DE60118590T2

DE60118590T2 - Medizinische zusammensetzungen als begleittherapie gegen krebs

Info

Publication number: DE60118590T2
Application number: DE60118590T
Authority: DE
Inventors: Yoichi Tsukuba-shi OZAWA; Kentaro Tsuchiura-shi YOSHIMATSU; Junko Niihari-gun KAI
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-31
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2021-11-01
Also published as: DE60118590D1; US20040002505A1; US20040224972A1; WO2002036117A1; JPWO2002036117A1; NZ524975A; CA2427617C; EP1331005B1; CN1473041A; AU2002210993B2; EP1331005A4; ATE322264T1; EP1331005A1; KR20030046475A; CN1196484C; CA2427617A1; KR100829875B1; US20030215523A1; AU1099302A; TWI283575B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Zusammensetzung, die eine Verbindung, die als Antikrebsarzneimittel einsetzbar ist, insbesondere N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, kombiniert mit einem anderen Antikrebsmittel, umfasst.
Stand der Technik
Als Chemikalien, die herkömmlicher Weise als chemotherapeutische Arzneimittel gegen Krebs eingesetzt werden, gibt es eine ganze Reihe von Chemikalien, z.B. Cyclophosphamid als Alkylierungsmittel, Methotrexat und Fluoruracil als Antimetaboliten, Doxorubicin, Mitomycin und Bleomycin als Antibiotika, Vincristin und Etoposid, die von Pflanzen stammen, und Cisplatin als Metallkomplex, allerdings sind ihre Antitumorwirkungen unzureichend, so dass ein Bedarf für die Entwicklung von neuen Antitumormitteln besteht.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten erstmals erfolgreich eine Synthese von vollständig neuen aromatischen Sulfonamiden oder aromatischen Sulfonatverbindungen durch und stellten in unerwarteter Weise fest, dass diese Verbindungen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität aufweisen, und so stellten sie nützliche Antitumormittel bereit, die einen neuen Wirkmechanismus zeigen (JP-A 7-165708). N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid (im Folgenden auch "E7070" genannt), das durch die folgende Formel (II) dargestellt wird:
weist insbesondere Aktivität bei verschiedenen Tumortypen auf und ist sehr nützlich.
Es gibt den Fall, in dem eine bestimmte Verbindungsart gegen eine bestimmte Krebsart wirksam ist, aber bezüglich der Wirksamkeit gegen andere Krebsarten schlecht ist. Außerdem kann eine Verabreichung einer einzelnen Komponente keinen ausreichenden Effekt erreichen. Das heißt, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer medizinischen Zusammensetzung, die ausgezeichnete Antitumoraktivität hat, die fähig ist, diese Probleme zu lösen.
Offenbarung der Erfindung
In Anbetracht der vorstehenden Ausführungen führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Studien durch, um nach einer ausgezeichneten Antitumorzusammensetzung zu suchen, und als Resultat fanden sie unerwarteter Weise, dass eine synergistisch weiter hervorragende Antitumoraktivität erreicht werden kann, indem ein bestimmtes Antikrebsmittel in Kombination mit einer Sulfonamidverbindung, einer Sulfonatverbindung oder einem Salz von diesen (Sulfonverbindung(I)), die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin
Ring A Benzol oder Pyridin ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, (C_3-8-Cycloalkyl)amino, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl, Nitro, Mercapto, Cyano, C_1-6-Alkylthio, Halogen und Gruppen, die aus den Formeln (i)–(vi) ausgewählt sind: -a-CH₂-d (i) -a-e-f (ii) -a-g-h (iii) -a-N(R⁶)-g-i (iv) -a-N(R⁷)-e-f (v) -(CH₂)_p-j-(CH₂)_q-d (vi) worin
a eine Einfachbindung oder -Z-(CH₂)_k- ist;
d Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkylthio, Cyano oder C_1-6-Alkoxy ist;
e -SO- oder -SO₂- ist;
f Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, (C_1-6-Alkoxy)amino, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_m-d oder -N(R⁴)-(CH₂)_m-d ist;
g -CO- oder -CS- ist;
h Amino, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_n-d oder -N(R⁵)-(CH₂)_n-d (worin d wie oben definiert ist) ist;
i H, C_1-6-Alkoxy oder f wie oben definiert ist;
j O oder S ist;
Z eine Bindung, O, S oder NR³ ist;
R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils H oder C_1-6-Alkyl sind;
k und p jeweils eine ganze Zahl von 1–5 darstellen; und
m, n und q jeweils eine ganze Zahl von 2–6 darstellen;
Ring B gegebenenfalls substituiertes Benzol ist; und
Ring C gegebenenfalls substituiertes Pyrol ist;
wobei die Ringe B und C jeweils unabhängig voneinander mit 1–2 Gruppen substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl, Oxo, Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, Trifluormethyl und -CO-r (worin r ausgewählt ist aus H, Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Hydroxyl);
und insbesondere mit N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid (E7070) oder einem Salz davon verwendet wird; dadurch wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft:

(1) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben genannte Verbindung (I) kombiniert mit wenigstens einer Verbindung (III), ausgewählt aus Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, Cisplatin; Mitomycin C, 5-Fluoruracil; Gemcitabin-Hydrochlorid; Taxol; Doxorubicin; und Salzen davon, umfasst.
(2) Die oben in (1) beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung, die als Verbindung der Formel (I) N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein Salz davon umfasst.
(3) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (2) beschrieben ist, die als Verbindung (III) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder ein Salz davon umfasst.
(4) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (2) beschrieben ist, die als Verbindung (III) Mitomycin C oder ein Salz davon umfasst.
(5) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (2) beschrieben ist, die als Verbindung (III) 5-Fluoruracil oder ein Salz davon umfasst.
(6) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (2) beschrieben ist, die als Verbindung (III) Cisplatin oder ein Salz davon umfasst.
(7) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (2) beschrieben ist, die als Verbindung (III) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder ein Salz davon und Cisplatin oder ein Salz umfasst.
(8) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die oben in (7) beschrieben wurde, die außerdem 5-Fluoruracil oder ein Salz davon umfast.
(9) Die pharmazeutische Zusammensetzung, die in einem der Punkte (1) bis (8) beschrieben wurde, worin die Sulfonverbindung (I) und die Substanz (III) zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung an einen Patienten vorliegen.
