0,6
538 7-Br,8-CI-l 93,9 2,5
568 7-Br,8-CI-ll 10,0 1,5
554 8-O-CHj-l 170 36,2
14b táblázat
Mrz 2/ Vegyület Csúcs-NMDA IC50 (gmol/l) Plató-NMDA IC50 (μηιοΙ/Ι)
569 8-CI-l (kolin) 2,0 0,5
576 8-CI-ll (kolin) 1,1 0,5
586 8-Br-l (kolin) 2,2 0,6
570 8-Br-ll (kolin) 0,6 0,1
572 8-F-l (kolin) 12,4 3,5
571 8-F-ll (kolin) 4,9 1,0
578 8-O-CH3-II (kolin) 101 7,7
575 7-O-CH3-I (kolin) 94,0 14,5
Excitotoxicitás vizsgálata in vitro
Vizsgálati módszer
Az agykérgi neuronok izolálását a „patch clamp”vizsgálatban leírtakhoz hasonlóan végeztük, azzal az eltéréssel, hogy 17-19 napos terhességi szakaszban lévő magzati patkányokat alkalmaztunk. A neuronokat 24-rezervoáros (Greiner) lemezre oltottuk le, 300 000 sejt/rezervoár sűrűségben, a rezervoárokat 0,025 mg/ml poli-D-lizinnel vontuk be. A sejteket Dulbecco-féle módosított esszenciális tápközegben (DMEM, GIBCO) tenyésztettük, amelyet 10% hőinaktivált magzati borjúszérummal (GIBCO) egészítettünk ki. A tenyészeteket 37 °C-on tartottuk 5% szén-dioxid-tartalmú atmoszférában. A tápközeget egyhetes inkubálás után cseréltük először, majd minden harmadik napon a tápközeg felét friss tápközeggel helyettesítettük. A kísérletekhez 17 napos tenyészeteket alkalmaztunk.
Az EAA hatását 0,5 mmol/l NMDA-t/1 μιτιοΙ/Ι glicint és vizsgálandó vegyületet tartalmazó szérummentes MEM-N2 tápközegben [Bottenstein JE, Sato GH, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 76, 514-517 (1979)] végeztük. A sejteket a vizsgálandó vegyületekkel és 1 μιτιοΙ/Ι glicinnel 15 percen keresztül előinkubáltuk az NMDA hozzáadása előtt. 24 óra elteltével vizsgáltuk a citotoxikus hatást morfológiailag, fáziskontraszt mikroszkóp alatt, és biokémiailag mértük az LDH-kiáramlás mérésével.
Az LDH aktivitását a felülúszóban 24 óra elteltével Wroblewski és La Due módszere szerint határoztuk meg [Wroblewski F., LaDue J. S., Soc. Exp. Bioi. Med. 90, 210 (1955)]. Röviden, 0,1 ml felülúszót adunk szobahőmérsékleten 0,9 ml nátrium-foszfát-pufferhez (pH 7,5), amely 22,7 mmol/l nátrium-piruvátot és 0,8 mg/10 ml NADH-t tartalmaz. A piruvát átalakulását laktatta 340 nm-en mérjük 10 percen keresztül Kontron spektrofotométerrel.
Eredmények
A teljes koncentráció-válasz görbék még nem állnak rendelkezésünkre. Azonban az Mrz 2/501 és Mrz 2/502 alacsony, μιτιοΙ/Ι koncentrációkban neuroprotektív hatást mutatott in vitro, az Mrz 2/502 e tekintetben erősebb hatást mutatott (lásd 15. táblázat).
15. táblázat
Mrz 2/ Vegyület Citotoxicitás in vitro IC50 (μηηοΙ/Ι)
501 8-CI-l <5
502 8-CI-ll «5
503 8-Br-l >20
HU 223 780 Β1
In vivő vizsgálatok
Görcsgátló aktivitás
A vizsgált vegyületek NMDA-receptor-antagonista tulajdonságainak kimutatására vizsgáltuk a görcsgátló hatást. Ezenkívül a szerves savtranszporterek agyból történő eliminációjának szerepét is vizsgáltuk a görcsgátló hatás időtartamára egy inhibitor, a Probenicid alkalmazásával.
