CH670387A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum sterilen Beschicken von Ampullen mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration für die Therapie disseminierter Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur palliativen Behandlung, wenn andere Massnahmen nicht anschlagen (Mutamycin " Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians Desk Reference, 38. Auflage, 1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578 (patentiert am 2. Mai 1972), welche die Priorität früherer Anmeldungen einschliesslich einer in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J.S. Webb et al von der Lederle Laboratories, Division of American Cyanamid Comr pany veröffentlicht, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185 — 3187 (1962). Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymito-san, durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, dass der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumorderivaten von Mitomycin C von beträchtlichem Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zum in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität:
Matsui et al «The Journal of Antibiotics, XXI, 189 — 198 (1968);
Kinoshita et al »J. Med. Chem.« 14, 103 —109 (1971);
Iyengar et al »J. Med. Chem.« 24,975—981 (1981);
Iyengar, Sami, Remers und Bradner, Abstract of Papers — jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72;
Sasaki et al »Internat. J. Pharm.«, 1983,15,49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten Aminomito-sanderivate durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines NIa-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3 332 944, patentiert am 25. Juli 1967;
Matsui et al, US-PS 3 450 705, patentiert am 17. Juni 1969;
Matsui et al, US-PS 3 514 452, patentiert am 26. Mai 1970;
Nakano et al, US-PS 4 231 936, patentiert am 4. Nov. 1980;
Remers, US-PS 4 268 676, patentiert am 19. Mai 1981;
Matsui et al, US-PS 3 420 846, patentiert am 7.01.1969.
Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substituierten Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt man Fermentationsbrühen verschidene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch (C. A. Clarid-ge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982, Abs. 028).
In der BE-PS 896 963, auf deren Offenbarung hiermit be-zug genommen wird, wird eine neue Gruppe von Mono-guanidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/oder das N10-Carbamoylstickstoffatom von Mitomycin C Teil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 15 genannten Patentschrift beschrieben ist, ist 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mit folgender Strukturformel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
670 387
OC ON H
,OCH
CH
NH
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388 Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrössen für äquivalente Wirkungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im allgemeinen bei 25 — 56 °C instabil. Bis jetzt ist noch keine Arbeitsweise bekannt, mit der eine Dosiseinheit zur Rekonstitution mit einem parenteralen Träger in einer sterilen Ampulle bereitgestellt werden könnte. Da bei der zur Anwendung kommenden Dosiseinheit nur äusserst geringe Mengen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymi-tosan eingesetzt werden und da diese Verbindung äusserst toxisch ist, sollte man davon Abstand nehmen, diese Verbindung in grösseren Mengen, z.B. als Trockenpulver, zu handhaben. Hinzukommt, dass diese Verbindung in Wasser unstabil ist, so dass es nicht möglich ist, wässrige Lösungen einzusetzen und auf diese Weise eine Dosiseinheit dieser Verbindung in eine sterile Ampulle einzufüllen.
Es wurde nun gefunden, dass man Ampullen mit einer sterilen Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschicken kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens gibt man eine Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Ampulle. Anschliessend entfernt man das tert.-Butanol, beispielsweise durch Abziehen und Lyophilisieren. Die Ampullen verschliesst man auf geeignete Weise, beispielsweise durch einen Stopfen. Das so eingefüllte Material kann man bis zu 0,5 Mol Äquivalente tert.-Butanol in Form eines He-misolvats enthalten und ist äusserst hitzestabil. Das Material kann vor der Verwendung durch Vermischen mit einem geeigneten parenteralen Träger rekonstituiert werden.
Erfindungsgemäss kann man sowohl amorphes als auch kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosan einsetzen.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan stellt man nach den in den Beispielen 8 und 15 der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren her. Diese Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
Die Verbindung I, 7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N'°-(dimethylamino)-methylen-9a-methoxymitosan stellt man gemäss dem Beispiel 8 der BE-PS 896 963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500 mg (1,50 mM) Mitomycin C in 25 ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6 ml (2,4 ml Portionen bei 0,18,21 und 23 h) von N,N-Dimethylforma-middimethylacetal. Anschliessend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 50 °C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien bei vermindertem Druck erhält man einen dunkelgrünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid/Methanol 20:1) zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner Komponenten (Rf = 0,16 und 0,22). Die Kauptkomponente (Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als
Eluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340 mg, 51,5%). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethyl-ether und anschliessender Zugabe von Hexan erhält man die Verbindung I als dunkelgrünes amorphes Pulver.
