CN1228778A - 哒嗪并[4,5－b]喹啉5－氧化物衍生物,它们的制备和作为甘氨酸拮抗剂的应用 - Google Patents

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Abstract

具有式(Ⅰ)的吡啶并2,3－二氮杂萘二酮及其药学上可接受的盐,和含有它们的有效甘氨酸B拮抗剂量的药物组合物,用于治疗动物活体包括人体内的与兴奋性神经中毒和谷氨酸能神经传导功能障碍有关的神经紊乱。其中R1和R2选自氢、卤素和甲氧基,或者R1和R2一起形成亚甲二氧基。

Description

哒嗪并[4,5-b]喹啉5-氧化物衍生物， 它们的制备和作为甘氨酸拮抗剂的应用
新的吡啶并2,3-二氮杂萘二酮化合物，含有它们的药物组合物，及其治疗与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的用途。
谷氨酸大概是中枢神经系统主要的兴奋传导物质，但也可能涉及许多病理过程和神经性中毒过程，因此，谷氨酸拮抗剂治疗应用的发展受到了很大的关注(见Danysz等，1995年综述)。谷氨酸激活三个主要类型的离子移变受体，即α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，以及几种代谢受体。NMDA受体拮抗剂可能具有广泛的治疗用途，对位于阳离子通道内的不同识别区进行作用，可以实现NMDA受体功能的抑制，如：初级传导区、士的宁不敏感的甘氨酸区(甘氨酸B)、多胺区和苯环已哌啶区。
受体的脱敏作用是一个生理过程，充当起一个内在的控制机制，阻止谷氨酸受体的长期神经毒性激活，但又允许短暂的生理性激活。对于NMDA受体，助兴奋剂(co-agonist)甘氨酸作为内源配体，通过激活甘氨酸B区能阻碍这种脱敏作用。令人感兴趣的是，局部缺血不仅增加了细胞外的谷氨酸浓度，也增加了其甘氨酸的浓度，尽管后一种效应没有前者显著，但持续时间要长的多。因此，在类似情况下，一些良好的甘氨酸B拮抗剂可以将NMDA受体强化脱敏至其生理水平，以恢复正常的突触传导。确实，对试验动物中枢神经给药的基础上表明，与NMDA受体复合物其它识别区的作用药物相比较，甘氨酸B拮抗剂可以提供更好的治疗渠道。遗憾的是，直到最近，除了对这一结果的明确证实之外，通过系统给药得到的大部分甘氨酸B拮抗剂的药物动力学性能却很差。但是，已报道的一些甘氨酸B拮抗剂，对痛觉过敏症进行系统给药，以及作为抗焦虑药，均有良好的治疗指标。
我们已经开发了一系列三环“吡啶并2,3-二氮杂萘二酮”，Ⅰ类化合物结构上涉及Zeneca的专利甘氨酸B拮抗剂(ICI,EPA 0516297 A1,02,12,92)，Ⅱ类化合物是这些化合物N-氧化物衍生物，尚未在Zeneca专利中提出或公开。Ⅱ类化合物在体外试验中也是有效的甘氨酸B拮抗剂，在体内试验还显示出比Ⅰ组化合物更好的全身利用度和/或血脑屏障穿透性。此外，这些化合物的盐衍生物，如加入胆碱制备的盐和4-四甲基铵(4-NH3)，更提高了生物利用率。
可以预见，本发明的新化合物可用于治疗下列疾患：1．急性神经中毒，如中风期间的局部缺血、创伤、缺氧、低血糖和肝脑病；2．慢性神经元变性疾病，如帕金森症、亨廷顿舞蹈病、复合硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、艾滋病神经元变性疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特综合症、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科尔萨科夫精神病、克罗伊茨费尔特-雅各布病；3．与中枢神经系统长期的适应力改变有关的其它病症，如慢性疼痛、药物耐受、药物依赖和及药物成瘾(如鸦片、可卡因、苯并二氮类和酒精)和迟发性运动障碍；4．癫痫(全身性和不完全癫痫综合症)、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、急病症、痉挛和耳鸣。
本发明的目的是提供新的更有效的吡啶并2,3-二氮杂萘二酮化合物，它们的药物组合物和治疗与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法。本发明更进一步的目的是提供能满足上述理论要求的新的化合物、组合物和方法。另外的目的请见于下文，对本领域人员来说，本发明的其它目的是易理解的。
本发明尤其包括以下各自独立的几个方面或其组合：
具有下式的吡啶并2,3-二氮杂萘二酮化合物和其药学上可接受的盐：其中R1和R2选自氢、卤素和甲氧基，或者R1和R2一起形成亚甲二氧基；所述化合物的盐选自它们的胆碱盐和4-四甲基铵盐；所述化合物选自：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，和上述化合物的药学上可接受的盐；所述化合物选自：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。还有药物组合物，包括有效剂量的作为甘氨酸B拮抗活性组分的该化合物；所述药物组合物，包括有效剂量的以其胆碱盐的形式作为甘氨酸B拮抗活性组分的所述化合物；该药物组合物，包括有效剂量的选自下列的化合物作为甘氨酸B拮抗活性组分：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，  8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的药学上可接受的盐；所述药物组合物，包括有效剂量的选自下列的化合物作为甘氨酸B拮抗活性组分：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。此外还有治疗与活体的动物中兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的该化合物或药物组合物；所述方法，其中的化合物选自：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的药学上可接受的盐；及治疗与动物活体中兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的该化合物或药物组合物；其中所用的化合物为其胆碱形式且选自：4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。
以下详述内容、实施例和药理学内容是对本发明的说明，但不应作为本发明的限制。方法和结果
Ⅰ类和Ⅱ类三环“吡啶并2,3-二氮杂萘二酮”的基本结构：
Figure A9719753400101
R1/R2=H和/或卤素R1/R2=H和/或O-CH3R1/R2=H和/或亚甲二氧基化学制备喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物(3)的一般方法：
将2-硝基苯甲醛1(25mM)与钠(27mM)的无水甲醇(40ml)冷溶液(冰浴)用(二乙氧基氧膦基)丁二酸二甲酯2(30mM，按照S.Linke等，Lieb.Ann.Chem.,1980(4),542所述方法制备)的无水甲醇(10ml)溶液处理30min，所得黑色溶液在0-5℃下搅拌1.5h，减压蒸去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，将乙酸乙酯部分用硫酸钠干燥，再减压蒸发，残留物用异丙醇重结晶，得到标题化合物喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物3的近白色(或浅黄色)粉末。
化合物3的理化性质和1H-NMR谱图数据列于表1和2。a.5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醛(1f)
在0-5℃往硫酸(40ml)和硝酸钠(2.66g,31.3mM)混合物中加入3-溴-4-氯-苯甲醛(6.25g,28.5mM)，所得混合物在室温下搅拌7h，用冰水(300ml)稀释，滤出固体沉淀物，用水洗涤并干燥，得一粉末，将该物质用异丙醇和水(2∶1)的混合物重结晶，得到标题混合物2-硝基苯甲醛1f(3.6g,51.5％)的黄色粉末，m.p.81-82℃。
C7H3BrCLNO3元素分析：
计算值(％)：C 31.79 H 1.14 N 5.30
实验值(％)：C 31.55 H 0.98 N 5.09
1H-NMR(CDCl3),δ:8.22(s,1H),8.23(s,1H),10.39(s,1H).b.4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛(1g)
除了以4-溴-3-氯-苯甲醛(2.97g,13.5mM)开始外，采用步骤(a)获得标题化合物1g(1.9g,53.0％)的黄色粉末，m.p.95-98℃。
C7H3BrCLNO3元素分析：
计算值(％)：C 31.79 H 1.14 N 5.30
实验值(％)：C 31.60 H 1.01 N 5.11
1H-NMR(CDCl3),δ:8.02(s,1H),8.43(s,1H),10.39(s,1H).制备喹啉2,3-二羧酸二甲酯(7)的一般方法：
将N-氧化物3(10mM)与三氯化磷(30mM)的无水氯仿(100ml)溶液回流7h，减压蒸去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用硫酸钠干燥，再减压蒸发，残留物用异丙醇重结晶，得到标题化合物喹啉2,3-二羧酸二甲酯7的近白色(或浅黄色)粉末。
化合物7的理化性质和1H-NMR谱图数据列于表3和4。制备4-羟基-1-氧-1,2-二氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物(5)的一般方法
在氩气气氛下，往搅拌着的喹啉2,3-二羧酸二甲酯1-氧化物(5mM)的沸腾乙醇(25ml)溶液(或悬浊液)中，加入水合肼(15mM)，将混合物回流3h，其间有黑色沉淀生成，冷却至室温后，过滤反应混合物，所得固体用乙醇和乙醚洗涤，干燥，获得肼盐4。将该物质在70-100℃于乙酸(15ml)中搅拌3h，冷至室温后，用水(45ml)稀释混合物，过滤并收集固体，所得固体用乙醇洗涤，干燥，得黄褐色固体，用二甲基甲酰胺重结晶数次，得到标题化合物哒嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物5橙色粉末。
化合物5的理化性质和1H-NMR谱图数据列于表5和6。制备1,4-二氧-1,2,3,4-四氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉(9)的一般方法
往搅拌着的喹啉2,3-二羧酸二甲酯7(5mM)的沸腾乙醇(25ml)溶液(或悬浊液)中，加入水合肼(30mM)，将混合物回流8h，其间有沉淀生成，冷却至室温后，过滤反应混合物，所得固体用乙醇和乙醚洗涤，干燥，获得肼盐8。将该物质在70-100℃于乙酸(15ml)中搅拌3h，冷至室温后，用水(45ml)稀释混合物，过滤并收集固体，所得固体用乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物哒嗪并[4,5-b]-喹啉9黄色粉末。
化合物5的理化性质和1H-NMR谱图数据列于表5和6。制备4-羟基-1-氧-1,2-二氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物胆碱盐(6)和1,4-二氧-1,2,3,4-四氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉胆碱盐(10)的一般方法
往搅拌着的哒嗪并[4,5-b]-喹啉9或N-氧化物(10mM)的甲醇(50ml)悬浊液中，加入胆碱氢氧化物(10.5mM,45wt％甲醇溶液)，所得溶液在旋转蒸发器中浓缩，固体残留物用乙醇重结晶得到标题化合物胆碱盐10或6暗橙色(hygroscopic orange)(或红色)粉末。
Figure A9719753400141
表1所制备的喹啉2,3-二羧酸二甲酯-1-氧化物3
化合物 R1 R2     分子式(mW)     元素分析     mp(℃)  产率(％)
       1(计算值(％)％)     实验值(％)
   C      H      N      C      H   N
    3a3b3c3d3e3f3g  HHHHClClBr HClBrFClBrCl    C13H11NO5(261.2)C13H10CINO5(295.7)C13H10BrNO5(340.2)C13H10FNO5(279.2)C13H9Cl2NO5(330.1)C13H9BrClNO5(374.6)C13H9BrClNO5(374.6)  59.7752.8145.8955.8647.3041.6941.69     4.243.412.963.602.752.422.42     5.364.744.115.014.243.743.74     59.8452.8045.5755.1947.1841.3941.68     4.113.322.753.382.622.132.25  5.314.784.004.954.143.653.75  175-176126-127168-170194-196183-186171-173206-208  61.549.072.049.041.060.062.5
表2化合物3的1H-NMR(CDCl3)谱图数据
  化合物                               δ(ppm),J(Hz)
    3a3b3c3d3e3f3g 3.98(s,3H),4.11,(s,3H),7.66-8.05(m,3H),8.43(s,1H),8.75(dd,J1=8.5,J2=2.0,1H)3.98(s,3H),4.11(s,3H),7.71(dd,J1=8.5,J2=2.5,1H),7.91(d,J=8.5,1H),8.38(s,1H),8.74(d,J=2.5,1H)3.91(s,3H),4.07(s,3H),7.13(dd,J1=9.5,J2=2.0,1H),7.44(d,J=2.0,1H),8.22(s,1H),8.58(d,J=9.5,1H)3.98(s,3H),4.11(s,3H),7.48-7.72(m,2H),8.31(s,1H),8.73(dd,J1=10.0,J2=5.0,1H)3.97(s,3H),4.10(s,3H),8.08(s,1H),8.28(s,1H),8.83(s,1H)3.97(s,3H),4.09(s,3H),8.26(s,2H),8.82(s,1H)3.97(s,3H),4.09(s,3H),8.06(s,1H),8.27(s,1H),(029s,1H)
表3所制备的喹啉2,3-二羧酸二甲酯7
化合物 R1 R2    分子式(mW)     元素分析     mp(℃)  产率(％)
    计算值(％     实验值(％)
   C      H      N      C      H      N
    7a7b7c7d7e7f7g  HHHHClClBr  HClBrFClBrCl  C13H11NO4(245.2)C13H10ClNO4(279.7)C13H10BrNO4(324.1)C13H10FNO4(263.2)C13H9Cl2NO4(314.1)C13H9BrClO4(348.6)C13H9BrClO4(348.6)  63.6755.8348.1759.3249.7143.5543.55     4.523.603.113.832.892.532.53     5.715.014.325324.463.913.91     63.4855.7448.0959.2349.5643.6043.47     4.523.593.053.792.852.482.51     5.635.004.265.264.413.883.87  104-106152-154155-157119-121113-115128-130142-144  88.090.081.585.096.095.067.0
表4化合物7的1H-NMR(CDCl3)谱图数据
化合物                             δ(ppm),J(Hz)
 7a7b7c7d7e7f7g 3.98(s,3H),4.06(s,3H),7.58-8.00(m,3H),8.21(dd,J1=9.5,J2=2.0,1H),8.77(m,2H),8.77(s,1H)3.97(s,3H),4.06(s,3H),7.76(dd,J1=9.5,J2=2.0,1H),7.90(d,J=2.0,1H),8.67(s,1H)3.97(s,3H),4.07(s,3H),7.90(dd,J1=9.5,J2=2.0,1H),8.09(m,2H)、8.66(s,1H)3.98(s,3H),4.07(s,3H),7.49-7.72(m,2H),8.20(dd,J1=10,J2=5.0,1H),8.69(s,1H)3.97(s,3H),4.04(s,3H),8.02(s,1H),8.31(s,1H),8.64(s,1H)3.98(s,3H),4.06(s,3H),8.24(s,1H),8.33(s,1H),8.68(s,1H)3.96(s,3H),4.04(s,3H),8.03(s,1H),8.53(s,1H),8.62(s,1H)
表5所制备的4-羟基-1-氧-1,2-二氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物5
Mrz 2/ 化合物 R1 R2   分子式(mW)     元素分析      mp(℃) 产率(％)
        计算值(％)％)        实验值(％)
      C      H      N       C      H       N
    499502514516518551568     5a5b5c5d5e5f5g  HHHHClClBr  HClBrFClBrCl  C11H7N3O3(229.2)C11H6ClN3O3(263.6)C11H6BrN3O3(308.1)C11H6FN3O3(247.2)C11H5Cl2N3O3(298.1)C11H5BrClN3O3(342.5)C11H5BrClN3O3(342.5)     57.6550.1142.8855.4444.3238.5738.57     3.082.291.962.441.691.471.47     18.3315.9413.6316.9914.1012.2712.27     57.5649.3442.5753.4444.1737.9338.17     2.932.291.912.351.911.331.31     18.2215.4013.4916.9014.3411.9412.00     ＞300＞300＞300297-298＞300＞300＞300  44.588.078.037.016.015.017.0
表6化合物5的1H-NMR(DMSO-d6)谱图数据
  化合物                               δ(ppm),J(Hz)
                    芳环质子(和OCH3)             NH,OH(可交换)
    5a5b5c5d5e5f5g  7.88-8.28(m,2H),8.46-8.79(m,2H),9.07(s,1H)8.07(dd,J1=9.0,J2=2.5,1H),8.59(d,J=9.0,1H),8.69(d,J=2.5,1H),9.11(s,1H)8.27(dd,J1=9.0,J2=2.0,1H),8.60(d,J=9.0,1H),8.82(d,J=2.0,1H),9.00(s,1H)8.07(ddd,J1=9.5,J2=8.5,J3=2.5,1H),8.36(dd,J1=9.5,J2=2.5,1H),8.75(dd,J1=9.5,J2=5.0,1H),9.02(s,1H)8.83(s,1H),8.90(s,1H),9.06(s,1H)8.80(s,1H),9.00(s,1H),9.01(s,1H)8.90(s,1H),9.01(s,1H),9.04(s,1H)  10.65(br.s,1H),12.00(br.s,1H)12.05(br.s,1H),14.60(br.s,1H)11.00(br.s,1H),12.00(br.s,1H)10.92(br.s,1H),12.00(br.s,1H)11.25(br.s,1H),12.05(br.s,1H)12.06(br.s,1H),14.28(br.s,1H)12.13(br.s,1H),14.32(br.s,1H)
表7所制备的1,4-二氧-1,2,3,4-四氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉9