Módszerek
Az NMDA-letalitás vizsgálatára 19-21 g-os hím albínó Swiss egereket alkalmaztunk, ketrecenként 10-15 állatot helyeztünk el [Leander J. D., Lawson R. R., Omstein P. L., Zimmerman D. M., Brain Rés. 448, 115 (1988)]. A pentilén-tetrazol (PTZ) indukálta görcsöket 25-34 g-os hím albínó Swiss egereken vizsgáltuk, ketrecenként (58*38x20 cm) 40 állattal, míg a maximális elektrosokk (MES) és a motoros csökkenés vizsgálatát 18-28 g-os NMR nőstény egereken végeztük, az állatokat ötösével helyeztük el ketrecenként. Az összes állat táplálékot és vizet ad libitum kapott, az állatokat 12 óra fény/sötétség ciklus mellett tartottuk (világítás bekapcsolva reggel 6 órakor), és a hőmérséklet 20±0,5 °C-ra volt beállítva. Az összes kísérletet délelőtt 10 óra és este 5 óra között hajtottuk végre. A vizsgálandó vegyületeket ip. injektáltuk 15 perccel a görcs indukálása előtt, hacsak ettől eltérően nem jelezzük (lásd alább). Az Mrz 2/502-t NaOH-dal adalékolt sóoldatban oldottuk. A többi vegyületet az alábbi összetételű oldatban oldottuk: 0,606 g Tris, 5,0 g glükóz, 0,5 g Tween 80 és 95 ml víz. A kolinés tetrametil-ammónium-sókat desztillált vízben oldottuk.
Az NMDA indukálta görcsök vizsgálatára egéren, először egy dózis-válasz összefüggést vettünk fel az NMDA-ra, hogy meghatározzuk az ED97 dózist, amelyet azután az antagonista tulajdonságok vizsgálatában alkalmaztunk. Az állatoknak az NMDA-t ED97 dózisban injektáltuk, majd az állatokat kisméretű (20*28*14 cm) ketrecekbe helyeztük, és 20 percen keresztül megfigyelés alatt tartottuk. A farmakológiai végpontot a pusztulás jelentette, amelyet klónusos görcsök és tónusos rohamok előztek meg.
A pentilén-tetrazolt 90 mg/kg dózisban (ip.) injektáltuk. Ezután 30 percen keresztül kiértékeltük az általános tónusos görcsök megjelenését, mivel ez a paraméter érzékenyebb az NMDA-receptor-antagonistákra, mint a klónusos görcsök. A farmakológiai végpontnak a tónus jelenlétét tekintettük a hátsó végtagokban, kinyújtással.
Az MES-t (100 Hz, sokk időtartama 0,5 s, sokk intenzitása 50 mA, impulzus időtartama 0,9 ms, Ugo Basile) szaruhártya-elektródokon keresztül alkalmaztuk. Értékeltük a tónusos görcsök jelenlétét (hátsó talpak tónusos kinyújtása a testhez viszonyított minimális, 90°-os szögben). Egy további kísérletben az egereknek 200 mg/kg dózisban Probenicidet injektáltunk 30 perccel a vizsgált vegyületek beadagolása előtt, hogy meghatározzuk a szerves savtranszport szerepét az eliminációban (hatás időtartama). Célunk volt az összes paraméterre az ED50-érték meghatározása, a kvantitatív dózis-válasz görbéket Litchfield-Wilcoxonteszttel határoztuk meg [Litchfield J. T., Wilcoxon F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)].
Eredmények
Az összes vizsgált vegyület közül csak négy vegyület, az Mrz 2/499, Mrz 2/502, Mrz 2/516 és Mrz 2/514 mutatkozott hatásosnak az MES-tesztben ip. adagolás esetén, ezek mind a II. csoportba tartoztak (lásd 16a táblázat). A megfelelő I. csoportba tartozó vegyületek inaktívak voltak. Mind a négy vegyület láthatólag igen rövid felezési idővel rendelkezett in vivő. A PTZ-teszt sokkal érzékenyebb modellnek látszott a glicinB-antagonista aktivitás meghatározására ip. adagolás esetén, és valóban, a II. csoportba tartozó vegyületek 2-4-szer hatásosabbak voltak alacsonyabb dózisokban, míg az I. csoportba tartozó vegyületek inaktívak maradtak (lásd 16a táblázat).
