LT4591B - Piridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų dariniai,jų gavimo būdas ir jų, kaip glicino antagonistų, panaudojimas - Google Patents

Piridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų dariniai,jų gavimo būdas ir jų, kaip glicino antagonistų, panaudojimas Download PDF

Info

Publication number
LT4591B
LT4591B LT99-007A LT99007A LT4591B LT 4591 B LT4591 B LT 4591B LT 99007 A LT99007 A LT 99007A LT 4591 B LT4591 B LT 4591B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
oxo
quinoline
hydroxy
oxide
dihydropyridazino
Prior art date
Application number
LT99-007A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99007A (lt
Inventor
Wojciech Danysz
Markus Gold
Ivars Kalvinsh
Christopher Graham Raphael Parsons
Irene Piskunova
Eugene Rozhkov
Original Assignee
Merz + Co Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz + Co Gmbh & Co filed Critical Merz + Co Gmbh & Co
Publication of LT99007A publication Critical patent/LT99007A/lt
Publication of LT4591B publication Critical patent/LT4591B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Išradimas apima naujus cheminius junginius, kurie yra 5 piridoftalazindionai, juos turinčias farmacines kompozicijas ir jų panaudojimą prieš neurologinius susirgimus, susijusius su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės neurotransmisijos sutrikimais.
Išradimo prielaidos ir technikos lygis
Glutamatas yra, tikriausiai, pagrindinis dirgiklių mediatorius centrinėje nervų sistemoje, bet jis taip pat dalyvauja daugelyje patologinių ir ekscitotoksinių procesų. Šiuo požiūriu yra labai svarbu surasti glutamato antagonistus terapiniam naudojimui (žiūr. apžvalgą Dansyz W., Parsons C.G.,
Bresik I., Quack G. (1995): Drug News & Perspectives 8, p. 261-277). Glutamatas aktyvuoja tris pagrindinius jonotropinių receptorių tipus, būtent, a•amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropano rūgštį (AMPA), kainatą ir N-metilD-aspartatą (NMDA) ir keletą metabotropinių receptorių tipų. Antagonistai NMDA receptoriams potencialiai gali turėti platų terapinį pritaikymą. Funkcinis
NMDA receptorių inhibavimas gali būti įgyvendintas veikiant įvairius atpažinimo sritis, tokias kaip pirminio pernešėjo sritį, strichninui nejautrią glicino sritį (glicinas-B), poliamino sritį, ir fenilciklidino sritį, esančią katijonų kanalo viduje.
Receptorių desensebilizacija gali būti fiziologinis procesas, įgyvendinantis endogeninės kontrolės mechanizmą, siekiant užkirsti kelią ilgalaikiam glutamato receptorių neurotoksiniam aktyvavimui, bet leidžiant jų trumpalaikį fiziologinį aktyvavimą. NMDA receptorių atveju ko-agonistas glicinas yra endogeninis ligandas, inhibuojantis tokią desensibilizaciją per glicino-B srities aktyvavimą. Įdomu, kad išemija padidina ne tik ekstraląstelinio glutamato koncentraciją, bet ir glicino, ir, nors pastarasis efektas yra mažiau išreikštas, jis faktiškai ilgiau išlieka. Taigi, kai kurie visiški glicino-B antagonistai tokiose sąlygose galėtų atstatyti normalų sinaptinį perdavimą, padidinant NMDA receptoriaus desensibilizaciją iki fiziologinio lygio. Iš tikrųjų, įvedimo į laboratorinių gyvuliukų centrinę nervų sistemą pagrindu pateikta mintis, kad glicino-B antagonistai galėtų pasiūlyti geresnę terapinę nišą, negu agentai, veikiantys kitose NMDA receptorių komplekso atpažinimo vietose. Deja, daugumos glicino-B antagonistų prastos farmakokinetinės savybės iki pastarojo meto nepatvirtino šio spėjimo, įvedant į organizmą. Tačiau pranešta, kad keletas glicino-B antagonistų, įvedus juos į organizmą, turi gerus terapinius indeksus hiperalgezijos modeliuose ir kaip anksiolitikai.
Išradimo aprašymas
Mes išradome triciklinių piridoftalazindionų serijas. I klasės junginiai yra panašios struktūros kaip Zeneca užpatentuoti glicino-B antagonistai (ICI, EP
0516297 A1,1992.12.02). II klasės junginiai yra tų junginių N-oksidai, ir nėra nei aprašyti, nei pasiūlyti Zeneca patente. II klasės įunginai taip pat yra stiprūs glicino-B antagonistai in vitro, ir rodo daug geresnį in vivo sisteminį prieinamumą ir/arba prasiskverbimą per hemato-encefalinį barjerą, negu I klasės junginiai. Be to, šių junginių druskos, gautos, pavyzdžiui, prijungiant choliną ir tetrametilamonį (4-NH3), turi dar geresnį bioprieinamumą.
Nauji šio išradimo junginiai turi spėjamą tinkamumą, gydant tokius sutrikimus:
1. Ūmus ekscitotoksiškumas, toks kaip išemija insulto, traumos, hipoksijos, hipoglikemijos ir encefalopatijos atvejais.
2. Chroniški neurodegeneraciniai susirgimai, tokie kaip Alcheimerio liga, vaskuliarinė demencija, Parkinsono liga, Hantigtono liga, išsėtinė sklerozė, šoninė amiotrofinė sklerozė, AIDS-neurodegeneracija, smegenėlių atrofija, Ture sindromas, motorinių neuronų susirgimas, mitochondrinė disfunkcija, Korsakovo sindromas ir Kroisfeldo-Jakobo susirgimas.
3. Kiti sutrikimai, susiję su ilgalaikiais plastiniais centrinės nervų sistemos pakitimais, tokiais kaip chroniškas skausmas, vaistų toleravimas, priklausomybė nuo jų ir įpratimas (pvz., opioidų, kokaino, benzodiazepinų ir alkoholio) ir vėlyva diskinezija.
4. Epilepsija (išplitusi ir daliniai traukuliai), šizofrenija, nerimas, depresija, raumenų spazmai ir ūžesys ausyse.
Išradimo tikslas
Šio išradimo tikslas yra pateikti naujus ir efektyvesnius junginius piridoftalazindionus, jų farmacines kompozicijas ir neurologinių sutrikimų, susijusių su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės neurotransmisijos sutrikimais, gydymo šiais junginiais būdus. Dar vienas išradimo tikslas yra pateikti tokius naujus junginius, kompozicijas ir būdus, kurie patenkintų aukščiau pateiktus teorinius reikalavimus. Papildomi tikslai bus aiškūs toliau, o dar kiti tikslai bus aiškūs šios srities specialistams.
Išradimo santrauka
Taigi, išradimas tarp kitų, pavieniui ar derinyje, apima šiuos aspektus:
Junginį, parinktą iš piridilftalazindionų, turintį formulę
kurioje R1 ir R2 yra parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno ir metoksigrupės, arba kurioje R1 ir R2 kartu sudaro metilendioksigrupę, ir jo farmaciškai priimtinas druskas;
tokį junginį, kuriame druska yra parinkta iš cholino ir 4-tetrametilamonio jo druskų;
tokį junginį, kuris yra parinktas iš grupės, susidedančios iš
4-hi droks i-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dih idropi ridazi n o- [4,5-b]-chino I in o 5-oksido,
8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-fl uor-4-hid roksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
7.8- dichlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir
7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir iš bet kurio iš aukščiau pateiktų farmaciškai priimtinos druskos; ir tokį junginį, parinktą iš grupės, susidedančios iš
4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8- chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-fluor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
7.8- dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos;
be to, apima farmacinę kompoziciją, turinčią savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą tokio junginio efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį;
tokią farmacinę kompoziciją, turinčią savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą tokio junginio efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį to junginio cholino druskos pavidale;
tokią farmacinę kompoziciją, turinčią savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio, parinkto iš grupės, susidedančios iš
4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8- chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-fluor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
7,8-dichlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir
7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okSo-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, arba iš bet kurio iš jų farmaciškai priimtinos druskos;
tokią farmacinę kompoziciją, turinčią savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio, parinkto iš grupės, susidedančios iš
4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ·: 8-fluor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
7.8- dich lor-4-h id roksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos;
be to, apima tokio junginio - glicino-B antagonisto ar farmacinės kompozicijos efektyvaus kiekio taikymą neurologinių susirgimų, susijusių su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės transmisijos sutrikimais gyvūnuose, gydymui;
tokį taikymą, kuriame junginys yra jo cholino druskos pavidale;
tokį taikymą, kuriame junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš
4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8- chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiFidazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
8-fIuor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
7.8- dichl or-4-hid roksi-1 -okso-1,2-d i h i d ropi ri d azino- [4,5-b]-chi no I i n o 5oksido,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir
7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, arba iš bet kurio iš jų farmaciškai priimtinos druskos;
be to, apima tokio junginio - glicino-B antagonisto ar farmacinės kompozicijos efektyvaus kiekio taikymą neurologinių susirgimų, susijusių su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės transmisijos sutrikimais gyvūnuose, gydymui, kai junginys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8- chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
8-fluor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos.
Smulkus išradimo aprašymas
Toliau pateikiami aptarimas, pavyzdžiai ir farmakologinė dalis siekia iliustruoti šį išradimą, bet jo neapriboja.
Metodikos ir rezultatai
I ir II klasių triciklinių piridoftalazindionų pagrindinė struktūra:
R1/R2 = H ir/arba halogenas;
R1/R2 = H ir/arba O-CH3;
R1/R2 = H ir/arba metilendioksigrupė;
Chemija
Bendra chinolin-2,3-dimetildikarboksilatų 1-oksidų (3) gavimo metodika.
