DE60100855T2 - 1,8-naphthalimid imidazo[4,5,1-de]acridone mit antitumorwirkung - Google Patents
1,8-naphthalimid imidazo[4,5,1-de]acridone mit antitumorwirkung Download PDFInfo
- Publication number
- DE60100855T2 DE60100855T2 DE60100855T DE60100855T DE60100855T2 DE 60100855 T2 DE60100855 T2 DE 60100855T2 DE 60100855 T DE60100855 T DE 60100855T DE 60100855 T DE60100855 T DE 60100855T DE 60100855 T2 DE60100855 T2 DE 60100855T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- acridin
- imidazo
- propyl
- benz
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 21
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- -1 hexahydropyrimidine-1,3-diyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 3
- NXEMJCVQOAVMLO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[(5-hydroxy-8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl-methylamino]propyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=C(O)C=C5C3=O)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 NXEMJCVQOAVMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBKGHHOHKKTKTE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-[(5-hydroxy-8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCCN2CCN(CC2)CCCNC2=C3C(=O)C=4C(N5C=NC(=C35)C=C2)=CC=C(C=4)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 RBKGHHOHKKTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQTBMAKBAOBZMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[methyl-[3-[[8-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl]amino]propyl]amino]propyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=C(C=C5C3=O)C(F)(F)F)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 OQTBMAKBAOBZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFUMQCSPOBALMH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N([N+](=O)[O-])C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 MFUMQCSPOBALMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNPSMCFWIPWZAM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-[(5-fluoro-8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl-methylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=C(F)C=C5C3=O)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SNPSMCFWIPWZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIDGPLIUYRFSJP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-[(5-hydroxy-8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl-methylamino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=C(O)C=C5C3=O)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JIDGPLIUYRFSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBGNGWUHJAEZHN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[4-[3-[(5-hydroxy-8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl]piperazin-1-yl]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(O)C=C7C5=O)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 ZBGNGWUHJAEZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BULIIVAGINZJDR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[4-[3-[[8-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl]amino]propyl]piperazin-1-yl]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(C=C7C5=O)C(F)(F)F)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 BULIIVAGINZJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPEDOFRPCKTTKS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[methyl-[3-[(8-oxo-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2,4,6,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl)amino]propyl]amino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=CC=C5C3=O)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GPEDOFRPCKTTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCZNTEYSUWKGIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[methyl-[3-[[8-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,14-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13(16),14-heptaen-10-yl]amino]propyl]amino]propyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCCN(CCCNC=2C3=C4N(C5=CC=C(C=C5C3=O)C(F)(F)F)C=NC4=CC=2)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 MCZNTEYSUWKGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZLZIDGBDMHPNB-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(C=C7C5=O)C(F)(F)F)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(C=C7C5=O)C(F)(F)F)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 PZLZIDGBDMHPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWYVHPGUXNHJPF-UHFFFAOYSA-N ac1l96in Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=CC=C7C5=O)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 QWYVHPGUXNHJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- BMXQUTWVFTVEGS-UHFFFAOYSA-N chembl1198722 Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(F)C=C7C5=O)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 BMXQUTWVFTVEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLTLBHMZNVBYDC-UHFFFAOYSA-N chembl1199652 Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=C(F)C=C7C5=O)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 SLTLBHMZNVBYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVIKWNHVXMHHHO-UHFFFAOYSA-N chembl371170 Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)N(CCCN3CCN(CCCNC=4C5=C6N(C7=CC=CC=C7C5=O)C=NC6=CC=4)CC3)C3=O)=C2C3=C1 KVIKWNHVXMHHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydroimidazo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NC=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- KYZVRSQPCBWTBN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-fluoro-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2Cl KYZVRSQPCBWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNDRHORZHFPLY-UHFFFAOYSA-N 138154-39-9 Chemical compound O=C1C2=CC(O)=CC=C2N2C=NC3=CC=C(NCCN(CC)CC)C1=C32 CUNDRHORZHFPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 4h-acridin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=CC(=O)C3)C3=NC2=C1 JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHQNUDEPVHVAL-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=N3 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=N3 IKHQNUDEPVHVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FLFLZYYDLIKGJQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,8-naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 FLFLZYYDLIKGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 230000002112 DNA intercalation Effects 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acenaphthylene Chemical compound C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ODMHQFLZYPMLAB-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-5-nitro-9-oxo-10h-acridin-2-yl) methyl carbonate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC(=O)OC)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O ODMHQFLZYPMLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEWVKWDZNHFAA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-7-fluoro-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1CN(CCN)CCN1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1N2 HPEWVKWDZNHFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKGXTHAHXWGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-aminopropyl(methyl)amino]propylamino]-7-fluoro-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(=O)C2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2NCCCN(CCCN)C ZVKGXTHAHXWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWDTJHNXOIDSY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitro-7-(trifluoromethoxy)-10h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2C(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2Cl GHWDTJHNXOIDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTSPNZJGMFEQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitro-7-phenylmethoxy-10h-acridin-9-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(C2=C3)=O)=C1NC2=CC=C3OCC1=CC=CC=C1 UTTSPNZJGMFEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSGITANPGZLSX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-methoxy-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1[N+]([O-])=O RRSGITANPGZLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMSCHUDFWULCU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-methyl-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC=C(C)C=C3NC2=C1[N+]([O-])=O QTMSCHUDFWULCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxy-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJQBTNCPWPHDZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methyl-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(C)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O JPJQBTNCPWPHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYHFGZESORVLR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methylsulfonyl-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O MBYHFGZESORVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NHUWXMNVGMRODJ-UHFFFAOYSA-P 10-methoxy-2-[2-[4-[1-[2-(10-methoxy-7h-pyrido[4,3-c]carbazol-2-ium-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-7h-pyrido[4,3-c]carbazol-2-ium Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C(C2=C3)=C1C=CC2=CC=[N+]3CCN(CC1)CCC1C(CC1)CCN1CC[N+]1=CC2=C(C=3C(=CC=C(C=3)OC)N3)C3=CC=C2C=C1 NHUWXMNVGMRODJ-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[3,2-a]carbazole Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOXFRSJRCGJLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound NCCN1CCN(CCN)CC1 PAOXFRSJRCGJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCN(CCCN)CC1 XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WVDRKFWRRXJDOA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C3=C2C1=CC=C3[N+](=O)[O-] WVDRKFWRRXJDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDQLWOKLLTUCB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(3-cyanoanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 KRDQLWOKLLTUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZDBPUWDIHKLA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(3-methoxyanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C(=C(Cl)C=CC=2[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 WGZDBPUWDIHKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVJQQLRAXASLP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(3-methylanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=C(Cl)C=2C(O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 NZVJQQLRAXASLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZOSGJXDWDZSW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-cyanoanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 XQZOSGJXDWDZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXNPDMJVMZFUIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-fluoroanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=C(F)C=C1 SXNPDMJVMZFUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUMPLVXSHCYVQG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methoxyanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=CC(Cl)=C1C(O)=O TUMPLVXSHCYVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMNGCIAIWURWIV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methoxycarbonyloxyanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)OC)=CC=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=CC(Cl)=C1C(O)=O JMNGCIAIWURWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUBCTKIBKXPNGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methylanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C(O)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZUBCTKIBKXPNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYMFPSAFJKBRG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-methylsulfonylanilino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=C(C(O)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O RHYMFPSAFJKBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXWPXUBPJPMNKV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitro-2-(4-phenylmethoxyanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XXWPXUBPJPMNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXFKMMUFVCUSMA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitro-2-[4-(trifluoromethoxy)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GXFKMMUFVCUSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGBHMIOJCGLBT-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrido[3,2-a]carbazole Chemical class C1=CN=C2C=CC3=C4CC=CC=C4N=C3C2=C1 PBGBHMIOJCGLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZQTPGFRJQMLZ-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydrotriazolo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NN=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 CZZQTPGFRJQMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKBNQWPBLMBMZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-nitro-9-oxo-10h-acridine-2-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC=C(C#N)C=C2C(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2Cl WXKBNQWPBLMBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZHOUVACAIPLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-nitro-9-oxo-10h-acridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C2=CC(C#N)=CC=C2C(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2Cl IXZHOUVACAIPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthalene Natural products C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- RUANQJMORZSBEK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,9-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C3C(C(=O)O)=CC=CC3=CC2=C1 RUANQJMORZSBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- CWNBRNSIRVKSDC-UHFFFAOYSA-N azonafide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N(CCN(C)C)C3=O)=O)=C4C3=CC=CC4=CC2=C1 CWNBRNSIRVKSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSMOYLSFUBTMV-UHFFFAOYSA-N ethidium homodimer Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2C(C)=[N+]1CCCNCCNCCC[N+](C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C11)=C1C1=CC=CC=C1 GTSMOYLSFUBTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- MDAMNGDFLFNXHY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-a]acridin-2-one Chemical class C1=CC=C2C=C(C=3C(=NC(N=3)=O)C=C3)C3=NC2=C1 MDAMNGDFLFNXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft das allgemeine Gebiet der Pharmazeutika und Krebschemotherapie, insbesondere die Gebiete der zytotoxischen Antitumormittel und DNA-interkalierenden Mittel. Die Erfindung betrifft auch die medizinische Chemie und das Gebiet der organischen Acridon- und 1,8-Naphthalimid-Chemie.