Ugyanezen N-oxid-származékok kolinsói (II. csoport) világos görcsgátló aktivitást mutattak mind a három modellben, míg a nem N-oxid-származékok vagy inaktívak voltak, vagy csak gyenge hatást mutattak (16b táblázat). Ezenkívül úgy tűnik, hogy a kolinsók hosszabban tartó hatással rendelkeznek. A Probenecid injekció jelentősen meghosszabbította a görcsgátló hatás időtartamát az összes vizsgált vegyület esetén. Például a 2/514 és 2/570 felezési ideje körülbelül 40, illetve 80 perc Probenicid távollétében. Probenicid jelenlétében a felezési idő körülbelül 180, illetve 210 percre hosszabbodott. Tehát úgy tűnik, hogy a szerves savak transzportja az agyból kifelé a choriumszerű plexusba fontos szerepet játszik a vizsgált vegyületek rövid hatásidejében. A Probenicid az alkalmazott dózisban (200 mg/kg) nem fejtett ki független hatást az MES indukálta görcsökre per se.
16a táblázat
Mrz 21 Vegyület MES ip. (IDgQ mg/kg) NMDA ip. (ID50 mg/kg) PTZ ip. (ID50 mg/kg)
585 I >100,0 58,9 59,0
499 II 87,0 18,6
501 8-CI-l >100,0 >100,0 >40,0
502 8-CI-ll 47,6 26,0 8,3
503 8-Br-l >100,0 >100,0 >100,0
514 8-Br-ll 20,2 99,0 12,8
519 8-F-l >60,0 >100,0 >100,0
516 8-F-ll 16,6 40,0 7,9
HU 223 780 Β1
16a táblázat (folytatás)
Mrz 2/ Vegyület MES ip. (ID50 mg/kg) NMDA ip. (IDgo mg/kg) PTZ ip. (IDgo mg/kg)
515 7,8-DiCl-l >100,0 98,0 >100,0
518 7,8-DiCI-ll >60,0 >100,0
539 7-CI,8-Br-l >60,0 >100,0 >100,0
538 7-Br,8-CI-l >60,0 106,0 >100,0
554 8-O-CH3-I >100,0
16b táblázat
Mrz 2/ Vegyület MES ip. (IDm mg/kg)
577 II (kolin) 23,7
569 8-CI-l (kolin) >50
576 8-CI-ll (kolin) 7,7
586 8-Br-l (kolin) >50
570 8-Br-ll (kolin) 12,8
572 8-F-t (kolin) >100
571 8-F-ll (kolin) 15,5
574 7,8-DiCI-l (kolin) >100
578 8-O-CH3-II (kolin) >100,0
575 7-O-CH3-l (kolin) >100,0
EAA-agonisták mikroelektroforetikus alkalmazása gerincneuronokra in vivő
A fenti glicine-antagonisták NMDA-receptor-antagonistakénti aktivitását in vivő a patkánygerincagy egyes neuronjaiban az AMPA és NMDA mikroelektroforetikus bejuttatására adott válasz ellen határoztuk meg iv. adagolás alkalmazásával. A vegyületek II. csoportjába tartozó Mrz 2/502 és Mrz 2/516 erős
NMDA-receptor-antagonista volt in vivő, ID50-értéke 1,2, illetve 1,8 mg/kg volt iv., míg az I. csoportba tartozó alapvegyületek teljesen inaktívak voltak még 16 mg/kg iv. dózisban is. A vegyületek 3-4-szer na30 gyobb dózisban antagonizálták az AMPA-ra adott válaszokat is, noha a szelektivitás ilyen látszólagos hiánya ellentmondásban van az in vitro eredményekkel (lásd 17a táblázat).
17a táblázat
Mrz 2/ Vegyület Mikroelektroforetikus NMDA (ID50 mg/kg iv.) Mikroelektroforetikus AMPA (ID50 mg/kg iv.)