Atšaldytas ledo vonioje 2-nitrobenzaldehido 1 (25 mM) ir natrio (27 mM) tirpalas sausame metanolyje (40 ml) per 30 min. paveikiamas dimetil(dietoksifosfinil)sukcinatu 2 (30 mM, pagamintas pagal metodiką, aprašytą S.Linkę et ai., Lieb. Ann. Chem., 1980(4), 542) sausame metanolyje (10 ml). Susidaręs tamsus tirpalas 1,5 vai. maišomas 0-5 °C temperatūroje, tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens. Etilo acetatas išdžiovinamas natrio sulfatu, po to nugarinamas vakuume. Liekana perkristalinama iš izopropanolio ir gauna chinolin-2,39 dimetildikarboksilato 1-oksidą nevisai baltų ( arba šviesiai geltonų) miltelių pavidale.
Junginių 3 fizikinės savybės ir 1H-BMR spektrų duomenys pateikti 1 ir 2 lentelėse.
a. 5-Brom-4-chlor-2-nitrobenzaldehidas (1f).
j sulfato rūgšties (40 ml) ir natrio nitrato (2,66 g, 31,3 mM) mišinį 0-5 °C temperetūroje sudedamas 3-brom-4-chlorbenzaldehidas (6,25 g, 28,5 mM). Susidaręs mišinys 7 vai. maišomas kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas lediniu vandeniu (300 ml). Iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinus gauna miltelius. Šią medžiagą perkristalinus iš izopropanolio ir vandens (2:1), gauna antraštėje nurodytą 2nitrobenzaldehidą 1f (3,6 g, 51,5 %) šviesiai gelsvų miltelių pavidale; I. temp. 81-82 °C.
Analizės duomenys C7H3BrCINO3: apskaičiuota (%): C 31,79 H 1,14 N 5,30 gauta (%): C 31,55 H 0,98 N 5,09 1H-BMR (CDCI3), δ: 8,22 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
b. 4-Brom-5-chlor-2-nitrobenzaldehidas (1g).
Pagal (a) metodiką, bet pradedant nuo 4-brom-3-chlorbenzaldehido (2,97 g, 13,5 mM), gauna antraštėje nurodytą 1g junginį (1,9 g, 53,0 %) šviesiai geltonų miltelių pavidale; I. temp. 95-98 °C.
Analizės duomenys Č7H3BrCINO3:
apskaičiuota (%): C 31,79 H 1,14 N 5,30 gauta (%): C 31,60 H 1,01 N 5,11 1H-BMR (CDCb), δ: 8,02 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
Bendra chinolin-2,3-dimetiidikarboksiiatų (7) gavimo metodika. N-oksido 3 (10 mM) ir fosforo trichlorido (30 mM) tirpalas sausame choroforme (100 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 7 vai. Tirpiklis pašalinamas vakuume, o liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens.
Organinis sluoksnis išdžiovinamas natrio sulfatu, po to nugarinamas vakuume. Liekaną perkristalina iš izopropanolio ir gauna antraštėje nurodytą chinolin-2,3dimetildikarboksilatą 7 nevisai baltų (arba šviesiai geltonų) miltelių pavidale.
Junginių 7 fizikinės savybės ir 1H-BMR spektrų duomenys pateikti 3 ir 4 lentelėse.
Bendra 4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolinų 5oksidų (5) gavimo metodika.
į maišomą chinolin-2,3-dimetildikarboksilato 1-oksido 3 (5 mM) tirpalą 15 (arba suspensiją) verdančiame etanolyje (25 ml) argono atmosferoje pridedama hidrazinhidrato (15 mM) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., kol per tą laiką susidaro tamsios nuosėdos. Atšaldžius iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o atskirta kieta medžiaga praplaunama etanoliu ir eteriu, išdžiovinama ir gauna hidrazino druską 4. Ši medžiaga maišoma acto rūgštyje 70-110 °C temperatūroje 3 vai., atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys praskiedžiamas vandeniu (45 ml) ir nufiltruojamas. Atskirta kieta medžiaga praplaunama etanoliu, išdžiovinama ir gauna tamsiai geltoną kietą medžiagą. Šią medžiagą keletą kartų perkristalinus iš dimetilformamido, gauna antraštėje nurodytą piridazin-[4,5-b]-chinolino 525 oksidą 5 oranžinių miltelių pavidale.
Junginių 5 fizikinės savybės ir 1H-BMR duomenys pateikti 5 ir 6 lentelėse.
Bendra 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridazin-[4,5-b]-chinolinų (9) gavimo metodika.
Į maišomą chinolin-2,3-dimetildikarboksilato 7 (5 mM) tirpalą (arba suspensiją) verdančiame etanolyje (25 ml) pridedama hidrazinhidrato (30 mM) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai., kol susidaro nuosėdos. Atšaldžius iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o atskirta kieta medžiaga praplaunama etanoliu, eteriu ir išdžiovinama; gauna hidrazino druską 8. Ši medžiaga 3 vai. maišoma acto rūgštyje (15 ml) 70-100 °C temperatūroje, ir, atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys praskiedžiamas vandeniu (45 ml) ir nufiltruojamas. Atskirta kieta medžiaga praplaunama etanoliu ir eteriu, išdžiovinama, ir gauna antraštėje nurodytą piridazin-[4,5-b]-chinoliną 9 geltonų miltelių pavidale.
Junginių 9 fizikinės savybės ir ’H-BMR duomenys pateikti 7 ir 8 lentelėse.
Bendra 4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolinų 5oksidų cholino druskų (6) ir 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridazin-[4,5-b]chinolinų cholino druskų (10) gavimo metodika.
| maišomą piridazin-[4,5-b]-chinolino 9 arba N-oksido 5 (10 mM) 20 suspensiją metanolyje (50 ml) pridedama cholino hidroksido (10,5 mM, 45 masės % tirpalas metanolyje). Susidaręs tirpalas sukoncentruojamas rotoriniame garintuve, o kieta liekana perkristalinama iš etanolio; gauna antraštėje nurodytą cholino druską 10 arba 6 oranžinių (arba raudonų) higroskopinių miltelių pavidale.
Junginių 6 ir 10 fizikinės savybės ir 1H-BMR duomenys pateikti 9,10 ir
11,12 lentelėse, atitinkamai.
lentelė. Junginių 3 1H-BMR (CDCI3) spektrų duomenys.
δ (m.d.), J (Hz) Į 3,98(s, 3H), 4,11, (s, 3H), 7,66-8,05 (m, 3H), 8,43 (s, 1 H), 8,75 (dd, Ji = 8,5, J2 = 2,0, 1 H) 3,98 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,71 (dd, Ji = 8,5, J2 = 2,5, 1 H), 7,91 (d, J = 8,5, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 2,5, 1 H) 3,91 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,13 (dd, Ji = 9,5, J2 = 2,0,1 H), 7,44 (d, J = 2,0, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 9,5, 1H) z T— 0 in II <N 0 o* II ~O d co N CO Z ω T— co co z 04 e[ 04 N. N t co 't K Z co ’T Z co Ά- co CJ) co 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,26 (s, 2H), 8,82 (s, 1H) 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,06 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), (02 9s, 1 H)
Junginys 3a 3b 3c 3d i 3e H— ω CD CO
CO ro •g 'ω o
I =r φ
o n
L.
ra
TO
Φ
Ę
I co
CM
I c
O
C j=
O •Φ
Φ ·♦-» c
Φ
Išeiga (%) 61,5 49,0 72,0 49,0 41,0 60,0 62,5
Lyd. temp. (°C) 175-176 126-127 168-170 194-196 183-186 171-173 206-208
Elementų analizė Rasta (%) z 5,31 CO Γ'- 4,00 4,95 4,14 3,65 3,75
Z 4,11 3,32 2,75 3,38 2,62 2,13 2,25
o 59,84 52,80 45,57 55,19 47,18 41,39 41,68
Apskaičiuota (%) z 5,36 4,74 i— T“ 5,01 4,24 3,74 3,74
T 4,24 co 2,96 3,60 2,75 2,42 CM 't OJ
o 59,77 52,81 45,89 55,86 47,30 41,69 41,69
Formulė (mol. masė) ΙΛ O Z CM T o CM r- O to o ? R O) T co ' d ΙΛ O ? CM “s z £2 CO T“ O m o gg o σ> Z CM CO 6 in o Z cz O ° σ> CO Z £2 o T“ o in o z o <2 — Tt co r< X £2 co d m o z _ o <2 ώ £ ££2 CO d
CM cc z o u. m LL o u. CO d
oc z z z Z o d k. co
Junginys (0 CO JO CO o co Ό CO Φ co ’-H- co D) CO
lentelė. Chinolin-2,3-dimetildikarboksilatai 7.
Išeiga (%) o co“ co 90,0 81,5 85,0 96,0 95,0 67,0
Lyd. temp. (°C) 90I--V0I. 152-154 155-157 119-121 113-115 128-130 142-144
Elementų analizė Rasta (%) z 5,63 5,00 4,26 5,26 V“ 3,88 3,87 i
T 4,52 3,59 3,05 3,79 2,85 2,48 2,51
o 63,48 55,74 48,09 59,23 49,56 43,60 43,47
Apskaičiuota (%) z 5,71 τ- Ο in 4,32 5,32 4,46 Τ- Ο) co“ 3,91
X 4,52 3,60 3,11 3,83 2,89 2,53 2,53 i
o 63,67 55,83 48,17 59,32 49,71 43,55 43,55
Formulė (mol. masė) o z Z in X o T“ o M· O — FT χ oj CO d o Z cr ώ rf χ CO CO d o Z F? u- o CO _r to X CM d o z zc CM O σ> t“ I CO co ' d o O co m co“ O) xt X £2. CO r— O o O co m co“ 0) 3= £2 d
CM cc X d k- Q0 Ll_ d k. 00 d
cc X X X X d d ώ
Junginys CO n r- o r- TJ b- φ b- b- O) b-
lentelė. Junginių 7 1H-BMR (CDCI3) spektrų duomenys.