(10) Die Verwendung einer Kombination aus (i) einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, wie in (1) oben beschrieben, und (ii) mindestens eine Verbindung (III), ausgewählt aus Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; Mitomycin C; Cisplatin; 5-Fluoruracil; Gemcitabinhydrochlorid; Taxol; Doxorubicin; und Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebs.
(11) Die Verwendung, die oben in (10) beschrieben ist, wobei die Verbindung der Formel (I) N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein Salz davon ist.
(12) Die Verwendung, die oben in (10) oder (11) beschrieben ist, wobei das Medikament zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung der Sulfonverbindung (I) und der Substanz (III) an einen Patienten bestimmt ist.

Die pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in den später beschriebenen Verfahren jeweils in die Praxis umgesetzt werden.
Im Folgenden werden die Bedeutungen von Symbolen, Ausdrücken usw., die in dieser Beschreibung verwendet werden, beschrieben, und die vorliegende Erfindung wird im Detail beschrieben.
In der Beschreibung dieser Anmeldung ist es, obgleich eine Strukturformel einer Verbindung ein bestimmtes Isomer aus Gründen der Zweckdienlichkeit ausdrücken kann, selbstverständlich, dass die in der erfindungsgemäßen medizinischen Zusammensetzung enthaltenen Verbindungen nicht auf solche der Strukturformeln, die aus Gründen der Zweckdienlichkeit dargestellt sind, beschränkt werden und dass alle mögliche Isomeren, die bei den Struktur auftreten können, z.B. geometrisches Isomer, optisches Isomer, das auf einem asymmetrischen Kohlenstoff basiert, Rotationsisomer, Stereoisomer und Tautomer, wie auch ein Gemisch solcher Isomeren, eingeschlossen sind. Da außerdem die oben genannte Verbindung Kristallpolymorphismus aufweisen kann, gibt es allerdings wiederum keine Beschränkung auf eine einzelne Kristallform oder ein Gemisch. Ferner kann die oben genannte Verbindung ein Anhydrid oder ein Hydrat sein und jedes von diesen kann im Rahmen der Ansprüche für das Patent in der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Die medizinische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine starke Antitumoraktivität auf und enthält auch Derivate der oben genannten, die als Resultat des Metabolismus, z.B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Konjugation, in vivo Antitumoraktivität aufweisen. Darüber hinaus enthält die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen, die die Verbindung in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Resultat des Metabolismus wie Oxidation, Reduktion und Hydrolyse in vivo produzieren.
Der Ring A in Formel (I) wird ausgewählt aus Benzol und Pyridin.
In dieser Beschreibung bezieht sich der Ring B auf einen Benzolring.
In dieser Beschreibung bezieht sich der Ring C auf Pyrrol.
Der Ring A kann gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein, und wenn eine Vielzahl von Substituentengruppen vorliegen, sind die Definitionen für die Substituentengruppen unabhängig.
Die "Substituentengruppe" enthält (1) eine Aminogruppe, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe oder einer C_3-8-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, (2) eine C_1-6-Alkylgruppe, (3) eine C_1-6-Alkoxygruppe, (4) Hydroxyl, (5) Nitro, (6) Mercapto, (7) Cyano, (8) eine C_1-6-Alkylthiogruppe, (9) Halogen, (10) -a-b (worin a eine Einfachbindung, -(CH₂)_k-, -O-(CH₂)_k-, -S-(CH₂)_k- oder -N(R³)-(CH₂)_k ist (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt)); und b -CH₂-d ist (worin d eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe substituiert sein kann, oder Halogen, Hydroxyl, eine C_1-6-Alkylthiogruppe, Cyano oder eine C_1-6-Alkoxygruppe darstellt), (11) -a-e-f (worin a dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat; e -SO- oder -SO₂- darstellt; und f eine Aminogruppe, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe oder einer C_1-6-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine C_1-6-Alkylgruppe, Trifluormethylgruppe, -(CH₂)_m-b oder -N(R⁴)-(CH₂)_m-b (worin b dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)) darstellt, (12) -a-g-h (worin a dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat; g für -CO- oder -CS- steht und h eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Hydroxyl, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, -(CH₂)_n-b oder -N(R⁵)-(CH₂)_n-b darstellt (worin b dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat; R⁵ für Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist)), (13) -a-N(R⁶)-g-i (worin a und g dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben; R⁶ für Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht; i für Wasserstoff, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder f steht (worin f dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat)), (14) -a-N(R⁷)-e-f (worin a, e und f dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben; und R⁷ für Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht) und (15) -(CH₂)_p-j-(CH₂)_q-b (worin j 0 oder S ist; b dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat; und p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen).
Wenn eine Aminogruppe in der Substituentengruppe mit zwei Alkylgruppen substituiert ist, können die Alkylgruppen über eine Verknüpfung unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-haltigen Rings miteinander kombiniert sein.
Wenn der Ring ein Pyridinring mit einer Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe als Substituentengruppe ist, kann die Substituentengruppe eine Oxo- oder Thioxogruppe durch eine Resonanzstruktur sein.
Die Ringe B und C können jeweils individuell mit 1 oder 2 Substituentengruppen substituiert sein, und wenn eine Vielzahl von Substituentengruppen vorhanden ist, sind die Definitionen der Substituentengruppen unabhängig. Die Substituentengruppen an den Ringen B und C sind ebenfalls unabhängig.
Die "Substituentengruppe" umfasst Halogen, Cyano, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe, Hydroxyl, Oxo, -CO-r (worin r für Wasserstoff, eine Aminogruppe, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder Hydroxyl steht), eine Aminogruppe, die mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann, und die Trifluormethylgruppe.
Die "C_1-6-Alkylgruppe", die in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und bevorzugte Beispiele umfassen lineare oder verzweigte Alkylgruppen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 2-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methyl-2-ethylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1-Propylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl und 3-Methylpentyl, bevorzugter Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Proyl, n-Butyl und iso-Butyl, noch bevorzugter Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
Die "C_3-8-Cycloalkylgruppe", die in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, und vorteilhafte Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "C_1-6-Alkoxygruppe", der in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffgruppen enthält, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, sek-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, iso-Pentyloxy, sek-Pentyloxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy, 1,1-Dimethylpropyloxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropyloxy, 2-Ethylpropoxy, 1-Methyl-2-ethylpropoxy, 1-Ethyl-2-methylpropoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutyloxy, 1,3-Dimethylbutyloxy, 2-Ethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy und Hexyloxy, am bevorzugtesten sind Methoxy und Ethoxy.
Der Ausdruck "Halogen", der in dieser Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf ein Halogenatom und umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, und bevorzugte Beispiele umfassen Fluor, Chlor und Brom.
