JPS61246125A - ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンのバイアル内析出 - Google Patents

７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンのバイアル内析出

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JPS61246125A
JPS61246125A JP61028744A JP2874486A JPS61246125A JP S61246125 A JPS61246125 A JP S61246125A JP 61028744 A JP61028744 A JP 61028744A JP 2874486 A JP2874486 A JP 2874486A JP S61246125 A JPS61246125 A JP S61246125A
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dimethylaminomethylene
vial
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tertiary butanol
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ドラトレイ　エム　ヴイアス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ
−メトキシマイトサンの新規なバイアル内析出法に関す
る。
従来技術の説明 マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）　Ｃは発酵によ
って産生される抗生物質であり、現在地の承認された化
学療法剤との立証された組合せで胃または膵臓の転移性
腺癌の治療に、他の物理療法が成立しないときの緩和処
置として、米国食品衛生局承認のもとで販売されている
〔ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ、。
登録商標）、ブリストル・ラボラトリーズ（Ｂｒｉｓｔ
ｏｌ　Ｌａｖｏｒａｔｏｒｉｅｓ、、　５ｙｒａｃｕｓ
ｅｓ　Ｎｅｔｎ　Ｙｏｒｋ１３２０１）、フィジシャン
ズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　
Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　３８版、１９８４．
７５０頁）。マイトマイシンＣおよびその発酵による生
産は１９５７年４月６日に日本で提出された出願を含む
先の出願から優先権を主張して１９７２年５月２日に特
許された米国特許第３，６６０，５７８号の主題である
・マイトマイシンＡ、Ｂ、Ｃおよびポルフィロマイシン
の構造は初めにレダリー°ラボラトリーズ。
ディビジョン・アメリカン・シアナミド・カンパニー（
Ｌｅｄｅｒｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｄｉｖｉ
ｓｉｏｎ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）のウェブ（Ｊ、　Ｓ、　Ｗｅｂｂ）ほかによ
りジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、エエ、
３１８５〜３１８７　　（１９６２）に発表された。
マイトマイシンＡおよびマイトマイシンＣに関するこの
構造研究に用いられた化学変換の１つはアンモニアとの
反応による前者、７，９ａ−ジメトキシマイトサンの後
者、７−アミノ−９ａ−メトキシマイトサンへの転化で
あった。マイトマイシンＡの７−メトキシ基の置換がマ
イトマイシンＣの抗腫瘍活性誘導体の製造におけるかな
り興味深い反応であることが立証された。次の論文およ
び特許はそれぞれマイトマイシンＡの抗腫瘍活性を有す
る７−置換アミノマイトマイシンＣ誘導体への転化を取
り扱っている。
マツイ（Ｍａｔｓｕｉ　）ほか、 ザ・ジャーナル・オブ、アンチバイオティックス（Ｔｈ
ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）
、Ｘχ■、１８９〜１９８（１９６８） キノシタ（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　）　はが、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、）、１４．１０３〜１（１１）　　（１９
７１）。
イエンガー（Ｉｙｅｎｇａｒ　）ほか、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、）、２４．９７５〜９８１　　（１９８１）。
イエンガーはか（Ｉｙｅｎｇａｒ　Ｓａｍｉ、　Ｒｅｍ
ｅｒｓ　ａｎｄＢｒａｄｎｅｒ　）　％ アメリカ化学会年会予稿集（Ａｂｓ　ｔｒａｃｔｓ　ｏ
ｆＰａｐｅｒｓ−Ａｎｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　
ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ＋　Ｌａｓ　Ｖｅｇａｓ、　Ｎｅｖａｄａ）、１