δ (m.d.), J (Hz) 3,98(s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,58-8,00 (m, 3H), 8,21 (dd, Ji = 9,5, J2 = 2,0, 1H), 8,77 (m, 2H), 8,77 (s, 3H) 3,97 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,76 (dd, Ji = 9,5, J2 = 2,0, 1 H), 7,90 (d, J = 2,0, 1 H), 8,67 (s, 1 H) 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,90 (dd, Ji = 9,5, J2 = 2,0, 1 H), 8,09 (m, 2H), 8,66 (s, 1 H) 3,98 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,49-7,72 (m, 2H), 8,20 (dd, Ji = 10, J2 = 5,0, 1H), 8,69 (s, 1H) 3,97 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,64 (s, 1H) X T- co co co“ X ui co co co X T“ td OJ OO X co (Λ CO O_ X co co Oi cd 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
Junginys CO r- 7b 7c O r- 7e M— r- cn
lentelė. 4-Hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidai 5.
Išeiga (%) 44,5 88,0 78,0 37,0 16,0 15,0 17,0
ΧεΡι -J Φ 4-» >300 >300 >300 297-298 i >300 >300 >300
Elementų analizė i Rasta (%) z 18,22 15,40 13,49 16,90 14,34 11,94 12,00
X 2,93 2,29 1,91 2,35 Šį 1,33 _I 1,31
o 57,56 49,34 42,57 53,44 44,17 37,93 38,17
Apskaičiuota (%) z 18,33 15,94 13,63 16,99 14,10 12,27 12,27
X 3,08 2,29 96‘l- 2,44 1,69 r- T~ h- T—
o 57,65 50,11 42,88 55,44 44,32 38,57 38,57 _I
Formulė (mol. masė) CO o _ CM σ> X “ CM 6 CO o CO - Z to o ω <O X d CO o CO K Z Tώ g co O X £2- T“ o CO o £CM LL l·- <D X CM d CO o CO Z P OJ FS m v. x v d CO o CO r! cm co *o CO X d CO o CO δ5? r cm CO M m CO X ▼- o
CM cc X d d Ll_ d u. Oū d
cc X X X X d d ώ
Junginys CO in JO to o LO TO LO φ m u5 cn io
Mrz 2/ 499 502 514 516 I 518 551 568
lentelė. Junginių 5 1H-BMR (DMSO-d6) spektrų duomenys
δ (m.d.), J (Hz) NH, OH (besikeičiantys) 10,65 (pi. s, 1H), 12,00 (pi. s, 1H) 12,05 (pi. s, 1H), 14,60 (pi. s, 1H) 11,00 (pi. s, 1H), 12,00 (pi. s 1H) 10,92 (pi. s, 1H), 12,00 (pi. s, 1H) 11,25 (pi. s, 1H), 12,05 (pi. s, 1H)_ 12,06 (pi. s, 1H), 14,28 (pi. s, 1H)___ 12,13 (pi. s, 1H), 14,32 (pi. s, JH)_
aromatiniai protonai (ir OCH3) 7,88-8,28 (m, 2H), 8,46-8,79 (m, 2H), 9,07 (s, 1H) 8,07 (dd, Ji = 9,0, J2 = 2,5, 1H), 8,59 (d, J = 9,0, 1H), 8,69 (d, J = 2,5, 1H), 9,11 (s, 1H) T T“ 0 oi II —3 tS CM CO co' I Τ- Ο oi II “3 į O CO co' I τ- ό oi II ~o 0' σ> II -5 T -d 2 S O CM O co' oi Z ui oi CJ “3 ui O) II “O TO* TO co co co' ui 2 oi CM ..s CO uii co θ 11 ui -5* n - CM in “3 oi ui 11 oi -s o’ 7. 0 -O 2- 2 r- lo 0 m co' co* 8,83 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) 8,80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,01 (s, 1H) 8,90 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H)
Junginys 5a 5b 5c 5d 5e H— in O) m
lentelė. 1,4-Diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridazin-[4,5-b]-chinolinai 9.
Išeiga (%) 86,0 88,5 82,0 84,0 82,5 69,5 88,0
Lyd. temp. (°C) >300 >300 >300 >300 o o co Λ >300 >300
Elementų analizė Rasta (%) z 19,16 16,68 14,09 17,99 14,87 I 12,88 12,98
I 3,45 2,28 2,11 >- M cm 1,70 CM 't v“ 1,40
o 61,43 32,89 44,74 56,73 46,44 40,16 I 40,23
Apskaičiuota (%) z 19,71 I 16,97 14,39 co co 14,90 12,87 12,87
z: 3,31 cm r- o cm 2,60 CT> r- 1,54 1,54
o 61,97 53,35 45,23 57,14 46,84 CO o 40,46
Formulė (mol. masė) CM O ” CM rČ. CO r - SS d CM O CO z— 2 O o £ X SS d CM O CO —. Z T- ω co O) X SS d CM O Z <S LL T<P CO x SS d CM xS r- O CM o co r: co CQ CM in CO X t- o CM O co §s? u! co CO £ 1Λ CO X d
CM OC X o u- co LL δ co o
cc X X X X o o u. co
Junginys cū O) n σ> o CD U cn ω σ> >+— σ> CF) O)
Mrz 2/ 585 501 503 519 515 539 538
lentelė. Junginių 9 1H BMR (DMSO-d6) spektrų duomenys.
δ (m.d.), J (Hz) ω c CO ίο o 'ui ω .o X 2 11,60 (pi. s, 2H) 11,60 (pl.s, 2H) 11,55 (pl.s, 2H) 11,90 (pi. s, 2H) 11,60 (pl.s, 2H) 11,65 (pi. s, 2H) 11,70 (pl.s, 2H)
aromatiniai protonai 7,76-8,16 (m, 2H), 8,22-8,47 (m, 2H), 9,30 (s, 1H) X T- in CM II —> TO CM in co X 0 O) II -3 į co CM co X T— LO* CM II OJ “3 0 O) II -7 X n ’T. S 12· C\l CO O_ CM co σ> 8,16 (m, 2H), 8,60 (pi. s, 1H), 9,25 (s, 1H) m cm II 04 —3 LO* σ> II G? X TJ Ό 00 iį X CM T. θ5' LO CM 3= n T. CO LO LO Q II 0 c? II X X . oT LO O) in n 0 II . -- T3 TJ. 2 ω S & Ηωco X r- t- 8,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) 8,52 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) 8,68 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H)
Junginys 9a 9b 9c 9d ω O) M— O cn cn
lentelė. 4-Hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų cholino druskos 6.
Išeiga (%) 52,5 87,5 71,5 27,0
ei E _ Φ o o n 179-180 185-188 191-193 201-203
Elementų analizė Rasta (%) Z 15,86 14,24 12,86 14,95
X 6,32 5,47 4,93 5,73
O 54,76 49,31 44,85 51,74
•o § r 15 to co CL < Z 15,99 14,55 13,04 14,92 I
X 6,32 5,50 4,92 5,63
o 54,84 49,93 44,75 51,19
Formulė (mol. masė) o _ z 'T 88 5« d o Z co O co' O> co X ss co d o m -r- O Y— X co d o Z rt ų=, co’ x £2 CO Τ' O
04 oc X d m 11. O U- CQ o
cc X X X X d d m
Junginys co co JO co o co Ό CO φ CO H— CO 05 CO
E _ 2 CM 577 576 570 T~ l·- in 574
= 1,0 (a, b, c) 0,5 (d) lentelė. Cholino druskų 6 1H-BMR (CD3OD) spektrų duomenys.
δ (m.d.), J (Hz) aromatiniai protonai 7,69-8,00 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,0, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,5, 1H) 7,88 (dd, Ji = 9,0, J2 = 2,5, 1 H), 8,27 (d, J = 2,5, 1 H), 8,52 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9,0, 1H) 7,99 (dd, Ji = 9,5, J2 = 2,0, 1 H), 8,41 (d, J = 2,0, 1 H). 8,53 (s, 1H), 8,64 (d, J = 9,5, 1H) 7,64-7,98 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,87 (dd, Ji = 10,0, J2 = 5,0, 1H)____
cholino protonai 3,20 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) 3,20 (s, 9H), 3,48 (m, 2H), 3,99 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H)
Junginys Cj CO 6b 6c T3 CO 6e M— CO D) CO
lentelė. 1,4-Diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridazin-[4,5-b]-chinolinų cholino druskos 10.