Vorteilhafte Beispiele für die Verbindung (I), die in der medizinischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, sind nicht besonders beschränkt, allerdings ist die vorteilhafteste Verbindung N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
In dieser Beschreibung bezeichnen N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfamid und E7070 eine Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird:
Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (CPT-11, [1,4'-Bipiperidin]-1'-carbonsäure-(S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano-[3',4':6,7]- indolizino[1,2-b]chinolin-9-ylester-Hydrochlorid-Trihydrat) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
Mitomycin C (MMC; [1aS-(1aα,8β,8aα,8bα)]-6-Amino-8-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion)) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
5-Fluoruracil (5-FU (5-Fluor-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion)) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung der folgenden Formel:
Cisplatin (CDDP (cis-Diammindichlorplatin)) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
Gemcitabinhydrochlorid (2'-Desoxy-2',2'-difluorcytidin-Hydrochlorid) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung der folgenden Formel:
Doxorubicin (Adryamicin; (10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-(8S-cis)-5,12-naphthacendion) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung der folgenden Formel:
Taxol (Paclitaxel; (2R,5R,7S,10R,13S)-10,20-Bis(acetoxy)-2-benzoyloxy-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-13-yl-(3S)-3-benzoylamino-3-phenyl-D-lactose) bezieht sich in dieser Beschreibung auf eine Verbindung der folgenden Formel:
Der Typ der "Salze", der in dieser Beschreibung verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt, und Beispiele dafür umfassen Additionssalze von anorganischen Säuren, z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Carbonat, Bicarbonat, Hydrobromat und Hydroiodat; Additionssalze von organischen Carbonsäuren, z.B. Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat und Trifluoracetat; Addititionssalze organischer Sulfonsäure, z.B. Methansulfonat, Hydroxymethansulfonat, Hydroxyethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Taurinsalz; Additionssalze von Aminen, z.B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Procainsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)methansalz und Phenethylbenzylaminsalz; und Additionssalze von Aminosäuren, wie z.B. Argininsalz, Lysinsalz, Serinsalz, Glycinsalz, Aspartat und Glutamat.
Die oben genannte Verbindung (I) kann nach den Verfahren, die z.B. in JP-A 7-165708, WO95/07276 usw. beschrieben sind, oder dazu analogen Verfahren produziert werden.
N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid (E7070) kann nach einem bekannten Verfahren (WO95/07276 oder Beispiel 19 in JP-A 7-165708) oder dazu analogen Verfahren synthetisiert werden.
CPT-11, Mitmycin C, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Gemcitabin-Hydrochlorid, Doxorubicin und Taxol sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren oder deren analogen Verfahren produziert werden.
Die Ausgangsverbindung und verschiedene Reagenzien in den Herstellungsverfahren können gebildete Salze oder Hydrate haben, die in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, dem verwendeten Lösungsmittel usw. variieren und die nicht besonders limitiert sind, solange die Reaktion nicht inhibiert wird. Auch das verwendete Lösungsmittel variiert in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, den Reagenzien usw. und ist nicht besonders limitiert, solange es für die Reaktion inert ist und das Ausgangsmaterial zu einem bestimmten Grad löst. Wenn die gewünschte Verbindung in einer freien Form erhalten wird, kann sie in üblicher Weise in pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Darüber hinaus können die resultierenden verschiedenen Isomeren (z.B. geometrisches Isomer, optisches Isomer, basierend auf asymmetrischen Kohlenstoff, Rotationsisomer, Stereoisomer und Tautomer) gereinigt werden und durch übliche Trennmittel, z.B. Umkristallisation, Diastereomersalzverfahren, Enzymauflösungsverfahren und verschiedene Chromatographieverfahren (z.B. Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie und Gaschromatographie) isoliert werden.
Der Ausdruck "Antikrebsarzneimittel" bezeichnet in dieser Beschreibung ein Arzneimittel, das gegen Tumore, insbesondere maligne Tumore, verwendet wird. Die Krebserkrankung, gegen welche die medizinische Zusammensetzung oder das Antikrebsarzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam ist, umfasst z.B. Gehirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Krebs des Ösophagus, Magenkrebs, Darmkrebs, Hepatom, Pankreaskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Lymphom und Leukämie. Die medizinische Zusammensetzung oder das Antikrebsarzneimittel gemäß der Erfindung ist zur Behandlung oder Prävention von Krebserkrankungen in Säugern (z.B. Menschen, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Hunde, Pferde und Affen), insbesondere zur Behandlung oder Prävention von Krebserkrankungen bei Menschen, einsetzbar.
In der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke "die medizinische Zusammensetzung .., kombiniert mit" und "die medizinische Zusammensetzung, umfassend" jeweils auf eine "medizinische Zusammensetzung", die zwei oder mehr aktive Ingredienzien oder medizinische Zusammensetzungen darin kombiniert umfasst, und die "medizinische Zusammensetzung" kann als Einzelpräparation, die zwei oder mehr aktive Ingredienzien umfasst, hergestellt und verabreicht werden oder zwei oder mehr medizinische Zusammensetzungen werden getrennt hergestellt und gleichzeitig verabreicht oder zwei oder mehr medizinische Zusammensetzungen werden getrennt hergestellt und eine der Zusammensetzungen wird verabreicht und nach einer vorbestimmten Zeit kann die andere Zusammensetzung verabreicht werden. Die "medizinische Zusammensetzung" in dieser Erfindung umfasst beliebige medizinische Zusammensetzungen in diesen Verabreichungsformen. Darüber hinaus ist der Verhältnisanteil von vorteilhaften Ingredienzien in zwei oder mehr medizinischen Zusammensetzungen, die zu kombinieren sind, nicht besonders limitiert und kann geeigneter Weise ausgewählt werden. Der Verhältnisanteil der Sulfonverbindung (2) und der Substanz (III) in der kombinierten Präparation wird so ausgewählt, dass, bezogen auf die Gesamtdosis für 3 Wochen in klinischer Verwendung, 1 Gew.-% der Sulfonverbindung (I), z.B. E7070 oder ein Salz davon, mit 0,26 bis 1,0 Gew.-% Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon, 0,017 bis 0,068 Gew.-% Mitomycin C oder einem Salz davon; 3,7 bis 15 Gew.-% 5-Fluoruracil oder einem Salz davon, 0,071 bis 0,29 Gew.-% Cisplatin oder einem Salz davon, 2,1 bis 8,6 Gew.-% Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon, 0,042 bis 0,17 Gew.-% Doxorubicin oder einem Salz davon (vorzugsweise Hydrochlorid) oder 0,15 bis 0,60 Gew.-% Taxol oder einem Salz davon kombiniert wird.