NMR (Pyridin d5, 5): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, J = 12 Hz); 4,12 (dd, 1H, J= 10,4 Hz); 4,43 (d, 1H, J= 12 Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, J = 10 Hz); 5,52 (dd, 1H, J = 10,4 Hz); 7,85 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
IR (KBr) vmax, cm"1: 3300, 2930,1675,1620,1545, 1230, 1060.
UV (H20) Àmax, nm: 390 und 244.
Analyse für CiiH^NeO,:
ber.: C 56,71 H 6,08 N 18,90 gef.: C 56,20 H 6,28 N 17,88
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan (II) stellt man wie folgt her:
Zur Verbindung I (600 mg; 1,35 mM), die in 10 ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8 mM) und rührt die erhaltene Lösung 4 h bei 54 °C. Den Reaktionsverlauf überwacht man dünnschichtchromatogra-phisch (Methylenchlorid/Methanol 90:10). Nach 4 h ist das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) «aufgetaucht». Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und flash-chroma-tographiert (25 g Silikagel) den erhaltenen Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen, welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über NaîS04 und engt ein. Man erhält die Verbindung II als amorphen Feststoff (215 mg; 41%).
NMR (Pyridin ds, 5): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1H, J= 12 Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H, J = 12 Hz); 5,06 (t, 1H, J= 10 Hz); 5,56 (dd, 1H, J= 10,4 Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1H).
IR (KBr) vmax, cm-1: 3300-3450,2960-2910,1715, 1620,1535,1050.
UV (H20) /.max, nm: 390 und 226.
Analyse für C18H23N5O5:
ber.: C 55,48 H 5,91 N 17,98 gef.: C 54,83 H 5,67 N 16,90
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896 963 beschriebene Verfahren näher erläutert:
Man stellt eine 0,5 M Lösung von N,N-Dimethylchlor-methyleniminiumchlorid her, indem man Oxalylchlorid (1,57 g; 12,5 mMol) bei 0 °C zu einer Lösung von Dimethyl-formamid (915 mg; 12,5 mMol) in 25 ml CHCI3 zutropft und anschliessend 30 min bei Raumtemperatur rührt.
Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334 mg; 1 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von NaH (36 mg; 1,5 mMol) in 3 ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20 min bei Raumtemperatur, kühlt auf — 40 °C 50 °C ab und gibt dann die oben beschriebene Lösung von N,N-Dimethylchlormethylenimini-umchlorid (3 ml; 1,5 mMol) zu. Nach 10-minütigem Rühren bei —40 °C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75 mMol) zu. Man hält die Lösung 1 h bei —40 °C, verdünnt dann mit CH2CI2 und filtriert. Man chromatographiert den nach Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchro-matographisch (TLC) an Silikagel (10% CH3OH —CH2CI als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78 mg (43% auf Basis des zurückgewonnenen Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung II identisch sind.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
670 387
4
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man die Zugabe der Lösung während eines längeren Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylamino-methylen)-amino-9a-methoxymitosans besteht darin, dass man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt. Dies bewirkt die Umwandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans in die kristalline Form.
Lösungen von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol oder in tert.-Butanol, das bis zu 20 Gew.-% Ethanol enthält, kann man ohne Schwierigkeiten herstellen. Die Lösungen sind bei 24 °C mindestens 48 Stunden stabil. Man kann die Lösungen steril filtrieren und in sterile Vials geben. Man sublimiert das Lösungsmittel ab und erhält einen schwammartigen, olivgrünen amorphen Kuchen. Es ist auch möglich, das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25—30 °C auf kontrollierte Weise abzuziehen, wobei man einen dunkelgrünen, hauptsächlich kristallinen, glasartigen Rückstand erhält. Beide «festen» Formen verfügen über eine ausreichende Stabilität, um als Dosierungsform auf den Markt gebracht werden zu können. Die erfindungsgemässe Verwendung von tert.-Butanol bringt verschiedene Vorteile mit sich. Mit tert.-Butanol erhält man eine Lösung, die signifikant stabil ist und die gehandhabt werden kann, wohingegen eine wässrige Lösung von 7-(Di-methylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan unstabil ist. Zudem kann man tert.-Butanol leicht absublimieren oder abziehen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Vials durch die Verwendung von tert.-Butanol mit einer wesentlich stabileren Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschickt werden, als das bei der zuvor beschriebenen amorphen Form von 7-(Dimethyl-aminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan der Fall ist.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Besckickung von Vials mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosan näher erläutert.