Mrz 2/ 化合物 R1 R2    分子式(mW)                 元素分析 mp(℃) 产率(％)
           计算值(％)            实验值(％)
  C   H       N    C   H    N
    585501503519515539538     9a9b9c9d9e9f9g  HHHHClClBr  HClBrFClBrCl C11H7N3O2(213.2)C11H6ClN3O2(247.6)C11H6BrN3O2(292.1)C11H6FN3O2(231.2)C11H5Cl2N3O2(282.1)C11H5BrClN3O2(326.5)C11H5BrClN3O2(326.5) 61.9753.3545.2357.1446.8440.4640.46  3.312.442.072.601.791.541.54     19.7116.9714.3918.1814.9012.8712.87  61.4332.8944.7456.7346.4440.1640.23  3.452.282.112.471.701.421.40  19.1616.6814.0917.9914.8712.8812.98 ＞300＞300＞300＞300＞300＞300＞300  86.088.582.084.082.569.588.0
表8化合物9的1H-NMR(DMSO-d6)谱图数据
化合物                                     δ(ppm),J(Hz)
                                     芳环质子       NH(可交换 )
    9a9b9c9d9e9f9g  7.76-8.16(m,2H),8.22-8.47(m,21H),9.30(s,1H)8.02(dd,J1=9.0,J2=2.5,1H),8.28(d,J=9.0,1H),8.52(d,J=2.5,1H),9.26(s,1H)8.16(m,2H),8.60(br.s,1H),9.25(s,1H)7.93(ddd,J1=9.5,J2(H.F)=9.0,J3=2.5,1H),8.18(dd,J1(H,F)=9.5,J2=2.5,1H),8.36(dd,J1=9.5,J2(H,F)=5.5,1H),9.24(s,1H)8.47(s,1H),8.67(s,1H),9.22(s,1H)8.52(s,1H),8.91(s,1H),9.28(s,1H)8.68(s,1H),8.71(s,1H),9.26(s,1H) 11.60(br.s,2H)11.60(br.s,2H)11.55(br.s,2H)11.90(br.s,2H)11.60(br.s,2H)11.65(br.s,2H)11.70(br.s,2H)
表9所制备的4-羟基-1-氧-1,2-二氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉5-氧化物胆碱盐6
Mrz 2/ 化合物 R1 R2     分子式(mW)               元素分析  mp(℃) 产率(％)
            计算值(％)               实验值(％)
      C      H       N       C      H       N
    577576570571574     6a6b6c6d6e6f6g     HHHHClClBr     HClBrFClBrCl   C16H20N4O4(332.4)C16H19ClN4O4(366.8)C16H19BrN4O4(411.4)C16H19FN4O4(366.4)     54.8449.9344.7551.19     6.325.504.925.63     15.9914.5513.0414.92     54.7649.3144.8551.74     6.325.474.935.73     15.8614.2412.8614.95 179-180185-188191-193201-203     52.587.571.527.0
*x=1.0(a,b,c)
       0.5(d)
表10化合物6的1H-NMR(CD3OD)谱图数据
  化合物                    δ(ppm),J(Hz)
              胆碱质子                   芳环质子
    6a6b6c6d6e6f6g 3.20(s,9H),3.47(m,2H),3.98(m,2H)3.22(s,9H),3.50(m,2H),4.01(m,2H)3.20(s,9H),3.48(m,2H),3.99(m,2H)3.22(s,9H),3.51(m,2H),4.02(m,2H) 7.69-8.00(m,2H),8.18(d,J=8.0,1H),8.59(s,1H),8.76(d,J=8.5,1H)7.88(dd,J1=9.0,J2=2.5,1H),8.27(d,J=2.5,1H),8.52(s,1H),8.76(d,J=9.0,1H)7.99(dd,J1=9.5,J2=2.0,1H),8.41(d,J=2.0,1H),8.53(s,1H),8.64(d,J=9.5,1H)7.64-7.98(m,2H),8.62(s,1H),8.87(dd,J1=10.0,J2=5.0,1H)
表11所制备的1,4-二氧-1,2,3,4-四氢哒嗪并[4,5-b]-喹啉胆碱盐10
Mrz 2/ 化合物 R1 R2    分子式a(mW)                      元素分析    mp(℃)  产率(％)
            计算值(％)             实验值(％)
   C      H    N    C   H    N
    604596586572574598597     10a10b10c10d10e10f10g  HHHHClClBr     HClBrFClBrCl   C16H20N4O3(316.36)C16H19ClN4O3(350.8)C16H19BrN4O3(395.3)C16H19FN4O3(334.4)C16H18Cl2N4O3(385.3)C16H18BrClN4O3(429.7)C16H18BrClN4O3(429.7)  54.2654.0843.6452.1647.6542.9242.92     7.595.535.4915.204.994.54.5  14.0615.7612.725.7413.8912.5112.51  54.2354.1044.0752.0847.2442.7842.66  7.395.555.146.235.034.604.57  14.2515.6112.7315.1913.6012.4412.37  102-110189-191234-236229-230205-208207-209201-203  82.084.061.095.083.092.095.0
*x=0.25(d)
    1.0(d,e)
    2.5(c)
表12化合物10的1H-NMR(CD3OD)谱图数据
化合物                             δ(ppm),J(HZ)
               胆碱质子                     芳环质子
 10a10b10c10d10e10f10g 3.21(s,9H),3.51(m,2H),4.01(m,2H)3.25(s,9H),3.52(m,2H),4.02(m,2H)3.22(s,9H),3.47(m,2H),3.97(m,2H)3.20(s,9H),3.49(m,2H),3.98(m,2H)3.22(s,9H),3.51(m,2H),4.02(m,2H)3.22(s,9H),3.50(m,2H),4.00(m,2H)3.22(s,9H),3.50(m,2H),4.02(m,2H)  7.64-8.57(m,4H),9.17(s,1H)7.89(dd,J1=9.0,J2=2.5,1H),8.23(d,J=2.5,1H),8.34(d,J=9.0,1H),9.13(s,1H)7.99(dd,J1=9.0,J2=2.0,1H),8.26(d,J=9.0,1H),8.41(d,J=2.0,1H),9.09(s,1H)7.64-7.81(m,2H),8.39(dd,J1=9.5,J2=5.0,1H),9.12(s,1H)8.46(s,1H),8.55(s,1H),9.14(s,1H)8.53(s,1H),8.64(s,1H),9.13(s,1H)8.43(s,1H),8.73(s,1H),9.13(s,1H)
药理学体外试验受体结合研究膜的制备和蛋白测定
按照Forster和Wong(1987)进行组织制备，将雄性Sprague-Dawleys鼠(200-150g)断头并迅速切除其脑组织，分割皮层，并于20倍体积0.32M的冰冷蔗糖溶液中，用玻璃-特氟隆匀浆器匀化。匀浆在1000×g离心分离10min，弃去团粒，上清液在20000×g离心分离10min，将所得的团粒再悬浮于20倍体积的蒸馏水，在8000×g离心分离20min，然后在5mM Tris-HCl,pH7.4条件下，将上清液和米色膜层离心分离三次(48000×g,20min)，所有离心分离步骤均在4℃下进行。重新悬浮于5倍体积的5mM Tris-HCl,pH7.4溶液后，在-80℃下将膜悬浮液快速冷冻，保持至测定日，于测定日将膜解冻，用5mMTris-HCl,pH7.4溶液再悬浮，离心分离48000×g20min，如此洗涤4次，将最后的团粒悬浮于缓冲测定液中。
根据Lowry(1951)方法和一些改进(Hartfree,1972)，测定最后膜制品的蛋白含量。将50μl蛋白样品(一式三份)稀释至1ml，并取由2g酒石酸钠钾和100g Na2CO3于500ml 1N NaOH和500ml水中组成的溶液0.9ml，进行处理；空白样和标样(含牛血清白蛋白)按同一方法制备。试管放入50℃水浴中10min并冷至室温，加入2g酒石酸钠钾和1gCu2SO4·5H2O于90ml水和10ml 1N NaOH中所得的溶液100μl，样品在室温下至少放置10min，然后快速混合下加入3ml Folin-Ciocalteu试剂(1ml试剂用15ml水稀释)。试管在50℃再加热10min并冷至室温，用1cm比色皿读出650nm处的吸收强度。用于我们进行研究的最终蛋白浓度为100-250μg/ml。
在两种结合测定中，均使用Millipor过滤系统终止培育。所有样品均一式三份，在恒定真空下，于Schleicher&Schuell玻璃纤维过滤器上，用2.5ml冰冷的测定缓冲液洗涤3次，分离和洗涤后，将过滤器置于闪烁液(5ml,Ultima Gold)，以常用液闪计数器测定保留在过滤器上的放射性(Hewlett Packard,Liquid Scintillation Analyser)。‘结合总量’是指不存在任何添加剂的条件下，所结合的放射性配体的绝对量；而在高浓度竞争体存在时，测定其‘非特异性’结合。[3H]5,7-DCKA结合测定
按照由前组方法(Canton等人，1992；Yoneda等，1993)改进的方法进行试验，将膜悬浮于10mM Tris-HCl,pH7.4缓冲液培育，培育时间为4℃45min。加入未标记甘氨酸至0.1mM，确定[3H]5,7-DCKA非特异性结合。终止溶液(stop-solution)含有10mM Tris-HCl和10mM硫酸镁，pH7.4，尽快过滤。取代试验用10nM的固定[3H]5,7-DCKA浓度进行。测试化合物用水或DMSO稀释，至少加入5种不同的浓度。[3H]甘氨酸结合测定
[3H]甘氨酸结合测定按照Kessler和同事(1989)所述的方法进行，鼠脑皮层膜按前述方法制备，最后的团粒悬浮于50mM Tris-乙酸盐，pH7.4缓冲液，在士的宁碱存在下，将至少5种不同的浓度测试化合物与20nM[3H]甘氨酸于4℃培育30min。所有化合物分别溶于水或DMSO。在培育混合物中引入100μM甘氨酸测定非特异性结合。用2ml终止溶液(50mM Tris-HCl引入10mM硫酸镁，pH7.4，冷至＜2℃)稀释试样终止培育，随后再用2.5ml缓冲液洗涤，尽快过滤。结果
在[3H]5,7-DCKA测定中，八个所测试的化合物的IC50≤1μM(见表13)。很容易看出，所选的六个化合物在[3H]5,7-DCKA测定中结合效力更大，但是这并未反映在传质系数(Kds)的很大差别(未显示)。特别注意到成对化合物中，Ⅱ组化合物在[3H]5,7-DCKA测定中具有更大的亲和力，这一差别在[3H]甘氨酸测定中不那么明显。
                           表13a
    Mrz2/    物质 [3H]5,7-DCKAIC50μM [3H]甘氨酸IC50μM
    499     Ⅱ     16.0
    501  8-氯-Ⅰ     0.120     0.080
    502  8-氯-Ⅱ     0.020     0.013
    503  8-溴-Ⅰ     0.250     0.013
    514  8-溴-Ⅱ     0.010     0.004
    519  8-氟-Ⅰ     1.100     0.015
    516  8-氟-Ⅱ     0.300     0.017
    515  7,8-二氯-Ⅰ     0.530
    518  7,8-二氯-Ⅱ     0.650
                          表13b
    Mrz2/     物质 [3H]5,7-DCKAIC501μM
    571  8-氟-Ⅰ(胆碱盐)     1.14
    571  8-氟-Ⅱ(胆碱盐)     0.32
    569  8-氯-Ⅰ(胆碱盐)     0.97
    576  8-氯-Ⅱ(胆碱盐)     0.45
膜片钳方法