501 8-CI-l >16,0 >16,0
502 8-CI-ll 1,2 4,9
519 8-F-l >16,0 >16,0
516 8-F-ll 1,8 3,6
A kolinsók körülbelül azonos hatásúak voltak, mint a szabad savak ebben a modellben iv. adagolás után, de valamivel szelektívebbek voltak NMDA-ra, az AMPA-val szemben (17b táblázat). A nem N-oxid-származékok (I. csoportba tartozó vegyületek) ismét inaktívnak bizonyultak.
17b táblázat
Mrz2/ Vegyület Mikroelektroforetikus NMDA (ID50 mg/kg iv.) Mikroelektroforetikus AMPA (ID50 mg/kg iv.)
577 II (kolin) 34,0 >32,0
569 8-CI-l (kolin) >16,0 >16,0
576 8-CI-ll (kolin) 2,8 >16,0
586 8-Br-l (kolin) >16,0 >16,0
570 8-Br-ll (kolin) 4,5 >16,0
572 8-F-l (kolin) >16,0 >16,0
571 8-F-ll (kolin) 4,7 9,2
HU 223 780 Β1
Eredmények kiértékelése
A négy II. csoportba tartozó vegyület, az Mrz 2/499, 2/501,2/514 és 2/516 in vitro glicinB-antagonista aktivitást mutat, és sokkal jobb szisztémás és/vagy CNShozzáférhetőséggel rendelkezik in vivő, mint a megfelelő I. csoportba tartozó alapvegyületek (Mrz 2/585, 2/501, 2/503 és 2/519). A CNS-hez való hozzáférés a fő probléma majdnem minden ez idáig előállított glicinB-antagonistánál, de a vegyületek fent ismertetett új csoportja nem rendelkezik ezzel a hátránnyal, és ennek megfelelően gyógyászatilag alkalmazható glicinBantagonistának bizonyult.
Addíciós sók
Az (5), (6), (7), (8), (9) és (10) általános képletű vegyületek esetén ismertetett eljárások alkalmazásával addíciós sókat állítottunk elő kvatemer aminokkal (például 4-tetrametil-ammónium-, 4-tetraetil-ammóniumsó), kvatemer amino-alkoholokkal (például kolinsó), vagy kvatemer aminosavakkal (például Ν,Ν,Ν-trimetilszerinsó). A kolin- és a 4-tetrametil-ammónium-(4NH3)-sók lényegesen javítják a biológiai hozzáférhetőséget, és előnyösek.
Gyógyászati készítmények
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagon kívül. Ezeket a készítményeket élő állatoknak, különösen embernek orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Például az orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények vagy gyógyászati készítmények formája lehet kapszula, tabletta, pirula, por vagy granulátum. Az ilyen szilárd gyógyászati készítményekben a hatóanyagot vagy annak prodrogját legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal, például nádcukorral, laktózzal, keményítővel, talkummal vagy szintetikus vagy természetes gumival, kötőanyagokkal, például zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, például nátrium-sztearáttal és/vagy dezintegrálószerrel, például nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük össze. Nyújtott hatás biztosítására különféle anyagokat, például egy hidrokolloidot vagy egyéb polimert építhetünk be a gyógyászati készítménybe. További anyagok, például csúsztatóanyagok vagy pufferek is alkalmazhatók, a gyógyszerkészítésben megszokott módon. A tablettákat, pirulákat vagy granulátumokat kívánt esetben enterális bevonattal láthatjuk el. Az orálisan alkalmazható folyadékok formája lehet például liposzóma, emulzió, oldat vagy szuszpenzió, amelyek szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Ezenkívül a folyékony gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nedvesítőszert, emulgeálószert, diszpergálószert vagy általános felületaktív szereket, valamint édesítőszert, ízesítőszert vagy illatanyagokat is.
Parenterális alkalmazásra megfelelő készítmények például a steril, vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók, liposzómák vagy emulziók. Gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagként vagy hordozóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott, ismert anyagok alkalmazhatók.