Beispiel 1
1 g 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymi-tosan in Form der freien Base schlämmt man 2 h in tert.-Butanol (qs. bis 200 ml) bei abgedunkeltem, diffusem Licht und bei 26 — 32 °C auf. Man erhält so eine Lösung mit 5 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan pro ml. Diese Lösung gibt man steril unter Stickstoffdruck durch ein steriles, 0,22 (im Millipore-Filter für alkoholische Lösungsmittel. Das Filtrat sammelt man in einem sterilen Behälter. Die Temperatur der Lösung darf nicht unter 26 °C fallen, da tert.-Butanol unterhalb 25 °C kristallisieren kann.
2 ml dieser Lösung füllt man in sterile Glasvials. Die Ampullen verschliesst man teilweise mit gespaltenen Lyophilisa-tionsstopfen aus Butylkautschuk. Man gibt die Ampullen in eine sterile Lyophilisationsvorrichtung zum Kondensieren des tert.-Butanols und kühlt den Inhalt dann auf —40 =C ab. Man entfernt das tert.-Butanol dann, indem man 24 h bei einer Temperatur von 24—27 CC im Hochvakuum lyophilisiert oder sublimiert. Anschliessend erhöht man die Temperatur
3 — 5 h auf 40 — 50 "C. Die Temperatur erniedrigt man dann auf 24—27 C und leitet dann steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum auszugleichen. Die Ampullen werden mit sterilen Aluminiumverschlüssen ausgestattet. In jeder Ampulle befindet sich dann ein flockiger, schwammartiger, dunkelgrüner, hauptsächlich amorpher, jedoch teilweise kristalliner
Ampullenkuchen, der bis zu 0,5 Mol Äquivalent tert.-Buta-nol enthält. Die Ampullen sollten im Dunklen bei 20 — 26 °C gelagert werden.
Beispiel 2
1 g 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymi-tosan in Form der freien Base schlämmt man zum Lösen bei abgedunkeltem, diffusem Licht bei 26—32 CC 4 h in tert.-10 Butanol (qs. bis 100 ml) auf. Man erhält so eine Lösung, die 10 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymi-tosan pro ml tert.-Butanol enthält. Die Lösung gibt man steril unter Stickstoffdruck durch ein steriles, 0,22 |im Millipore-Filter, das zur Verwendung mit alkoholischen Lösungs-15 mittein bestimmt ist. Man sammelt das Filtrat in einem sterilen Behälter, gibt 1 ml jeweils des Filtrats in sterile Glasampullen, verschliesst die Ampullen teilweise mit Lyophilisa-tionsstopfen und stellt die Ampullen dann in einen sterilen Vakuumofen, der dazu dient, das tert.-Butanol zu entfernen 20 oder zu kondensieren. Die Temperatur stellt man auf 26—30 °C ein und lässt den Inhalt der Ampullen auf diese Temperatur erwärmen. Unter Verwendung einer Apparatur, mit der das Vakuum variiert werden kann, steigert man das Vakuum über den Ampullen während eines Zeitraums von 25 2 —3 h nach und nach bis zu etwa 24—27 inch Quecksilber (60,96—68,56 mm Hg). Das tert.-Butanol verdampft mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/5 h. Mit zunehmender Konzentration in der Lösung kristallisiert 7-(Dimethyl-aminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan aus der Lösung 30 aufgrund der langsamen Verdampfung des tert.-Butanols aus. Man lässt das Vakuum von 25—27 inch Quecksilber (60,96—68,56 mm Hg) weitere 16—24 h bei einer Temperatur von 26 — 30 °C anliegen. Anschliessend legt man ein höheres Vakuum an, d.h. 10—60 Millitorr, erhöht die Tempe-35 ratur auf 40 — 45 °C und hält 4—6 h bei dieser Temperatur. Man erniedrigt die Temperatur dann auf 24 °C und lässt den Inhalt der Ampullen auf 24—27 °C abkühlen. Anschliessend leitet man steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum zu beseitigen, und verschliesst die Ampullen mit sterilen Aluminium-40 Verschlüssen. Man erhält einen dichten, dunkel-grünen und vorwiegend kristallinen Ampullenkuchen, der bis zu etwa 0,5 Mol Äquivalent tert.-Butanol enthält.