Ein vorteilhaftes Beispiel für die "medizinische Zusammensetzung" gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine medizinische Zusammensetzung, umfassend N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid (E7070) oder ein Salz davon, kombiniert mit wenigstens einer Substanz, ausgewählt aus (1) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; (2) Mitomycin C; (3) 5-Fluoruracil; (4) Cisplatin; (5) Gemcitabinhydrochlorid; (6) Doxorubicin; (7) Taxol; und (8) einem Salz der oben genannten (1) bis (7); und bevorzugtere Beispiele umfassen die folgenden medizinischen Zusammensetzungen:

(a) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon;
(b) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon;
(c) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon;
(d) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon;
(e) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlord oder einem Salz davon;
(f) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Doxorubicin oder einem Salz davon;
(g) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Taxol oder einem Salz davon;
(h) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und Mitomycin C oder einem Salz davon;
(i) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und 5-Fluoruracil oder einem Salz davon;
(j) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(k) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon und 5-Fluoruracil oder einem Salz davon;
(l) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(m) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(n) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(o) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecan-Trihydrat oder einem Salz davon, 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(p) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon, Mitomycin C oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(q) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon, Mitomycin C oder einem Salz davon und 5-Fluoruracil oder einem Salz davon;
(r) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon, Mitomycin C oder einem Salz davon, 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(s) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(t) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(u) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(v) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(w) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(x) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(y) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(z) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(aa) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(bb) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(cc) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(dd) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(ee) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(ff) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(gg) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Doxorubicin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(ee) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(ff) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(gg) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Doxorubicin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(hh) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon und 5-Fluoruracil oder einem Salz davon und Cisplatin oder einem Salz davon;
(ii) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon, 5-Fluoruracil oder einem Salz und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(jj) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon, 5-Fluoruracil oder einem Salz und Doxorubicin und einem Salz davon;
(kk) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Mitomycin C oder einem Salz davon, 5-Fluoruracil oder einem Salz und Taxol oder einem Salz davon;
(ll) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon, Cisplatin oder einem Salz davon und Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon;
(mm) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon, Cisplatin oder einem Salz davon und Doxorubin oder einem Salz davon;
s(nn) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit 5-Fluoruracil oder einem Salz davon, Cisplatin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon;
(oo) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon, Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Doxorubicin oder einem Salz davon;
(pp) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Cisplatin oder einem Salz davon, Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon; und
(qq) eine medizinische Zusammensetzung, umfassend E7070 oder ein Salz davon, kombiniert mit Gemcitabinhydrochlorid oder einem Salz davon, Doxorubicin oder einem Salz davon und Taxol oder einem Salz davon.

Die oben beschriebenen Ingredienzien können eingesetzt werden, um die medizinische Zusammensetzung der Erfindung zu bilden und zur Verabreichung der medizinischen Zusammensetzung oder des Antikrebsarzneimittels; die Verabreichung ist nicht auf eine gleichzeitige Verabreichung beschränkt und die entsprechenden Ingredizien können getrennt in vorbestimmten Intervallen verabreicht werden, um ihren synergistischen Effekt zu erhöhen.
Spezifischer Weise kann der synergistische Effekt durch ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Krebs erhöht werden, indem E7070 oder ein Salz davon einem Patienten verabreicht wird und nach einer vorbestimmten Zeit wenigstens eine Substanz an den Patienten verabreicht wird, die ausgewählt ist aus (1) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; (2) Mitomycin C; (3) 5-Fluoruracil; (4) Cisplatin; (5) Gemcitabinhydrochlorid; (6) Doxorubicin; (7) Taxol; und (8) ein Salz der oben genannten Substanzen (1) bis (7), oder durch ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Krebs, in dem wenigstens eine Substanz, ausgewählt aus (1) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; (2) Mitomycin C; (3) 5-Fluoruracil; (4) Cisplatin; (5) Gemcitabinhydrochlorid; (6) Doxorubicin; (7) Taxol; und (8) einem Salz der oben genannten Substanzen (1) bis (7), an einen Patienten verabreicht wird und nach einer vorbestimmten Zeit E7070 oder ein Salz davon an den Patienten verabreicht wird.
Der synergistische Antitumoreffekt kann auch durch Verwendung eines pharmazeutischen Kits zur Verabreichung wirksamer Mengen an E7070 oder einem Salz davon und wenigstens einer Substanz, ausgewählt aus (1) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; (2) Mitomycin C; (3)-5-Fluoruracil; (4) Cisplatin; (5) Gemcitabinhydrochlorid; (6) Doxorubicin; (7) Taxol; und (8) einem Salz der oben genannten Substanzen (1) bis (7), gleichzeitig oder getrennt an einen Patienten zum Zwecke der Verabreichung der entsprechenden Ingredienzien in vorbestimmten Intervallen, wie in den oben genannten Verfahren zur Prävention oder Behandlung erreicht werden. Beispielsweise wird ein pharmazeutischer Kit erwähnt, in dem die Ingredienzien, jedes in einem kleinen Behälter verpackt, in einer Box abgepackt sind.
Wenn die medizinische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Präparation eingesetzt wird, ist die Verabreichungsform nicht besonders limitiert, und sie wird oral oder parenteral verabreicht. Sie ist zur Behandlung und Prävention bei Säugern (z.B. Menschen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Hunden, Pferden und Affen), insbesondere bei Menschen, bestimmt. Die Verabreichungsdosis variiert in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Chemikalienempfindlichkeit des Patienten, der Verabreichungsform, der Verabreichungszeit, den Verabreichungsintervallen, den Eigenschaften, der Verschreibung und dem Typ der pharmazeutischen Präparation und dem Typ des aktiven Ingrediens und ist nicht besonders limitiert. Beispielsweise wird E7070 oder ein Salz davon täglich in einer Portion oder in aufgeteilten Portionen einem Menschen in einer Dosis von üblicherweise etwa 5 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 50 bis 4.000 mg, bevorzugter 100 bis 3.000 mg, verabreicht. Die Tagesdosen der anderen Ingredienzien sind üblicherweise wie folgt:
Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, 40 bis 150 mg/m²; Mitomycin C, 2 bis 40 mg; 5-Fluoruracil, 5 bis 20 mg/kg; Cisplatin, 10 bis 90 mg/m²; Gemcitabinhydrochlorid, 500 bis 1.200 mg/m²; Doxorubicinhydrochlorid, 10 bis 60 mg; und
Taxol, 135 bis 210 mg/m², allerdings sind diese Standarddosen im Fall einer Verabreichung als einzelnes Arzneimittel. In der vorliegenden Erfindung kann die Dosis geeigneter weise in Abhängigkeit vom Aufbau des Ingrediens verändert werden. Zum Beispiel kann die tägliche Dosis der entsprechenden Ingredienzien für einen Erwachsenen üblicher Weise im Bereich von 1 bis 6.000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 1.000 mg, bevorzugter 20 bis 300 mg, bestimmt werden.
Die medizinische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem die aktiven Ingredienzien, wie sie sind, verwendet werden oder indem sie mit pharmakologisch annehmbaren Trägern, die per se bekannt sind, durch ein herkömmliches Verfahren vermischt werden. Bevorzugte Präparationsformen umfassen Injektionen, Tabletten, Pulver, feine Körnchen, Granulate, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirupe, Lutschbonbons, Inhalationen, Suppositorien, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Umschläge und Lotionen. Um diese pharmazeutischen Präparationen herzustellen, können üblicher Weise verwendete Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Färbemittel, Aromamittel und, wenn notwendig, Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionspromotoren und oberflächenaktive Mittel verwendet werden. Ingredienzien, die allgemein als Ausgangsmaterialien für pharmazeutische Präparationen eingesetzt werden, können in üblicher Weise zur Herstellung gemischt werden.
Die oben genannten Präparationskomponenten umfassen z.B. tierische oder pflanzliche Öle, z.B. Sojabohnenöl, Rindertalg oder synthetisches Glycerid; Kohlenwasserstoffe wie flüssiges Paraffin, Squalan oder festes Paraffin; Esteröle wie Octyldodecylmyristat oder Isopropylmyristat; höhere Alkohole wie z.B. Cetostearylalkohol oder Behenylalkohol; Siliciumharz; Siliziumöl; oberflächenaktive Mittel wie z.B. Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl oder Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere; wasserlösliche Polymere wie z.B. Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose; Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol; mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol oder Sorbit; Zucker wie Glucose oder Saccharose; anorganische Pulver wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Aluminiummagnesiumsilikat oder Aluminiumsilikat; und gereinigtes Wasser. Zur pH-Einstellung können anorganische Säuren, z.B. Salzsäure oder Phosphorsäure, Alkalimetallsalze von anorganischen Säuren, z.B. Natriumphosphat, anorganische Basen wie Natriumhydroxid, organische Säuren wie niedere Fettsäuren, Citronensäure oder Milchsäure, Alkalimetallsalze von organischen Säuren, z.B. Natriumcitrat oder Natriumlactat, organische Basen wie Arginin oder Ethanolamin, verwendet werden. Wenn erforderlich, kann ein Konservierungsstoff und/oder ein Antioxidans zugesetzt werden.
Wenn z.B. eine feste Präparation zur oralen Verabreichung hergestellt wird, werden Füllstoff und, wenn erforderlich, Bindemittel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, Färbemittel und/oder Aromamittel zu dem Hauptingrediens gegeben, wonach ein gängiges Verfahren zur Herstellung zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulat, feinen Körnchen, Pulvern oder Kapseln folgt.
Beispiele für den Füllstoff sind Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid; Beispiele für das Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; Beispiele für das Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talk und Siliciumdioxid; Beispiele für das Färbemittel sind die, die zum Zusatz für Pharmazeutika zugelassen sind; und Beispiele für die Aromamittel sind Kakaopulver, Menthol, aromatisches Öl, Pfefferminzöl, Borneol und Zimtpulver. Es ist natürlich kein Problem, dass solche Tabletten und Granulate geeigneter Weise mit einem Zuckerüberzug, Gelatineüberzug oder anderen, wenn erforderlich, beschichtet sind.
Zur Herstellung von Injektionen werden ein pH-Einstellungsmittel, ein Puffer, ein Suspendiermittel, ein Solubilisierungsmittel, ein Stabilsator, ein Isotonisierungsmittel, ein Konservierungsmittel usw. bei Bedarf dem Hauptingrediens zugesetzt, worauf die Durchführung eines herkömmlichen Verfahrens zur Überführung in Injektionen zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung durchgeführt wird. Zu dieser Zeit kann das Ganze, wenn es erforderlich ist, durch ein übliches Verfahren in ein gefriergetrocknetes Produkt überführt werden.
Beispiele für das Suspendiermittel sind Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Tragantpulver, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.
Beispiele für das Solubilisierungsmittel sind Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Rizinusölfettsäureethylester.
Beispiele für das Stabilisierungsmittel sind Natriumsulfit und Natriummetasulfit. Beispiele für das Konservierungsmittel sind Methylparahydroxybenzoat, Ethyl-parahydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol und Chlorcresol.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine neue kombinierte medizinische Zusammensetzung bereitgestellt werden, die sogar bei Krebsarten, gegen welche herkömmliche Antikrebsmittel nicht ausreichend wirksam sind, Antitumoraktivität aufweisen. Beispielsweise ist die medizinische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prävention von Gehirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Krebs des Ösophagus, Magenkrebs, Darmkrebs, Hepatom, Pankreaskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Lymphom und Leukämie einsetzbar. Eine Verabreichung geringerer Mengen der kombinierten aktiven Ingredienzien in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich mit einer Verabreichung großer Mengen jedes einzelnen Ingrediens verursacht kaum die Nebenwirkung jedes Ingrediens, kann die Nebenwirkungen der gesamten Ingredienzien verringern und kann die Kostenlast reduzieren, die durch Verwendung einer großen Menge eines teuren Arzneimittels für eine lange Zeit verursacht wird, indem gleichzeitig kostengünstigere Arzneimittel mit einem relativ starken Effekt verwendet werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Graph, der die Synergie von E7070 und CPT-11 zeigt. Das relative Tumorvolumen (RTV) ist auf der Ordinate dargestellt und die Anzahl der Tage nach Verabreichung ist auf der X-Achse gezeigt;
2 ist ein Graph, der die Synergie von E7070 und MMC zeigt. Das relative Tumorvolumen (RTV) ist auf der Ordinate gezeigt, und die Anzahl der Tage nach Beginn der Verabreichung ist auf der X-Achse aufgetragen;
Jede der 3(1), 3(2) und 3(3) ist ein Diagramm, das die Synergie von E7070 und CPT-11 zeigt. Das relative Tumorvolumen (RTV) ist auf der Ordinate aufgetragen und die Anzahl der Tage nach Initiierung der Verabreichung ist auf der X-Achse aufgetragen;
3(1) zeigt die gleichzeitige Verabreichung von E7070 und CPT-11 und 3(2) zeigt die Verabreichung von E7070 und die anschließende Verabreichung von CPT-11, und 3(3) zeigt die Verabreichung von CPT-11 und die anschließende Verabreichung von E7070;
4 ist ein Graph, der die Synergie von E7070 und 5-FU zeigt. Das relative Tumorvolumen (RTV) ist auf der Ordinate gezeigt, und die Anzahl der Tage nach Initiierung der Verabreichung ist auf der X-Achse gezeigt; und
5 ist ein Graph, der die Synergie von E7070 und CDDP zeigt. Das relative Tumorvolumen (RTV) ist auf der Ordinate aufgetragen, und die Anzahl der Tage nach Initiierung der Verabreichung ist auf der X-Achse aufgetragen.