A hatóanyag dózisa a találmány szerinti készítményekben az alkalmazás módjától és a kezelés időtartamától függően változó lehet, közelebbről ezt a kezelést végző orvos vagy állatorvos határozza meg. A találmány szerinti hatóanyagokat természetesen egyéb gyógyászatilag hatásos szerekkel is kombinálhatjuk.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyagok aránya tág határok között változhat, amennyiben a hatóanyag vagy annak prodrogja hatásos mennyiséget biztosít, azaz az alkalmazott dózisformával a hatékony dózis kapható. Nyilvánvalóan a különféle dózisformák, valamint különféle hatóanyagok adagolhatok egyidejűleg vagy közelítőleg egyidejűleg, sőt ugyanabban a gyógyászati készítményben vagy kompozícióban is.
Kezelési eljárás
Mint azt fent említettük, a találmány szerinti vegyületek különösen gyógyászati készítmények formájában orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak, a pontos egyedi dózisok, valamint a napi dózisok minden egyes esetben jól ismert gyógyászati és/vagy állatgyógyászati elvek alapján határozhatók meg a kezelést végző orvos vagy állatorvos útmutatásának megfelelően.
Orális és parenterális adagoláson kívül rektális és/vagy intravénás adagolást is alkalmazhatunk, a dózisok általában lényegesen kisebbek, ha parenterális adagolással történik a kezelés, noha előnyös az orális adagolás. A megfelelő napi dózis közelítőleg 1-3 g, amelyet ismételten vagy osztott dózisban adhatunk. Ennél szélesebb dózistartomány, körülbelül 0,5—körülbelül 10 g/nap is alkalmazható az egyéni körülményektől függően. Noha 500 mg hatóanyag különösen alkalmas tablettákban való alkalmazásra, az egyedi dózisok körülbelül 200-1000 mg között változhatnak, és a tablettákban való alkalmazásra javasolt 500 mg dózist természetesen orálisan adagolhatjuk, például 1-3-szor naponta. Természetesen egynél több tablettát is adhatunk egyetlen dózisban, hogy a fent említett, javasolt 1-3 g/nap orálisan adagolható napi mennyiségeket biztosítsuk.
A találmány szerinti vegyületet vagy annak prodrogját a fent említettek szerint az élőlényeknek - beleértve az embert is - különféle módon adagolhatjuk, például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy pelletimplantációval, és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldat formájában. Egyéb szokásos adagolási mód lehet a bőrön át, bőr alá, bukkálisan, intramuszkulárisan és intrapenitoneálisan végzett adagolás, és az adagolás adott esetben választott módja természetesen az orvos vagy állatorvos megítélésétől függ.
Látható tehát, hogy a találmány szerinti új piridoftalazin-dion-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint ezek alkalmazása a glutamínerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek leküzdésére együttesen egy hosszú idő óta fennálló probléma megfelelő megoldását jelentik.
Magától értetődően a találmányt nem kívánjuk meghatározott vegyületekre, készítményekre, eljárásokra korlátozni, mivel szakember számára számos módosítás és változtatás azonnal nyilvánvaló anélkül, hogy ezzel a találmány szellemétől eltérnének.
HU 223 780 Β1

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű piridil-ftalazin-dionok - a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport, vagy együtt metilén-dioxi-csoportot jelentenek valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek kolin- vagy
    4-tetrametil-ammónium-sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül:
  4. 4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
    8-klór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinoΙίη-5-oxid,
    8-bróm-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihid ropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
    7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
    4. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül:
    4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
    8- klór-4-hid roxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    8-fluor-4-hid roxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    7,8-diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihid ropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, és
    7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti vegyület glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként kolinsó formában lévő 1. igénypont szerinti vegyület glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként
    4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
  8. 8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihídropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, vagy
    7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolín-5-oxid, vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sója glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét tartalmazza.