Die Stabilität des so abgepackten 7-(Dimethylaminome-45 thylen)-amino-9a-methoxymitosans wurde nach folgendem Verfahren bestimmt. Die erforderliche Anzahl von Ampullen die mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxy-mitosan beschickt worden waren, wurden in unterschiedlich temperierte Behälter gestellt. Zu jedem Zeit-Temperaturab-50 schnitt wurde eine Ampulle mit dem darin enthaltenen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mittels HPLC untersucht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan-Aktivität. Die Ergebnisse sind in der Ta-55 belle I zusammengefasst. Bei dem in dieser Tabelle als «amorph» bezeichneten Material handelt es sich um 7-(Di-methylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, das gemäss dem in der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Dieses Material wurde lediglich in die Ampul-60 len eingewogen, ohne dabei jedoch gemäss dem erfmdungs-gemässen Verfahren eingefüllt worden zu sein. Die Bezeichnung «Beispiel 1» und «Beispiel 2» beziehen sich auf 7-(Di-methylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, das gemäss den vorstehend beschriebenen Beispielen 1 und 2 einge-65 füllt worden war. Sind mehr als ein Wert angegeben, dann wurden mehrere Tests mit dem in erfindungsgemässer Weise abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan durchgeführt.
5
Tabelle I
670 387
Untersuchtes Verlust in % an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan
Material
56 'C ► 4 Monate 24 h
1 Woche 2 Wochen 4 Wochen 8 Wochen T 37 C T100 C
Amorph Beispiel 1
Beispiel 2
14
25
41
1,9; 1,2; 0; 1,5-7,0 1,8; 0; 1,2; 0
0-4,6 + 3,8
+ 6
90 74
27; 7
Zur Rekonstitution des mit Hilfe von tert.-Butanol in Vials abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans in Form der freien Base setzt man vorzugsweise einen wässrigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 ein, der 0,01 Mol Citratpuffer mit 1 mg/ml Pluronic F 68 ein. Man kann auch einen Träger einsetzen, der 0,01 Mol L-Valin enthält, wobei der pH auf 6,5 eingestellt wird. Es wurde gefunden, dass die mit diesen Rekonsti-tutionsträgern erzielten Haltbarkeitszeiten bzw. Brauchbarkeitszeiten zufriedenstellend sind; es handelt sich dabei um mindestens 3 h, wobei der Verlust weniger als 10% beträgt. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, bei der man ebenfalls eine gute Haltbarkeitszeit nach der Rekonstitution erzielt, enthält der wässrige Träger bis 30% und insbesondere bevorzugt 10 — 30 Gew.-% Nikotinamid. In der Tabelle II ist der Effekt erläutert, den man erhält, wenn man
Nikotinamid in die wässrigen Rekonstitutionsträger einverleibt.
Tabelle II
% an verbleibendem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-meth-oxymitosan
Zeit 0% Nikotinamid 10% Nikotinamid 30% Nikotinamid 20 (h)
100,0
100,0
100,0
88,7
94,1
96,5
83,6
91,5
92,8
81,2
90,5
94,2
79,0
89,0
93,3
77,0
88,4
92,5
74,8
86,9
91,6
0
1
2
25 3
4
5
6
30
35
40
45
50
55
60
65
S
Claims (12)
- 670 387
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das tert.-Butanol durch Lyophilisieren entfernt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum sterilen Beschicken von Ampullen mit einer Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan der FormelOCONH,OCHCHNHdadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 7-(Di-methylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Ampulle gibt und anschliessend das tert.-Butanol entfernt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die tert.-Butanollösung auf —40 °C kühlt und das tert.-Butanol im Hochvakuum sublimiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das tert.-Butanol abzieht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das tert.-Butanol im Vakuum bei einer Temperatur von 25 — 30 °C abzieht.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5 — 10 mg 7-(Dimethylaminome-thylen)-amino-9a-methoxymitosan in die Ampulle gibt.
- 7. Ampulle beschickt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, enthaltend 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan zusammen mit bis zu 0,5 Mol Äquivalenten tert.-Butanol.
- 8. Verfahren zur Rekonstitution des Inhaltes einer Ampulle nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das eingefüllte 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan anschliessend mit einem wässrigen parenteralen Träger versetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen wässrigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 einsetzt, der 0,1 Mol Citratpuffer enthält.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen wässrigen parenteralen Träger einsetzt, der 0,1 Mol L-Valin enthält und einen pH-Wert von 6,5 besitzt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen wässrigen parenteralen Träger einsetzt, der bis zu 30 Gew.-% Nikotinamid enthält.
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen wässrigen parenteralen Träger einsetzt, der 10—30 Gew.-% Nikotinamid enthält.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |