KR20000029568A - 피리다지노[4,5-비]-퀴놀린5-옥사이드유도체와그의제조방법및글리신길항제로서의용도 - Google Patents

피리다지노[4,5-비]-퀴놀린5-옥사이드유도체와그의제조방법및글리신길항제로서의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 을 가지는 피리딜-프탈라진 디온과 이의 제약학적으로 적합한 염, 및 이를 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것으로, 이들은 사람을 포함한 살아있는 동물에서 글루타메이트성 신경 전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계질병의 치료에 유용하다. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물에서, R1 과 R2는 수소, 할로겐 및 메톡시 중에서 선택하거나 R1 과 R2가 함께 메틸렌디옥시를 형성한 것이다.
화학식 Ⅰ

Description

피리다지노[4,5-비] - 퀴놀린 5-옥사이드 유도체와 그의 제조방법 및 글리신 길항제로서의 용도{PYRIDAZINO[4,5-B] - QUINOLINE 5-OXIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS GLYCINE ANTAGONISTS}
발명의 배경 및 선행기술
글루타메이트는 대체로 중추신경계에서 주요 자극 전달자이기도 하지만 많은 병적이고 자극독성인 과정에 포함되기도 한다. 따라서, 치료학적 용도로 글루타메이트 길항제(검사를 위해 Danysz et al., 1995참조)의 개발에 많은 관심을 가진다. 글루타메이트는 세가지 주요형태의 이온친화성 수용체, 즉 α - 아미노 - 3 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 4 - 이소옥사 졸프로피온산(AMPA), 카이네이트(Kainate) 및 N - 메틸 - D - 아스파르트산염(NMDA)과 여러 형태의 대사친화성 (metabotropic) 수용체를 활성화시킨다. NMDA 수용체의 길항작용은 잠재적으로 넓은 범위의 치료학적 적용을 갖는다. NMDA 수용체의 기능적 저해는 일차 전달자 위치, 스트리키닌 - 불감성 글리신 위치 (glycineB), 폴리아민 위치, 및 양이온 채널안에 존재하는 펜시클리딘 위치와 같은 상이한 인식 위치에 작용하여 이루어질 수 있다.
수용체 탈감작(desentisation)은 글루타메이트 수용체의 장시간의 신경독 활성화를 저해하나 이들의 일시적 생리학적 활성화를 일으키는 내인성 조절 작용을 제공하는 생리학적 과정을 나타낸다. NMDA 수용체의 경우, 공동길항제인 글리신은 글리신B위치의 활성화를 통한 탈감작과 같은 내인성 리간드 저해제이다. 흥미롭게도, 국소 빈혈은 세포 밖의 글루타메이트 농도 뿐만 아니라 글리신의 농도도 증가시키는데 글리신 농도 증가의 효과는 적게 발생할 지라도 사실상 더 오랫동안 지속된다. 따라서, 일부 충분한 글리신B길항제는 NMDA 수용체의 탈감작을 생리학적 수치까지 증가시킴으로써 이러한 조건하에 정상적인 시냅시스의 전달을 회복시킨다. 게다가, 실험 동물에서 중추신경 투여에 기초하여 글리신B길항제는 NMDA 수용체 복합체의 다른 인식 위치에 작용하는 약제보다 더나은 치료학적 효과를 제공한다. 공교롭게도, 대부분의 글리신B길항제의 약한 약력학 활성으로 인해 최근까지도 신경계 투여 후 이 제안의 명확한 입증을 할 수 없었다. 그러나, 일부 글리신B길항제는 통각과민(hyperalgesia)에서 불안관해제(anxiolytic)로써 신경계 투여 후 매우 우수한 치료학적 지표를 나타내었다.
본 발명
본 출원인은 삼차고리 "피리도-프탈라진 디온" 계를 개발하였다. Ⅰ 분류의 화합물은 제네카(ICI, EPA 0 516 297 Al, 02.12.92)의 특허 허여된 글리신B길항제와 구조적으로 관계가 있다. Ⅱ 분류 화합물은 Ⅰ 분류 화합물의 N - 옥사이드 유도체이고 제네카 특허에 공개되거나 제안되어 있지 않다. Ⅱ 분류 화합물은 또한 시험관 내에서 강력한 글리신B길항제이고 생체내에서 Ⅰ 분류 화합물 보다 훨씬 더 우수한 신경계 효력 및/또는 뇌혈관막의 투과성을 나타낸다. 게다가, 예를들어 콜린 및 4 - 테트라메틸암모늄(4 - NH3)의 첨가에 의해 만들어지는 상기한 화합물의 염 유도체는 생체내 효력을 더 향상시킨다.
본 발명의 새로운 화합물은 다음 질병의 치료에 대해 효용성을 예측할 수 있다. 1. 뇌인혈 중에 국소빈혈, 쇼크, 저산소증, 저혈당증 및 간질병, 뇌질병과 같은 급성 자극 독성. 2. 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨 병, 헌팅톤무도병, 복합성 경화증, 근위축성 외측경화증, 에이즈 - 신경변성, 올리브교소뇌 피질의 위축증, 투렛 증후군, 운동신경원 질병, 마이토콘드리아 기능 장애, 코르샤코프 증후군, 및 크로이츠펠트 - 야콥병과 같은 만성 신경 변성 질병. 3. 만성 통증, 약물 내성, 약물 의존 및 약물 중독(예를들어 모르핀, 코카인, 밴조디아제핀 및 알콜), 및 지발성 디스키네시아(dyskinesia)와 같은 중추신경계의 오래 기간 동안 형성된 변화와 관련된 다른 질병. 4. 간질(종합적 및 부분적 복합 발작), 정신 분열증, 흥분, 우울증, 급성 통증, 경련, 및 이명.