05 φ θ' >cn 82,0 o co 61,0 95,0 83,0 92,0 95,0
Lyd. temp. (°C) 102-110 189-191 234-236 229-230 205-208 207-209 201-203
Elementų analizė Rasta (%) Z 14,25 15,61 12,73 15,19 13,60 12,44 i 12,37
z 7,39 5,55 5,14 6,23 i 5,03 4,60 4,57
o 54,23 54,10 44,07 52,08 47,24 42,78 42,66
•a> 05 θ' 4—» o * .2 O >o *· g X ω ? D. < z 14,06 15,76 12,72 5,74 13,89 12,51 12,51
z 7,59 5,53 5,49 15,20 _I 4,99 in •'t 4,5
o 54,26 54,08 43,64 52,16 47,65 42,92 42,92
Formulė (mol. masė) CO o — τ CO Z co ° to“ r e; to CO d CO o z CO O o °2 io Z £2 CO V“ O CO o CO in ® G) z £2 CO d CO o z i? CM z^ co d CO o rr co co o CO o Tf z o t. CO CM ® MZ CO d CO o Tf Z _ o £ CO CM to ^J. z ~ to r- O
CM cc z·· d u— co LL d κ- ω d
cc z z z Z d d K- CQ
Junginys I 10a 10b o o 10d Ί _ o o H— O O) O T“
L! S GJ 604 596 586 572 I 574 598 Z6S
0,25 (d) 1,0 (d, e) 2.5 (c) lentelė. Cholino druskų 10 1H-BMR (CD3OD) spektrų duomenys.
δ (m.d.), J (Hz) aromatiniai protonai 7,64-8,57 (m, 4H), 9,17 (s, 1H) 7,89 (dd, Ji = 9,0, J2 2,5, 1 H), 8,23 (d, J = 2,5, 1 H), 8,34 (d, J = 9,0, 1 H), 9,13 (s, 1H) 7,99 (dd, Ji = 9,0, J2 =2,0, 1 H), 8,26 (d, J = 9,0, 1 H), 8,41 (d, J = 2,0,1 H), 9,09 (s, 1H) 7,64-7,81 (m, 2H), 8,39 (dd, J, = 9,5, J2 = 5,0, 1 H), 9,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H) 8,53 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,13 (s, 1H) 8,43 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
cholino protonai 3,21 (s, 9H), 3,51 (m, 2H), 4,01 (m, 2H) 3,25 (s, 9H), 3,52 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H) 3,20 (s, 9H), 3,49 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,02 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H) 3,22 (s, 9H), 3,50 (m, 2H), 4,02 (m, 2H)
Junginys 10a 10b 10c 10d 10e M— O t— ra o t—
FARMAKOLOGIJA
In vitro
Receptorių surišimo tyrimai
Membranų preparatai ir baltymo nustatymas.
Audinių preparatai paruošti pagal Fosterio ir Vongo metodiką (Foster A.C., Wong E.H.F. (1987): Brit. J. Pharmacol. 91, p. 403-409). Sprague-Dawley žiurkių patinėliai (200-250 g) buvo dekapituoti, ir jų smegenys iš karto pašalintos. Išpjauta galvos smegenų žievė homogenizuota 20 tūrių ledu atšaldytos 0.32 M sacharozės stiklo-teflono homogenizatoriuje. Homogenatas centrifuguotas 10 min. su 1000 x g. Nuosėdos resuspenduotos 20 tūrių distiliuoto vandens ir centrifuguotos 20 min. su 8000 x g. Po to supernatantas ir krešulio šviesusis sluoksnis centrifuguojamas tris kartus (20 min., su 48000 x g), esant 5 mM Tris-HCI, pH 7,4.visi centrifugavimai atlikti 4 °C temperatūroje. Resuspendavus 5 tūriuose 5 mM Tris-HCI, pH 7,4, membranos suspensija staigiai atšaldyta iki -80 °C ir palikta iki tyrimų dienos. Tyrimų dieną membranos buvo atšildytos ir praplautos keturis kartus, resuspenduojant 5 mM Tris-HCI, pH 7,4 ir centrifuguotos 20 min. su 48000 x g. Galutinės nuosėdos suspenduotos tyrimo buferyje.
Baltymo kiekis galutiniame membranos preparate nustatytas Louri metodu su kai kuriomis modifikacijomis (Lovvry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randeli R.J. (1951): J. Biol. Chem. 193, p. 265-275; Hartfree E.F. (1972): Analytical Biochemistry 48, p. 422-427). Trys vienodi baltymo pavyzdžiai po 50 μΙ praskiesti iki 1 ml distiliuotu vandeniu ir paveikti 0,9 ml tirpalo, susidedančio iš 2 g kalio natrio tartrato ir 100 g Na2CO3 500 ml 1N NaOH ir 500 ml vandens. Palyginimo ir standartinis (su jaučio serumo albuminu) tirpalai paruošti tokiu pat būdu. Mėgintuvėliai 10 min. palikti 50 °C temperatūros vandens vonioje, po to atšaldyti iki kambario temperatūros. Pridedama 100 μΙ tirpalo, susidedančio iki iš 2 g kalio natrio tartrato ir 1 g CuSO4 x 5H2O 90 ml vandens ir 10 ml 1N
NaOH. Pavyzdžiai laikomi kambario temperatūroje mažiausiai 10 min., po to maišant greitai pridedama 3 ml Folin-Ciocalteu reagento (1 ml reagento praskiesto 15 ml vandens). Mėgintuvėliai vėl kaitinami 10 min. 50 °C temperatūroje, po to atšaldomi iki kambario temperatūros. Išmatuojama absorbcija 1 cm kiuvetėse ties 650 nm. Galutinė baltymo koncentracija, naudota mūsų tyrimuose, buvo tarp 100 ir 250 pg/ml.
Inkubavimas abiejuose surišimo tyrimuose buvo nutrauktas naudojant Milliporre filtrus. Pavyzdžiai, kiekvienas trijuose egzemplioriuose, praplaunami tris kartus 2,5 ml ledu atšaldyto tyrimo buferio ant stiklo filtro, įsigyto iš Schleicher & Schuell, pastoviame vakuume. Atskyrus ir praplovus, filtrai sumerkiami j scintiliacinį skystį (5 ml; Ultima Gold) ir, naudojant įprastą skysčių scintiliacijos skaitiklį (Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser), išmatuojamas ant filtrų likęs radioaktyvumas. “Visas surišimas” buvo absoliutus radioligando kiekis, surištas nesant jokių priedų, tuo tarpu “nespecifinis surišimas” buvo nustatytas esant didelei konkurencinio reagento koncentracijai.
[3H]5,7-DCKA surišimo tyrimas
Eksperimentai atlikti pagal modifikuotą ankstesnių tyrėjų metodiką (Canton T., Doble A., Miquet J.M., Jimonet P., Blanchard J.C. (1992): J. Pharm. Pharmacol. 44, p. 812-816). Membranos suspenduotos ir inkubuotos 10 mM Tris-HCI buferyje, pH 7,4. Inkubavimo laikas - 45 min. 4 °C temperatūroje. Nespecifinis [3H]5,7-DCKA surišimas nustatytas pridedant 0,1 mM nežymėto glicino. Sustabdymo tirpalas susideda iš 10 mM Tris-HCI ir 10 mM magnio sulfato, pH 7,4. Filtruojama kaip įmanoma greičiau. Pakeitimo eksperimentai atlikti su pastovia [3H]5,7-DCKA 10 nM koncentracija. Tiriami junginiai praskiesti vandeniu arba DMSO, ir pridedami mažiausiai 5 skirtingų koncentracijų pavidale.
[3H]glicino surišimo tyrimas [3H]glicino surišimo tyrimai atlikti pagal metodiką, aprašytą Kessler ir bendradarbių (Kessler M., Terramani T., Lynch G., Baudry M. (1989): J. Neurochem. 52, p. 1319-1328). Žiurkių kortikalinės membranos paruoštos kaip aprašyta anksčiau, ir galutinės nuosėdos suspenduotos 50 mM Tris-acetate, pH 7,4. Mažiausiai 5 skirtingos tiriamų junginių koncentracijos inkubuotos su 20 nM [3H]glicino 30 min. 4 °C temperatūroje, esant 100 μΜ strichnino. Visi junginiai buvo ištirpinti vandenyje arba DMSO, atitinkamai. Nespecifinis surišimas nustatytas įvedant 100 μΜ glicino į inkubavimo mišinį. Inkubavimas nutrauktas praskiedžiant pavyzdžius 2 ml stabdymo tirpalo (50 mM Tris-HCI, turintis 10 mM magnio sulfato, pH 7,4, atšaldytas iki 2 °C) ir po to praplaunant 2,5 ml buferio. Filtruota kaip įmanoma greičiau.
Rezultatai
Iš visų tirtų junginių [3H]-DCKA tyrime aštuoni turėjo IC50 1 μΜ. Šešių parinktų junginių stiprumas [3H]-glicino tyrime iš pirmo žvilgsnio atrodo didesnis, bet tai neatsispindi dideliuose skirtumuose tarp K<j reikšmių (neparodyta). Ypač įdomių junginių porų atveju II klasės junginiai pasižymi didesniu afiniškumu, nei I klasės junginiai, [3H]-glicino tyrime.