９８２年３月、アブストラクト嵐ＭＥＤＩササキ（５ａ
ｓａｋｉ　）ほか、 インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルム、　
（Ｉｎｔｅｒｎａｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）、　　１
９８３　ｓ■、４９゜ 次の特許はマイトマイシンＡ、マイトマイシンＢまたは
それらのＮ”−置換誘導体の第一級または第二級アミン
との反応による７−置換アミノマイトサン誘導体の製造
を取り扱っている：コスリッチ（Ｃｏ５ｕｌｉｃｈ　）
ほか、米国特許第３，３３２．９４４号、１９６７年７
月２５日特許 マツイ（Ｍａｔｓｕｉ　）ほか、 米国特許第３，４２０．８４６号、１９６９年、１月７
日特許 マツイ（Ｍａｔｓｕｉ　）ほか、 米国特許第３．４５０．７０５号、１９６９年６月１７
日特許 マツイ（Ｍａｔｓｕｉ　）ほか、 米国特許第３．５１４．４５２号、１９７０年５月２６
日特許 ナカノ（Ｎａｋａｎｏ　）ほか、 米国特許第４，２３１，９３６号、１９８０年１１月４
日特許 リマーズ（Ｒｅｍｅｒｓ　） 米国特許第４，２６８．６７６号、１９８１年５月１９
日特許。
７−位置に置換γミノ置換基を有するマイトマイシンＣ
誘導体はまた指向された生合成により、すなわち一連の
第一級アミンを発酵ブロスに補充して普通のマイトマイ
シン発酵を行なうことにより製造された〔タラリッジ（
Ｃ，Ａ、Ｃｌａｒｉｄｇｅ　）ほか、アメリカ微生物学
会年会予稿集（Ａｂｓｔ、　ｏｆ　ＴｈｅＡｎｎｕａｌ
　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｍｅｒ、　Ｓｏｃ、　ｆｏ
ｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）１９８２、アブストラ
クト０２８〕。
参照により開示をこ〜に加入するベルギー特許第８９６
．９６３号明細書にはマイトマイシンＣの７−アミノ窒
素原子およびＮＩＯカルバモイル窒素原子の一方または
両方がアミジノ置換基の部分であるか、または７−アミ
ノ窒素がグアニジノ基の部分であるマイトマイシンＣの
モノグアニジノまたはモノ−およびビス−アミジノ類似
体の新規な群が開示されている。前記特許明細書の実施
例８および１５に記載のように製造された前記化合物の
一つは化合物、７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ
−９ａ−メトキシマイトサンであり、それは次の構造： を有する。この化合物は無定形の固体として得られ、Ｐ
２Ｓ５ねずみ（ｍｕｒｉｎｅ　）白血病に対し、最大効
果およびミリグラム効力（等しい効果に対する比較投薬
量大きさ）の両方に関してマイトマイシンＣより高い活
性を有する。しかし、それは一般に２５〜５６℃で不安
定である。この化合物を非経口ビヒクルで再溶解するの
に適した単位投薬形態で無菌バイアル中で提供する便利
な方法はこれまで利用できなかった。７−（ジメチルア
ミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンの極
めて少量が単位投薬形態中に使用されるので、またこの
化合物の極めて高い毒性のために、この化合物をバルク
形態で、すなわち乾燥粉末として取り扱うことは好まし
くない。さらに、この化合物は水中で不安定であるので
、水溶液を用いて化合物を単位投薬形態でバイアル中へ
入れることができない。
発明の概要 今回、７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
メトキシマイトサンの第三級ブタノール中の溶液を無菌
バイアル中へ入れることによりこの化合物を無菌単位投
薬形態にバイアル中に析出できることが見出された。第
三級ブタノールは次いで、例えば蒸発または凍結乾燥に
より除去され、バイアルは適当な方法により、例えば栓
の使用により密封される。そのように析出させた物質は
０．５モル当量までの第三級ブタノールをヘミソルベー
トとして含有することができ、熱に対して非常に安定で
ある。それは適当な非経口ビヒクルと混合することによ
り使用準備をするときに復元することができる。
発明の詳細な説明 本発明の実施に有用な７−（ジメチルアミノメチレン）
アミノ−９ａ−メトキシマイトサンは無定形または結晶
質であることができる。
無定形７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
メトキシマイトサンはベルギー特許第８９６．９６３号
明細書の実施例８および１５の手順により製造される。
これらの手順は次に記載される。
ベルギー特許第８９６，９６３号明細書の実施例８の手
順化合物Ｉ、７−　（（ジメチルアミノ）メチレンコア
ミノ−ＮＩＧ　　（ジメチルアミノ）メチレン−９ａ−
メトキシマイトサン、を次のように製造した： マイトマイシンＣ５００ｗ　（１，５０ｍＭ）のクロロ
ホルム２５　ｍ　ｌ中の懸濁液にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを合計９．６ｍ１（０，１
８，２１および２３時間に’ｌ、　４　ｍ　１２部）を
加え、懸濁液を約５０℃で４１時間かくはんした。溶媒
および過剰の試薬を減圧下に蒸発させると暗緑色残留物
が得られ、ｔβＣ（塩化メチレン／メタノール、２０：
１）によりマイトマイシンＣが存在せず、２つの新しい