발명의 목적
본 발명의 목적은 새롭고 더 효과적인 피리도-프탈라진 디온 화합물, 이의 제약학적 조성물, 및 이것으로 글루타메이트성 신경전달의 자극독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기한 새로운 화합물, 조성물 및 다음의 이론적 요구를 실행하는 방법을 제공하는 것이다. 부가적인 목적은 하기에 명백히 밝히며 본 발명의 다른 목적은 본 분야의 기술자에게는 쉽게 이해될 것이다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 양상들을 특히, 단독으로 또는 공동으로 포함한다 :
다음의 화학식 Ⅰ 을 가진 피리딜 - 프탈라진 디온들 중에서 선택된 화합물 및 제약학적으로 적합한 이의 염 :
여기서, R1 과 R2 는 수소, 할로겐 및 메톡시 중에서 선택하거나 R1 및 R2 가 메틸렌디옥시를 함께 형성함 ;
상기한 화합물에서 염은 콜린과 4 - 테트라메틸암모늄 염 중에서 선택함 ;
상기한 화합물은 다음중에서 선택함
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로 - 피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7, 9 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 및 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염 ; 및
염 화합물은 다음 중에서 선택함
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
7, 8 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노-[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염.
게다가, 활성 성분으로 상기한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물 ;
활성 성분으로 상기한 콜린 염 형태의 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물 ;
활성 성분으로 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드.
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7, 8 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노- [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드, 또는 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염 ; 및
활성 성분으로 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
7, 8 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노- [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염.
게다가, 상기한 화합물 또는 제약학적 조성물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물에서 글루타메이트성 신경전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병을 치료하는 방법 ;
콜린 염 형태인 화합물을 사용하는 상기 치료 방법 ;
다음 중에서 선택한 화합물을 사용하는 상기 치료 방법
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7, 8 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드, 또는 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염 ; 및
다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물에서 글루타메이트성 신경 전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병을 치료하는 방법
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1, 2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 -옥사이드 콜린 염,
8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
8 - 플루오로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
7,8 - 디클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노 -[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염,
7 - 브로모 - 8 - 클로로 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염, 및
7 - 클로로 - 8 - 브로모 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노 - [4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염.
발명의 분야
본 발명은 피리도 - 프탈라진 디온(pyrido - phtalazin dion)인 새로운 화합물, 이를 포함하는 제약학적 조성물, 및 글루타메이트성 신경 전달의 자극 독성 (excitotoxicity) 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료에 대한 이들의 용도에 관한 것이다.
다음의 논고, 실시예 및 약리학은 본 발명을 설명하려는 것이지 한정하려는 것이 아니다.
방법 및 결과
삼차고리 " 피리도 - 프탈리진 디온 "의 분류 Ⅰ과 Ⅱ 의 기본구조
R1 /R2 = H 및 /또는 할로겐
R1 /R2 = H 및 /또는 O-CH3
R1 /R2 = H 및 /또는 메틸렌디옥시
화학
디메틸 퀴놀린 - 2,3 - 디카르복실레이트 1 - 옥사이드(3)의 일반적 제조방법
무수 메탄올(40 ml) 내의 2 - 니트로벤즈알데히드(1)(25 mM) 와 나트륨(27 mM)의 차가운(얼음 용기)용액을 무수 메탄올(1O ml)내의 디메틸(디에톡시포스핀일) 숙시네이트(2)(30 mM, S. Linke et al., Lieb. Ann. Chem., 1980(4), 542에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액으로 30 min동안 처리한다. 결과적인 어두운 색의 용액을 0 - 5℃에서 1.5 h 동안 교반시킨 후, 용매는 낮은 압력에서 증발시키고 잔여물을 아세트산 에틸과 물사이에 분배시킨다. 아세트산 에틸을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 낮은 압력에서 증발시킨다. 잔여물을 이소프로판올로 부터 재결정화하여 회색이 도는 흰색 (또는 밝은 노란색) 분말로 표제 화합물인 디메틸 퀴놀린 - 2,3 - 디카르복실레이트 1 - 옥사이드(3)을 얻는다.
화합물(3)의 물리적 특성 및1H-NMR 스펙트럼 데이타를 표 1 과 2 에 제시하였다.
a. 5 - 브로모 - 4 - 클로로 - 2 - 니트로벤즈알데히드 (1f).
O - 5℃에서 황산(40ml) 와 질산 나트륨(2.66 g, 31.3 mM)의 혼합물에 3 - 브로모 - 4 - 클로로벤즈알데히드(6.25 g, 28.5 mM)을 첨가한다.
결과적 혼합물을 7 h 동안 실온에서 교반시킨 다음 차가운 물(300 ml)로 희석시킨다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 건조하여 분말로 얻는다. 이 물질을 이소프로판올과 물(2 : 1) 의 혼합물로부터 재결정화하여 밝은 노란색 분말로 녹는점 81 - 82 ℃ 인 표제 화합물 2 - 니트로벤즈알데히드(1 f)(3.6 g, 51.5%)을 얻는다.
b. 4 - 브로모 - 5 - 클로로 - 2 - 니트로벤즈알데히드 (1g).
4 - 브로모 - 3 - 클로로벤즈알데히드(2.97 g, 13.5mM) 로 부터 시작하는 것 외에 (a)방법을 사용하여 밝은 노란색의 분말로 녹는점 95 - 98 ℃인 표제 화합물 1 g 을 얻었다(1.9 g, 53.0%).
디메틸 퀴놀린 - 2,3 - 디카르복실레이트(7)의 일반적 제조방법
무수 클로로폼 (10O ml) 내의 N - 옥사이드(3)(1O mM) 과 삼염화인(30 mM) 의 용액을 7 h 동안 환류시킨다. 용매를 낮은 압력하에서 제거하고 잔여물을 아세트산 에틸과 물 사이에 분배시킨다. 유기층은 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 낮은 압력하에 증발시킨다. 잔여물을 이소프로판올로 부터 재결정화하여 회색이 도는 흰색(또는 밝은 노란색)분말로 표제 화합물인 디메틸 퀴놀린- 2,3 - 디카르복실레이트(7)을 얻는다.
화합물(7)의 물리적 특성과1H-NMR 스펙트럼 데이타를 표 3 과 4 에 제시하였다.
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드(5)의 일반적 제조방법
아르곤 대기하에 히드라진 수소화물(15 mM)을 비등시킨 에탄올(25 ml)내의 디메틸 퀴놀린 - 2,3 - 디카르복실레이트 1 - 옥사이드(3)(5 mM)의 교반용액(또는 현탁액)에 첨가하고 혼합물을 어두운 침전물이 형성되는 3 h 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 여과하고 수거한 고체를 에탄올과 에테르로 세척한 다음 건조시켜 히드라진 염(4)을 얻는다. 이 물질을 70 - 110 ℃에서 3 h 동안 아세트산(15 ml) 내에서 교반시키고 실온까지 냉각 후 혼합물을 물(45 ml)로 희석시킨 다음 여과하여 고체를 모은다. 수거한 고체를 에탄올로 세척하고 건조시켜 어두운 노란색의 고체를 얻는다. 이 물질을 디메틸포름아미드로 부터 여러번 재결정화하여 주황색 분말로 표제 화합물인 피리다지노[4, 5 - b]퀴놀린 5 - 옥사이드(5)를 얻는다.
화합물(5)의 물리적 특성과1H-NMR스펙트럼 데이타는 표 5 와 6에 제시하였다.
1, 4 - 디옥소 - 1,2,3,4 - 테트라히드로피리다지노 [4, 5 - b] - 퀴놀린 (9)의 일반적 제조방법
히드라진 수소화물(30 mM)을 비등시킨 에탄올(25 ml) 내의 디메틸 퀴놀린 - 2,3 - 디카르복실레이트 (7) (5 mM) 의 교반용액 (또는 현탁액) 에 첨가하고 혼합물을 침전물이 형성되는 8 h 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 여과하여 수거한 고체를 에탄올과 에테르로 세척한 다음 건조시켜 히드라진 염(8)을 얻는다. 이 물질을 70 - 100。C 에서 3 h 동안 아세트산(15 ml)내에서 교반시키고 실온까지 냉각 후 ,혼합물을 물 (45 ml) 로 희석시키고 여과하여 고체를 모은다. 수거한 고체를 에탄올과 에테르로 세척하고 건조하여 노란색 분말로 표제 화합물인 피리다지노 [4, 5 - b] 퀴놀린 (9) 을 얻는다.
화합물(9)의 물리적 특성 및1H-NMR스펙트럼 데이타를 표 7 과 9 에 제시하였다.
4 - 히드록시 - 1 - 옥소 - 1,2 - 디히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 5 - 옥사이드 콜린 염 (6) 과 1,4 - 디옥소 - 1,2,3,4 - 테트라히드로피리다지노[4, 5 - b] - 퀴놀린 콜린 염 (10)의 일반적 제조 방법
수산화 콜린(10.5 mM, 메탄올 내의 45 중량 % 용액)을 메탄올(50 ml)내의 피리다지노[4, 5 - b] 퀴놀린 (9) 또는 N - 옥사이드(5) 에 첨가한다. 결과적 용액을 회전 증발기를 이용해 농축시키고 고체 잔여물을 에탄올로 부터 재결정화하여 흡습성의 주황색 (또는 붉은색) 분말로 표제 화합물인 콜린 염 (10) 또는 (6) 을 얻는다.
화합물 (6) 과 (10) 의 물리적 특성 및1H-NMR 스펙트럼 데이타는 표 9, 10 및 11, 12 에 각각 제시하였다.
약리학
시험관내
수용체 결합 연구
막 표본 및 단백질 결정
Foster 및 Wong (1987) 문헌에 따라 조직표본을 만들었다. 수컷 스프레그 - 돌레이 랫 (200 - 250 g) 을 단두시키고 신속히 뇌를 제거하였다. 피질을 해부하고 유리 - 테플론 균질기를 사용하여 얼음같이 차가운 0.32 M 수크로스 20 부피내에 균질화하였다. 1,00O X g 에서 10 분간 균질물을 원심분리하였다. 펠릿은 버리고 상청액을 20,000 X g 에서 20 분간 원심분리하였다. 결과적으로 생성된 펠릿을 20 부피의 증류수에 재현탁하고 8000 X g 에서 20 분간 원심분리하였다. 상청액과 담황갈색 피막을 5 mM 트리스 - HCl, pH 7.4 의 존재하에서 3 회 원심분리하였다 (48,000 X g, 20 분간). 모든 원심분리 단계는 4 ℃ 에서 수행하였다. 5 부피의 5 mM 트리스- HCl, pH 7.4 에 재현탁한 후, 검정일 까지 막 현탁물을 - 80 ℃ 에 신속히 냉동시켰다. 검정일에 막 현탁물을 해동시키고 5 mM 트리스 - HCl, pH 7.4 내에 재현탁하여 4 회 세척한 다음 48,000 X g 에서 20 분간 원심분리하였다. 최종 펠릿을 검정 완충액에 현탁하였다.
최종 막 표본내 단백질의 양은 Lowry (1951) 의 방법을 일부 변형시켜서 측정하였다 (Hartfree, 1972). 50 μl 의 단백질 시료 (3 중으로 만듬) 에 증류수를 가하여 1 ml 로 희석하고 50O ml 1 N NaOH 와 50Oml 물내에 2 g 의 주석산 칼륨 나트륨과 1OO g Na2CO3를 함유하는 용액 O.9 ml 로 처리하였다. 블랭크 및 표준 (소 혈청 알부민 포함) 을 동일한 방식으로 개시하였다. 시험관을 50 ℃ 수조에 10 분간 둔 다음 실온에서 식혔다. 90 ml 물과 1Oml 1N NaOH 내에 2 g 주석산 칼륨나트륨과 1 g CuSO4X 5H2O 를 함유하는 용액 1OO μl 를 가하였다. 시료를 최소한 10 분간 실온에 방치해 둔 다음 혼합하는 중에 3 ml 의 폴린 - 시오칼토우 (Folin - Ciocalteu) 시약 (15 ml 물로 희석된 시약 1 ml) 을 신속히 가하였다. 시험관을 다시 50。C 에서 10 분간 데운 후 실온으로 식혔다. 그런 다음 1 cm 쿠베트내 흡광도를 650 nm 에서 읽었다. 본 연구를 위해 사용된 최종 단백질 농도는 100 내지 250 μg/ml 였다.
아래의 두 결합 검정시 밀리포어 필터 시스템을 사용하여 항온을 종결시켰다. 일정 진공하의, 슬레이처 앤드 슈엘로 부터 수득한 유리 섬유 필터 상에서 시료, 3 중 시료 모두를 얼음같이 찬 검정 완충액 2.5 ml 로 3 회 헹구었다. 분리 및 헹굼 후 필터를 섬광액체 (5 ml ; 울티마 골드) 내에 담그고 필터에 유지되어 있는 방사능을 종래의 액체 섬광 계수기 (휼렛 팩카드, 리퀴드 신틸레이션 애널라이저) 를 사용하여 측정하였다. '총 결합' 은 어떠한 부가물도 존재하지 않을 때의 방사성리간드 결합의 절대량인 반면 '비-특이' 결합은 고농도의 경쟁자가 존재할 때 측정한 것이다.
[3H]5,7 - DCKA 결합 검정
이전의 그룹으로 부터 변형된 방법에 따라 실험을 수행하였다 (Canton et al., 1992 ; Yoneda et al., 1993 참조). 1O mM 트리스 - HCl, pH 7.4 에 막을 현탁한 다음 항온하였다. 항온 시간은 4 ℃ 에서 45 분이었다. 0.1 mM 의 비표지 글리신을 부가함으로써 [3H]5,7- DCKA 의 비-특이 결합은 분명해졌다. 정지-용액 (stop-solution)은 1O mM 트리스 - HCl 과 1OmM 황산 마그네슘, pH 7.4를 함유했다. 가능한 한 신속히 여과를 수행하였다. 1O nM 의 고정된 [3H]5,7 - DCKA 농도로 치환 실험을 수행하였다. 시험 화합물을 물 또는 DMSO에 희석시키고 최소한 5가지 다른 농도로 가하였다.
[3H]글리신 결합 검정
Kessler 및 공동 연구가들이 기술한 방법 (1989) 에 따라 [3H]글리신 결합 검정을 수행하였다. 이미 기술한 바와 같이 랫 피질막을 제조하여 최종 펠릿을 50 mM 트리스 - 아세트산염, pH 7.4 에 현탁하였다. 최소한 5가지의 다른 농도로 된 시험 화합물을 100 μM 스트리크나인 존재하에서 4。C, 30 분간 20 nM [3H]글리신과 함께 항온하였다. 모든 화합물을 각각 물 또는 DMSO 내에 용해시켰다. 항온 혼합물에 1OO μM 글리신을 포함시켜 비-특이 결합을 측정하였다. 2 ml 의 정지용액 (10 mM 황산마그네슘, pH 7.4 를 함유하는 50 mM 트리스 - HCl, ＜ 2 ℃ 로 식힘) 으로 시료를 희석하고 이어서 2.5 ml 완충액으로 더 헹굼으로써 항온을 종결시켰다. 가능한 한 신속히 여과를 수행하였다.
결과
시험 화합물 중 8개가 [3H]-DCKA 검정에서 IC50≤ 1 μM 이었다 (표 13 참조). [3H]-글리신 검정에서 6개의 선택된 화합물의 잠재능력은 첫 눈에 더 커 보이지만 많은 Kds 차이 (나타나 있지 않음) 를 반영하는 것은 아니다. 특별히 흥미 있는 화합물 쌍들 중에서, 분류 Ⅱ 화합물이 [3H]-DCKA 검정에 있어 분류 Ⅰ 화합물 보다 더 큰 친화력을 가졌다. 이 차이는 [3H]-글리신 검정에서는 그렇게 분명하지 않았다.
패취 클램프
방법
랫 배자 (E20 내지 E21) 로 부터 상구 (superior colliculi) 를 수득한 다음, 얼음 위에 있는 무칼슘 및 무마그네슘의 행크의 완충 염 용액(집코에서 수득) 으로 옮겼다. 세포를 O.O5 % DNAase/O.3 % 오보뮤코이드 (시그마에서 구입)내에 기계적으로 해리시키고 0.66 % 트립신/ 0.1 % DNAase (시그마) 와 함께 15 분 예비 - 배양하였다. 해리된 세포를 18 G 에서 10 분간 원심분리한 다음 최소 필수 배지(집코)에 재현탁하여 폴리 - L - 리신 (시그마) - 예비피복된 플라스틱 페트리 접시 (팔콘에서 구입) 상에 200,000 세포 cm-2농도로 평판화하였다. 5 % 송아지 태아혈청과 5 % 말 혈청 (집코) 이 보충된 NaHCO3/HEPES - 완충된 최소 필수 배지를 세포에 공급하고 5 % C02, 95 % 습도로 37℃ 에서 배양하였다. 시험관내 약 7 일 후에 시토신 - β - D - 아라비노푸라노시드 (20 μM 시그마)를가하여 신경교 유사분열을 억제시킨 다음 배지를 완전히 교환하였다. 그 다음 매주 2 회 부분적으로 배지를 교환하였다. 이들 실험을 위해 상기 배양물을 선택하였는데, 왜냐면 그것이 전압 - 의존성 및 운동성 실험에 절대적인 필요 조건인 매우 안정한 기록 조건을 제공하기 때문이다. 게다가, 비교적 작은 신경원(체세포 15 - 20μm Φ)이 농도 클램프 실험에 대한 완화된 확산 문제를 최소화하기에 이상적으로 적합하다.
EPC - 7 증폭기 (리스트에서 구입) 의 도움을 받아 실온에서 (20 - 22。C) 전체 세포 양식에 있어 연마 유리전극(4 - 6 mΩ)을 이용하여 이들 신경원으로 부터 패취 클램프 기록을 만들었다. 보통의 유출을 갖는 빠른 과융해 시스템으로 만들어진 커스텀 (custom) 의 채널을 돌려 시험 물질을 가하였다 ( 10 - 20 ms 교환시간). 세포내 용액의 함량은 다음과 같았다 (mM) : CsCl (12O), TEACl (2O), EGTA (1O), MgCl2(1), CaCl2(0.2), 글루코스 (10), ATP (2), cAMP (0.25) ; CsOH 또는 HCl 로 pH를 7.3 으로 맞추었다. 세포외 용액은 다음의 기본 조성을 가졌다 (mM) : NaCl (140), KCl (3), CaCl2(0.2), 글루코스 (10), HEPES (10), 수크로스 (4.5), 테트로도톡신 (TT X 3*10-4). 대부분의 실험에서 글리신 (1 μM) 은 모든 용액에 존재했다 삼환식화합물 "피리도 - 프탈라진 디온(pyrido-phtalazin dione)" 의 글리신 - 의존성을 시험하기 위한 실험은 연속적으로 글리신의 농도를 증가시키면서 수행하였다(1-1OμM).
결과
5 쌍의 삼환식화합물 "피리도 - 프탈라진 디온" 은 낮은 μM 범위에서NMDA(2OO μM)에 대한 내부 전류에 대항하는 IC50을 가졌는 데, 일반적으로 분류 Ⅱ 화합물이 분류 Ⅰ 화합물보다 약 2 - 3 배 더 많은 효력을 나타냈다 (표 14a). 이들 중 가장 많은 효력을 나타낸 것은 Mrz 2/502 및 Mrz 2/514 였다. 이 효과는, 글리신 농도가 증가할 때 농도 - 반응 곡선의 평행 이동에 의해 입증되는 바와 같이 글리신B위치에서 매개되었다. 따라서 쳉 - 프루소프 관계에 따라 평가한 Mrz 2/502의 kbs는 글리신 1, 3 및 10 μM 과 비슷했다 (각각, 80, 124 및118 nM). 게다가, Mrz 2/501 및 2/502 의 효과는 전압 - 의존성이 아니었다. 시험된 모든 화합물은 피크 전류에 대항하는 것 보다 평형상태 전류에 대항하여 약 3 - 10 배 더 많은 효력을 나타냈다. 콜린 유도체가 시험관내 유리 산과 비슷한 효력을 가졌다(표14b).
대조적으로, 이들 효력 있는 글리신B길항제 중 단지 3 개 만이 AMPA (1OO μM) 에 대한 내부 전류의 매우 약한 길항제였다. Mrz 2/502, 2/514 및 2/516 은 피크 AMPA 유도된 전류에 대항하는 각각 25, 73 및 18 μM의 IC50s 를 가졌지만, 모두 IC50s ＞ 1OO μM 인 플래토우 전류에 대항하여 본질적으로 불활성이었다(표14a). 비록 이 작용 프로필은 비록 매우 약할지라도, 피크 비 - 감도된 상태, 즉 수용체의 낮은 친화력 상태를 우선적으로 차단시키는 경쟁적 AMPA 수용체 길항제에는 전형적이다 (Parsons et a1., 1994 참조)
시험관내 자극독성
방법
피질 신경원의 분리는, 17 - 19 일 임신되어 있는 태아 랫을 사용하는 것을 제외하고는 패취 클램프 기록에 대해 기술한 바와 유사했다. 폴리 - D - 리신 0.025 mg/ml 로 피복된 24 - 다중웰 (그레이너에서 구입) 에 300,000 세포/웰의 농도로 신경원을 평판화하였다. 10 % 열 불활성화된 송아지 태아 혈청 (집코에서 구입) 이 보충된 둘베코의 변형된 필수 배지 (DMEM, 집코) 에 세포를 배양하였다. 배양물을 5 % CO2상태로, 37 ℃ 에 유지시켰다. 1 주 후 먼저 배지를 교환한 다음 3 일마다 신선한 배지로 상기 배지의 반을 교환하였다. 17 일 된 배양물을 실험에 사용하였다.
0.5 mM NMDA/1 μM 글리신과 시험될 약물을 함유하는 무혈청 MEM - N2 배지 (Bottenstein 1979) 에서 EAA 에 대한 노출을 수행하였다. NMDA를 가하기 전에 15 분간 약물 및 1 μM 글리신과 함께 세포를 예비 - 배양하였다. 24시간 후 위상대비 현미경 하에서 세포독성 효과를 형태학적으로 조사하고 LDH 의 유출을 측정함으로써 생화학적으로 정량하였다.
Wroblewski 및 La Due (1955) 의 방법에 따라 24 시간 후 상청액에서 LDH 의 활성도를 측정하였다. 간단히 설명하면, 실온에서 피루브산 나트륨 (22.7 mM) 과 NADH (0.8 mg/ 1O ml) 를 함유하는 0.9 ml 인산나트륨 완충액 (pH = 7.5) 에 상청액 0.1 ml 를 가하였다. 콘트론 스펙트로포토미터로 340 nm 에서 10분 동안 피루브산염이 락트산염으로 전환되는 것을 기록하였다.
결과
완전한 농도 - 반응 곡선은 아직 유용하지 않다. 그러나, Mrz 2/501 및 Mrz 2/502 의 저 μM 농도가 시험관내 효과적인 신경보호제 였는데, Mrz 2/502가 더 많은 효력을 갖는 것으로 여겨진다(표 15 참조)
생체내
항경련성 활성
목적
항경련성 효과를 평가함으로써 시험 인자의 NMDA 수용체 길항적 성질을 평가하기 위한 것이다. 부가적으로, 항경련성 활성이 지속되는 중에 저해제, 즉 프로베니시드를 사용하여, 뇌로 부터 시험 인자를 제거시 유기산 수송인자의 역할을 평가하였다.
방법
우리 당 10 - 15 마리 씩 가둔 수컷 알비노 스위스 마우스(19 - 21 g)를 NMDA 치사 시험에 사용하였다(Leander et al, 1988 참조). 펜틸린테트라졸(PTZ) - 유도성 경련을 일으키기 위해 우리 (58 X 38 X 20 cm) 당 40 마리 씩 가둔 수컷 알비노 스위스 마우스 (25 - 34 g) 를 최대 전기쇼크 (MES) 에 사용한 반면 운동성 장애 시험을 위해서는 우리 당 5 마리 씩 가둔 NMR 암컷 마우스(18 - 28g)를 사용하였다. 12 - 시간의 명 - 암 주기(오전 6시에 밝게 함) 하, 조절온도(20 ± 0.5 ℃)에서 임의로 모든 동물에 물과 사료를 공급하였다. 모든 실험은 오전 10시에서 오후 5시 사이에 수행하였다. 비록 정기적이지는 않을지라도 경련이 유도되기 전에 시험 인자를 15분간 i.p 주사하였다 (하기 참조). NaOH를 가한 식염수에 Mrz 2/502를 용해하였다. 대부분의 그외 인자들은 다음 용액에 용해하였다 : 0.606 g 트리스 ; 5.0 g 글루코스 ; 0.5 g 트윈 80 ; 및 95 ml 물. 콜린 및 테트라메틸암모니움 염은 증류수에 용해하였다.
마우스 NMDA - 유도성 경련 시험에 있어, 먼저 NMDA에 대한 투여량 - 반응 관계를 수행하여 ED97투여량을 결정한 다음 길항적 성질을 시험하는 데 사용하였다. NMDA의 ED97투여량을 주사한 후 동물을 작은 우리(20 X 28 X 14 cm)에 두고 20 분간 관찰하였다. 간대성 경련 및 긴장성 발작 보다 우선하여 사망할 때가 약리학적 종점이었다.
90 mg/kg (i.p) 투여량으로 펜틸렌테트라졸을 주사하였다. 일반적인 긴장성 경련의 존재가 30 분간 기록되었는데, 이 변수가 간대성 경련보다 NMDA수용체 길항제에 더 민감하기 때문이다. 뒤쪽 사지가 뻗으므로써 긴장이 존재할 때가 약리학적 종점이었다.
각막 전극을 통해 MES (10O Hz, 0.5초의 쇽 지속기간, 50mA의 쇽강도, 0.9 ms 의 충동 지속기간, 유고 배실) 를 가하였다. 긴장성 경련의 존재가 기록되었다 (몸에 대한 최소한의 각도가 90。인 뒷 발의 긴장성 신장). 시험인자 제거시 유기산 수송의 역할(작용 지속)을 평가하기 위해, 시험 인자 투여 30 분 전에 프로베니시드(200 mg/kg)를 부가적인 실험 마우스에 주사하였다. 이 목적은 특정 투여량 반응을 위한 리치필드 윌콕손 (1949) 시험을 사용하여 기록된 모든 변수에 대한 ED50을 수득하고자 하는 것이었다.
결과
시험된 화합물 중에서 단지 4 개의 화합물, 분류 Ⅱ 모두가 M.E.S. 시험에 i.p. 로 제공되었을 때 효과적이었다 (Mrz 2/499, Mrz 2/502, Mrz 2/516 및 Mrz 2/514, 표 16a 참조). 관련된 분류 Ⅰ 화합물은 불활성이었다. 4개의 화합물 모두 매우 짧은 생체내 반감기를 가졌다. PTZ 시험이 i.p 제공된 글리신B길항제의 활성도에 대해 더 민감한 모델인 것 처럼 여겨지는 데, 실제로 동일한 분류 Ⅱ 화합물은 2 - 4 배 더 적은 투여량에서 활성인 반면 분류 Ⅰ 화합물은 여전히 불활성이었다 (표 16a).
이와 동일한 N-산화물 유도체의 콜린 염(구조 Ⅱ)은 세 모델 모두에서 분명한 항경련 활성도를 가졌으나, 그것의 비 - N - 산화물 유도체는 불활성이거나 아니면 약한 활성이었다(표16b). 더우기 콜린 염은 더 긴 작용 지속기간을 갖는 것 같다. 프로베네시드 주사는 모든 시험 인자의 항경련 작용 지속기간을 상당히 연장시켰다. 예를들어 2/514 및 2/570 의 반감기는 프로베네시드가 없을 때에 각각 약 40 및 80 분이었다. 프로베네시드가 존재할 때에 반감기는 각각 약 180분 및 210 분으로 연장되었다. 따라서, 뇌 밖으로 맥락막총내의 유기산 수송이 시험 화합물의 짧은 작용 지속기간에 중요한 역할을 하는 것 같다. 사용된 투여량(200 mg/kg)의 프로베네시드는 그 자체만으로 MES - 유도성 경련에 독립적으로 영향을 미치지 않는다.
생체내 척수 신경원에 대한 EAA 작용물질의 미량식전기영동 적용
AMPA 및 NMDA 의 미량식전기영동 적용에 대한 랫 척수의 단일 신경원 반응에 대항하여 i.v. 투여를 이용함으로써 생체내 NMDA 수용체 길항제로서 작용하는 이들 글리신B길항제의 능력을 평가하였다. 분류 Ⅱ 화합물 Mrz 2/502 및 Mrz 2/516이 각각 1.2 및 1.8 mg/kg i.v.의 ID50을 갖는 효력있는 생체내 NMDA 수용체 길항제인 반면 모(parent) 분류 Ⅰ 화합물은 16 mg/kg i.v 까지에서도 완전히 불활성이었다. 이와같은 분명한 선택성의 결여가 시험관내 검정과 대조적일지라도, 3 - 4 배 더 많은 투여량 역시 AMPA에 대한 반응에 길항적이었다(표 17a).
콜린염은 이 모델에서 i.v. 투여에 따라 유리산과 대략 등력성이었지만 NMDA 대 AMPA에 대해 약간 더 선택적이었다(표 17b). 다시한번, 비 - N - 산화물 유도체(분류 Ⅰ 화합물)는 불활성이었다.
논의
4 개의 분류 Ⅱ 화합물 Mrz 2/499, 2/501, 2/514 및 2/516 은 시험관 내 글리신B길항제이며 그것과 관련된 모분류 Ⅰ 화합물(Mrz 2/585, 2/501, 2/503 및 2/519) 보다 훨씬 더 우수한 생체내 전신성 및/또는 CNS 유용성을 갖는다. CNS 에 대한 접근은 오늘날 까지 드러난 거의 모든 글리신B길항제에 대한 중요한 문제점이지만, 이 새로운 종류의 화합물이 이와 같은 주요 장애를 극복했으며 따라서 치료학적으로 관련된 글리신B길항제이다.
부가 염
화합물 5, 6, 7, 8, 9 및 10 에 대해서 본원 이전에 기술된 방법을 이용하여, 4차 아민류(예를들어, 4-테트라메틸암모니움, 4-테트라에틸암모니움), 4 차 아미노알콜류(예를들어, 콜린) 또는 4차 아미노산(예를들어, N, N, N-트리메틸세린)으로 부가 염을 제조한다. 콜린 및 4-테트라메틸암모니움(4-NH3) 염이 실질적으로 생체내 이용율을 증진시키므로 바람직하다.
제약학적 조성물
본 발명에 따른 화합물은, 본 발명의 활성 화합물 외에 제약학적으로 용인가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물로 제조될 수도 있다. 그와 같은 조성물은 경구 또는 비경구 경로를 통해 살아 있는 동물, 특히 살아 있는 사람에게 투여될 수 있다. 예를들어, 경구 투여용의 고형 제제나 제약학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말 또는 과립의 형태일 수 있다. 그와 같은 고형 제약학적 제제형에 있어, 활성 물질 또는 그것의 약물전구체는, 최소한 하나의 사탕수수 설탕, 락토스, 전분, 활석 또는 합성 또는 천연 고무와 같은 제약학적으로 용인가능한 희석제 또는 담체, 젤라틴 같은 결합제, 스테아르산 나트륨 같은 윤활제, 및/또는 중탄산 나트륨 같은 붕괴제와 혼합된다. 지속적인 방출 효과를 가능하게 하기 위해, 히드로콜로이드나 그외 중합체와 같은 물질을 제약학적 조성물내에 포함시킬 수 있다. 본 기술 분야에서 진부한 바와 같이, 윤활제나 완충제 같은 부가 물질역시 가할 수 있다. 원한다면, 정제, 환제 또는 과립을 장용제피(enteric coating)시킬 수도 있다. 경구 적용을 위한 액체는 물과 같이 주로 사용되는 비활성 희석제를 포함하여, 리포좀, 에멀션, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 부가적으로, 그와 같은 액체 제약학적 조성물은 습윤제, 에멀션화제, 분산제 또는 일반적인 표면 - 활성화제 뿐만 아니라 감미제, 향료 또는 향기 - 부여 물질을 포함할 수도 있다.
비경구 적용에 적합한 제제는, 특히 무균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 리포좀 또는 에멀션일 수 있다. 이와 같은 제약학적 조성물의 외양을 위해 이미 알려진 다수의 부가 물질은 제약학적으로 용인가능한 희석제 또는 담체 물질로서 이용될 수 있다.
본 발명 제제의 활성 화합물의 정확한 투여량은 의도하는 적용 양식 및 치료 지속기간에 좌우하여 다양할 수 있는데, 특히 주치의나 수의사에 의해 전용되는 것 같다. 본 발명의 활성제는 명백히 투여를 위해 다른 약리학적 활성제와 함께 결합될 수도 있다.
본 발명의 조성물에 있어, 조성물내 활성제 또는 활성제들의 비율은 매우 다양할 수 있는데, 단지 본 발명의 활성 성분이나 그것의 약물 전구체가 유효량을 구성하거나 제공하는 것, 즉 적합한 유효 투여량이, 사용되는 투여 형태와 양립하여 수득되도록 하는 것이 필요하다. 분명히 몇몇 개별 활성 화합물 뿐만 아니라 몇몇 투여량 형태는 동시에 또는 대략 같은 때에 투여될 수 있거나 동일한 제약학적 조성물이나 제제형으로도 투여될 수 있다.
치료 방법
이미 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 특히, 제약학적 조성물이나 그것의 제제형 형태로, 경구 또는 비경구 투여에 적합하며, 특별한 경우에 있어 매일 투여량 뿐만 아니라 정확한 개별 투여량은 담당의사나 수의사의 지시에 따라서 잘 - 확립되어 있는 의학 및/또는 수의학 원리에 따라 결정된다.
경구 및 비경구 투여 이외에, 직장 및/또는 정맥내 투여를 이용할 수도 있으며, 경구 투여가 바람직할지라도 비경구 투여가 관계되는 경우에 투여량은 일반적으로 상당히 감소된다. 반복 또는 분할 투여량 형태로 대략 1 - 3 g/일의 양이 적합하다. 약 0.5 - 약 10 g/일의 더 넓은 범위가 이용될 수도 있는데, 이것은 개인적인 환경에 좌우한다. 비록 500 mg 의 유효성분이 정제 사용에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌으나, 개별 투여량은 약 200 에서 1,000 mg 으로 다양한데, 물론 정제 사용으로 제안된 500 mg 을 경구적으로, 예를들어 1 일에 1 내지 3 회 투여할수 있다. 하나 이상의 정제를 단일 투여량으로 투여할 수 있음은말할 나위도 없는데, 왜냐하면 상기 - 확인된 1 - 3 g/일의 매일 경구 투여량을 달성하기 위해 필요할 것이기 때문이다.
이미 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약물 전구체는 살아있는 사람을 포함하는 살아있는 동물에게, 여러 방법 중 어떤방법으로도 예를들어, 캡슐이나 정제로서 경구적으로, 무균용액이나 현탁액 형태로서 비경구적으로, 또는 작은환약 이식에 의해, 어떤 경우에 있어 무균용액의 형태로서 정액내로 투여될 수 있다. 그외 분명한 투여방식은 피부적으로, 피하적으로, 협측에, 근육내 및 복강내이며, 특별한 투여 방식은 평소와 같이 담당 의사나 수의사에 의해 선택될 것이다.
따라서, 본 발명은 새로운 피리도 - 프탈라진 디온 화합물 및 그것의 제약학적 조성물 뿐만 아니라 그것으로 글루타메이트성 신경전달의 자극독성 및 기능부전과 관련된 신경계 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이것은 총괄적으로 종래 기술에서 충분하게 해결되지 않은 이미 존재하는 문제점에 대한 대망의 해결법을 제공한다.
본 발명은 기술되어 있는 정확한 화합물, 조성물, 제조방법 또는 과정으로 제한하려는 것은 아니며, 본원에서 다양한 변형 및 수정이 일어날 수 있음은 본 발명에 속하는 기술분야의 숙련자에게 분명할 것이므로 본 발명은 첨부한 청구의 범위에 대해 합법적으로 용인될 수 있는 완전한 범위로만 제한된다.
실시예 누락
산업상이용가능성 누락

Claims (14)

  1. 다음의 화학식 Ⅰ 을 가지는 피리딜 - 프탈라진 디온 중에서 선택한 화합물 또는 이의 제약학적으로 적합한 염 :
    화학식 Ⅰ
    여기서,
    R1 과 R2 는 수소, 할로겐 및 메톡시 중에서 선택하거나 R1 과 R2가 함께 메틸렌디옥시를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 염은 콜린 및 4-테트라메틸 암모늄 염 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 다음 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로-피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7, 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1 , 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드, 및 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염.
  4. 제 2 항에 있어서, 다음 중에서 선택함을 특징으로 하는 화합물 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로-피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린염,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    7, 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1 , 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염, 및
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염.
  5. 활성 성분으로 효과적인 글리신B길항작용량의 제 1 항의 화합물을 제약학적으로 적합한 운반체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
  6. 활성 성분으로 효과적인 글리신B길항작용량의 제 1 항의 화합물을 콜린 염 형태로 제약학적으로 적합한 운반체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
  7. 활성 성분으로 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용으로 포함하는 제약학적 조성물 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7, 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-옥소-1 , 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드, 및
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드, 또는 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염.
  8. 활성 성분으로 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 포함하는 제약학적 조성물 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린염,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    7, 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염, 및
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염.
  9. 제 1 항의 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물의 글루타메이트성 신경전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료 방법.
  10. 콜린 염 형태의 제 1 항의 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물의 글루타메이트성 신경전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료 방법.
  11. 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물의 글루타메이트성 신경전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료 방법 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드,
    7, 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1 , 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀 린 5-옥사이드,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드, 및
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드, 또는 상기한 화합물의 제약학적으로 적합한 염.
  12. 다음 중에서 선택한 화합물을 효과적인 글리신B길항작용량으로 살아있는 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 살아있는 동물의 글루타메이트성 신경전달의 자극 독성 및 기능 부전과 관련된 신경계 질병의 치료 방법 :
    4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로-피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린염,
    8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    8-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염,
    7 , 8-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀 린 5-옥사이드 콜린 염,
    7-브로모-8-클로로-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염, 및
    7-클로로-8-브로모-4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드 콜린 염.
  13. 디메틸 퀴놀린-2, 3-디카르복실레이트 1 - 옥사이드(3)를 히드라진 수소화물과 반응시켜 히드라진 염(4)으로 전환하여 결과적인 히드라진 염(4)을 가수분해하여 원하는 4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드(5)를 생성하는 단계를 포함하는 4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드(5)의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 생성된 4-히드록시-1-옥소-1, 2-디히드로피리다지노[4, 5-b]-퀴놀린 5-옥사이드(5)를 수산화 콜린과 반응시켜 콜린 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
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