Ryšio fiksavimas
Viršutiniai požievio kalneliai išskirti iš žiurkių embrionų (E20 iki E21) ir patalpinti j atšaldytą ledu buferinį Hank druskos tirpalą, neturintį kalcio ir magnio (Gibco). Ląstelės mechaniškai disocijuojamos 0,05 % DNR-azės/0,3 % ovomukoido tirpale (Sigma), prieš tai 15 minučių inkubavus 0,66 % tripsino/0,1 % DNR-azės tirpale (Sigma). Disocijavusios ląstelės centrifuguojamos su 18 g 10 minučių, resuspenduojamos minimaliame pagrindinės terpės tūryje (Gibco), ir užnešamos ant poli-L-lizinu (Sigma) padengtų plastikinių Petri lėkštelių (Falcon) 200000 ląstelių į cm2 tankiu. Ląstelės maitinamos NaHCO3/HEPES ištirpinta pagrindine terpe, papildyta 5 % fetalinio veršelio serumo ir 5 % arklio
13a lentelė
Mrz2/ Junginys [3H]-DCKA IC5o μΜ [3H j glicinas IC50 μΜ
499 II 16,0
501 8-CI-l 0,120 0,080
502 8-CI-ll 0,020 0,013
503 8-Br-l 0,250 0,013
8-Br-ll 0,010 0,004
8-F-l 1,100 0,015
8-F-ll 0,300 0,017
7,8-diCI-l 0,530
7,8-diCI-ll 0,650
13b lentelė
Mrz2/ Junginys [5H]-DCKA IC50 μΜ
572 8-F-l (Chol) 1,14
571 8-F-ll (Chol) 0,32
569 8-CI-l (Chol) 0,97
576 8-CI-ll (Chol) 0,45
serumo (Gibco), ir inkubuojamos 37 °C temperatūroje 5 % CO2 ir 95 % drėgnumo atmosferoje. Neuroglijų mitozė inhibuojama su citozin-p-Darabinofuranozidu (20 μΜ, Sigma) po maždaug 7 dienų in vitro, po to terpė pilnai pakeičiama. Toliau terpė keičiama dukart per savaitę. Viršutinių kalnelių kultūra parinkta šiems eksperimentams, nes ji duoda stabilius atsakus, kas yra būtina sąlyga nuo potencialo priklausančiuose ir kinetiniuose eksperimentuose.
Be to, santykinai maži neuronai (kūno 0 15-20 μιτι) idealiai tinka sumažinti su buferio difuzija susijusioms problemoms.
Ryšio fiksavimo tyrimai šiuose neuronuose atlikti, naudojant poliruotą stiklo elektrodą visos gardelės modelyje kambario temperatūroje (20-22 °C), naudojant EPC-7 stiprintuvą (List). Junginiai tiriami perjungiant kanalus įprastinėje greito supylimo sistemoje su įprastiniu ištekėjimu (pasikeitimo laikas -10-20 ms). Tirpalo gardelės viduje sudėtis buvo tokia (mM): CsCI (120) TEACI (20), EGTA (10), MgCI2 (1), CaCI2 (0,2), gliukozė (10), ATP (2), cAMP (0,25); pH privedamas iki 7,3 su CsOH arba HCI. Tirpalų gardelės išorėje sudėtis buvo tokia (mM): NaCI (140), KCI (3), CaCI2 (0,2), gliukozė (10), HEPES (10), sacharozė (4,5), tetrodoksinas (ΊΓΊΓΧ 3*1 θ'4). Daugelyje eksperimentų tirpaluose buvo 1 μΜ glicino. Eksperimentai glicino priklausomybės nuo piridoftalazindionų nustatymui atlikti su tolygiai didėjančiomis glicino koncentracijomis (1-10 μΜ).
Rezultatai
Penkios poros triciklinių piridoftalazindionų turi IC5o vidinių srovių dėl NMDA (200 μΜ) atžvilgiu mažų μΜ srityje, ir II klasės junginiai paprastai buvo 23 kartus stipresni už I klasės junginius (žiūr. 14a lentelę). Stipriausi iš jų buvo Mrz 2/502 ir Mrz 2/514. Šis efektas pasireiškia glicino-B surišimo vietoje, kas parodoma lygiagrečiu pasislinkimu atsako į koncentraciją kreivėse, esant didėjančiai glicino koncentracijai. Tokiu būdu, junginio Mrz 2/502 Kb , įvertintos pagal Čengo-Prusovo priklausomybę, turėjo panašias reikšmes glicinui 1, 3, ir 10 μΜ (80, 124 ir 118 nM, atitinkamai. Be to, Mrz 2/501 ir 2/502 įtaka nepriklauso nuo potencialo. Visi tirti junginiai buvo maždaug 3-10 kartų stipresni stacionarios būklės srovių atžvilgiu, negu piko srovių atžvilgiu. Cholino dariniai buvo panašaus stiprumo, kaip ir laisvos rūgštys in vitro sąlygose (14b lentelė).
Priešingai, trys iš šių stiprių glicino-B antagonistų buvo tik labai silpni antagonistai vidinių srovių dėl AMPA (100 μΜ) atžvilgiu. Mrz 2/502, 2/514 ir
2/516 IC50 reikšmės AMPA indukuotų srovių atžvilgiu buvo, atitinkamai, 25, 73 ir 18 μΜ, bet jie buvo visiškai neaktyvūs plato srovių atžvilgiu, visos IC50 > 100 μΜ (14a lentelė). Toks veikimo pobūdis, nors ir labai silpnas, yra tipiškas konkurenciniams AMPA receptorių antagonistams, kurie pirmenybiškai blokuoja piko nedesensibilizuotą būklę, receptoriaus rnažo afiniškumo būklę (žiūr. Parsons C.G., Gruner R., Rozental J. (1994): Neuropharmacology 33, p. 589-604).
14a lentelė
Mrz2/ Junginys Piko NMDA IC50 μΜ Plato NMDA IC50 μΜ Piko AMPA IC50 μΜ Plato AMPA IC50 μΜ
585 I 65,9 19,1
499 II 51,2 13,8
501 8-CI-l 2,3 0,7
502 8-CI-ll 0,8 0,3 25,0 150,0
503 8-Br-l 1,7 0,6 307,0
514 8-Br-ll 0,5 0,2 72,7
519 8-F-l 18,0 5,8
516 8-F-ll 6,3 1,6 17,6 >100
515 7,8-diCI-l 3,7 0,9
518 7,8-diCI-ll 3,8 0,8
539 7-CI,8-Br-l 5,3 0,7
551 7-CI,8-Br-ll 2,4 0,6
538 7-Br,8-CI-l 93,9 2,5
568 7-Br,8-CI-ll 10,0 1,5
554 8-O-CH3-I 170 36,2
14b lentelė
Mrz 2/ Junginys Pikas NMDA IC50 μΜ Plato NMDA IC50 μΜ
569 8-CI-l (Chol) 2,0 0,5
576 8-CI-ll (Chol) 1,1 0,5
586 8-Br-l (Chol) 2,2 0,6
570 8-Br-ll (Chol) 0,6 0,1
572 8-F-l (Chol) 12,4 3,5
571 8-F-ll (Chol) 4,9 1,0
578 8-O-CH3-II (Chol) 101 7,7
575 7-O-CH3-I (Chol) 94,0 14,5
Ekscitotoksiškumas in vitro
Kortikalinių neuronų išskyrimas vyko panašiai, kaip aprašyta ryšio fiksavimo eksperimentuose, išskyrus tai, kad naudoti žiurkių 17-19 dienų nėštumo embrionai. Neuronai paskleisti 24 duobučių plokštelėje (Greiner), padengtoje poli-L-lizinu, 300000 ląstelių j duobutę tankiu. Ląstelės kultivuojamos modifikuotoje Dulbeko terpėje (DMEM, GIBGO), papildytoje kaitinant inaktyvuotu fetaliniu veršelių serumu (GIBCO). Kultūra laikoma 37 °C temperatūroje ir 5 % CO2 atmosferoje. Terpė pirmą kartą pakeičiama po savaitės, o po to kas trys dienos pusė terpės pakeičiama šviežia. Eksperimentams naudota 17 dienų kultūra.
Kontaktas su EAA atliktas MEM-N2 terpėje be serumo (Bottenstein J.E.,
Šato G.H. (1979): Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, p. 514-517), turinčioje 0,5 mM NMDA/1 μΜ glicino ir vaisto, kuris tiriamas. Prieš pridedant NMDA, ląstelės 15 min. Inkubuojamos su vaistu ir 1 μΜ glicino. Po 24 vai. citotoksiniai efektai tiriami morfologiškai, naudojant fazių kontrasto mikroskopą, ir kiekybiškai įvertinami biochemiškai pagal LDH emanaciją.
LDH aktyvumas supernatante po 24 vai. nustatytas Vrublevskio ir La Due metodu (VVroblevski F., La Due J.S. (1955): Soc. Exp. Biol. Med. 90, p. 210). Trumpai, 0,1 ml supernatanto kambario temperatūroje pridedama j natrio fosfatinio buferio 0,9 ml (pH 7,5), turinčio natrio piruvato (22,7 mM) ir NADH (0,8 mg/10 ml). Piruvato virtimas į laktatą užregistruojamas po 10 minučių, matuojant optinį tankį ties 340 nm Kontron spektrofotometru.
Rezultatai
Pilnų atsako priklausomybės nuo kancentracijos kreivių šiuo metu dar neturime. Tačiau, Mrz 2/501 ir Mrz 2/502 žemos μΜ koncentracijos veikia kaip efektyvūs neuroprotektoriai in vitro, ir šiuo požiūriu Mrz 2/502 atrodo stipresnis (žiūr. 15 lentelę).
lentelė
Mrz 2/ Junginys Citotoksiškumas in vitro, IC50 μΜ
501 8-CI-l <5
502 8-CI-ll <<5
503 8-Br-l . >20
In vivo
Antispazminis aktyvumas
Tikslas - įvertinti tirtųjų agentų antagonistines savybes NMDA receptorių atžvilgiu, įvertinant antispazminius efektus. Be to, naudojant inhibitorių, probenicidą, dar buvo įvertintas organinių rūgščių transportuojantis vaidmuo, pašalinant iš smegenų tiriamus agentus.