緑色成分（Ｒ２＝０．１６および０．２２）の存在が示
された。主成分（Ｒｆ＝０．１６）は塩化メチレン／メ
タノール、２０：１を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィーにより緑色固体（３４０■、５１．５
％）として単離され、それをジエチルエーテルに溶解し
、ヘキサンを加えると化合物Ｉが暗緑色無定形粉末とし
て得られた。
ＮＭＲ（ピリジン　丈６．δ）：　２．１８　（ｓ、　
３Ｈ）、　２．７０（ｂｓ、ＩＨ）、　２．７６　（ｓ
、　３Ｈ）、　２．８２　（ｓ、　３８　）、　２．８
６（ｓ、６Ｈ）、　３．２２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．
３０　（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．６０（ｄ、　Ｊ＝１２
Ｈｚ　）、　４．１２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０．４
Ｈｚ　）、　４．４３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ　）
、　４．９０　（ｂｓ、　ＬＨ）、　５．１０　（ｔ。
ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚ　）、　５．５２　（ｄｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝１０．４Ｈｚ　）。
７．８５　　（ｓ、　　ＩＨ）、　８．６４　（ｓ、　
　ＬＨ）。
ＩＲ（ＫＢＲ）　！’　、、、　’　ｅｌｌ−’　：　
３３００．２９３０．１６７５．１６２０゜１５４５、
　１２３０．　１０６０゜ ＵＶ（８２０）λｍａｘ’ｎｍ：　３９０および２４４
元素分析：計算値（Ｃ，、Ｈ２，Ｎ６０Ｓ　）：　Ｃ，
５６，７１；Ｈ，６，０８；　　Ｎ、　　１８．９０測
定値：Ｃ，５６，２０ｉ）１．６．２８　　；Ｎ＋　１
７．８８゜７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９
ａ−メトキシマイトサン（ｎ）は次のように製造した： メタノール（１０ｍｊりに溶解した化合物Ｉ（６００ｍ
ｇ、　１．３５ｍＭ）にアミノジフェニルメタン（２，
２ｍＩ！、、１０．８ｍＭ）を加え、生じた溶液を５４
℃で４時間かくはんした。反応の進行はｔｎｃ　（塩化
メチレン／メタノール、９０：２０）によりモニターし
た。４時間後に出発物質（Ｒ。
＝０．３５）は消滅し、代って主要な新しい緑色帯域（
Ｒｖ＝０．２９）が現われた。溶液を減圧で濃縮し、生
じたシロップ状物質を塩化メチレン／メタノール、２０
：１を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２５ｇ）にかけた。緑色成分（Ｒ，＝０
．２９）を含む画分をプールし、乾燥（ＮａｚＳＯａ　
）　シ、濃縮した。化合物■が無定形固体（２１５■、
４１％）として得られた。
ＮＭＲ（ピリジン基５．δ）：　２．１８　（ｓ、　３
Ｈ）、　　２．７０　（ｂｓ。
ＬＨ）、　２．８０　（ｓ、　３Ｈ）、　２．８８　（
ｓ、　３Ｈ）、　３．０８　（ｂｓ。
ＬＨ）、　３．２４　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５６　（
ｂｄ、　１８．　Ｊ＝１２Ｈｚ　）。
４．００　（ｄｄ、　ＩＨ）＋　４．４４　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ　Ｌ　５．０６（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１
０Ｈｚ　）、　５．５６　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０．
４Ｈｚ　）＋７．５８　（ｂｓ、　２Ｈ）、　７．８８
　（ｓ、　１８　）。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ、、、　’　ｃｍ−’　：　３３０
０　３４５０．２９６０　２９１０゜１７１５、１６２
０．１５３５．１０５０゜ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λ＠＠ｚ　’
　ｎ１ｌｌ　：　３９０および２２６元素分析二計算値
（Ｃ＋８ＨｚＪｓＯｓ　）　　：　Ｃ，５５，４８；Ｈ
，５，９１；　Ｎ、　１７．９８ 測定値：　Ｃ，５４，８３；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　
１６．９０゜ベルギー特許第８９６．９６３号明細書の
実施例１５の手順 ジメチルホルムアミド（９１５■、１２．５ミリモル）
のＣＨＣ７！３２５ｍ１中の溶液に０℃で塩化オキザリ
ル（１，５７ｇ、　１２．５ミリモル）を滴加し、室温
で３０分間かくはんすることによりＮ。
Ｎ−ジメチルクロロメチレンイミニウムクロリドの０．
５Ｍ溶液を調製した。別に、マイトマイシンＣ（３３４
■、１ミリモル）のジメチルホルムアミド５　ｍ　ｌ中
の溶液をＮａＨ（３６ａｇ、１．５ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド３ｍｌ中の懸濁液に加えた。その溶液を