- Stand der Technik
- 1. Acridin-Interkalatoren
- Es wurde von einer Vielzahl von Verbindungen auf Acridin-Basis berichtet, welche Antitumoraktivität aufweisen. Cholody et al. beschrieben 5-[(Aminoalkyl)-amino]-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-one als eine neue Klasse von antineoplastischen Mitteln (Cholody et al., J. Med. Chem. 33: 49–52 (1990)); 8-substituierte 5-[(Aminoalkyl)-amino]-6H-v-triazolo[4,5,1-de]acridin-6-one als potentielle antineoplastische Mittel (Cholody et al., J. Med. Chem. 33: 2852–2856 (1990)); und Chromophor-modifizierte Imidazoacridinone und ihre Aktivität gegen murine Leukämien (Cholody et al., J. Med. Chem. 35: 378–382 (1992)). Capps et al. beschrieben 2-(Aminoalkyl)-5-nitropyrazolo[3,4,5-k1]-acridine als eine neue Klasse von Antikrebsmitteln (Capps et al.; J. Med. Chem. 35: 4770–4778 (1992)). Erst kürzlich gelangte ein 8-Hydroxyimidazo[4,5,1-de]acirdin-6-on, C1311, in das klinische Versuchsstadium (Burger et al., Br. J. Cancer 74: 1369–1374 (1996); idem Br. J. Cancer 81: 367–375 (1999)).
- Es wird angenommen, dass die DNA das primäre Ziel für diese Verbindungen ist und dass sie über Interkalation an die DNA binden. Es liegen schlüssige Beweise vor, dass die Interkalation von DNA durch diese Wirkstoffe die Aktivität der eukaryotischen Topoisomerase II unterbricht (Capranico und Zunino, Eur. J. Cancer 28A: 2055–2060 (1992), Beck et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 34 (Supp.): S14–S18 (1994), Nitiss und Beck, Eur. J. Cancer 32A: 958–966 (1996)).
- 2. Naphthalimid-Interkalation
- Braña et al. haben Naphthalimide mit basischen Seitenketten beschrieben, welche Antitumoraktivität aufweisen (Braña et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 4: 61–66 (1980); Eur. J. Med. Chem. 16: 207–212 (1981) ;
US 4 204 063 ;US 5 183 821 ). Beispiele, welche das klinische Versuchsstadium erreicht haben, schließen die Verbindungen Amonafide (Kornek et al., Eur. J. Cancer 30A: 398–400 (1994)) und Mitonafide (Rosell et al., Invest. New Drugs 10: 171–175 (1992); Llombart et al., ebd. 177–181). Eine Vielzahl anderer Naphthalimid-Derivate, darunter Nafidimid und Azonafide, wurden ebenfalls untersucht (Sami et al., J. Med. Chem. 39: 4978–4987 (1996) und darin zitierte Referenzen). - 3. Acridin und Acridon-Bisinterkalatoren
- Die starke Bindung an Nukleinsäuren von Bisinterkalatoren mit zwei planaren aromatischen Systemen, die über einen geeigneten Linker mit einander verbunden sind, ist seit langem bekannt (Canellakis et al., Biochim. Biophys. Acta 418: 277–283 (1976)). Basierend auf der Antitumoraktivität der Monointerkalatoren, von welchen man annimmt, dass sie durch DNA-Interkalation wirken, wurden bisinterkalierende Verbindungen intensiv als mögliche Antitumorwirkstoffe untersucht. Es wurde im allgemeinen angenommen, dass diese Verbindungen durch Bisinterkalation beider Chromophore in die DNA wirken.
- Chen et al. untersuchten Diacridine als mögliche bifunktionale Interkalatoren (Chen et al., J. Med. Chem. 21: 868–874 (1978)). Gaugain et al. beschrieben die Herstellung und Konformationseigenschaften eines Ethidium-Homodimers und eines Acridin-Ethidium-Homodimers (Gaugain et al., Biochemistry 17: 5071–5078 (1978)). Sinha et al. beschrieben die Herstellung und Antitumoreigenschaften von Bischinaldin-Derivaten (Sinha et al., J. Med. Chem. 20: 1528–1531 (1977)). Roques et al. beschrieben die Antileukämie-Eigenschaften von Pyridocarbazoldimeren (Roques et al., Biochem. Pharmacol. 28: 1811–1815 (1979)). Wright et al. und Le Pecq et al. beschrieben bisinterkalierende Diacridine und den Zusammenhang der Struktur mit der DNA- Bindung (Wright et al., Biochemistry 19: 5825–5836 (1990); Le Pecq et al., Eur. J. Biochem. 180: 359–366 (1989)). Pelaprat et al. beschrieben 7H-Pyridocarbazoldimere als mögliche Antitumorwirkstoffe (Pelaprat et al., J. Med. Chem. 23: 1336–1343 (1980)). Cholody et al. beschrieben Bis(imidazoacridon)-Derivate als aktiv gegen Darmkrebszellen (Cholody et al., J. Med. Chem. 38: 3043–3052 (1995)) und untersuchten den Wirkungsmechanismus (Hernandez et al., Cancer Res. 55: 2338–2345 (1995); siehe auch Michejda et al.;
US 5 508 289 und die internationale Anmeldung WO 97/38999). Die gleiche Arbeitsgruppe beschrieb auch gewisse Bis(triazoloacridon)-Verbindungen, die gegen HIV-Transkription wirken (Turpin et al. Antimicrob. Agents Chemother. 42: 487–494 (1998)). - 4. Naphthalimid-Bisinterkalatoren
- Braña et al. beschrieben Bisnaphthalimide als eine Klasse von Antitumorwirkstoffen (Braña et al., Anti-Cancer Drug Design 8: 257–268 (1993)). Kirshenbaum et al. beschrieben DMP-840, ein Bisnaphthalimid mit vielversprechender Antitumorwirkung (Kirshenbaum et al., Cancer Res. 54: 2199–2206 (1994)); und Nitiss et al. diskutierten den Wirkungsmechanismus von DMP-840 (Nitiss et al., Biochemistry 37: 3078–3085 (1998)).
- Braña et al. beschrieben in den US-Patenten 4 874 863, 5 616 589 und 5 789 418 (welche in ihrer Gesamtheit durch ihre Zitierung hierin eingeschlossen sind) eine Vielzahl an Bis-1,8-naphthalimid-Verbindungen mit Antitumorwirkung. Ardecky beschrieb ähnliche von Acenaphthalen abgeleitete Bisimid-Interkalatoren (Ardecky et al.,
US 5 086 059 ), ebenso wie Cherney und Seitz inUS 5 359 070 (welche beide hiermit durch ihre Zitierung eingeschlossen sind). Cherney et al. beschrieben auch Benzo- und Hetero-kondensierte Bis-1,8-Naphthalimid-Derivate mit Antitumorwirkung (Cherney et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 7: 163–168 (1997);US 5 585 382 , hiermit durch Zitierung eingeschlossen). Braña et al. beschrieben auch Benzo-kondensierte 1,8-Naphthalimide basierend auf Anthracen-1,9-dicarbonsäure (Braña et al., J. Med. Chem. 40: 449–454 (1997)). Sun et al. beschrieben eine umfassende Reihe von Bisnaphthalimid-Antitumorwirkstoffen (Sun et al., WO 92/17453;US 5 206 249 ;US 5 206 250 ;US 5 376 664 ;US 5 488 110 undUS 5 641 782 , welche alle durch Zitierung hiermit in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind). Weis et al. beschrieben Bis-(1,8-Naphthalimid)-Antitumorwirkstoffe mit Variationen in ihren Linkerkomponenten (Weis et al.;US 5 604 095 ). - 5. Struktur-Aktivitäts-Beziehung bei der DNA-Interkalation
- Viele Faktoren, wie die physiko-chemischen Eigenschaften der planaren Chromophore, Art der verbindenden Kette (Länge, Starrheit und Ionisierungszustand), Position der Bindung und andere Faktoren, beeinflussen stark die Bindung mit der DNA und die biologische Wirkung dieser Verbindungen. Es wurde jedoch gefunden, dass nur eine geringe Korrelation zwischen der DNA-Bindungsaffinität und der Zytotoxizität oder der Antitumoraktivität besteht, obwohl derartige Verbindungen eine hohe Affinität zur DNA zeigen. So sind zum Beispiel einige Bisinterkalatoren zytotoxisch, während eng verwandte Verbindungen nur zytostatisch sind.
- Da die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in der Klasse der Bisinterkalatoren in Bezug auf ihre in vivo Antitumorwirkung unklar bleiben, war es nicht möglich, vorherzusagen, welche Strukturen derartige Aktivitäten zeigen werden, oder auch nur ihre Bindungsaffinität zur DNA anzugeben. Kleine strukturelle Veränderungen können die pharmakologischen Eigenschaften eines DNA-Interkalators wesentlich verändern, ohne dabei auf ähnliche Weise die DNA-Bindung zu beeinflussen. Daher wird weiter daran gearbeitet, DNA-interkalierenden Verbindungen mit hoher antineoplastischer Wirkung zu finden, insbesondere solche mit einer selektiven Aktivität gegenüber spezifischen Tumoren.
- Verbindungen, die als potentielle bisinterkalierende Wirkstoffe entworfen wurden, bestanden typischerweise aus zwei identischen planaren, aromatischen Ringsystemen („Chromophore"), welche zwischen Basenpaaren einer Doppelstrang-DNA interkalieren können und mit einem flexiblen Linker von geeigneter Länge verbunden sind. Verbindungen mit zwei identischen Chromophoren werden hier im Folgenden als „symmetrisch" bezeichnet. Frühere Forscher auf diesem Gebiet haben im Allgemeinen angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von bifunktionalen Interkalatoren von der Interkalation beider Chromophoren in die DNA abhängt (daher der generische Terminus „Bisinterkalator"). Bisinterkalierte DNA-Komplexe wurden tatsächlich experimentell nachgewiesen (Peek et al., Biochemistry 33: 3794–3800 (1994); Shui et al., Curr. Med. Chem. 7: 59–71 (2000)).
- Dementsprechend gründete das Design dieser Wirkstoffe oft auf früheren Erkenntnissen, welche die strukturellen Erfordernisse für die Bisinterkalation von symmetrischen Verbindungen betreffen. Die meisten Forscher haben angenommen, dass, wenn ein gegebener Chromophor als ein sehr fest bindender DNA-Interkalator gefunden wird, die Verbindung von zwei solcher Chromophore einen überlegenen bifunktionalen Interkalator schafft. Waren zwei identische, verbundene, fest bindende Chromophore bekannt, so begannen die früheren Forscher die Distanz und die Geometrie zwischen diesen beiden durch Veränderung des Linkers zu verbessern, und versuchten, zusätzliche bindende Wechselwirkungen zwischen dem Linker und der DNA zu erhalten.
- So werden, sobald ein vielversprechender Chromophor identifiziert wurde, gewöhnlich symmetrische Bisinterkalatoren hergestellt und die Aufmerksamkeit bei Versuchen zur Verbesserung der Antitumorwirkung richtet sich danach auf Substituenten für die Chromophore und auf die Veränderungen der Linkerkomponenten. Einige Untersuchungen richteten sich auf Bis-1,8-naphthalimide, welche durch unterschiedliche Chromophorsubstituierung asymmetrisch gemacht wurden, wobei Verbesserungen der Löslichkeit und gelegentlich Verbesserungen der biologischen Aktivität gefunden wurden (Cherney et al.,
US 5 359 070 ; idem, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 163–168 (1997); Patten et al.,US 5 585 382 ). Vor der vorliegenden Erfindung beschäftigten sich jedoch nur sehr wenige Arbeiten mit im wesentlichen unsymmetrischen Interkalatoren. - Darstellung der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von unsymmetrischen auf Imidazoacridon-Naphthalimid basierenden bifunktionalen DNA-Interkalatoren und ihre Verwendung als antineoplastische Wirkstoffe. Die Verbindungen sind 6H-Imidazo[4,5,1-de]acridin-6-one, welche durch einen eine Aminogruppe enthaltenden Linker an der Position 5 mit der Position 2 von 1,8-Naphthalimid verbunden ist. Diese Verbindungen mit zwei verschiedenen Chromophoren haben sich als außergewöhnlich wirksame Antitumorwirkstoffe erwiesen, welche den symmetrischen bifunktionellen Interkalatoren, welche nur jeweils einen der beiden Chromophore allein enthalten, überlegen sind.
- Die Erfindung betrifft (a) Verbindungen mit der Struktur 1, (b) Methoden zur ihrer Herstellung und (c) Behandlungsmethoden mit diesen Verbindungen für Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass es zu einem übermäßigen Zellwachstum kommt, wie Krebs.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die allgemeine Struktur auf: wobei
A = ein Alkyllinker ist, wie zum Beispiel (CH2)m oder (CHR)m;
B = ein eine Aminogruppe enthaltender Linker ist, wie zum Beispiel NR', NR'(CH2)nNR'', Hexahydropyrimidin-1,3-diyl, Piperazin-1,4-diyl, 4-Aminopiperidin-1,4N-diyl oder 1,4-Diazacycloheptan-1,4-diyl;
D = ein Alkyllinker ist, wie zum Beispiel (CH2)p oder (CHR)p;
Y = jeder übliche aromatische Substituent ist, wie zum Beispiel R, COR, CO2R,
CONRR', SR, SOR, SO2R, SO2CF3, SO2NRR', OR, OCF3, OCOR, OCONRR', NO2, NRR', CN, Ph, CF3, NRCOR', NRCONR'R'', NRC(NR')NR''R''', NRCOCF3, NRSO2R', NRSO2CF3 oder Halogen;
R = H, CF3, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Aminoalkyl- oder eine niedrige Hydroxyalkylgruppe ist;
R' und R'' = R, C(O)R oder SO2R sind; und
m, n und p = 2–6 sind. - Kurze Beschreibung der Abbildungen
-
1 zeigt ein allgemeines Syntheseschema für die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen. -
2 zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezogen auf die Tumorzelllinien HCT116, HT29, A549 und MEL SK2 bei einer Konzentration von 100 nM im MMT-Assay. - Abbildung zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bezogen auf die Tumorzelllinie HCT116 bei verschiedenen Konzentrationen im MMT-Assay.
-
4 zeigt die Wirkung der Verbindung aus Beispiel 2 bezogen auf die Tumorzelllinien HCT116, HT29, A549 und MEL SK2 bei verschiedenen Konzentrationen im SRB-Assay. -
5 zeigt die Wirkung der Verbindung aus Beispiel 2 bezogen auf die Tumorzelllinien HCT116, HT29, A549, MEL SK2, 6.03 und 10.5 bei verschiedenen Konzentrationen im SRB-Assay. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Diese Erfinder haben bei Untersuchungen der physiko-chemischen Wechselwirkungen von Bis-Imidazoacridonen mit DNA gefunden, dass sie nicht gleichmäßig durch Bisinterkalation binden. Zusätzlich wurde gefunden, dass ihre biologischen Wirkungen sich von denen von Ditercalinium unterscheiden, welches ein klassischer Bisinterkalator ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen ließen vermuten, dass zwar einer der Chromophore des „Bisinterkalators" tatsächlich in die DNA interkalierte, der andere aber unerwarteterweise in vivo mit einem DNA-bindenden Protein wechselwirkte. Es wurde nun gefunden, dass unsymmetrische „Bisinterkalatoren", im Folgenden als „bifunktionelle Interkalatoren" bezeichnet, verglichen mit den bekannten symmetrischen Verbindungen im allgemeinen überlegene zytostatische, zytotoxische und Antitumoraktivität aufweisen. Insbesondere wurde gefunden, dass bifunktionelle lnterkalatoren mit einer 1,8-Naphthalimid-Komponente und einer Imidazoacridon-Komponente, welche durch einen eine Aminogruppe enthaltenden Linker verbunden sind, potente Antitumorwirkstoffe sind.
- Die hier verwendeten Begriffe „Alkyl" und „Acyl" sollen lineare und verzweigte Ketten sowie cyclische Alkyl- und Acylgruppen einschließen. Der Begriff „niedrige Alkylgruppe" und „niedrige Acylgruppe" bezieht sich auf solche Gruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel sind n-Butyl-, t-Butyl- und Cyclobutylgruppen alle in dem Begriff „niedrige Alkylgruppe" bei der Verwendung desselben enthalten.
- Die Erfindung umfasst insbesondere Verbindungen mit der folgenden Struktur: wobei
A = (CH2)m oder (CHR)m ist;
B = NR', NR'(CH2)nNR'', Hexahydropyrimidin-1,3-diyl, Piperazin-1,4-diyl, 4-Amino-piperidin-1,4N-diyl oder 1,4-Diazacycloheptan-1,4-diyl ist;
D = (CH2)p oder (CHR)p ist;
Y = R, COR, CO2R, CONRR', SR, SOR, SO2R, SO2CF3, SO2NRR', OR, OCF3, OCOR, OCONRR', NO2, NRR', CN, Ph, CF3, NRCOR', NRCONR'R'', NRC(NR')NR''R''', NRCOCF3, NRSO2R', NRSO2CF3 oder Halogen sind;
R = H, CF3, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Aminoalkyl- oder eine niedrige Hydroxyalkylgruppe ist;
R' und R'' = R, C(O)R oder SO2R sind; und
m, n und p = 2–6 sind. - In der oben stehenden Formulierung ist jedes Vorkommen von R, R' und R'' unabhängig von jedem anderen Vorkommen im gleichen Molekül definiert; Y1–Y4 sind unabhängig voneinander definiert; und m, n und p sind unabhängig voneinander.
- In bevorzugten Ausführungsformen, sind A und D unabhängig voneinander C2-C4-Alkylengruppen, und gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren niedrigen C1- C3-Alkyl-, niedrigen Hydroxyalkyl- oder niedrigen Aminoalkylgruppen; B wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR, NNRR', NRCH2CH2NR', NRCH2CH2CH2NR', und Piperazin-1,4-diyl; Y1–Y4 werden unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R, COR, CO2R, SO2R, SO2CF3, SO2NRR', OCF3, NO2, CN, CF3 und Halogen; und R ist H oder eine niedrige Alkylgruppe.
- In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind m, n und p unabhängig voneinander 2,3 oder 4. Eine andere Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen Y3 eine Nitro- oder Aminogruppe ist. Noch eine andere Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen B Piperazin-1,4-diyl ist. Die ganz besonders bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen m und p unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 sind und B Piperazin-1,4-diyl.