Metodikos
Baltųjų Šveicarijos pelių patinėliai (19-21 g), patalpinti po 10-15 narvelyje, buvo naudoti NMDA letaliniam testui (Leander J.D., Lawson R.R., Ornstein P.L., Zimmerman D.M. (1988): Brain Res. 448, p. 115). Pentilentetrazolo (PTZ) indukuotoms konvulsijoms naudoti baltųjų Šveicarijos pelių patinėliai (25-34 g), patalpinti po 40 narvelyje (58x38x20 cm), o maksimalaus elektrošoko ir motorinio pakenkimo tyrimuose naudotos NMR pelių patelės (18-28 g), patalpintos po 5 narvelyje. Visi gyvuliukai buvo laikomi ad libitum su vandeniu ir maistu, sudarant 12 vai. šviesos-tamsos ciklą (šviesa įjungiama 6 vai. ryto), kontroliuojamoje temperatūroje (20 ± 0,5 °C). Visi eksperimentai atlikti tarp 10 vai. ryto ir 5 vai. popiet. Tiriami junginiai įvedami intraperitoniškai 15 min. prieš konvulsijų sukėlimą, jei nenurodoma kitaip (žiūr. Žemiau). Mrz 2/502 ištirpintas druskos tirpale, pridėjus NaOH. Dauguma kitų agentų ištirpinti tokiame tirpiklyje: 0,606 g Tris, 5,0 g gliukozės, 0,5 g Tween 80, 95 ml vandens. Cholino ir tetrametilamonio druskos ištirpintos distiliuotame vandenyje.
Tiriant NMDA indukuotas konvulsijas pelėse, dozės - atsako priklausomybė NMDA pirmąsyk atlikta siekiant nustatyti ED97 dozę, kuri po to buvo naudota tiriant antagonistines savybes. Įvedus ED97 NMDA dozę, gyvuliukai patalpinti į mažą narvelį (20x28x14 cm) ir stebimi 20 minučių. Mirtis po kloninių konvulsijų ir toninių priepuolių buvo farmakologinė baigtis.
Pentilentetrazolas įvestas intraperitoniškai 90 mg/kg doze. Po to 30 minučių vertinamas bendrų tonių konvulsijų buvimas, kadangi šis parametras yra jautresnis NMDA receptorių antagonistams negu kloninės konvulsijos. Farmakologinė baigtis skaičiuojama , kai užpakalinės galūnės nevalingai įsitempia išsitiesdamos.
MES (100Hz, šoko trukmė 0,5 s, šoko intensyvumas 50 mA, impulso trukmė 0,9 ms, Ugo Basile) taikomas per ragenos elektrodus. Vertinamas toninių konvulsijų buvimas (toninis užpakalinių galūnių ištempimas su minimaliu kampu kūno atžvilgiu 90°). Papildomuose eksperimentuose 30 min.
prieš tiriamų junginių įvedimą eksperimentinėms pelėms suleidžiama probenicido (200 mg/kg), siekiant įvertinti organinės rūgšties transporto vaidmenį eliminavime (veikimo trukmė). Tikslas buvo gauti visų parametrų ED50 reikšmes, panaudojant Litčfildo Vilkoksono (Litchfield J.T., Wilcoxon F.
(1949): J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, p.99) testą kiekybiniam atsako j dozę įvertinimui.
Rezultatai
Iš visų tirtų junginių tik keturi junginiai, visi iš II klasės, buvo efektyvūs
MES teste įvedus juos intraperitoniškai (Mrz 2/499, Mrz 2/502, Mrz 2/516 ir Mrz 2/514, žiūr. 16a lentelę). Atitinkami I klasės junginiai buvo neaktyvūs. Panašu, kad keturi junginiai turi labai trumpus gyvavimo laikus in vivo. PTZ testas pasirodė kaip jautresnis modelis glicino-B antagonistų, įvestų intraperitoniškai, aktyvumui, ir iš tikrųjų, tie patys II klasės junginiai buvo aktyvūs esant 2-4 kartus mažesnėms dozėms, kai I klasės junginiai liko neaktyvūs (16a lentelė).
Tų pačių N-oksidų darinių cholino druskos (II struktūra) pasižymėjo aiškiai išreikštu antikonvulsiniu aktyvumu visuose trujuose modeliuose, tuo tarpu jų ne N-oksidų dariniai buvo arba neaktyvūs, arba silpni (16b lentelė). Be to, atrodo, kad cholino druskos pasižymi ilgesniu veikimo laiku. Probenicido injekcijos žymiai pratęsė visų tirtų agentų antikonvulsinio veikimo trukmę. Pavyzdžiui, 2/514 ir 2/570 gyvavimo puslaikiai, nesant probenicido, buvo atitinkamai apie 40 ir 80 minučių. Įvedus probenicido, gyvavimo puslaikiai pailgėjo atitinkamai iki 180 ir 210 minučių. Tokiu būdu, atrodo, kad organinių rūgščių transportas kraujagysliniame rezginyje iš smegenų vaidina svarbų vaidmenį dėl tirtų junginių trumpos veikimo trukmės. Naudota probenicido dozė (200 mg/kg) neduoda jokio nepriklausomo efekto MES indukuotų konvulsijų perse atžvilgiu.
16a lentelė
Mrz 2/ Medžiaga MES i.p. (ID50 mg/kg) NMDAi.p. (ID50 mg/kg) PTZ i.p. (ID50 mg/kg)
585 I >100,0 58,9 59,0
499 II 87,0 18,6
501 8-CI-l >100,0 >100,0 >40,0
502 8-CI-ll 47,6 26,0 8,3
503 8-Br-l >100,0 >100,0 >100,0
514 8-Br-ll 20,2 99,0 12,8
519 8-F-l >60,0 >100,0 >100,0
516 8-F-ll 16,6 40,0 7,9
515 7,8-diCI-l >100,0 98,0 >100,0
518 7,8-diCI-ll >60,0 >100,0
539 7-CI, 8-Br-l >60,0 >100,0 >100,0
538 7-Br, 8-CI-l >60,0 106,0 >100,0
554 8-OCH3-I >100,0
16b lentelė
Mrz 2/ Medžiaga MES i.p. (ID50 mg/kg)
577 II (Chol) 23,7
569 8-CI-l (Chol) >50
576 8-CI-ll (Chol) 7,7
586 . 8-Br-l (Chol) >50
570 8-Br-ll (Chol) 12,8
572 8-F-l (Chol) >100
571 8-F-ll (Chol) 15,5
574 7,8-diCI-l (Chol) >100
578 7,8-diCI-ll (Chol) >100,0
575 7-OCH3-I (Chol) >100,0
EAA agonistų mikroelektroforetinis įvedimas į nugaros smegenų neuronus in vivo
Šių glicino-B antagonistų sugebėjimas veikti kaip NMDA receptorių antagonistai in vivo ištirtas įvedant intraveniniu būdu ir matuojant pavienių neuronų žiurkių nugaros smegenyse atsaką j AMPA ir NMDA mikroelekroforetinį įvedimą. II klasės junginiai Mrz 2/502 ir Mrz 2/516 pasireioškė kaip stiprūs NMDA receptorių antagonistai in vivo, kurių ID50 atitinkamai 1,2 ir 1,8 mg/kg, tuo tarpu giminingi I klasės junginiai buvo visiškai neaktyvūs iki 16 mg/kg intaveniškai. Tris-keturis kartus aukštesnės dozės taip pat veikė antagonistiškai į atsaką į AMPA, nors šis tariamas selektyvumo nebuvimas kontrastuoja su in vitro tyrimais (17a lentelė).
17a lentelė
Mrz 2/ Medžiaga Mikroelekroforezė NMDA (ID50 mg/kg iv.) Mikroelekroforezė AMPA (ID50 mg/kg iv.)
501 8-CI-l >16,0 >16,0
502 8-CI-ll 1,2 4,9
519 8-F-l >16,0 >16,0
516 8-F-ll 1,8. 3,6
Šiame modelyje cholino druskos buvo maždaug tiek pat stiprios, kaip ir laisvos rūgštys, įvedus intraveniniu būdu, bet buvo šiek tiek selektyvesnės NMDA atžvilgiu, negu AMPA (17b lentelė). Be to ne N-oksido dariniai (I klasės junginiai) buvo neaktyvūs.
17b lentelė
Mrz 2/ Medžiaga Mikroelekroforezė NMDA (ID50 mg/kg iv.) Mikroelekroforezė AMPA (ID5o mg/kg iv.)
577 II (Chol) 34,0 >32,0
569 8-CI-l (Chol) >16,0 >16,0
576 8-CI-ll (Chol) 2,8 >16,0
586 8-Br-l (Chol) >16,0 >16,0
570 8-Br-ll (Chol) 4,5 >16,0
572 8-F-l (Chol) >16,0 >16,0
571 8-F-ll (Chol) 4,7 9,2
Aptarimas
Keturi II klasės junginiai - Mrz 2/499, 2/501, 2/514 ir 2/516 yra glicino-B antagonistai in vitro ir pasižymi daug geresniu in vivo sisteminiu ir/arba CNS prieinamumu negu atitinkami I klasės junginiai (Mrz 2/585, 2/501, 2/503 ir
2/519). Patekimas į CNS yra pagrindinė beveik visų iki šiol surastų glicino-B antagonistų problema, bet ši nauja junginių klasė apeina tokią pagrindinę kliūtį ir, atitinkamai, yra terapiškai reikšmingi glicino-B antagonistai.