    8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként
    4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
    8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    8-fluor-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója,
    7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-bjkinolin-5-oxid kolinsója,
    7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid kolinsója, vagy
    7- klór-8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihid ropiridazíno[4,5-bjkinolin-5-oxid kolinsója glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségét tartalmazza.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségben élő állatokban glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  10. 10. Kolinsó formában lévő 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása glicinB-antagonista hatást kifejtő mennyiségben élő állatokban glutaminerg neurotranszmisszió hibás működésével és excitotoxicitással kapcsolatos neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet
    4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid,
    8- klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    8-bróm-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    8-fluor-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7.8- diklór-4-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid,
    7-bróm-8-klór-4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és
    7-klór-8-bróm-4-hidroxí-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid, és gyógyászatilag elfogadható sóik közül választjuk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet
    4-hidroxi-1 -oxo-1,2-dihidropiridazino[4,5-b]kinolin-5oxid kolinsója,
    HU 223 780 Β1
HU9903104A 1996-07-25 1997-07-25 Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények HU223780B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/686,346 US5776935A (en) 1996-07-25 1996-07-25 Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission
PCT/EP1997/004057 WO1998004556A1 (en) 1996-07-25 1997-07-25 Pyridazino [4,5-b]-quinoline 5-oxide derivatives, their preparation and their use as glycine antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903104A2 HUP9903104A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903104A3 HUP9903104A3 (en) 2000-04-28
HU223780B1 true HU223780B1 (hu) 2005-01-28

Family

ID=24755940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903104A HU223780B1 (hu) 1996-07-25 1997-07-25 Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5776935A (hu)
EP (1) EP0931081B1 (hu)
JP (1) JP3595342B2 (hu)
KR (1) KR100598206B1 (hu)
CN (1) CN1093860C (hu)
AR (1) AR004158A1 (hu)
AT (1) ATE224894T1 (hu)
AU (1) AU719993B2 (hu)
BR (1) BR9710569A (hu)
CA (1) CA2261923C (hu)
CZ (1) CZ289293B6 (hu)
DE (1) DE69715893T2 (hu)
DK (1) DK0931081T3 (hu)
EA (1) EA001711B1 (hu)
ES (1) ES2180041T3 (hu)
FI (1) FI112946B (hu)
GE (1) GEP20022801B (hu)
HK (1) HK1020193A1 (hu)
HU (1) HU223780B1 (hu)
IL (1) IL128225A (hu)
LT (1) LT4591B (hu)
LV (1) LV12260B (hu)
NO (1) NO310820B1 (hu)
PL (1) PL189572B1 (hu)
PT (1) PT931081E (hu)
SI (1) SI9720048B (hu)
SK (1) SK283536B6 (hu)
TW (1) TW402605B (hu)
UA (1) UA63911C2 (hu)
WO (1) WO1998004556A1 (hu)
ZA (1) ZA976612B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176435A1 (en) * 2002-12-17 2003-09-18 Brown Dean Gordon Compounds and methods for the treatment of pain
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
NZ531785A (en) * 2001-08-20 2007-03-30 Maiken Nedergaard Treatment of glial tumors with ionotropic glutamate receptor antagonists
EP1298581A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-02 C.S.E.M. Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa Procédé et dispositif pour calculer les valeurs des neurones d'un réseau neuronal
US7001620B2 (en) 2001-10-03 2006-02-21 Herbal Science, Llc Kavalactone product
US7029707B2 (en) * 2001-10-03 2006-04-18 Herbalscience, Llc Method of producing a processed kava product having an altered kavalactone distribution and processed kava products produced using the same
US20050069596A1 (en) * 2001-10-03 2005-03-31 Gow Robert T. Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds
US7105185B2 (en) 2001-10-03 2006-09-12 Herbalscience, Llc Kavalactone profile
US7291352B2 (en) 2001-10-03 2007-11-06 Herbalscience Llc Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine
US7037524B2 (en) * 2001-10-03 2006-05-02 Herbalscience, Llc Oral delivery of a botanical
US20050037025A1 (en) * 2002-10-03 2005-02-17 Gow Robert T. Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US7294353B2 (en) * 2003-10-24 2007-11-13 Herbalscience, Llc Methods and compositions comprising ilex
CN1917892A (zh) * 2003-10-24 2007-02-21 草本制药科学有限责任公司 包含冬青的方法和组合物
CN102172347A (zh) * 2005-04-08 2011-09-07 雅培制药有限公司 包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂
KR20100063087A (ko) * 2007-09-20 2010-06-10 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트 시냅스 반응 향상을 위한 3-치환된 1,2,3-트리아진-4-온 및 3-치환된 1,3-피리미디논
EP2264035A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine B antagonists
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
AU2018284335A1 (en) 2017-06-12 2020-01-30 Glytech Llc. Treatment of depression with NMDA antagonists and D2/5HT2A or selective 5HT2A antagonists
USD895157S1 (en) 2018-03-06 2020-09-01 IsoTruss Indsutries LLC Longitudinal beam
CN109912503B (zh) * 2019-04-01 2022-04-08 江南大学 一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
US5597922A (en) * 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903104A3 (en) 2000-04-28
LV12260B (en) 1999-08-20
PL331323A1 (en) 1999-07-05
CZ2019997A3 (cs) 1999-09-15
FI990134A (fi) 1999-03-24
JP2000515872A (ja) 2000-11-28
IL128225A0 (en) 1999-11-30
GEP20022801B (en) 2002-09-25
EA001711B1 (ru) 2001-06-25
ATE224894T1 (de) 2002-10-15
BR9710569A (pt) 1999-08-17
SI9720048A (sl) 1999-12-31
ZA976612B (en) 1998-02-10
LT99007A (en) 1999-07-26
PL189572B1 (pl) 2005-08-31
TW402605B (en) 2000-08-21
SK283536B6 (sk) 2003-09-11
KR100598206B1 (ko) 2006-07-07
HUP9903104A2 (hu) 2000-03-28
IL128225A (en) 2005-09-25
DE69715893D1 (de) 2002-10-31
SK10399A3 (en) 2000-01-18
LT4591B (lt) 1999-12-27
CZ289293B6 (cs) 2001-12-12
DK0931081T3 (da) 2003-01-27
NO990306D0 (no) 1999-01-22
WO1998004556A1 (en) 1998-02-05
KR20000029568A (ko) 2000-05-25
FI990134A0 (fi) 1999-01-25
CN1228778A (zh) 1999-09-15
EP0931081A1 (en) 1999-07-28
US5776935A (en) 1998-07-07
AU4296997A (en) 1998-02-20
NO990306L (no) 1999-03-15
NO310820B1 (no) 2001-09-03
ES2180041T3 (es) 2003-02-01
EP0931081B1 (en) 2002-09-25
JP3595342B2 (ja) 2004-12-02
AU719993B2 (en) 2000-05-18
FI112946B (fi) 2004-02-13
PT931081E (pt) 2003-02-28
AR004158A1 (es) 1998-11-04
DE69715893T2 (de) 2003-01-30
UA63911C2 (uk) 2004-02-16
CA2261923A1 (en) 1998-02-05
SI9720048B (sl) 2002-02-28
HK1020193A1 (en) 2000-03-31
EA199900161A1 (ru) 1999-10-28
CA2261923C (en) 2006-01-24
LV12260A (lv) 1999-04-20
CN1093860C (zh) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223780B1 (hu) Piridazino[4,5-b]kinolin-5-oxid-származékok, ezek előállítása és ezeket tartalmazó glicin antagonista hatású gyógyszerkészítmények
CA2557541C (en) Pyrimidine derivatives
EP2054421B1 (en) Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
TWI338688B (en) Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US20180215741A1 (en) 1-(Arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-Diones as PARP Inhibitors and the Use Thereof
TW200817411A (en) Pyrimidine derivative as PI3 inhibitor and use thereof
JP3319762B2 (ja) 新規インドール―２，３―ジオン―３―オキシム誘導体
PT1957492E (pt) Derivados de pirimidona bicíclicos substituídos
TW201100082A (en) Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors
CN114573586B (zh) 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
JP2021518344A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
CA2119579A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
MX2013014433A (es) Composiciones y metodos para modular una cinasa.
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
PT865442E (pt) Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas
AU741162B2 (en) New 2,3-benzodiazepine derivatives
CN115960109B (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
CA2989161C (en) Ethynylxanthines, preparation and use for cancer treatment
ITMI971850A1 (it) Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita&#39; antitumorale

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041207