- Unter der Bedingung, dass die Erfindung nicht auf irgendeine bestimmte Theorie des Wirkungsmechanismus einzuschränken ist, wird angenommen, dass die beiden für die hohe biologische Aktivität und Selektivität notwendigen Chromophore unterschiedliche Rollen spielen. Eines stellt die Mittel zur Verfügung, das Wirkstoffmolekül durch Interkalation an spezifische Stellen in der DNA anzudocken, während das zweite direkt mit den Proteinen in vivo wechselwirkt, insbesondere mit einem oder mehreren Topoisomerase-Enzymen von Säugetieren.
- Durch die hier vorgestellten Methoden und durch offensichtliche Modifikationen derselben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Wo optische oder geometrische Isomere erhältlich sind, ist es beabsichtigt, dass alle reinen Isomere und Diastereomere sowie jedwede Mischung daraus innerhalb des Bereichs dieser Ansprüche liegen. Zum Beispiel sind Methoden zur Herstellung von chiralen, Aminogruppen-enthaltenden Linkem bekannt oder für den Fachmann offensichtlich. Besondere Beispiele sind aus den oben genannten Zitaten erhältlich. Die beispielhaften Verbindungen und ihre Herstellungsmethoden werden ausschließlich als Beispiele aufgeführt und die Darstellung der ausgewählten Beispiele schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken in keinster Weise ein.
- Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung besteht darin, Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitzustellen. Die Verbindungen können aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien mittels allgemeiner, unten aufgeführter Verfahren hergestellt werden.
- Eine Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung mit der Struktur mit einer Verbindung mit der Struktur in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, DMSO, NMP oder dergleichen. Die für die Reaktion benötigte Zeit und Temperatur ist unterschiedlich, in Abhängigkeit unter anderen von der Art von D, Y3 und Y4. Im Allgemeinen wird die Reaktionsmischung allmählich auf eine Temperatur erhöht, bis eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erreicht ist. Diese Ausführungsform ist bevorzugt, wenn Y3 und/oder Y4 eine Nitro oder Halogen- oder eine andere leicht reduzierbare Gruppe ist. Konkrete Beispiele dieser Ausführungsform werden weiter unten gegeben.
- Bei einer zweiten, alternativen erfindungsgemäßen Methode wird das folgende allgemeine Verfahren bereitgestellt, welches das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung mit der Struktur mit einer Verbindung mit der Struktur in einem geeigneten Lösemittel wie DMF, DMSO, NMP oder dergleichen umfasst. Die für die Reaktion benötigte Zeit und Temperatur ist unterschiedlich, in Abhängigkeit unter anderen von der Art von D, Y3 und Y4. Im Allgemeinen wird die Reaktionsmischung allmählich auf eine Temperatur erhöht bis eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erreicht ist.
- Diese besondere Ausführungsform umfasst weiterhin die Umwandlung der Nitrogruppe in einen kondensierten Imidazolring. Dies kann durch Reduktion zu einer Aminogruppe erreicht werden, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder Transferhydrierung, oder durch chemische Reduktion mit niedrigvalenten Metallverbindungen (wie Zink, Eisen, Zinnchlorid oder ähnliches), um die Nitro- in eine Aminogruppe umzuwandeln, gefolgt von einer Kondensation mit Ameisensäure oder einem Ameisensäureester oder -orthoester. Vorzugsweise werden beide Vorgänge gleichzeitig ausgeführt, durch katalytische Transferhydrierung in Gegenwart von Ameisensäure oder Ameisensäureester, wie hier beispielhaft aufgeführt:
- Alternativ wird in einer dritten erfindungsgemäßen Methode das folgende allgemeine Verfahren bereitgestellt, welches das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Struktur mit einer Verbindung der Struktur wobei Z F, Cl oder eine andere Abgangsgruppe ist, in einem geeigneten Lösemittel wie DMF, DMSO, NMP oder dergleichen umfasst. Die für die Reaktion benötigte Zeit und Temperatur ist unterschiedlich, in Abhängigkeit unter anderen von der Art von Z, Y1 und Y2. Im Allgemeinen wird die Reaktionsmischung allmählich auf eine Temperatur erhöht bis eine geeignete Reaktionsgeschwindigkeit erreicht ist. Diese Ausführungsform erfordert ebenfalls die nachfolgende Umwandlung der Nitrogruppe in einen kondensierten Imidazolring, welche wie oben beschrieben durchgeführt werden kann.
- Verbindungen, in denen mindestens ein Y-Substituent eine Nitrogruppe ist, können durch in der Fachwelt wohlbekannte reduktive Verfahren wie der katalytische Hydrierung und Reduktion mit niedrigvalenten Metallspezies wie Sn(II), Zn(0), Fe(0) und ähnlichen in Verbindungen umgewandelt werden, in denen der Substituent eine Aminogruppe ist. Ebenso können Verbindungen, in denen mindestens ein Y-Substituent eine Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonyloxygruppe ist, durch wohlbekannte Hydrogenolyse-Verfahren in Verbindungen umgewandelt werden, in denen dieser Substituent eine Hydroxylgruppe ist. Alternativ kann Y im Verlauf der synthetischen Umwandlungen OH sein.
- Im Allgemeinen ist zu erwarten, dass jede der verschiedenen 1,8-Naphthalimid-Komponenten, jeder der verschiedenen aminohaltigen Linker und jede der verschiedenen Imidazoacridon-Komponenten, welche als Bestandteile von DNA-Interkalatoren bekannt sind, zu erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können. Es ist weiter zu erwarten, dass die meisten dieser derartige Kombinationen zur Interkalation in die DNA befähigt sein werden und dass die Mehrheit dieser interkalierenden Kombinationen die Topoisomerase-Aktivität inhibieren können. Demzufolge werden all diese Verbindungen als im Anwendungsbereich dieser Erfindung liegend betrachtet.
- Die für diese präparativen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten heterocyclischen Systeme sind entweder kommerziell erhältlich oder leicht mittels bekannter Syntheseverfahren herzustellen. Zum Beispiel ist 1,8-Naphthalsäureanhydrid kommerziell erhältlich und es gibt eine Vielzahl veröffentlichter Methoden zur Herstellung von verschiedenen, substituierten Derivaten. Ebenso sind eine Vielzahl von veröffentlichten Methoden zur Herstellung von Imidazo[4,5,1-de]acridonen erhältlich. Repräsentative, detaillierte Verfahren für Herstellungsmethoden werden in den unten aufgeführten Beispielen gegeben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Verfahren zur Behandlung von Säugetieren verwendet werden, die an Krebs oder einer anderen Krankheit leiden, die durch ein unerwünschtes Zellwachstum gekennzeichnet sind. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Verbindungen mit der Formel oder ein Prodrug oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon an ein individuelles Säugetier, welche ausreichend ist, das unerwünschte Zellwachstum und Tumorwachstum zu inhibieren.
- Die Dosis der bei der Behandlung einer derartigen Krankheit verwendeten Verbindung wird sich wie allgemein üblich mit dem Gewicht und der metabolischen Gesundheit des Patienten ändern, mit der Heftigkeit der Nebenwirkungen und der relativen Wirksamkeit der verwendeten Verbindung bei Verwendung gegen den betroffenen Tumortyp. Die bevorzugte Anfangsdosis für eine allgemeine Patientengruppe kann über allgemein gebräuchlichen Dosisbereichsuntersuchungen bestimmt werden, wie sie zum Beispiel im Verlauf von klinischen Studien durchgeführt werden. Die bevorzugte Anfangsdosis für individuelle Patienten kann bestimmt werden, in dem die dem Individuum verabreichte Wirkstoffmenge titriert wird, um zur gewünschten therapeutischen Wirkung zu gelangen, ohne eine nicht akzeptierbares Niveau an Nebenwirkungen hervorzurufen, wie es allgemein üblich und allgemein gebräuchlich bei anderen Chemotherapieformen getan wird.
- Zum Beispiel kann eine bevorzugte Anfangsdosis für einen erwachsenen Menschen schätzungsweise zwischen 10 und 2000 mg/Tag liegen, mehr bevorzugt zwischen 100 und 1000 mg/Tag. Die Anfangsdosis kann variiert werden, so dass ein optimaler therapeutischer Effekt beim Patient erzielt wird, und kann als tägliche Dosis, in aufgeteilten Therapiedosen oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
- Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch jede Methode zur Verabreichung von Therapeutika erfolgen, wie zum Beispiel durch orale, parenterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder rektale Verabreichung.
- Diese Erfindung stellt auch für die Bereitstellung von Antitumor-Wirkung nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen. Zusätzlich zu dieser mindestens einen hier beschriebenen Verbindung oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder Prodrug davon, kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Additive wie Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Hilfsstoffe, Füllstoffe, Netzmittel, Bindemittel, Abbaumittel, Puffer und/oder Trägersubstanzen umfassen. Geeignete Additive können zum Beispiel Magnesium- und Calciumcarbonate sein, Carboxymethylcellulose, Stärke, Zucker, Gummis, Magnesium- oder Calciumstearat, Farbstoffe oder Geschmacksstoffe und dergleichen. Es gibt ein eine breite Vielfalt von pharmazeutisch zulässigen Additiven für pharmazeutische Dosierungsformen und die Auswahl an geeigneten Additiven ist für Fachleute der pharmazeutischen Formulierung eine Routineangelegenheit.
- Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Zäpfchen, in Flüssigkeit löslichen Pulvern oder als flüssige Präparate wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
- Um eine stetige Verabreichung zu erreichen, ist es vorzuziehen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis vorliegt. Einheitsdosisformen für die orale Verabreichung können Tabletten, Kapseln und dergleichen sein, und können herkömmliche Hilfsstoffe wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, sowie Trägersubstanzen oder Füllstoffe enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin. Additive können Abbaumittel umfassen, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Glukose; Konservierungsmittel und pharmazeutisch zulässige Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat.
- Zusätzlich zu Einheitsdosisformen werden auch Multidosisformen als zum Bereich der Erfindung gehörend betrachtet. Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, zum Beispiel solche die unter Anwendung von „Slow-realese"-Coatings, Mikroverkapselung und/oder langsam löslichen Polymerträgern hergestellt werden, sind für Fachleute ebenfalls offensichtlich und werden als zum Bereich der Erfindung gehörend betrachtet. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in biologisch abbaubare Polymere inkorporiert werden, was einen Depoteffekt ermöglicht, wobei die resultierenden Zusammensetzungen vorzugsweise dort implantiert werden, wo die Freisetzung gewünscht wird, zum Beispiel am Tumor. Für diese Ausführungsform geeignete biologisch abbaubare Polymere sind in der Fachwelt wohlbekannt, siehe zum Beispiel Brem et al., J. Neurosurg. 74: 441–446 (1991). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in andere Formulierungen mit Depoteffekt inkorporiert werden, wie solche, die gecoatete Partikel verwenden. Siehe zum Beispiel US Patent 5 968 551 (welches durch Zitierung hier eingeschlossen ist) und darin befindliche Zitate.
- Die festen oralen Zusammensetzungen können über herkömmliche Verfahren des Mischens, Auffüllens, Tablettierens und dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den wirksamen Bestandteil in solchen Zusammensetzungen zu verteilen, die mit großen Mengen Füllstoff arbeiten. Derartige Vorgänge sind in der Fachwelt üblich. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Verfahren gecoatet werden, zum Beispiel mit einem magensäureresistentem Coating.
- Orale flüssige Präparate können, zum Beispiel, in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als trockene Produkte zur Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägersubstanzen vor der Verwendung. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive wie Suspensionsmittel, wie zum Beispiel Sorbitolsirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und eßbare, hydrierte Fette, Emulsionsmittel wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazin, nicht-wässrige Trägersubtanzen (welche eßbare Öle enthalten können) wie zum Beispiel Mandelöl oder fraktioniertes Kokosnußöl, Ölester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel wie zum Beispiel para-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder propylester oder Sorbinsäure und, wenn gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoff enthalten.
- Für die parenterale Verabreichung, welche in Krankenhäusern oder Krebskliniken der bevorzugte Verabreichungsweg ist, werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung der Verbindung und einer sterilen Trägersubstanz hergestellt. In Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration kann die Verbindung entweder in der Trägersubstanz suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung zur Injektion gelöst und steril gefiltert werden, bevor sie in ein geeignetes Vial oder eine Ampulle gefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise können Additive wie Lokalanästhetika, ein Konservierungsmittel und Puffer in der Trägersubstanz gelöst werden. Geeignete Puffer sind zum Beispiel Phosphat- und Citratsalze. Um die Stabilität zu stärken, kann die Verbindung nach dem Einfüllen in das Vial eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in der Trägersubstanz suspendiert und nicht gelöst wird, und die Sterilisation kann demzufolge nicht durch Filtration erfolgen. Die Verbindung kann durch Filtration einer alkoholischen Lösung oder mittels herkömmlicher Mittel sterilisiert werden, zum Beispiel durch Bestrahlung bevor oder nachdem sie in der sterilen Trägersubstanz suspendiert wurde. Vorteilhafterweise wird ein Tensid oder Netzmittel zu der Zusammensetzung gegeben, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung und die Stabilität der Suspension zu erleichtern.
- Alle in dieser Beschreibung genannten Referenzen sind in ihrer Gesamtheit durch ihre Nennung hier eingeschlossen.
- Beispiele
- 1. Synthese der Verbindungen
- Kommerzielle Reagenzien wurden bei Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) bezogen. Alle kommerziellen Lösungsmittel und Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Säulenchromatographie wurde mit 70–230 mesh Silicagel ausgeführt. Schmelzpunkte wurden mit einer elektrothermischen Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian VXR-S-Spektrometer bei 500 MHz unter Verwendung von TMS als internem Standard aufgenommen. Die Elementaranalysen lagen innerhalb ± 0,4% der theoretischen Werte für C, H und N. Ausgangsmaterialien wurde gemäß oder analog verschiedener, veröffentlichter Verfahren hergestellt. Siehe zum Beispiel Capps et al. EP-Anmeldung 145226 (1985); Tarasov et al., Photochem. Photobiol. 70: 568–578 (1999); Cholody et al., J. Med. Chem. 38: 3043–3052 (1995); Idem, EP-Anmeldung 0502668 (1992); Michejda et al.,
US 5 508 289 ; Michejda et al. PCT-Anmeldung WO 97/38999 (1997) und andere darin zitierte Dokumente. - 6-Chlor-2-[(4-fluorphenyl)-aminol-3-nitrobenzoesäure
- Eine Mischung von 2,6-Dichlor-3-Nitrobenzoesäure (18,8 g, 0,08 mol), 4-Fluoranilin (26,8 g, 0,18 mol) und EtOH (50 ml) wurde 30 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Benzol (100 ml) und 2 N wässrige NaOH-Lösung (150 ml) wurden zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt. Ungelöstes Material wurde mittels Filtration abgetrennt, die wässrige Schicht isoliert und Spuren von Benzol wurden durch teilweises Abdampfen entfernt. Die Lösung wurde dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde mittels Filtration aufgefangen und mit Wasser gewaschen (100 ml). Nach dem Trocknen wurde das Rohmaterial aus Toluol kristallisiert; es wurden 15,36 g (62%) 7 erhalten: Schmelzpunkt 216–220°C, Elementaranalyse (C13H7N2O4ClF) C, H, N.
- Mittels dieser Methode können, ausgehend von den geeigneten Anilinen, auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
6-Chlor-2-(4-methylphenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(4-benzyloxyphenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(3-methylphenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(4-cyanophenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-(3-cyanophenyl)-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-[4-(methoxycarbonyloxy)-phenyl]-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-[4-(methansulfonyl)-phenyl]-amino-3-nitrobenzoesäure,
6-Chlor-2-[4-(trifluormethoxy)-phenyl]-amino-3-nitrobenzoesäure,
und andere. - 1-Chlor-7-fluor-4-nitro-10H-acridin-9-on (1b)
- Eine Mischung aus 6-Chlor-2-[(4-Fluorphenyl)-amino]-3-nitrobenzoesäure (12,39 g, 0,04 mol), Chloroform (100 ml) und POCl3 (60 ml, 0,64 mol) wurde unter Rückfluss 8 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wurden 200 ml einer Mischung aus 1,4-Dioxan und Wasser (8 : 1) gegeben, und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 h unter Rückfluss gerührt. Es wurde Wasser zugegeben (200 ml) und der Niederschlag wurde mittels Filtration aufgefangen und aus einer N,N-Dimethylformamid-Wasser-Mischung kristallisiert; es wurden 10,2 g (87%) 1b in Form von orangen Nadeln erhalten: Schmelzpunkt 287–291°C. Elementaranalyse (C13H6N2O3ClF) C, H, N.
- Mittels dieser Methode können, ausgehend von den geeigneten 6-Chlor-2-arylamino-3-nitrobenzoesäuren und gegebenenfalls Trennung der Isomere durch Rekristallisation und/oder Säulenchromatographie, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-Chlor-7-methyl-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-methoxy-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-benzyloxy-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-6-methyl-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-6-methoxy-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-cyano-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-6-cyano-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-methoxycarbonyloxy-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-methansulfonyl-4-nitro-10H-acridin-9-on,
1-Chlor-7-trifluormethoxy-4-nitro-10H-acridin-9-on,
und andere. - 1-{3-[3-Aminopropyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-amino-7-fluoro-4-nitro-10H-acridin-9-on (Verbindung 2d)
- Eine Mischung aus 1-Chlor-7-fluor-4-nitro-10H-acridin-9-on (2,93 g, 0,01 mol), N,N-Dimethylformamid (50 ml) und 1,4-Bis-(3-aminopropyl)-piperazin (10,0 g, 0,05 mol) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben (250 ml) und die Reaktionsmischung wurde gründlich gerührt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der feine Niederschlag wurde mittels Zentrifugieren aufgefangen, in 2%ige Salzsäure (300 ml) überführt und 2 Stunden lang gerührt. Ungelöstes Material wurde mittels Zentrifugieren abgetrennt. Die Lösung wurde basisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert (3 × 100 ml). Das Chloroformextrakt wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus einer Toluol-Hexan-Mischung kristallisiert und ergab 2,78 g (61%) 2d in Form eines gelben Feststoffs: Schmelzpunkt 130–134°C. Elementaranalyse (C23H29N6O3F) C, H, N.
- Ausgehend von N,N-Bis-(3-aminopropyl)-methylamin wird 1-{3-[Methyl-(3-aminopropyl)-amino]-propyl}-amino-7-fluor-4-nitro-10H-acridin-9-on (Verbindung 2c) mittels der oben aufgeführten Methode hergestellt. Mittels der gleichen Methode, aber ausgehend von 1,4-Bis-(2-aminoethyl)-piperazin, kann 1-{2-[4-(2-Aminoethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-amino-7-fluor-4-nitro-10H-acridin-9-on hergestellt werden.