Prisijungimo druskos
Pagal metodikas, aprašytas čia aukščiau, pagamintos junginių 5, 6, 7, 8, ir 10 prisijungimo druskos su ketvirtiniais aminais (pavyzdžiui, 4tetrametilamonio, 4-tetraetilamonio druskos), ketvirtiniais aminoalkoholiais (pavyzdžiui, cholino), arba ketvitinėmis aminorūgštimis (pavyzdžiui, Ν,Ν,Νtrimetilserino druskos). Cholino ir 4-tetrametilamonio druskos žymiai pagerina bioprieinamumą, ir joms teikiama pirmenybė.
Farmacinės kompozicijos
Šio išradimo junginiai gali būti įtraukti į farmacines kompozicijas, susidedančias iš farmaciškai priimtino nešiklio arba skiediklio ir aktyvaus šio išradimo junginio. Tokios kompozicijos gali būti skiriamos gyvūnui, ypač žmogui, peroraliniu arba parenteraliniu būdu. Pavyzdžiui, kieti preparatai arba farmacinės kompozicijos peroraliniam įvedimui gali būti kapsulių, tablečių, piliulių, miltelių arba granulių pavidale. Tokiose kietose farmacinėse kompozicijose aktyvi medžiaga arba jos provaistas yra sumaišytas su mažiausiai vienu farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu, tokiu kaip cukrašvendrių cukrus, laktozė, krakmolas, talkas arba sintetinė ar natūrali derva, rišikliu, tokiu kaip želatina, lubrikantu, tokiu kaip natrio stearatas ir/arba dezingruojančiu agentu, tokiu kaip natrio bikarbonatas. Kad būtų įgyvendintas sulėtinto atpalaidavimo efektas, j farmacinę kompoziciją gali būti įjungta medžiaga, tokia kaip hidrokoloidas arba kitas polimeras. Gali būti pridėta papildomų medžiagų, tokių kaip lubrikantai arba buferiai, kaip įprasta šioje srityje. Jei norima, tabletės, piliulės arba granulės gali būti padengtos enterine danga. Skysčiai peroraliniam vartojimui gali būti liposomų, emulsijų, tirpalų arba suspensijų, turinčių įprastai vartojamų inertinių skiediklių , tokių kaip vanduo, pavidale. Be to, tokios skystos farmacinės kompozicijos gali turėti drėkinančių, emulsuojančių, disperguojančių arba aplamai paviršinio aktyvumo agentų, taip pat saldinančių, skonį arba aromatą suteikiančių medžiagų.
Tinkami parenteraliniam įvedimui preparatai, be kitų, gali' būti sterilūs vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai, suspensijos, liposomos arba emulsijos. Šiai farmacinės kompozicijos pateikimo formai jau žinomos papildomos medžiagos, kurių yra daugybė, gali būti vartojamos kaip farmaciškai priimtinas skiediklis arba nešiklis.
Priklausomai nuo norimos įvedimo formos ir gydymo trukmės, tiksli aktyvaus junginio dozė šio išradimo preparatuose gali varijuoti, ypač priklausomai nuo to, kaip mano esnt tinkamu gydantis gydytojas ar veterinaras.
Šio išradimo aktyvus agentas jį skiriant paprastai gali būti derinamas su kitais farmaciškai aktyviais agentais.
Šio išradimo kompozicijose aktyvaus agento ar agentų dalis gali varijuoti plačiose ribose, reikia tik, kad šio išradimo aktyvus ingredientas ar jo provaistas sudarytų efektyvų kiekį, t.y., kad tinkama efektyvi dozė būtų gauta sutinkamai su naudojama dozavimo forma. Paprastai tuo pat metu ar netgi toje pačioje farmacinėje kompozicijoje ar vaisto formoje skiriamos kelios dozavimo formos , taip pat keli individuoalūs aktyvūs junginiai.
Kaip nurodyta anksčiau, šio išradimo junginiai tinka, ypač farmacinių kompozicijų ar jų vaisto formų pavidale, peroraliniam arba parenteraliniam įvedimui, o tikslus individualus dozavimas, taip pat paros dozės kiekvienu konkrečiu atveju nustatomos pagal gerai žinomus medicinos ir/arba veterinarijos principus, sutinkamai su gydančiojo gydytojo ar veterinaro nurodymais.
Be peroralinio ir parenteralinio įvedimo, gali būti vartojamas rektalinis ir/arba intraveninis; paprastai dozės būna žymiai mažesnės, kai naudojamas parenteralinis įvedimas, nors pirmenybė teikiama peroraliniam įvedimui. Tinka maždaug 1-3 gramų kiekis per dieną kartotinių arba padalintų dozių pavidale. Platesnės ribos, maždaug 0,5-10 gramų per dieną, taip pat gali būti naudojamos, priklausomai nuo indivdualaus atvejo aplinkybių. Tačiau nustatyta, kad 500 mg aktyvaus junginio ypač tinka naudoti tabletėse, individuali dozė gali varijuoti nuo maždaug 200 iki 1000 mg, ir 500 mg kiekis, pasiūlytas naudoti tabletėmis, gali būti įvedamas peroraliai, pavyzdžiui, 1-3 kartus per dieną. Nereikia sakyti, kad gali būti įvedama daugiau nei viena tabletė vienoje dozėje, jei to reikia pasiekti aukščiau nurodytą siūlomą dienos peroralinio įvedimo kiekį 1-3 g per dieną.
Kaip jau minėta, šio išradimo junginys arba jo provaistas gali būti skiriamas gyvūnui, įskaitant žmogų, bet kokiu iš daugelio būdų, pavyzdžiui, peroraliai kapsulių arba tablečių pavidale, parenteraliai sterilių tirpalų arba suspensijų pavidale, arba implantuojant po oda, ir kai kuriais atvejais intraveniniu būdu sterilių tirpalų pavidale. Kiti įprastiniai įvedimo būdai yra per odą, po oda, per gleivinę, į raumenis ir intraperitoniškai, ir konkretus įvedimo būdas kaip įprasta, bus parinktas gydančiojo gydytojo arba veterinaro.
Suprantama, kad šis išradimas neapsiriboja aprašytais konkrečiais junginiais, kompozicijomis, metodais ar būdais, kadangi daug jų modifikacijų ir pakeitimų bus tuoj pat akivaizdūs šios srities specialistui, susijusiam su šiuo išradimu, dėl to išradimas suprantamas kaip apribotas tik tokia apimtimi, kurią teisiškai apibrėžia pridedama apibrėžtis.

Claims (14)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, parinktas iš piridilftalazindionų, turinčių formulę o
    I OH O' kurioje R1 ir R2 yra parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, halogeno ir metoksigrupės arba R1 ir R2 kartu sudaro metilendioksigrupę, arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad druska yra parinkta iš jo cholino ir 4-tetrametilamonio druskų.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
  4. 4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, 8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-d i h id ropi ridazi no-[4,5-b]-ch inoli no 5-oksido,
    8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-d i hid rop irid azino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
    8-fluor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do,
    7,8-d ich lor-4-h id roksi-1 -okso-1,2-dihid ropirid azino-[4,5-b]-chinolino 5oksido,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir
    7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir iš bet kurio iš aukščiau pateiktų farmaciškai priimtinos druskos.
    4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido choli-no druskos,
    8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-bj-chinolino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-fluor-4-h id roksi-1 -okso-1,2-di hid ropiridazi no-[4,5-b]-ch inolino 5-oksido cholino druskos,
    7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
    7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos.
  5. 5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio pagal 1 punktą kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio pagal 1 punktą jo cholino druskos pavidale kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą besiskirianti tuo, kad turi savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio pagal 1 punktą, parinkto iš grupės, susidedančios iš:
    4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
  8. 8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
    8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-d ih id rop i rid azin o-[4,5-b]-ch inolino 5-oksido,
    8-fluor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do,
    7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino
    5-oksido, ir
    7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir iš bet kurio iš aukščiau pateiktų farmaciškai priimtinos druskos.
    8. Farmacinė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad turi savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą efektyvų glicinui-B antagonistinį kiekį junginio pagal 1 punktą, parinkto iš grupės, susidedančios iš:
    4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido choli-no druskos,
    8- chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-fl uor-4-h idroks i-1 -okso-1,2-dihid ropiridazino-[4,5-bj-ch inolino 5-oksido cholino druskos,
    7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
    7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos.
  9. 9. Junginys pagal 1 punktą, skirtas neurologinių susirgimų, susijusių su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės neurotransmisijos sutrikimais, gydymui.
  10. 10. Junginio pagal 1 punktą cholino druska, skirta neurologinių susirgimų, susijusių su ekscitotoksiškumu ir glutamaterginės neurotransmisijos sutrikimais, gydymui.
  11. 11. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    4-h id roksi-1 -okso-1,2-d ihid ropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
    8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido,
    8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-d ih id ropi ridazi no-[4,5-b]-ch inol ino 5-oksido,
    8-fluor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do,
    7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir
    7- chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido, ir iš bet kurio iš aukščiau pateiktų farmaciškai priimtinos druskos.
  12. 12. Junginys pagal 10.punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš:
    4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido choli-no druskos,
    8- chlor-4-hidroksi-1 -okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-brom-4-hidroksi-1 -okso-1,2-d ihid ropi rid azi no-[4,5-b]-ch i nol ino 5-oksi-do cholino druskos,
    8-fluor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos,
    7,8-dichlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5oksido cholino druskos,
    7-brom-8-chlor-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos, ir
    7-chlor-8-brom-4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazino-[4,5-b]-chinolino 5-oksido cholino druskos.
    10
  13. 13. 4-Hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazin-[4,5-b]-chinolino 5-oksido (5) gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima chinolin-2,3dimetildikarboksilato 1-oksido (3) virtimo į hidrazino druską (4) stadiją, reaguojant su hidrazino hidratu, ir hidrolizuojant susidariusią hidrazino druską (4), kad gautų norimą 4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazin-[4,5-b]-chinolino 515 oksidą (5).