室温で２０分間かくはんし、＝４０〜−５０℃に冷却し
、次に前記Ｎ、Ｎ−ジメチルクロロメチレンイミニウム
クロリドの溶液（３ｍｔ！、１．５ミリモル）を加えた
。−４０℃で１０分間かくはんした後さらにＮａＨ（１
８■、０．７５ミリモル）を加えた。溶液を一４０℃で
１時間保持し、次いでＣＨｇＣｊ！　２で希釈して濾過
した。
濾液の濃縮後に得られた残留物はシリカゲル上の薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）　　（溶離剤として１０％
ＣＨｓＯＨＣＨｚＣｊ！　ｚ　）によりクロマトグラフ
を行なった。主緑色バンドを抽出すると無定形の固体７
Ｐｒ■（回収マイトマイシンＣを考慮して４３％）が得
られ、そのＮＭＲスペクトルおよびＴＬＣ挙動は前記の
ように製造した化合物■のそれらに一致した。
無定形の７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ
−メトキシマイトサンをアセトンおよび（または）エタ
ノールに溶解し、この溶液をエーテルに加えることによ
り結晶形態に転化することができる。溶液を長時間、例
えば２０分、にわたって加えることが好ましい。結晶質
７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキ
シマイトサンの他の製造手順は、無定形７−（ジメチル
アミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンを
エチルエーテル中にスラリーになし、次に少量の結晶質
７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキ
シマイトサンを加えることである。これが無定形７−（
ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイ
トサンの結晶形態への変換を生ずる。
７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキ
シマイトサンの第三級ブタノールまたは２０重量％まで
のエタノールを含む第三級ブタノール中の溶液は容易に
調製される。溶液は２４℃で少くとも４８時間安定であ
る。その溶液を無菌的に濾過し、無菌バイアル中で析出
させることができる。溶媒を昇華により除去すると海綿
状の黄緑色無定形のケークが生じ、または２５〜３０℃
の温度において制御蒸発により除去すると暗緑色の一般
に結晶質のガラス状残留物が生ずる。両固体形態は製品
投薬形態として十分に安定である。
本発明の実施による第三級ブタノールの使用に関連する
若干の利点がある。第三級ブタノールは取り扱うことが
できる著しく安定な溶液を与え、不安定である７−（ジ
メチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイト
サンの水溶液とは対照的である。さらに、第三級ブタノ
ールは容易に昇華することができ、容易に除去すること
ができる。
なおさらに、第三級ブタノールは前記無定形形態の７−
（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマ
イトサンよりも非常に安定な形態の７−（ジメチルアミ
ノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンをバイ
アル中に析出する。
特定態様の説明 次の実施例は７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−
９ａ−メトキシマイトサンのバイアル内析出の詳細な手
順の例示である。
実施例１゜ 遊離塩基として７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ
−９ａ−メトキシマイトサン１ｇを２００ｍ１にする適
量の第三級ブタノール中に２６〜３２℃で柔らかい拡散
光中で２時間スラリーにする。これは７−（ジメチルア
ミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン５＊
／ｍｎを含む溶液を与える。無菌条件下にこの溶液を、
アルコール溶媒用に設計した無菌の０．２２ミクロンミ
リボア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターに窒素圧下に
通す、濾液を無菌容器中に捕集する。第三級ブタノール
は２５℃以下で結晶化しうるので溶液の温度は２６℃未
満に下がることは許されない。溶液２ｍｌを多数の無菌
ガラスバイアルの充てんに用いる。バイアルはスプリッ
トブチルゴム凍結乾燥ストツバ−で部分的にふさぐ。第
三級ブタノールを凝結させるように設計した無菌凍結乾
燥装置中にバイアルを置き内容物を一４０℃で凍結させ
る・次いで第三級ブタノールを高真空下に２４〜２７℃
の棚温度で２４時間凍結乾燥または昇華させる。次いで
棚温度を４０〜５０℃に上げて３〜５時間維持する。次
いで棚温度を２４〜２７℃に下げ、真空を無菌窒素で常
圧にする。バイアルを無菌アルミニウムシールで密封す
る。各バイアル中にふわふわした海綿状、暗緑色の主に
無定形の、しかし部分的に結晶質の、０．５モル当量ま
での第三級ブタノールを含むバイアルケークが得られる
。バイアルは暗所に２０〜２６℃で貯蔵すべきである。
実施例２ 遊離塩基として７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ
−９ａ−メトキシマイトサン１ｇを１００ｍ１にする適
量の第三級ブタノール中に、柔らかい拡散光中で２６〜
３２℃で４時間スラリーにして溶液にする。これは第三
級ブタノールｌ　ｍ　ｌにつき７−（ジメチルアミノメ
チレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン１０■を含
む溶液を与える。無菌条件下に溶液を、アルコール溶媒
で使用するように設計した無菌の０．２２ミクロンミリ
ボールフィルターに窒素圧下に通す。濾液を無菌容器中
に捕集する。濾液１ｍｌを多数の無菌ガラスバイアルの
それぞれに入れる。バイアルを凍結乾燥ストッパーで部
分的にふさぎ、次いで第三級ブタノールを除去または凝
結させるように設計した無菌の真空乾燥５中にバイアル
を置く。棚温度は２６〜３０℃に設定し、バイアル内容
物をこの温度に加温する。可変真空源を用い、バイアル
上の真空を２〜３時間にわたって水銀柱約２４〜２フイ
ンチまで徐々に高める。第三級ブタノールは５時間につ
き約１　ｍ　ｌの速さで蒸発する。７−（ジメチルアミ
ノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンは第三
級ブタノールの遅い蒸発のためにその溶液中の濃度が増
すにつれて溶液から晶出する。水銀柱２５〜２フインチ
の真空の適用を２６〜３０℃の棚温度の温度でさらに１
６〜２４時間続ける。次いでより高い真空、すなわち１
０〜６０ミリトル、を適用して棚温度を４０〜４５℃に
あげ、この温度で４〜６時間維持する。
次いで棚温度を２４℃に下げ、バイアルの内容物を２４
〜２７℃に冷却させる。次いで真空を無菌窒素で常圧に
し、バイアルを無菌アルミニウムシールで密封する。稠
密な暗緑色で一般に結晶質のバイアルケークが得られ、
第三級ブタノール約０、５モル当量までを含有する。
このように析出した７−（ジメチルアミノメチレン）ア
ミノ−９ａ−メトキシマイトサンの安定性を次の手順に
より測定した： 析出７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メ
トキシマイトサンを含むバイアルの所要数を種々の温度
場所に置く。それぞれの時間一温度間隔で、析出７−（
ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイ
トサンを含むバイアルをＨＰＬＣで検定する。試験は７
−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシ
マイトサン活性ｍｃｑ　／■として示される。結果は表
１に示される。この表中「無定形」として示される物質
はベルギー特許第８９６，９６３号に記載された方法に
より得られた７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−
９ａ−メトキシマイトサンである。
この物質は本発明の実施によりバイアル中に析出させな
いで、単にバイアル中に秤取された。示した「実施例１
」および「実施例２」は本出願の実施例１および２に記
載したように析出した７−（ジメチルアミノメチレン）
アミノ−９ａ−メトキシマイトサンを示す。１つ以上の
値が示される場合、それらはその実施例によって析出し
た７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メト
キシマイトサンの１つ以上の試験に対する結果である。
第三級ブタノールバイアル内析出７−（ジメチルアミノ
メチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサン遊離塩基
を復元するためにクエン酸塩緩衝剤０．０１モルを１■
／ｍｌのプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）　Ｆ　６
８とともに含む６．６のｐＨを有する水性非経口ビヒク
ル、またはＬ−バリン０．０１モルを含みｐＨを６．５
に調整した水性非経口ビヒクルを用いることが好ましい
。そのような復元ビヒクルは許容できる実用時間、すな
わち１０％未満の減量で少くとも３時間を与えることが
認められた。許容できる復元実用時間を達成する他の好
ましい態様において、水性ビヒクルは３０重量％まで、
より好ましくは１０〜３０重量％、のニコチンアミドを
含有する。表２に水性復元ビヒクル中へのニコチンアミ
ドの混合効果が示される。
表２

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサンの第三級ブタノール中の溶液を無菌
    バイアルに入れ、その後第三級ブタノールを除去するこ
    とを含む、７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９
    ａ−メトキシマイトサンの無菌単位投薬形態におけるバ
    イアル内析出法。
  2. （２）第三級ブタノールを凍結乾燥により除去する、特
    許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  3. （３）第三級ブタノール溶液を−４０℃まで凍結させ、
    第三級ブタノールを高真空で昇華させる、特許請求の範
    囲第（２）項記載の方法。
  4. （４）第三級ブタノールを蒸発により除去する、特許請
    求の範囲第（１）項記載の方法。
  5. （５）第三級ブタノールを２５〜３０℃の温度で減圧下
    に蒸発させる、特許請求の範囲第（４）項記載の方法。
  6. （６）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサン５〜１０ｍｇをバイアル中に析出さ
    せる、特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  7. （７）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサン５〜１０ｍｇをバイアル中に析出さ
    せる、特許請求の範囲第（２）項記載の方法。
  8. （８）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサン５〜１０ｍｇをバイアル中に析出さ
    せる、特許請求の範囲第（３）項記載の方法。
  9. （９）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−
    メトキシマイトサン５〜１０ｍｇをバイアル中に析出さ
    せる、特許請求の範囲第（４）項記載の方法。
  10. （１０）７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ
    −メトキシマイトサン５〜１０ｍｇをバイアル中に析出
    させる、特許請求の範囲第（５）項記載の方法。
  11. （１１）析出した７−（ジメチルアミノメチレン）アミ
    ノ−９ａ−メトキシマイトサンが後に水性非経口ビヒク
    ルで復元される、特許請求の範囲第（１）項記載の方法
    。
  12. （１２）水性の非経口ビヒクルが６．６のｐＨを有し、
    クエン酸塩緩衝剤０．１モルを含む、特許請求の範囲第
    （１１）項記載の方法。
  13. （１３）水性の非経口ビヒクルがＬ−バリン０．１モル
    を含み、ビヒクルのｐＨが６．５である、特許請求の範
    囲第（１１）項記載の方法。
  14. （１４）水性の非経口ビヒクルが３０重量％までのニコ
    チンアミドを含む、特許請求の範囲第（１１）項記載の
    方法。
  15. （１５）水性の非経口ビヒクルが１０〜３０重量％のニ
    コチンアミドを含む、特許請求の範囲第（１１）項記載
    の方法。
  16. （１６）０．５モル当量までの第三級ブタノールを含む
    ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキ
    シマイトサン。
JP61028744A 1985-02-25 1986-02-12 ７−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９ａ−メトキシマイトサンのバイアル内析出 Pending JPS61246125A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016534060A (ja) * 2013-10-22 2016-11-04 メダック ゲゼルシャフト フィア クリニッシェ スペツィアルプレパラーテ ミット ベシュレンクタ ハフトゥンク ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216011A (en) * 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
CN101581054B (zh) * 2009-05-27 2012-02-15 安徽万邦高森造纸有限公司 一种涂胶碱性电池隔膜纸的纸浆料及应用该纸浆料制备隔膜纸的制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660578A (en) * 1957-04-06 1972-05-02 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin c
ZA833967B (en) * 1982-06-04 1984-02-29 Bristol Myers Co Amidines
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
JPS60255789A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
DE3674043D1 (de) * 1985-04-10 1990-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmakologisch aktive mitomycinderivate.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016534060A (ja) * 2013-10-22 2016-11-04 メダック ゲゼルシャフト フィア クリニッシェ スペツィアルプレパラーテ ミット ベシュレンクタ ハフトゥンク ある含有量のマイトマイシンｃを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法

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