从鼠胚胎(E20-E21)获取更高级脑丘，移至冰冷的不含钙和镁的Hank缓冲盐溶液(Gibco)，用0.66％胰蛋白酶/0.1％DNA酶(Sigma)进行15min预培育后，于0.05％DNA酶/0.3％卵类粘蛋白(Sigma)中将细胞机械解离，将解离细胞在18G离心分离10min，再悬浮于很少量的基质介质，以200,000 cells cm-2的密度将其平铺在用聚-L-赖氨酸(Gibco)预涂的成形佩特里培养平碟(Falcon)上，使用少量加有5％胎腓肠血清和5％马血清(Gibco)的NaHCO3/HEPES缓冲的基质介质营养细胞，并在37℃、5％CO2和95％湿度条件下进行培育，于试管中7天后，用胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖甙(20μM Sigma)将基质介质完全换掉，以阻止胶质细胞的有丝分裂，此后每周两次部分更换介质。这样选择更高级脑丘培养物进行试验，能提供非常稳定的记录条件，这对电压-依赖性试验和动力学试验是绝对必要的。此外，对于浓度钳试验(concentration clamp)，较小的神经元(体组织15-20μmφ)非常有利于将缓冲扩散问题最小化。
在室温下(20-22℃)，使用全室型(whole cell mode)抛光玻璃电极(4-6mΩ)和辅助放大器EPC-7(List)，由这些神经元得到膜片夹记录。通过特制的快速过冷系统的开关通道，以一般流出速度提供测试物质(10-20ms交换时间)，细胞内溶液成分如下(mM)：CsCl(120),TEACl(20),EGTA(10),MgCl2(1),CaCl2(0.2)，葡萄糖(10),ATP(2),cAMP(0.25)；pH用CsOH或HCl调节至7.3。细胞外溶液含有的基本成分如下(mM)：NaCl(140),KCl(3),CaCl2(0.2),葡萄糖(10),HEPES(10)，蔗糖(4.5)，海豚毒素(TTX,3×10-4)。在大部分试验中，所有溶液均含有甘氨酸1μM，在进行三环“吡啶并2,3-二氮杂萘二酮”的甘氨酸-依赖性测试时，甘氨酸的浓度连续增加(1-10μM)。结果
五对三环“吡啶并2,3-二氮杂萘二酮”阻止向NMDA(200μM)内流的IC50处于低μM范围，Ⅱ类化合物的效力一般比Ⅰ类化合物大约2-3倍(表14a)，其中最有效的是Mrz 2/502和Mrz 2/514，这一效应甘氨酸B区调节，其可由在着甘氨酸浓度增加的情况下，浓度响应曲线的平行移位所证实。按照Cheng-Prusoff关系估计的Mrz 2/502的Kb值与1、3、10μM甘氨酸对应的值相似(分别为80、124和118nM)，另外，Mrz 2/501和Mrz 2/502的效果不依赖于电压，所有受试化合物阻止稳态流比阻止峰值流的效力约大3-10倍。胆碱盐衍生物在体外试验中，具有和游离酸相似的效力(表14b)。
相反，三个有效的甘氨酸B拮抗剂对AMPA(100μM)内流却仅是很弱的拮抗剂。Mrz 2/502、2/514和2/516阻止峰AMPA诱导的电流的IC50分别为25、73和18μM，但对阻止平高区电流基本上是无效的，所有IC50＞100μM(表14a)。该作用尽管很弱，却是竞争性的AMPA受体拮抗剂所特有的，它们优先阻断受体的峰非脱敏态、低亲和态(见Parsons等人，1994)。
                                      表14a
 Mrz2/    物质     峰NMDAIC50μM    平高NMDAIC50μM    峰AMPAIC50μM   平高AMPAIC50μM
 585     Ⅰ     65.9     19.1
 499     Ⅱ     51.2     13.8
 501  8-氯-Ⅰ     2.3     0.7
 502  8-氯-Ⅱ     0.8     0.3  25.0   150.0
 503  8-溴-Ⅰ     1.7     0.6
 514  8-溴-Ⅱ     0.5     0.2  72.7   307.0
 519  8-氟-Ⅰ     18.0     5.8
 516  8-氟-Ⅱ     6.3     1.6  17.6 ＞100
 515  7,8-二氯-Ⅰ     3.7     0.9
 518  7,8-二氯-Ⅱ     3.8     0.8
 539  7-氯，8-溴-Ⅰ     5.3     0.7
 551  7-氯，8-溴-Ⅱ     2.4     0.6
 538  7-溴，8-氯-Ⅰ     93.9     2.5
 568  7-溴，8-氯-Ⅱ     10.0     1.5
 554  8-O-CH3-Ⅰ     170     36.2
                           表14b
 Mrz2/     物质     峰NMDAIC50μM     平高NMDAIC50μM
 569  8-氯-Ⅰ(胆碱盐)     2.0     0.5
 576  8-氯-Ⅱ(胆碱盐)     1.1     0.5
 586  8-溴-Ⅰ(胆碱盐)     2.2     0.6
 570  8-溴-Ⅱ(胆碱盐)     0.6     0.1
 572  8-氟-Ⅰ(胆碱盐)     12.4     3.5
 571  8-氟-Ⅱ(胆碱盐)     4.9     1.0
 578  8-O-CH3-Ⅱ(胆碱盐)     101     7.7
 575  7-O-CH3-Ⅰ(胆碱盐)     94.0     14.5
体外兴奋性神经毒性方法
皮质神经元的分离与膜片夹记录所述方法相似，只是使用妊娠17-19天的胎鼠，以300,000细胞/孔的密度将神经元铺于涂有0.025mg/ml聚-D-赖氨酸的24-多孔板(Greiner)上，在Dulbecco改进基质(DMEM,GIBCO)中培养细胞，其中加有10％的热灭活胎腓肠血清(GIBCO)。培养物在37℃、5％的CO2中保持，一周后第一次更换介质，以后每三天用新鲜的介质替换一半，培养持续17天，用于试验。
对EAA的曝露在不含血清的EM-N2介质(Bottenstein 1979)进行，其中含有0.5mMNMDA/1μM甘氨酸和被测试药物。在加入NMDA前将细胞用药物和1μM甘氨酸预培育15min,24h后，在相衬显微镜下进行细胞毒性反应的形态学测定，并测量所释放的LDH，进行生化定量。
按照Wroblewski h和La Due方法测定24h后上清液中的LDH作用。简而言之，在室温下将0.1ml上清液加入到0.9ml磷酸钠缓冲液(pH=7.5)，其中含有丙酮酸盐(22,7mM)和NADH(0.8mg/10ml)，用Kontron分光光度计在340nm记录10min内丙酮酸盐向乳酸盐的转化。结果
完整的浓度-响应曲线尚未得到。但是在体外试验中，低μM浓度的Mzr 2/501和Mzr 2/502是有效的神经保护剂，Mzr 2/502在这方面似乎更为有效(见表15)
                   表15
    Mrz2/     物质 本外细胞毒性IC50μM
    501     8-氯-Ⅰ     ＜5
    502     8-氯-Ⅱ     ＜＜5
    503     8-溴-Ⅰ     ＞20
体内试验抗惊厥活性目的
通过评估所测试的试剂的抗惊厥活性，对其NMDA拮抗性质进行评估，此外，在抗惊厥活性期间，使用抑制剂羧苯磺胺，评估有机酸在所测试试剂从脑中排除中的转运作用。方法
将每笼10-15只的雄性白化Swiss鼠(19-21g)用于NMDA致死率试验(Leander等人，1988)，在五甲烯四氮唑(PTZ)致惊厥试验中，使用每笼40只的雄性白化Swiss鼠(25-34g)，而在最大电休克和运动原损伤试验中，使用每笼5只的NMR雌性鼠(19-21g)。在12-h照明-黑暗(6a.m.开始照明)和控温(20±0.5℃)条件下，所有动物保持有随意的水扣食物，所有试验在10a.m.-5p.m.进行。如果没有另外说明(见下文)，所测试的试剂在惊厥感应前15min进行i.p.注射，Mrz 2/502溶解于加有NaOH的盐水中，其它大部分试剂溶解于下述溶液：0.606g Tris；5.0g葡萄糖；0.5g Tween 80；和95ml水，胆碱盐和四甲基铵盐溶解于蒸馏水。
在NMDA所致的鼠惊厥试验中，首先进行NMDA的剂量-响应关系测定，给出ED97剂量，其用于确定拮抗性能。将注射ED97剂量后的动物置于小笼中(20×28×14cm)观察20min，阵挛性惊厥和强直性抽搐后的死亡即为药理学终点。
以90mg/kg剂量注射五甲烯四氮唑，一般性强直惊厥出现在30min，对NMDA拮抗剂，这一参数比阵挛性惊厥更为灵敏，药理学终点定为后肢出现伸展性紧张。
MES(100Hz,0.5sec震扰期，50mA震扰强度，0.9ms脉冲期，Ugo Basile)试验通过角膜电极进行，记录强直性惊厥的出现，(后爪强直伸展时与躯体的最小角度为90°)。在另外的试验中，给鼠服用所测试的试剂前30min，注射以羧苯磺胺(200mg/kg)，以评估在排除(作用)有机酸的转运作用。目的是使用Litchfield Wilcoxon(1949)量子剂量响应试验获得所有记录参数的ED50。结果
在所测试的化合物中，只有四个化合物而且全部是Ⅱ类化合物，在M.E.S．试验中给出的i.p．显示是有效的(Mrz 2/499，Mrz 2/502,Mrz2/516和Mrz 2/514，见表16a)。相应的Ⅰ类化合物是无效的。显然，全部四个化合物在体内的半衰期很短。对给出i.p．的甘氨酸B拮抗剂的活性测定，PTZ试验似乎是更为灵敏的模型。实际上，Ⅰ类化合物在某一剂量仍然无效时，而同样的Ⅱ类化合物在低于2-4倍的剂量是有效的。
这些同样的N-氧化物衍生物(结构Ⅱ)胆碱盐在全部三种试验模型中均有明显的抗惊厥活性，而它们的非N-氧化物衍生物没有活性，或者活性很弱(表16b)。此外，胆碱盐的作用持续时间似乎更长。注射羧苯磺胺大大延长了所有测试化合物的抗惊厥作用的持续时间，例如，在没有羧苯磺胺时，2/514和2/570的半衰期分别为约40min和80min。试验羧苯磺胺时，其半衰期分别延长至约180min和210min。因此有机酸在脑外脉络丛中的转运，在所测试化合物的作用持续时间短的情况下具有重要作用。所用剂量(200mg/kg)的羧苯磺胺对MES所致的惊厥，本身没有独立的作用。
                                     表16a
 Mrz2/    物质    MES i.p.(IC50mg/kg)    NMDA i.p.(IC50mg/kg)    PTZ i.p.(IC50mg/kg)
 585     Ⅰ     ＞100       58.9       59.0
 499     Ⅱ       87.0       18.6
 501  8-氯-Ⅰ     ＞100.0     ＞100.0     ＞40.0
 502  8-氯-Ⅱ       47.6       26.0       8.3
 503  8-溴-Ⅰ     ＞100.0     ＞100.0     ＞100.0
 514  8-溴-Ⅱ       20.2       99.0       12.8
 519  8-氟-Ⅰ     ＞60.0     ＞100.0     ＞100.0
 516  8-氟-Ⅱ       16.6       40.0       7.9
 515  7,8-二氯-Ⅰ     ＞100.0       98.0     ＞100.0
 518  7,8-二氯-Ⅱ     ＞60.0     ＞100.0
 539  7-氯，8-溴-Ⅰ     ＞60.0     ＞100.0     ＞100.0
 538  7-溴，8-氯-Ⅰ     ＞60.0       106.0     ＞100.0
 554  8-O-CH3-Ⅰ     ＞100.0
               表16b
    Mrz2/     物质   MES i.p.(IC50mg/kg)
    577   Ⅱ(胆碱盐)       23.7
    569  8-氯-Ⅰ(胆碱盐)     ＞50
    576  8-氯-Ⅱ(胆碱盐)       7.7
    586  8-溴-Ⅰ(胆碱盐)     ＞50
    570  8-溴-Ⅱ(胆碱盐)       12.8
    572  8-氟-Ⅰ(胆碱盐)     ＞100
    571  8-氟-Ⅱ(胆碱盐)       15.5
    574  7,8-二氯-Ⅰ(胆碱盐)     ＞100
    578  8-O-CH3-Ⅱ(胆碱盐)     ＞100.0
    575  7-O-CH3-Ⅰ(胆碱盐)     ＞100.0
EAA拮抗剂对体内脊髓神经的微量电泳试验
使用i.v．给药，阻止鼠脊髓独立神经元对AMPA和NMDA的微量电泳的响应，从而评估这些甘氨酸B拮抗剂在体内作为NMDA受体拮抗剂的能力。Ⅱ 类化合物Mrz 2/502和2/516是有效的体内NMDA受体拮抗剂，其ID50分别为1.2和1.8mg/kg i.v.，而对应的Ⅰ类化合物在剂量达16mg/kg i.v．时，完全没有作用。在3-4倍的剂量下，对AMPA也具有拮抗响应，尽管这与体外试验相对照，缺乏明显的选择性。
表17a
 Mrz2/   物质   微量电泳NMDA(IC50mg/kg i.v.)     微量电泳AMPA(IC50 mg/kgi.v.)
 501  8-氯-Ⅰ     ＞16.0     ＞16.0
 502  8-氯-Ⅱ       1.2       4.9
 519  8-氟-Ⅰ     ＞16.0     ＞16.0
 516  8-氟-Ⅱ       1.8       3.6
在该试验模式下，使用i.v．给药后，胆碱盐与三种游离酸几乎同等有效，但其对NMDA比对AMPA的选择性稍好一些。同样，非N-氧化物衍生物(Ⅰ类化合物)没有作用效果。
表17b
 Mrz2/     物质 微量电泳NMDA(IC50 微量电泳NMDA(IC50
   mg/kg i.v.)   mg/kg i.v.)
 577    Ⅱ(胆碱盐)       34.0     ＞32.0
 569  8-氯-Ⅰ(胆碱盐)     ＞16.0     ＞16.0
 576  8-氯-Ⅱ(胆碱盐)       2.8     ＞16.0
 586  8-溴-Ⅰ(胆碱盐)     ＞16.0     ＞16.0
 570  8-溴-Ⅱ(胆碱盐)       4.5     ＞16.0
 572  8-氟-Ⅰ(胆碱盐)     ＞16.0     ＞16.0
 571  8-氟-Ⅱ(胆碱盐)       4.7       9.2
讨论
四种Ⅱ类化合物Mrz 2/499,2/501,2/514和2/516在体外试验中是甘氨酸B拮抗剂，而且在体内试验中，与它们相应的Ⅰ类化合物(Mrz2/585,2/501,2/503和2/519)相比，其系统的和/或CNS有效性要好的多。对几乎所有的现有甘氨酸B拮抗剂，通过CNS是一个主要问题，但是该类新化合物克服了这一主要障碍，因此而成为治疗用的甘氨酸B拮抗剂。加成盐
根据前文概述的方法，制备化合物5,6,7,8,9,和10与季胺(如，4-四甲基铵，4-四乙基铵)、季胺醇(如，胆碱)或季胺酸(如N,N,N-三甲基丝氨酸)的加成盐。胆碱和4-四甲基铵盐明显改善生物利用率，更为优选。药物组合物本发明的化合物可以加工为药物组合物，除了包括本发明的活性化合物外，还有药学上可接受的载体或稀释剂。该组合物可以通过口服或非肠道途径给予动物，尤其是人，例如，口服的固体剂型或药物组合物可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂，在这些固体药剂中，活性物质或其前药至少与一种药学上可接受的稀释剂或载体相混合，例如，蔗糖、乳糖、淀粉、滑石或者合成的或天然的胶质，粘合剂如明胶，润滑剂如硬脂酸钠，和/或崩解剂如碳酸氢钠。为了获得持续释放效果，药物组合物这可以施入象水胶体或其它聚合物类物质。作为本领域常规技术，还可以加入其它物质，如润滑剂或缓冲剂。如果需要，片剂、丸剂或颗粒剂还可以进行肠溶包衣。用于口服的液体可以是含有常用惰性稀释剂(如，水)的脂质体、乳剂、溶液或悬浮剂。此外，这些液体药物组合物还可以含有润湿剂、乳化剂、分散剂或常用的表面活性剂，以及甜味剂、调味剂或赋香物质。
适当的非肠道使用的制剂可以包括其它形式、灭菌的水溶液或非水溶液、悬浮液、脂质液或乳液，对于这种形式的药物组合物，许多已知的其它物质都可以用作药学上可接受的稀释剂或载体。
根据所选择的使用方式和治疗持续时间，本发明的活性化合物在制剂中的确切剂量可以不同，优选按照主治医师或兽医认为合适的剂量。显然，本发明的活性物质也可以和其它药理活性物质结合使用。
在本发明的组合物中，活性物质所占组合物的不同份额范围可以很宽，只要本发明的活性组分或其前药构成或是一个有效的量，即所采用的剂量形式与所获得的有效剂量值是一致的。显然，几种制剂形式可以在同一时间给药，而几种独立的活性化合物甚至可以以同一药物组合物或制剂给药。治疗方法
如前所示，本发明的化合物，优选其药物组合物或制剂形式，适用于口服或非肠道给药，具体病例治疗过程中，按照已有的药物和/或兽药原则，在主管医师或兽医的指导下，确定具体的的一次剂量或日用剂量。
除了口服或非肠道给药之外，还可以采用直肠和/或静脉给药，尽管优选口服给药，但非肠道给药所使用的剂量一般大大减小。每天重复或分次服用约1-3g的剂量是合适的。根据具体病例的情况，也可以采用更宽的范围每天0.5-10g。虽然500mg活性物很适合用于片剂，但一次剂量可以为约200-1000mg不同，建议片剂使用的500mg适用于口服给药，例如，每天1-3次。不言而喻，单次给药剂量可以多于一片，以按照需要摄取上文建议的日口服给药剂量，每天1-3g。
正如已经说明的那样，本发明的化合物或其前药可以以许多方式给予动物包括人体，例如，口服胶囊或片剂，以无菌溶液或悬浮液形式非肠道给药，或药丸植入法，和在某些情况下，以无菌溶液形式静脉注射，其它显见的给药形式是通过皮肤、皮下、颊部、肌肉腹膜给药，以及主管医师或兽医惯用的特殊给药方式。
由此看出，本发明提供了新的吡啶并2,3-二氮杂萘二酮化合物和它们的药物组合物，以及用它们治疗与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，这些一并对本领域前期一直存在而终未解决的问题给出了久已期待的解决方法。
本发明不应当理解为仅限于所公开的具体化合物、组合物、方法或工艺，因为对于本发明所属领域的专业技术人员来讲，在此基础上的诸多改进和变化是显而易见的，因此，本发明只应当理解为与附后权利要求法律意义一致的全部限定范围。
参考文献Bottenstein JE,Sato GH(1979):Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76,pp.514-517.Canton T,Doble A,Miquet JM,Jimonet P,Blanchard JC(1992)：药物药理杂志.44,PP.812-816.Dansyz,W,Parsons CG,BresinkI,Quaek G(1995)：医药新闻及前景英国药理杂志8,pp.261-277.Foster AC,Wong EHF(1987)：英国药理杂志.91,pp.403-409.Hartfree EF(1972)：生化分析48,pp.422-427.Kessler M,Terramani T,Lynch G,Baudry M(1989):J.Neurochem.52,PP.1319-1328.Leander JD,Lawson RR,Ornstein PL,Zimmerman DM(1988)：脑研究。448,p.115.Litchfield JT,Wilcoxon F(1949)：药理实验杂志。Ther.96,p.99.Lowry OH,Rosebrough NJ,Farr AL,Randell RJ(1951)：生化杂志。193,pp.265-275.Parsons CG,Gruner R,Rozental J(1994)：神经药理学33,pp.589-604.Wroblewski F,LaDue JS(1955)：实验、生物，药物会志.90,p.210.Yoneda Y,Suzuki T,Ogita K,Han DK(1993)：神经化学杂志.60,pp.634-645.

Claims (14)

1．一种具有下式的吡啶并2,3-二氮杂萘二酮化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2选自氢、卤素和甲氧基，或者R1和R2一起形成亚甲二氧基。
2．一种权利要求1的化合物，其中的盐选自它们的胆碱盐和4-四甲基铵盐。
3．一种权利要求1的化合物，选自：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
和上述化合物的药学上可接受的盐。
4．一种权利要求2的化合物，选自：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。
5．一种药物组合物，包括作为活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的权利要求1化合物，和药学上可接受的载体和稀释剂。
6．一种药物组合物，包括作为活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的权利要求1化合物的胆碱盐，和药学上可接受的载体和稀释剂。
7．一种药物组合物，包括作为活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的选自下列的化合物：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的药学上可接受的盐。
8．一种药物组合物，包括作为活性成分的有效甘氨酸B拮抗量的选自下列的化合物：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。
9．一种治疗动物活体中与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的权利要求1化合物。
10．一种治疗动物活体与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括以其胆碱盐的形式，对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的权利要求1化合物。
11．一种治疗动物活体与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的选自下列的化合物：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物，或上述化合物的药学上可接受的盐。
12．一种治疗动物活体与兴奋性神经中毒和谷氨酸能(glutamatergic)神经传导功能障碍(malfunctioning)有关的神经紊乱的方法，包括对需要治疗的动物活体给予有效甘氨酸B拮抗剂量的选自下列的化合物：
4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
8-氟-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7,8-二氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-溴-8-氯-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐，
7-氯-8-溴-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物的胆碱盐。
13．一种制备4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)的方法，包括将2,3-喹啉二酸二甲酯-1-氧化物(3)与水合肼反应转化为肼盐(4)，再将所得肼盐(4)水解生产所要的4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)。
14．权利要求13的制备方法，其中所得的4-羟基-1-氧代-1,2-二氢-哒嗪并[4,5-b]-喹啉-5-氧化物(5)与胆碱氢氧化物反应转化成为它的胆碱盐。
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