  14. 14. Būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad tuo būdu gautą 4-hidroksi-1-okso-1,2-dihidropiridazin-[4,5-b]-chinolino 5-oksidą (5) paverčia į jo cholino druską reakcijoje su cholino hidroksidu.
LT99-007A 1996-07-25 1999-01-25 Piridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų dariniai,jų gavimo būdas ir jų, kaip glicino antagonistų, panaudojimas LT4591B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/686,346 US5776935A (en) 1996-07-25 1996-07-25 Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99007A LT99007A (lt) 1999-07-26
LT4591B true LT4591B (lt) 1999-12-27

Family

ID=24755940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-007A LT4591B (lt) 1996-07-25 1999-01-25 Piridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų dariniai,jų gavimo būdas ir jų, kaip glicino antagonistų, panaudojimas

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5776935A (lt)
EP (1) EP0931081B1 (lt)
JP (1) JP3595342B2 (lt)
KR (1) KR100598206B1 (lt)
CN (1) CN1093860C (lt)
AR (1) AR004158A1 (lt)
AT (1) ATE224894T1 (lt)
AU (1) AU719993B2 (lt)
BR (1) BR9710569A (lt)
CA (1) CA2261923C (lt)
CZ (1) CZ289293B6 (lt)
DE (1) DE69715893T2 (lt)
DK (1) DK0931081T3 (lt)
EA (1) EA001711B1 (lt)
ES (1) ES2180041T3 (lt)
FI (1) FI112946B (lt)
GE (1) GEP20022801B (lt)
HK (1) HK1020193A1 (lt)
HU (1) HU223780B1 (lt)
IL (1) IL128225A (lt)
LT (1) LT4591B (lt)
LV (1) LV12260B (lt)
NO (1) NO310820B1 (lt)
PL (1) PL189572B1 (lt)
PT (1) PT931081E (lt)
SI (1) SI9720048B (lt)
SK (1) SK283536B6 (lt)
TW (1) TW402605B (lt)
UA (1) UA63911C2 (lt)
WO (1) WO1998004556A1 (lt)
ZA (1) ZA976612B (lt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176435A1 (en) * 2002-12-17 2003-09-18 Brown Dean Gordon Compounds and methods for the treatment of pain
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
WO2003015713A2 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Maiken Nedergaard Treatment of glial tumors with glutamate antagonists
EP1298581A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-02 C.S.E.M. Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa Procédé et dispositif pour calculer les valeurs des neurones d'un réseau neuronal
US7105185B2 (en) 2001-10-03 2006-09-12 Herbalscience, Llc Kavalactone profile
US7291352B2 (en) 2001-10-03 2007-11-06 Herbalscience Llc Methods and compositions for oral delivery of Areca and mate' or theobromine
US7037524B2 (en) * 2001-10-03 2006-05-02 Herbalscience, Llc Oral delivery of a botanical
US7029707B2 (en) * 2001-10-03 2006-04-18 Herbalscience, Llc Method of producing a processed kava product having an altered kavalactone distribution and processed kava products produced using the same
US20050069596A1 (en) * 2001-10-03 2005-03-31 Gow Robert T. Compositions and methods comprising kava and anti-anxiety compounds
US7001620B2 (en) 2001-10-03 2006-02-21 Herbal Science, Llc Kavalactone product
US20050037025A1 (en) * 2002-10-03 2005-02-17 Gow Robert T. Methods and compositions comprising kava and mate' or theobromine
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US7279184B2 (en) * 2003-10-24 2007-10-09 Herbalscience, Llc Methods and compositions comprising Ilex
US7294353B2 (en) * 2003-10-24 2007-11-13 Herbalscience, Llc Methods and compositions comprising ilex
EP1868587A2 (en) * 2005-04-08 2007-12-26 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts
US20100267728A1 (en) * 2007-09-20 2010-10-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-1,2,3-triazin-4-one's and 3 substituted 1,3-pyrimidinone's for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP2264035A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine B antagonists
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
CN110996948A (zh) 2017-06-12 2020-04-10 格莱泰施有限责任公司 用nmda拮抗剂和d2/5ht2a或选择性5ht2a拮抗剂治疗抑郁症
USD895157S1 (en) 2018-03-06 2020-09-01 IsoTruss Indsutries LLC Longitudinal beam
CN109912503B (zh) * 2019-04-01 2022-04-08 江南大学 一种2,3-二酰基喹啉类化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516297A1 (en) 1991-05-09 1992-12-02 Zeneca Limited Pyridazinediones and their use in the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597922A (en) * 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516297A1 (en) 1991-05-09 1992-12-02 Zeneca Limited Pyridazinediones and their use in the treatment of neurological disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANSYZ W. ET AL.: "Glutamate in CNS disorders - A revived target for drug development", DRUG NEWS AND PERSPECTIVES, 1995, pages 261 - 277, XP002047875

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2019997A3 (cs) 1999-09-15
AU4296997A (en) 1998-02-20
LV12260B (en) 1999-08-20
EP0931081B1 (en) 2002-09-25
HU223780B1 (hu) 2005-01-28
AU719993B2 (en) 2000-05-18
LT99007A (lt) 1999-07-26
NO990306L (no) 1999-03-15
FI990134A0 (fi) 1999-01-25
IL128225A0 (en) 1999-11-30
TW402605B (en) 2000-08-21
SI9720048A (sl) 1999-12-31
CA2261923C (en) 2006-01-24
UA63911C2 (uk) 2004-02-16
DE69715893D1 (de) 2002-10-31
WO1998004556A1 (en) 1998-02-05
ES2180041T3 (es) 2003-02-01
EP0931081A1 (en) 1999-07-28
HK1020193A1 (en) 2000-03-31
PL331323A1 (en) 1999-07-05
FI990134A (fi) 1999-03-24
EA001711B1 (ru) 2001-06-25
CN1093860C (zh) 2002-11-06
IL128225A (en) 2005-09-25
GEP20022801B (en) 2002-09-25
DE69715893T2 (de) 2003-01-30
KR100598206B1 (ko) 2006-07-07
SK283536B6 (sk) 2003-09-11
AR004158A1 (es) 1998-11-04
PT931081E (pt) 2003-02-28
LV12260A (lv) 1999-04-20
ATE224894T1 (de) 2002-10-15
CZ289293B6 (cs) 2001-12-12
HUP9903104A2 (hu) 2000-03-28
DK0931081T3 (da) 2003-01-27
SI9720048B (sl) 2002-02-28
NO990306D0 (no) 1999-01-22
BR9710569A (pt) 1999-08-17
ZA976612B (en) 1998-02-10
KR20000029568A (ko) 2000-05-25
CN1228778A (zh) 1999-09-15
FI112946B (fi) 2004-02-13
CA2261923A1 (en) 1998-02-05
SK10399A3 (en) 2000-01-18
JP2000515872A (ja) 2000-11-28
HUP9903104A3 (en) 2000-04-28
JP3595342B2 (ja) 2004-12-02
PL189572B1 (pl) 2005-08-31
EA199900161A1 (ru) 1999-10-28
NO310820B1 (no) 2001-09-03
US5776935A (en) 1998-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4591B (lt) Piridazin-[4,5-b]-chinolinų 5-oksidų dariniai,jų gavimo būdas ir jų, kaip glicino antagonistų, panaudojimas
EP2699550B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
TWI274754B (en) Purine derivatives, pharmaceutical composition for the treatment of a condition mediated by SYK kinase comprising the same and process for the preparation thereof
EP2744809B1 (en) 4-(8-methoxy-1-((1-methoxypropan-2-yl)-2-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1 h-imidazo[4,5-c]quinolin-7-yl)-3,5-dimethylisoxazole and its use as bromodomain inhibitor
EP2705032B1 (en) Dihydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
EP2708538B1 (en) Process for preparing fused pyrimidine-dione derivatives, useful as as TRPA1 modulators
JP2005502662A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類
TW200940542A (en) Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
KR100492052B1 (ko) 인돌-2,3-디온-3-옥심유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP2002540207A (ja) ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
EA002189B1 (ru) Применение диазепиноиндолов для приготовления лекарственного продукта, ингибирующего фосфодиэстеразу 4
CN102786481B (zh) 厄洛替尼衍生物
PT1368094E (pt) 4-(2-butilamino)-2, 7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-pirazolo- [1, 5-a]-1, 3, 5-triazina, os seus enantiómeros e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ligandos do receptor do factor de libertação da corticotropina
BRPI0612075A2 (pt) pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, processos, usos receptores gaba-a, composições e intermediários
MXPA05013874A (es) 6-arilamino-5-ciano-4-pirimidinonas como inhibidores de pde9a.
US5852190A (en) Diazepinoindoles as phosphodiesterase IV inhibitors
TW200824689A (en) Novel compounds
Mukaiyama et al. Discovery of novel 2-anilinopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as c-Src kinase inhibitors for the treatment of acute ischemic stroke
CN103189367A (zh) 色烯衍生物
JP2004508352A (ja) 置換縮合ピロールイミン及びピラゾールイミン
US20020099069A1 (en) Bridged nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
NZ219242A (en) Quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions
HU220760B1 (hu) A-2-receptor affinitású R-2-[(fenil-izopropil)-amino]-adenozin, előállítása, alkalmazása és azt tartalmazó gyógyszerkészítmény

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: MERZ PHARMA GMBH & CO. KGAA,DE

Effective date: 20021017

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20080725