Beispiele
Im Folgenden werden Beispiele und Testbeispiele beschrieben, um den vorteilhaften Effekt der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu zeigen, allerdings sind diese erläuternd und in keinem Fall wird die vorliegende Erfindung auf die folgenden spezifischen Beispiele beschränkt.
Wie oben beschrieben wurde, weist die medizinische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere eine medizinische Zusammensetzung, die E7070 oder ein Salz davon kombiniert mit wenigstens einer Substanz, ausgewählt aus (1) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; (2) Mitomycin C; (3) 5-Fluoruracil; (4) Cisplatin; (5) Gemcitabinhydrochlorid; (6) Doxorubicin; (8) Taxol; und (8) einem Salz der oben genannten (1) bis (7), umfasst, ausgezeichnete Antitumoraktivität auf, und zwar infolge der synergistischen Antitumorwirkung jedes einzelnen Arzneimittels; das Vorliegen oder das Fehlen dieser Synergie wurde nach einem Zweiwege-ANOVA-Verfahren untersucht (siehe die folgenden Literaturstellen (i) bis (iii): (i) Wirkungen von 5-Fluoruracil, Leucovorin und Glucarat in Ratten-Colontumorexplantaten. Cancer Chemother Pharmacol. 1992; 30(1): 25–30; (ii) Verstärkung der Vincristinzytotoxizität in Arzneimittel-resistenten Zellen durch gleichzeitige Behandlung mit Onconase, einer Antitumorribonuclease. J. Natl. Cancer Inst., 5. Juni 1996; 88(11): 747–53; (iii) Effekte von Wachstumshormon und Testosteron auf die kortikale Knochenbildung und Knochendichte in gealterten orchiectomisierten Ratten. Bone, Mai 1999; 24(5): 491–7.
Beispiel 1: Kombinierte Verwendung von E7070 und CPT-11 in einem humanen Kolonkrebs-HCT15-Xenotransplantatmodell
Humaner Kolonkrebs-Stamm HCT15 (bezogen von der ATCC) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 CO₂-Gasinkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz erreichte; die Zellen wurden mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension von 5 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede nackte Maus implantiert. Als das durchschnittliche Tumorvolumen 182 mm³ nach der Implantation erreichte, wurden E7070 in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag und/oder CPT-11 in einer Dosis von 75 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 wurde intravenös einmal pro Tag über 5 Tage (erster bis fünfter Tag) verabreicht, während CPT-11 intravenös dreimal verabreicht wurde (einmal alle 4 Tage, d.h. am ersten, fünften und neunten Tag). Nachdem die Verabreichung initiiert war, wurden die längeren und kürzeren Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal pro Woche mit Digitalgreifzirkeln (Mitsutoyo) gemessen und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung des Antitumoreffektes waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreicht.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Mindestwert für das relative Tumorvolumen (RTV)
Als die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, einen Antitumoreffekt über dem der Gruppe, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, aufwies und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zweiwege-ANOVA erkannt wurde, wurde der Antitumoreffekt als synergistisch bestimmt. Resultate sind wie in Tabelle 1 und 1 gezeigt.
Wie aus Tabelle 1 und 1 klar wird, erlaubt eine kombinierte Verbindung von E7070 und CPT-11, dass ihre jeweiligen Wirkungen synergistisch erhöht werden, was anzeigt, dass ein kombiniertes Arzneimittels aus E7070 und CPT-11 als ausgezeichnetes Antikrebsmittel dient.
Beispiel 2: Kombinierte Verwendung von E7070 und MMC in einem humanen Kolonkrebs-HCT15-Xenotransplantatmodell
Der humane Kolonkrebsstamm HCT15 (bezogen von der ATCC) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 % CO₂-Gas-Inkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz erreichte, und die Zellen wurden mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension mit 5 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede Maus implantiert. Wenn das durchschnittliche Tumorvolumen 156 mm³ nach der Implantation erreichte, wurde E7070 in einer Dosis von 25 mg/kg/Tag und/oder MMC in einer Dosis von 4,19 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 wurde intravenös einmal pro Tag für 5 Tage (erster bis fünfter Tag) verabreicht, während MMC einmal (erster Tag) intravenös verabreicht wurde. Nachdem die Verabreichung initiiert worden war, wurden der längere und der kürzere Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal/Woche mit digitalen Greifzirkeln (Mitsutoyo) gemessen und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung der Antitumorwirkung waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreichte.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Minimaler Wert des relativen Tumorvolumens (RTV)
Wenn die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, eine Antitumorwirkung aufwies, die derjenigen der Gruppe, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, aufwies und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zweiwege-ANOVA erkannt wurde, wurde die Antitumorwirkung als synergistisch bestimmt. Die Resultate sind wie in Tabelle 2 und 2 gezeigt.
Wie aus Tabelle 2 und 2 klar wird, erlaubt eine kombinierte Verwendung von E7070 und MMC, dass ihre jeweiligen Wirkungen synergistisch verstärkt werden, was anzeigt, dass ein kombiniertes Arzneimittel aus E7070 und MMC als ausgezeichnetes Antikrebsmittel dient.
Beispiel 3: Kombinierte Verwendung von E7070 und CPT-11 in humanem Kolonkrebs-SW620-Xenotransplantatmodell
Der humane Kolonkrebs-Stamm SW620 (bezogen von der ATCC) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 CO₂-Gasinkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz aufwies; die Zellen wurden dann mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension mit 5 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede nackte Maus implantiert. Wenn das durchschnittliche Tumorvolumen nach der Implantation 226 mm³ erreichte, wurden E7070 in einer Dosis von 25 mg/kg/Tag und/oder CPT-11 in einer Dosis von 62,5 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 allein wurde intravenös einmal pro Tag über 5 Tage (erster bis fünfter Tag) verabreicht, während CPT-11 allein intravenös dreimal verabreicht wurde (einmal alle vier Tage, d.h. am ersten, fünften und neunten Tag).
Eine Verabreichung in Kombination wurde in drei Programmen durchgeführt, d.h. gleichzeitige Verabreichung (E7070 am ersten bis fünften Tag; CPT-11 am ersten, fünften und neunten Tag), vorherige Verabreichung von E7070 (E7070 am ersten bis fünften Tag; CPT-11 am sechsten, zehnten und vierzehnten Tag) und vorherige Verabreichung von CPT-11 (E7070 am zehnten bis vierzehnten Tag; CPT-11 am ersten, fünften und neunten Tag). Nachdem die Verabreichung initiiert war, wurde der längere und kürzere Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal/Woche mit einem digitalen Greifzirkel (Mitsutoyo) gemessen, und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung einer Antitumorwirkung waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreicht.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Minimaler Wert des relativen Tumorvolumens (RTV)
Wenn die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, eine Antitumorwirkung aufwies, die derjenigen der Gruppe überlegen war, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zwei-Wege-ANOVA erkannt wurde, wurde die Antitumorwirkung als synergistisch bestimmt. Die Resultate sind wie in Tabelle 3 und 3 angegeben.
Wie aus Tabelle 3 und 3 deutlich wird, erlaubt eine kombinierte Verwendung von E7070 und CPT-11, dass ihre jeweiligen Wirkungen synergistisch verstärkt sind, was anzeigt, dass ein kombiniertes Arzneimittel aus E7070 und CPT-11 als ausgezeichnetes Antikrebsarzneimittel dient. Darüber hinaus können E7070 und CPT-11 gleichzeitig verabreicht werden oder eines der zwei kann nach einer vorbestimmten Zeit verabreicht werden und E7070 und CPT-11, welches immer zuerst verabreicht wurde, weist eine synergistische Wirkung auf.
Beispiel 4: Kombinierte Verwendung von E7070 und 5-FU in humanem Kolonkrebs-Colo320D.M.-Xenotransplantatmodell
Humaner Kolonkrebs-Stamm Colo320D.M. (bezogen von der ATCC) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 CO₂-Gasinkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz aufwies; die Zellen wurden dann mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension mit 8 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede nackte Maus implantiert. Wenn das durchschnittliche Tumorvolumen nach der Implantation 169 mm³ erreichte, wurden E7070 in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag und/oder 5-FU in einer Dosis von 60 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 allein wurde intravenös pro Tag über 5 Tage (erster bis fünfter Tag) verabreicht, während 5-FU allein intravenös dreimal verabreicht wurde (einmal alle vier Tage, d.h. am ersten, fünften und neunten Tag).
Eine Verabreichung in Kombination wurde in drei Plänen durchgeführt, d.h. gleichzeitige Verabreichung (E7070 am ersten bis fünften Tag; 5-FU am ersten, fünften und neunten Tag), vorherige Verabreichung von E7070 (E7070 am ersten bis fünften Tag; 5-FU am sechsten, zehnten und vierzehnten Tag) und vorherige Verabreichung von 5-FU (E7070 am zehnten bis vierzehnten Tag; 5-FU am ersten, fünften und neunten Tag). Nachdem die Verabreichung initiiert war, wurde der längere und kürzere Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal/Woche mit einem digitalen Greifzirkel (Mitsutoyo) gemessen, und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung der Antitumorwirkung waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreicht.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Minimaler Wert des relativen Tumorvolumens (RTV)
Wenn die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, eine Antitumorwirkung aufwies, die derjenigen der Gruppe überlegen war, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zwei-Wege-ANOVA erkannt wurde, wurde die Antitumorwirkung als synergistisch bestimmt. Die Resultate sind wie in Tabelle 4 und 4 angegeben.
Wie aus Tabelle 4 und 4 deutlich wird, erlaubt eine kombinierte Verwendung von E7070 und 5-FU, dass ihre jeweiligen Wirkungen synergistisch verstärkt sind, was anzeigt, dass ein kombiniertes Arzneimittel aus E7070 und 5-FU als ausgezeichnetes Antikrebsarzneimittel dient.
Beispiel 5: Kombinierte Verwendung von E7070 und CDDP in humanem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-LU-99-Xenotransplantatmodell
Humaner nicht-kleinzelliger Lungenkrebs LU-99 (bezogen von Human Science Research Resources Bank) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 % CO₂-Gasinkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz erreichte; die Zellen wurden mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension von 6,4 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede nackte Maus implantiert. wenn das durchschnittliche Tumorvolumen nach der Implantation 114 mm³ erreichte, wurden E7070 in einer Dosis von 25 mg/kg/Tag und/oder CDDP in einer Dosis von 7,5 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 allein wurde intravenös einmal pro Tag über 5 Tage (erster bis fünfter Tag) verabreicht, während CDDP allein intravenös einmal verabreicht wurde (erster Tag). Eine Verabreichung in Kombination wurde in drei Plänen durchgeführt, d.h. gleichzeitige Verabreichung (E7070 am ersten bis fünften Tag; CDDP am ersten Tag), vorherige Verabreichung von E7070 (E7070 am ersten bis fünften Tag; CDDP am sechsten Tag) und vorherige Verabreichung von CDDP (E7070 am zweiten bis sechsten Tag; CDDP am ersten Tag). Nachdem die Verabreichung initiiert worden war, wurde der längere und kürzere Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal/Woche mit einem digitalen Greifzirkel (Mitsutoyo) gemessen, und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung der Antitumorwirkung waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreicht.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Minimaler Wert des relativen Tumorvolumens (RTV)
Wenn die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, eine Antitumorwirkung aufwies, die derjenigen der Gruppe überlegen war, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zwei-Wege-ANOVA erkannt wurde, wurde die Antitumorwirkung als synergistisch bestimmt. Die Resultate sind wie in Tabelle 5 und 5 angegeben.
Wie aus Tabelle 5 und 5 deutlich wird, erlaubt eine kombinierte Verwendung von E7070 und CDDP, dass ihre jeweiligen Wirkungen synergistisch verstärkt sind, was anzeigt, dass ein kombiniertes Arzneimittel aus E7070 und CDDP als ausgezeichnetes Antikrebsarzneimittel dient.
Beispiel 6: Beurteilung der Wirkung der kombinierten Verwendung von E7070 und Gemcitabin in einem humanen Kolonkrebs-HCT15-Xenotransplantatmodell Der humane Kolonkrebs-Stamm HCT15 (bezogen von der ATCC) wurde in RPMI1640 (enthaltend 10 % FBS) in einem 5 CO₂-Gasinkubator kultiviert, bis er etwa 80 % Konfluenz aufwies, und die Zellen wurden dann mit Trypsin-EDTA geerntet und in Hanks-ausgewogener Lösung suspendiert, um eine Suspension mit 5 × 10⁷ Zellen/ml herzustellen. 0,1 ml der Zellsuspension wurde subkutan in jede nackte Maus implantiert. Wenn das durchschnittliche Tumorvolumen nach der Implantation 156 mm³ erreichte, wurden E7070 in einer Dosis von 25 mg/kg/Tag und/oder MMC in einer Dosis von 4,19 mg/kg/Tag entweder allein oder in Kombination verabreicht. E7070 wurde einmal pro Tag über 5 Tage (erster bis fünfter Tag) intravenös verabreicht, während CPT-11 viermal (einmal alle drei Tage, d.h. am ersten, vierten, siebten und zehnten Tag) intravenös verabreicht wurde. Nachdem die Verabreichung initiiert war, wurde der längere und kürze Durchmesser des Tumors mit einer Häufigkeit von 2 Mal/Woche mit einem digitalen Greifzirkel (Mitsutoyo) gemessen und das Tumorvolumen wurde nach der folgenden Gleichung errechnet. Tumorvolumen = längerer Durchmesser des Tumors (mm) × kürzerer Durchmesser des Tumors (mm)2/2.
Die Punkte zur Bestimmung der Antitumorwirkung waren die folgenden zwei Punkte:
T_x4: Die Zeit in Tagen, in der die Tumorgröße das Vierfache der Anfangsgröße erreicht.
Minimales relatives Tumorvolumen (mRTV): Minimaler Wert des relativen Tumorvolumens (RTV)
Wenn die Gruppe, die mit den kombinierten Arzneimitteln behandelt worden war, eine Antitumorwirkung aufwies, die derjenigen der Gruppe überlegen war, die mit dem einzelnen Arzneimittel behandelt worden war, und gleichzeitig eine statistisch signifikante Wechselwirkung im Zwei-Wege-ANOVA erkannt wurde, wurde die Antitumorwirkung als synergistisch bestimmt.
Wie aus den oben beschriebenen experimentellen Beispielen klar wird, weisen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Antitumoraktivität auf und sind als Antitumormittel einsetzbar. Zusätzlich zu den oben verwendeten Verbindungen wurden Gemcitabinhydrochlorid, Doxorubicin und Taxol verwendet und auf ihre synergistische Wirkung untersucht, was anzeigte, dass sie auch ausgezeichnete Antitumoraktivität aufweisen und als Antitumormittel nützlich sind. Als Krebstyp können Krebsarten vorgeschlagen werden, gegen die die jeweiligen Ingredienzien wirksam sind, und da dies vom Aufbau der Zusammensetzung abhängt und außerdem die synergistische Wirkung in der vorliegenden Erfindung höher als die eines einzelnen Arzneimittels ist, ist der Krebstyp nicht besonders limitiert.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfasst: i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon
worin Ring A Benzol oder Pyridin ist, jeweils ggf. substituiert mit 1-3 Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, (C_3-8-Cycloalkyl)amino, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl, Nitro, Mercapto, Cyano, C_1-6-Alkylthio, Halogen und Gruppen, die aus den Formeln (i)–(vi) ausgewählt sind: -a-CH₂-d (i) -a-e-f (ii) -a-g-h (iii) -a-N(R⁶)-g-i (iv) -a-N(R⁷)-e-f (v) -(CH₂)_p-j-(CH₂)_q-d (vi)worin a eine Einfachbindung oder -Z-(CH₂)_k- ist; d Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkylthio, Cyano oder C_1-6-Alkoxy ist; e -SO- oder -SO₂- ist; f Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, (C_1-6-Alkoxy)amino, C_1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -(CH₂)_m-d oder -N(R⁴)-(CH₂)_m-d ist; g -CO- oder -CS- ist; h Amino, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -(CH₂)_n-d oder -N(R⁵)-(CH₂)_n-d (worin d wie oben definiert ist) ist; i H, C_1-6-Alkoxy oder f wie oben definiert ist; j O oder S ist; Z eine Bindung, O, S oder NR³ ist; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils H oder C_1-6-Alkyl sind; k und p jeweils eine ganze Zahl von 1–5 darstellen; und m, n und q jeweils eine ganze Zahl von 2–6 darstellen; Ring B ggf. substituiertes Benzol ist; und Ring C ggf. substituiertes Pyrol ist; wobei die Ringe B und C jeweils unabhängig voneinander mit 1–2 Gruppen substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl, Oxo, Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, Trifluormethyl und -CO-r (worin r ausgewählt ist aus H, Amino, (C_1-6-Alkyl)amino, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und Hydroxyl); und ii) mindestens eine Verbindung (III), die ausgewählt ist aus Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, Cisplatin; Mitomycin C, 5-Fluoruracil; Gemcitabinhydrochlorid; Taxol; Doxorubicin; und Salzen davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die als Verbindung der Formel (I), N-(3-Chlor-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die als Verbindung (III) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die als Verbindung (III) Mitomycin C oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die als Verbindung (III) 5-Fluoruracil oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die als Verbindung (III) Cisplatin oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die als Verbindung (III) Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder ein Salz davon und Cisplatin oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die ferner 5-Fluoruracil oder ein Salz davon umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Sulfonverbindung (I) und die Substanz (III) zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung bei einem Patienten vorhanden sind.
Verwendung einer Kombination von i) einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz davon wie in Anspruch 1 definiert, und ii) mindestens einer Verbindung (III) ausgewählt aus Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat; Mitomycin C; Cisplatin; 5-Fluoruracil; Gemcitabinhydrochlorid; Taxol; Doxorubicin; und Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebs.
Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel (I) N-(3-Chlor-1H-indolyl)-4-sulfamoylbenzolsulfonamid oder ein Salz davon ist.
Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11, worin das Medikament zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung der Sulfonverbindung (I) und der Substanz (III) bei einem Patienten vorgesehen ist.