- 5-{3-[4-(3-Aminopropyl)-piperazin-1-yl-propyl}-amino-8-fluoro-4-nitro-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on (Verbindung 3d)
- Eine Lösung aus 2d (1,37 g, 0,003mol) in 88%iger Ameisensäure (30 ml) wurde über Raney-Nickel (0,8 g) unter H2-Atmosphäre bei 1 atm über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Zum Filtrat wurde konzentrierte Salzsäure (3 ml) gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf etwa 10 ml eingeengt und das Produkt wurde mittels Addition von Aceton (50 ml) als Salz ausgefällt. Nach dem Trocknen wurde der Niederschlag in Wasser (10 ml) gelöst und auf einer präparativen HPLC-Umkehrphasensäule mit einem Gradienten von 0,5% TFA in Wasser : Methanol (95 : 5 bis 40 : 60) chromatographiert. Die Hauptfraktion wurde aufgefangen und basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert (3 × 100 ml). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt aus einer Benzol-Hexan-Mischung kristallisiert und ergab 0,741 g (59%) 3d in Form eines gelben, kristallinen Pulvers: Schmelzpunkt 126–130°C; 1H-NMR (CDCl3) 8,99 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,52 (m, 1H, C9-H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H, C4-H), 3,50 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,52 (m, 10H), 2,42 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). Elementaranalyse (C24H29N6OF) C, H, N.
- Allgemeines Verfahren für die Herstellung der Beispiele 1–4
- Eine Mischung aus 3-Nitro-Naphthalin-1,8-dicarbonsäureanhydrid (0,001 mol) und einem geeigneten Amin 3 (0,001 mol) werden bei 80°C in Dimethylformamid (8 ml) gerührt, bis die Reaktion sich in der TLC als vollständig erweist. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und kann mittels Säulenchromatographie oder Kristallisation gereinigt werden und ergibt die folgenden Verbindungen. Mittels ähnlicher Methoden können verschiedene andere substituierte Naphthalin-1,8-dicarbonsäureanhydride in die analogen Verbindungen überführt werden.
- Beispiel 1: 5-{3-{N-[3-(1,3-Dioxo-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-methylamino}-propyl}-amino}-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Gereinigt mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Chloroform-Methanol-Mischung (8 : 1) als Eluierungsmittel: Ausbeute 74%, Schmelzpunkt 218–21°C, 1H-NMR (CDCl3) 9,23 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,97 (t, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,50 (qt, 2H), 2,56 (t, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (m 4H). Elementaranalyse (C33H28N6O5) C, H, N.
- Beispiel 2: 5-{3-{4-[3-(1,3-Dioxo-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-propylyl-amino}-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Orange Kristalle nach Kristallisation aus einer Dimethylformamid-Wasser-Mischung: Ausbeute 82%, Schmelzpunkt 227–230°C, 1H-NMR (CDCl3) 9,31 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,97 (t, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,56 (m 1H), 8,55 (s, 1H),8,42 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,45 (qt, sH), 2,53 (t, 2H), 2,48 (br m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,34 (br m, 4H), 1,96 (m 2H), 1,88 (m, 2H). Elementaranalyse (C36H33N7O5) C, H, N.
- Beispiel 3: 5-{3-{N-[3-(1,3-Dioxo-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-methylamino}-propyl}-amino}-8-fluor-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Eine Mischung aus 3-Nitro-naphthalin-1,8-dicarbonsäureanhydrid (0,001 mol) und dem Amin 3c (0,001 mol) werden bei 80°C in Dimethylformamid (8 ml) gerührt, bis die Reaktion sich in der TLC als vollständig erweist. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und mittels Säulenchromatographie gereinigt.
- Beispiel 4: 5-{3-{4-[3-(1,3-Dioxo-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-amino}-8-fluor-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Zweimal aus einer Dimethylformamid-Wasser-Mischung kristallisiert: Ausbeute 69%, Schmelzpunkt 238–240°C, 1H-NMR (CDCl3) 9,31 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,47 (qt, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,48 (br m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,34 (br m, 4H), 1,96 (m 2H), 1,88 (m, 2H). Elementaranalyse (C36H32N7O5F) C, H, N.
- Beispiel 5: 5-{3-{N-[3-(5-Amino-1,3-dioxo-1H-benz[de]isochinolin-2-)yl-propyl]-methylamino}-propyl-amino}-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (0,001 mol) in Eisessig (25 ml) wird Zinnchlorid (1,52 g, 0,008 mol) gelöst in konzentrierter Salzsäure (5 ml) gegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Aceton (50 ml) zugegeben und die Mischung kräftig gerührt. Der Niederschlag wird mittels Filtration aufgefangen, mit Aceton gewaschen und in Wasser suspendiert (250 ml). Die Suspension wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht (pH ~12) und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert (5 × 50 ml). Das Rohprodukt wird auf Silicagel mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (10 : 1) mit 0,5% Isopropylamin chromatographiert und ergibt die Titelverbindung.
- Beispiel 6: 5-{3-{4-[3-(5-Amino-1,3-dioxo-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-amino}-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 2 (0,644 g, 0,001 mol) in Eisessig (25 ml) wird Zinnchlorid (1,52 g, 0,008 mol) in konzentrierter Salzsäure (5 ml) gegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Aceton (50 ml) zugegeben und die Mischung kräftig gerührt. Der Niederschlag wird mittels Filtration aufgefangen, mit Aceton gewaschen und in Wasser suspendiert (250 ml). Die Suspension wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht (pH ~ 12) und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert (5 × 50 ml). Das Rohprodukt wird auf Silicagel mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (10 : 1) mit 0,5% Isopropylamin chromatographiert. Die Hauptfraktion ergab nach dem Abdampfen der Lösungsmittel 0,550 g (89%) der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs: Schmelzpunkt 219 –222°C; 1H-NMR (CDCl3) 8,99 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7, 29 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,46 (qt, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,48 (br m, 8H), 2,42 (t, 2H), 2,34 (br m, 4H), 1,93 (m 2H), 1,87 (m, 2H).
- Beispiel 7: 5-{3-{N-[3-(5-Amino-1,3-dioxo-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-methylamino}-propyl}-amino}-8-fluor-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 3 (0,001 mol) in Eisessig (25 ml) wird Zinnchlorid (1,52 g, 0,008 mol) gelöst in konzentrierter Salzsäure (5 ml) gegeben. Die Mischung wird 2 h lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Aceton (50 ml) zugegeben und die Mischung kräftig gerührt. Der Niederschlag wird mittels Filtration aufgefangen, mit Aceton gewaschen und in Wasser suspendiert (250 ml). Die Suspension wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht (pH ~12) und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert (5 × 50 ml). Das Rohprodukt wird auf Silicagel mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (10 : 1) mit 0,5% Isopropylamin chromatographiert und ergibt die Titelverbindung.
- Beispiel 8: 5-{3-{4-[3-(5-Amino-1,3-dioxo-1H-benz[de]isochinolin-2-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-amino}-8-fluor-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-6-on
- Diese Verbindung wurde durch Reduktion der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung auf analoge Weise nach dem Verfahren aus Beispiel 6 erhalten. Ausbeute: 63% nach Säulenchromatographie, Schmelzpunkt 240–243°C; 1H-NMR (CDCl3) 8,78 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7, 29 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,46 (qt, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,48 (br m, 8H), 2,43 (t, 2H), 2,34 (br m, 4H), 1,94 (m 2H), 1,88 (m, 2H). Elementaranalyse (C26H34N7O3F) C, H, N.
- 2. Biologische Untersuchungen
- Krebszelllinien. Zellen von humanem Kolonkarzinom HCT116 und HT29, humanem Melanom MEL SK2, humanem Lungenkrebs A549, humaner Leukämie HL60 und humanem Brustkrebs MCF7 wurden von der amerikanischen Type Culture Collection (Rockville, MD) erworben. Zelllinien für humanen Pankreas-Tumor 6.03 und 10.05 waren ein Geschenk von Dr. Elizabeth Jaffe, Johns Hopkins University.
- In Vitro zytotoxische Untersuchungen. Zellen werden in vierfacher Ausführung für jede untersuchte Konzentration in eine 96-Lochplatte geimpft (100 μl Medium mit 2000– 2500 Zellen pro Vertiefung) und durften 24 h wachsen (Tag 0). Stammlösungen (2,5 mM) der Testverbindungen wurden frisch hergestellt, in dem ihre freien Basen in einer Mischung aus destilliertem Wasser-DMSO (50 : 50) mit zwei Äquivalenten Methansulfonsäure gelöst und dann mit destilliertem Wasser auf eine Konzentration von 500 μM verdünnt wurden. Diese Lösungen wurden verwendet, um eine 2 μM Arbeitslösung und ihre 10-fache Serienverdünnung in geeigneten Medien herzustellen. 100 μl des Wirkstoff enthaltenden Mediums oder der Trägersubstanz (Kontrolle) wurden an Tag 1 jeder Vertiefung zugegeben. Die Zytotoxizität wurde unter Verwendung zweier verschiedener Methoden bestimmt: mit dem auf MT7-basierenden CellTiter96TM Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega Inc., Madison, WI) gemäß den vom Hersteller bereitgestellten Anweisungen und/oder mit der Sulforhodamin B-Methoden (SRB) (Shekan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112 (1990)). Zur gleichen Zeit wie die Wirkstoffzugabe wurden Assays an zusätzlichen Referenzplatten ausgeführt, um die Zellpopulationsdichte zur Zeit 0 (T0) zu bestimmen. Nach 96 h Inkubation bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2, wurden die Assays an den Testplatten (T) und den Kontrollplatten (C) durchgeführt. Die Extinktion der Löcher wurde mittels eines Microplate Readers bei 540 nm für CellTiter96TM und bei 490 nm für SRB bestimmt. Die zellularen Antworten wurde aus den Daten wie vorher beschrieben errechnet: 100 × [(T – T0)/(C – T0)] für T > T0 und 100 × [(T – T0)/T0] für T < T0 (Monks et al., J. Natl. Cancer Inst. 83: 757–766 (1991)). Ergebnisse sind in den
1 –4 und als IC50 und LC50-Werten in Tabelle 1 aufgeführt. - Durchflußzytometrieanalyse. Eine Suspension von 0,5 × 106 Zellen in 8 ml Medium werden in einen 25 cm2 T-Kulturkolben gegeben, und man lässt dieser 24 h zum Anwachsen. Die Zellen wurden dann 6 h lang 100 nM Wirkstoff ausgesetzt. Nach dem Entfernen des Wirkstoffes wurden die Zellen mit PBS gewaschen. Frisches Medium (8 ml) wurde zugegeben und die Inkubation bei 37°C in vollständig feuchter 5 %iger CO2-Atmosphäre wurde 5 weitere Tage lang fortgesetzt. In geeigneten Intervallen wurden behandelte und Kontrollzellen aus den Kolben durch Inkubation mit Trypsin (0,05 mg/ml)/EDTA (0,02 mg/ml) für 5 min bei 37°C entnommen, in eiskaltem PBS aufgefangen, mit dem entfernten Medium vereinigt, welches freie Zellen enthalten kann, und bei 4°C zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in PBS mit 1% fötalem Rinderserum resuspendiert. Die Zellen wurde fixiert und gemäß Standardverfahren für eine fluoreszenzaktivierte Zellsortierung angefärbt (Crissman et al., Cytometry 3: 84–90 (1992)). Fluoreszenzhistogramme wurden auf einem Coulter EPICS753 Zellsorter unter Verwendung eines Argonlasers erhalten und durchschnittliche Peaks wurden analysiert.
- Inhibierung der DNA-Synthese. Die Wirkung der Testverbindungen auf die DNA-Synthese wurde untersucht mittels Bromdeoxyuridin-Inkorporation (BrdU) unter Verwendung des BrdU Cell Proliferation Assay (Oncogene Research Products, Cambridge, MA). In diesem Assay ließ man 2500 Zellen/Loch für 24 h anwachsen; diese wurden mit verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen über 24 h behandelt und dann mit BrdU 24 h lang inkubiert. Das Niveau an eingebautem BrdU wurde immunochemisch gemäß der Anweisung des Herstellers gemessen.
- Viabilitätsassay. Der Zelltod wurde zusätzlich mittels eins LIVE/DEADTM Viability/Cytotoxicity Kit (Molecular Probes, Eugene, OR) bestätigt, welches gemäß der mitgelieferten Fluoreszenzmikroskopie-Anweisung des Herstellers angewandt wurde.
- 3. Ergebeisse
- Verbindungen wurden im NCI 60 Panel für humane Tumorzelllinien untersucht (Grever et al., Seminars in Oncology 19: 622–638 (1992)). Im Allgemeinen waren die Verbindungen äußerst wirksam. Zum Beispiel inhibierte die Verbindung aus Beispiel 2 das Wachstum aller Tumorzelllinien mit einer mittleren Aktivität im nanomolaren Bereich. Die Aktivität der Verbindungen wurde ausführlicher untersucht unter Verwendung des MTT Cell Proliferation Assays. Dieses Assay misst indirekt die Zahl der lebenden Zellen durch Messung der Aktivität der mitochondrialen Dehydrogenase. Kurz gesagt werden Tumorzellkulturen, welche in 96-Lochplatten enthalten waren, wurden mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen über verschiedene Perioden inkubiert. Nach dem Ende der Testperiode wurden die Löcher mit der MTT-Farbstofflösung behandelt und für 4 Stunden inkubiert. Lebende Zellen wandeln den gelben Tetrazolium-Farbstoff in das Blau eines unlöslichen Formazanproduktes um. Dieser Niederschlag wird gelöst und die Absorption bei 570 nm wird mit einem ELISA-Lesegerät gelesen.
-
2 zeigt die Aktivität der Verbindungen gegenüber zwei Dickdarmtumorzelllinien (HCT116 und HT29), der nicht-kleinzelligen Lungenkrebslinie A549 und der Melanomlinie MEL SK2, bei 100 nM Wirkstoffkonzentration. Die Zellen wurden 96 Stunden lang mit dem Wirkstoff inkubiert. Aus der Abbildung ist klar ersichtlich, dass die Melanomlinie im Allgemeinen weniger empfindlich reagierte als die anderen Krebsarten, obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen einen signifikanten Wachstumsstop hervorriefen. Es ist zu beachten, dass Mitonafide, ein bekannter Wirkstoff, der eine Nitronaphthalimid-Komponente enthält, bei dieser Konzentration nicht besonders aktiv war. Bei einer Konzentration von 100 nM zeigten die Verbindungen der Beispiel 2 und 4 herausragende zytotoxische Aktivität gegenüber den drei Adenokarzinomen. Weitere in vitro Dosis-Wirkungs-Untersuchungen wurden mit der Dickdarmlinie HCT116 ausgeführt.3 zeigt die erhaltenen Ergebnisse in graphischer Form. Bei Konzentrationen von 1 nM verursachten die Verbindungen der Beispiel 2 und 4 beinahe vollkommene Wachstumsinhibierung. Mitonafide zeigt diesen Effekt erst beim Erreichen einer Konzentration von 1 μM. Beweise für eine induzierte Zytotoxizität bei diesen Verbindungen wurden ab 10 nM festgestellt und, wie in3 gezeigt, wurde bei 100 nM eine deutliche Abtötung beobachtet. Diese Daten deuten darauf hin, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame Antitumor-Aktivität gegenüber Tumoren aufweisen, welche normalerweise schwer zu behandeln sind. - Um zu zeigen, dass diese Daten nicht vom verwendeten Assay-System abhängig sind, wurde die zytotoxische Aktivität von Beispiel 2 gegenüber 4 Tumortypen unter Verwendung eines Sulforhaodamin B-Assay (SRB) (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112 (1990)) untersucht.
4 zeigt die Ergebnisse dieses Assays, welche im wesentlichen die mit MTT-end-point erhaltenen Ergebnisse wiederspiegeln. - Die Verbindung aus Beispiel 2 ist auch sehr wirksam zytotoxisch gegenüber äußerst hartnäckigen Pankreaskrebszelllinien.
5 zeigt die Ergebnisse eines auf SRB basierendem Assays über die Toxizität von Beispiel 2 gegenüber den oben erwähnten vier Zelllinien und gegenüber zwei Pankreaszelllinien 6.03 und 10.05 (erhalten von Dr. Elizabeth Jaffe, Johns Hopkins University, Baltimore MD). Die Verbindungen wurden dem Wirkstoff 120 Stunden lang ausgesetzt. Bei der resistenteren Linie 6.03 setzt ein Wachstumsstopp bei einer Konzentration von 100 nM ein; die empfindlichere Linie 10.05 erleidet bei 1 μM einen deutlichen Zelltod. - Um die Art des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Zelltodes zu bestimmen, wurde die Wirkung der Verbindung 2 auf den Zellzyklus untersucht, unter Verwendung der fluoreszenzaktivierten Zellsortierung (FACS). HCT116-Dickdarmkrebszellen wurden 6 Stunden lang mit der Verbindung aus Beispiel 2 bei einer Konzentration von 100 nM behandelt und dann für verschiedene Perioden zum Kulturwachstum stehen gelassen. Schon nach 24 Stunden kam es bei G2-M zu einem Wachstumstopp der Zellen und einige sub-G1-Zellen begannen zu erscheinen. Diese Fraktion, welche mit einem apoptotischen Tod in Verbindung gebracht werden, nahmen im Laufe der Zeit immer mehr zu und dominierten die Verteilung nach 96 Stunden. Bei unbehandelten Zellen kam es bei G1 nach 96 Stunden, wenn sie Konfluenz erreichen, zu einem Wachstumsstopp.
- Ähnliche Zellzyklus-Experimente wurden an der 10.05 Pankreaskrebslinie durchgeführt. Nach 48 Stunden zeigten sich dramatische Unterschiede, und es war deutlich, dass nach 144 Stunden eine deutliche Apoptose auftrat, wie das Wachstum der sub-G1-Fraktion bewies. Ähnliche Beobachtungen wurden mit der langsamer wachsenden 6.03 Pankreaskrebslinie gemacht, welche auch starke Anzeichen von Apoptose zeigten.
- Die FACS-Analyseergebnisse der Apoptose wurden im wesentlichen durch morphologische Untersuchungen der behandelten 10.05 Pankreaskrebszellen erhalten. Die behandelten Zellen zeigten Anzeichen von Chromatinfragmentation, welches bei den unbehandelten Zellen nicht vorkam. Ähnliche Ergebnisse wurden mit den 6.03-Zellen erhalten.
- Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame, selektive, neue zytotoxische Wirkstoffe sind, welche gegenüber Tumoren aktiv sind, die normalerweise gegenüber chemotherapeutischen Wirkstoffen nicht empfindlich sind, und dass die erfindungsgemäßen unsymmetrischen, bifunktionalen Interkalatoren neue Möglichkeiten bei der Behandlung von Krebs bieten.
Claims (11)
- Verbindung mit der Struktur 1: wobei A (CH2)m oder (CHR)m ist; B NR', NR'(CH2)nNR'', Hexahydropyrimidin-1,3-diyl, Piperazin-1,4-diyl, 4-Aminopiperidin-1,4N-diyl oder 1,4-Diazacycloheptan-1,4-diyl ist; D (CH2)p oder (CHR)p ist; Y1, Y2, Y3 und Y4 unabhängig von einander R, COR, CO2R, CONRR', SR, SOR, SO2R, SO2CF3, SO2NRR', OR, OCF3, OCOR, OCONRR', NO2, NRR', CN, Ph, CF3, NRCOR', NRCONR'R'', NRC(NR')NR''R''', NRCOCF3, NRSO2R', NRSO2CF3 oder Halogen sind; R H, CF3, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Aminoalkyl- oder eine niedrige Hydroxyalkylgruppe ist; R' und R'' unabhängig von einander R, C(O)R oder SO2R sind; und m, n und p unabhängig von einander 2–6 sind.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei B Piperazin-1,4-diyl ist.
- Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Y1, Y2, Y3 und Y4 unabhängig von einander aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, OR, NH2, NO2, SO2CF3, CN und CF3 ausgewählt werden.
- Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-{3-{Methyl-[3-(6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-fluoro-6-oxo-6N-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-hydroxy-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-trifluoromethyl-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-fluoro-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-hydroxy-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{Methyl-[3-(8-trifluoromethyl-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-amino}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion;
- Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-{3-{4-[3-(6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-fluoro-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-hydroxy-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-trifluoromethyl-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-nitro-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-fluoro-6-oxo-6H-imidazo [4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-hydroxy-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion; 2-{3-{4-[3-(8-trifluoromethyl-6-oxo-6H-imidazo[4,5,1-de]acridin-5-yl)-aminopropyl]-piperazin-1-yl}-propyl}-5-amino-1H-benz[de]isochinolin-1,3(2H)-dion;
- Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon umfasst, welche weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Zusätze enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägern, Konservierungsmitteln, Geschmacksstoffen, Hilfsstoffen, Füllmitteln, Netzmitteln, Bindemitteln, Abbaumittel und Puffern.
- Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Tumorwachstum inhibieren.
- Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei der Tumor ein Adenokarzinom ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18799100P | 2000-03-07 | 2000-03-07 | |
US187991P | 2000-03-07 | ||
PCT/US2001/007087 WO2001066545A2 (en) | 2000-03-07 | 2001-03-05 | 1,8-NAPHTHALIMIDE IMIDAZO[4,5,1-de]ACRIDONES WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60100855D1 DE60100855D1 (de) | 2003-10-30 |
DE60100855T2 true DE60100855T2 (de) | 2004-07-15 |
Family
ID=22691331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60100855T Expired - Lifetime DE60100855T2 (de) | 2000-03-07 | 2001-03-05 | 1,8-naphthalimid imidazo[4,5,1-de]acridone mit antitumorwirkung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6664263B2 (de) |
EP (1) | EP1265898B1 (de) |
JP (1) | JP2003525940A (de) |
AT (1) | ATE250603T1 (de) |
AU (2) | AU4005401A (de) |
CA (1) | CA2402446C (de) |
DE (1) | DE60100855T2 (de) |
WO (1) | WO2001066545A2 (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003245753B2 (en) | 2002-07-05 | 2009-12-24 | Targacept, Inc. | N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
ES2371501T3 (es) | 2003-11-05 | 2012-01-03 | Photobiomed Corporation | Tejidos de unión y proteínas de reticulación con compuestos de naftalimida. |
US6979684B1 (en) | 2004-06-30 | 2005-12-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-napthalimide conjugates linked through piperazine moiety and process for preparation thereof |
JP4638485B2 (ja) * | 2004-06-30 | 2011-02-23 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | ピペラジン部分により結合したピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−ナフタルイミド結合体及びそれを調製するための方法 |
US20080108641A1 (en) * | 2006-02-08 | 2008-05-08 | Ajami Alfred M | Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disdorders and cancers |
WO2007092436A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disorders and cancers |
CN100364536C (zh) * | 2006-03-03 | 2008-01-30 | 大连理工大学 | 甲基异硫脲阳离子作为连接基的脱氧核糖核酸双嵌入剂 |
WO2008016661A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Morpholino compounds for treating inflammatory and demyelinating diseases and cancers |
US20100016300A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-01-21 | Ajami Alfred M | Imidazoacridine Compounds for Treating FLT3-Mediated Disorders |
WO2008016660A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Xanthus Pharmaceuticals, Inc. | Imidazoacridine compounds for treating leukemias |
EP2086521A2 (de) * | 2006-11-07 | 2009-08-12 | Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Aus transmembranpeptiden zusammengesetzte selbstanordnende nanopartikel und ihre anwendung zur spezifischen verabreichung von anti-krebs-wirkstoffen in einen tumor |
CN112898301B (zh) * | 2021-01-29 | 2022-03-08 | 河南大学 | 一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9104548D0 (en) | 1991-03-05 | 1991-04-17 | Cholody Wienlaw M | Antineoplastic modified imidazoacridines |
IL110460A (en) | 1993-08-18 | 2001-01-11 | Basf Ag | Bite-naphthalimides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
EP0892801B1 (de) | 1996-04-12 | 2002-01-02 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Acridonderivate als antineoplastische-und antiretrovirale mittel |
-
2001
- 2001-03-05 JP JP2001565361A patent/JP2003525940A/ja active Pending
- 2001-03-05 AU AU4005401A patent/AU4005401A/xx active Pending
- 2001-03-05 WO PCT/US2001/007087 patent/WO2001066545A2/en active Search and Examination
- 2001-03-05 CA CA2402446A patent/CA2402446C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-05 AT AT01914696T patent/ATE250603T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 DE DE60100855T patent/DE60100855T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 AU AU2001240054A patent/AU2001240054B2/en not_active Ceased
- 2001-03-05 US US10/221,236 patent/US6664263B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 EP EP01914696A patent/EP1265898B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE250603T1 (de) | 2003-10-15 |
WO2001066545A2 (en) | 2001-09-13 |
JP2003525940A (ja) | 2003-09-02 |
CA2402446C (en) | 2011-05-17 |
CA2402446A1 (en) | 2001-09-13 |
AU4005401A (en) | 2001-09-17 |
EP1265898A2 (de) | 2002-12-18 |
US6664263B2 (en) | 2003-12-16 |
US20030203916A1 (en) | 2003-10-30 |
AU2001240054B2 (en) | 2005-08-11 |
DE60100855D1 (de) | 2003-10-30 |
EP1265898B1 (de) | 2003-09-24 |
WO2001066545A3 (en) | 2002-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60118590T2 (de) | Medizinische zusammensetzungen als begleittherapie gegen krebs | |
DE60124577T2 (de) | Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer | |
DE60214703T2 (de) | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen | |
EP1075477B1 (de) | Neue Benzonaphtyridin-N-oxide | |
DE60100855T2 (de) | 1,8-naphthalimid imidazo[4,5,1-de]acridone mit antitumorwirkung | |
US5776935A (en) | Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission | |
DE60318826T2 (de) | Alkoxypyridinderivate | |
CN105777632A (zh) | 芳环并氮杂环衍生物及其应用 | |
DE69533194T2 (de) | PYRAZOLO(3,4-g)CHINOXALINE ALS PDGF-REZEPTOR PROTEIN TYROSIN-KINASE INHIBITOREN | |
DE60132531T2 (de) | Pyridotriazine und Pyridopyridazine | |
DE69811492T2 (de) | Benzonaphthyridine | |
DE60025327T2 (de) | 6-arylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung | |
DE69218042T2 (de) | Aromatische Amid-Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung | |
EP0161599A2 (de) | Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69214842T2 (de) | 6-(2-hydroxyethylaminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11h- indeno[1,2-c]isochinoline und ihre anwendung als krebsmittel | |
EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AU2001240054A1 (en) | 1,8-Naphthalimide Imidazo[4,5,1-de]acridones with Anti-Tumor Activity | |
DE69824195T2 (de) | Dipyridoimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems | |
DE602004010931T2 (de) | Für die behandlung von krankheiten wie krebs und atherosclerose geeignete substituierte isochinoline | |
DE60112966T2 (de) | Trizyklische indolderivate mit antiangiogenischer wirkung | |
EP0254955A2 (de) | Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2150062A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
JP2992769B2 (ja) | 1,2―ジヒドロ―3h―ジベンズイソキノリン―1,3―ジオン抗ガン剤 | |
JPH09510451A (ja) | 化学療法薬としてのアクリドン誘導ビスインターカレーター | |
DE60003697T2 (de) | Aktive marine alkaloiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |