DD243207A5 - Verfahren zum sterilen beschicken von vials mit 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan - Google Patents
Verfahren zum sterilen beschicken von vials mit 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan Download PDFInfo
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Abstract
Erfindungsgemaess wird ein Verfahren zur sterilen Beschickung von Vials mit einer Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitgestellt. Dazu gibt man eine tert.-Butanolloesung dieser Verbindung in sterile Vials. Das tert.-Butanol entfernt man dann beispielsweise durch Abziehen oder Lyophilisieren. Anschliessend verschliesst man die Vials auf geeignete Weise. Das so eingefuellte Material kann bis zu 0,5 Mol Aequivalent tert.-Butanol als Hemi-Solvat enthalten und ist ausgezeichnet hitzestabil.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung ,
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum sterilen Beschicken von Vials mit7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration für die Therapie disseminierter Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur palliativen Behandlung, wenn andere Maßnahmen nicht anschlagen (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Auflage, 1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3660 578 (patentiert am 2. Mai 1972), welche die Priorität früherer Anmeldungen einschließlich einer in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J. S. Webb et al von der Lederle Laboratories, Division of American Cyanamid Company veröffentlicht, J.Amer.Chem.Soc.84,3185-3187 (1962). Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, daß der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumorderivaten von Mitomycin C von beträchtlichem Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin Azurn in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität: Matsui et al „The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968); Kinoshitaetal„J.Med.Chem." 14,103-109(1971); lyengaretal„J.Med.Chem."24,975-981 (1981);
lyengar, Sami,Remers und Bradner, Abstract of Papers—jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; Sasaki et al „Internat. J. Pharm.", 15,49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivate durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines N1a-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3332944, patentiert am 25. Juli 1967; Matsui et al, US-PS 3450705, patentiert am 17. Juni 1969; Matsui et al, US-PS 3514452, patentiert am 26. Mai 1970; Nakano et al, US-PS 4231936, patentiert am 4. Nov. 1980; Remers, US-PS 4268676, patentiert am 19. Mai 1981; Matsui et al, US-PS 3420846, patentiert am 7.1.1969.
Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substituierten Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt man Fermentationsbrühen verschiedene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch (CA. Claridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982, Abs. 028).
In der BE-PS 896963, auf deren Offenbarung hiermit bezug genommen wird, wird eine neue Gruppe von Monoguanidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/oder das N10-Carbamoylstickstoffatomvon Mitomycin C Teil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 15 der genannten Patentschrift beschrieben ist, ist7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mit folgender Strukturformel:
H (CH3, 2 O ,-OCONH2
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388 Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrößen für äquivalente Wirkungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im allgemeinen bei 25-560C instabil. Bis jetzt ist noch keine Arbeitsweise bekannt, mit der eine Dosiseinheit zur Rekonstitution mit einem parenteralen Träger in einer sterilen Vial bereitgestellt werden könnte. Da bei der zur Anwendung kommenden Dosiseinheit nur äußerst geringe Mengen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan eingesetzt werden und da diese Verbindung äußerst toxisch ist, sollte man davon Abstand nehmen, diese Verbindung in größeren Mengen, z. B. als Trockenpulver, zu handhaben. Hinzukommt, daß diese Verbindung in Wasser unstabil ist, so daß es nicht möglich ist, wäßrige Lösungen einzusetzen und auf diese Weise eine Dosiereinheit dieser Verbindung in eine sterile Vial einzufüllen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, Vials mit einer sterilen Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan zu beschicken und so ein lagerstabiles Präparat zu erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum sterilen Beschicken von Vials mit einer Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Vial gibt. Anschließend entfernt man das tert.-Butanol, beispielsweise durch Abziehen und Lyophilisieren. Die Vials verschließt man auf geeignete Weise, beispielsweise durch einen Stopfen.
Das so eingefüllte Material kann bis zu 0,5 Mol Äquivalente tert.-Butanol in Form eines Hemisulfats enthalten und ist äußerst hitzestabil. Das Material kann vor der Verwendung durch Vermischen mit einem geeigneten parenteralen Träger rekonstituiert werden.
Erfindungsgemäß kann man sowohl amorphes als auch kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan einsetzen.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-arnino-9a-methoxymitosan stellt man nach den in den Beispielen 8 und 15 der BE-PS 896963 beschriebenen Verfahren her. Diese Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
Die Verbindung 1,7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N10-(dimethylamino)-methylen-9a-methoxymitosan stellt man gemäß dem Beispiel 8 der BE-PS 896963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500 mg (1,5OmM) Mitomycin C in 25ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6 ml (2,4ml Portionen bei 0, 18,21 und 23h) von Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal. Anschließend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 50°C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien bei vermindertem Druck erhält man einen dunkelgrünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid/Methanol 20:1 (zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner Komponenten (Rf = 0,16 und 0,22). Die Hauptkomponente (Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 alsEluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340 mg, 51,5%). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethylether und anschließender Zugabe von Hexan erhält man die " Verbindung I als dunkelgrünes amorphes Pulver.
NMR (Pyridin ds, δ): 2,18 (s,3H); 2,70 (bs,1 H); 2,76 (s,3H); 2,82 (s,3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s,3H); 3,30 (bs, IH); 3,60 (d, J = 12Hz); 4,12(dd,1H,J = 10,4Hz);4,43(d,1H,J = 12Hz); 4,90(bs, 1 H); 5,10(t, 1 H, J = 10Hz); 5,52 (dd, 1 H, J = 10,4Hz); 7,85(s, 1 H); 8,64
IR (KBr) vmax, cm"1: 3300, 2930,1 675,1 620,1 545,1 230,1 060
UV (H2O) Kmax, nm: 390 und 244
Analyse für C2IH2SN6O5:
| C | H | N | |
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| gef.: | 56,20 | 6,28 | 17,88 |
7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan (II) stellt man wie folgt her:
ZurVerbindungl(600mg; 1,35 mM), die in 10 ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8mM) und rührt die erhaltene Lösung 4h bei 54°C. Den Reaktionsverlauf überwacht man dünnschichtchromatographisch (Methylenchlorid/ Methanol 90:10). Nach 4h ist das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) „aufgetaucht". Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein undflash-chromatographiert (25g Silikagel) den erhaltenen Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen, welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über Na2SO4 und engt ein. Man erhält die Verbindung Il als amorphen Feststoff (215mg; 41%).
NMR (Pyridin d5, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1 H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1 H); 3,24 (s, 3H); 3,56 (bd, 1 H, J = 12Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H,J = 12Hz); 5,06 (t, 1 H, J = 10Hz); 5,56 (dd, 1 H, J = 10,4Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1 H).
IR (KBr) vmax, cm"1: 3300-3450, 2960-2910,1 715,1 620,1 535,1 050.
UV (H2O) Amax, nm: 390 und~226.
Analyse für C18H23N5Os:
C H N
ber.: 55,48 5,91 17,98
gef.: 54,83 5,67 16,90
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896963 beschriebene Verfahren näher erläutert: Man stellt eine 0,5 M Lösung von
NjN-Dimethylchlormethyleniminiurnchlorid her, indem man Oxalylchlorid (1,57g; 12,5mMol) bei 00C zu einer Lösung von Dimethylformamid (915mg; 12,5mMol) in 25ml CHCI3 zutropft und anschließend 30min bei Raumtemperatur rührt. Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334mg; 1 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspenion von NaH (36mg; 1,5mMol) in 3ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20min bei Raumtemperatur, kühltauf-40°C -—500C ab und gibt dann die oben beschriebene Lösung von Ν,Ν-Dimethylchlormethylenirniniumchlorid (3ml; 1,5mMol)zu. Nach 10minütigem Rühren bei -4O0C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75 mMol) zu. Man hält die Lösung 1 h bei -4O0C, verdünnt dann mit CH2CI2 und filtriert. Man chromatographiert den nach Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchromatographisch (TLC) an Silikagel (10% CH3OH-CH2CI als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78mg (43% auf Basis der zurückgewonnenen Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung Il identisch sind.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man die Zugabe der Lösung während eines längeren Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans besteht darin, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt. Dies bewirkt die Umwandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosans in die kristalline Form. i
Lösungen von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-rnethoxymitosan in tert.-Butanol oder in tert.-Butanol, das bis zu 20Gew.-% Ethanol enthält, kann man ohne Schwierigkeiten herstellen. Die Lösungen sind bei 24°C mindestens 48 Stunden stabil. Man kann die Lösungen steril filtrieren und in sterile Vials geben. Man sublimiert das Lösungsmittel ab und erhält einen schwammartigen, olivgrünen amorphen Kuchen. Es ist auch möglich, das Lösungsmittel bei einerTemperaturvon25-30°Cauf kontrollierte Weise abzuziehen, wobei man einen dunkelgrünen, hauptsächlich kristallinen, glasartigen Rückstand erhält. Beide „festen" Formen verfügen über eine ausreichende Stabilität, um als Dosierungsform auf den Markt gebracht werden zu können. Die erfindungsgemäße Verwendung von tert.-Butanol bringt verschiedene Vorteile mit sich. Mit tert.-Butanol erhält man eine Lösung, die signifikant stabil ist und die gehandhabt werden kann, wohingegen eine wäßrige Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan unstabil ist. Zudem kann man tert.-Butanol leicht absublimieren oder abziehen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Vials durch die Verwendung von tert.-Butanol mit einer wesentlich stabileren Form von 7-(Dirnethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschickt werden, als das bei der zuvor beschriebenen amorphen Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan der Fall ist.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Beschickung von Vials mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan näher erläutert.
1g7-(Dimethylamonomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base schlämmt man 2 h in tert.-Butanol (qs. bis 200 ml) bei abgedunkeltem, diffusem Licht und bei 26-320C auf. Man erhält so eine Lösung mit 5 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan pro ml. Diese Lösung gibt man steril unter Stickstoffdruck durch ein steriles, 0,22μ.Γη Millipore-Filter für alkoholische Lösungsmittel. Das Filtrat sammelt man in einem sterilen Behälter. Die Temperatur der Lösung darf nicht unter 26°C fallen, da tert.-Butanol unterhalb 250C kristallisieren kann. 2 ml dieser Lösung füllt man in sterile Glasvials. Die Vials verschließt man teilweise mit gespaltenen Lyophilisationsstopfen aus Butylkautschuk. Man gibt die Vials in eine sterile Lyophilisationsvorrichtung zum Kondensieren.des tert.-Butanols und kühlt den Inhalt dann auf —40°C ab. Man entfernt das tert.-Butanol dann, indem man 24h bei einerTemperaturvon24-27°Cim Hochvakuum lyophilisiert oder sublimiert. Anschließend erhöht man die Temperatur 3-5h auf 40-500C. Die Temperatur erniedrigt man dann auf 24-27°C und leitet dann steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum auszugleichen. Die Vials werden mit sterilen Aluminiumverschlüssen ausgestattet.
In jeder Vial befindet sich dann ein flockiger, schwammartiger, dunkel-grüner, hauptsächlich amorpher, jedoch teilweise kristalliner Vial-Kuchen, der bis zu 0,5 Mol Äquivalent tert.-Butanol enthält. Die Vials sollten im Dunklen bei 20-260C gelagert werden.
1g7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base schlämmt man zum Lösen bei abgedunkeltem, diffusem Licht bei 26-32°C4h in tert.-Butanol (qs. bis 100 ml) auf. Man erhält so eine Lösung, die 10 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan pro ml tert.-Butanol enthält. Die Lösung gibt man steril unter Stickstoffdruck durch ein steriles, 0,22 μ,ιη Millipore-Filter, das zur Verwendung mit alkoholischen Lösungsmitteln bestimmt ist. Man sammelt das Filtrat in einem sterilen Behälter, gibt 1 ml jeweils des Filtrats in sterile Glasvials, verschließt die Vials teilweise mit Lyophilisationsstopfen und stellt die Vials dann in einen sterilen Vakuumofen, der dazu dient, das tert.-Butanol zu entfernen oder zu kondensieren. Die Temperatur stellt man auf 26-300C ein und läßt den Inhalt der Vials auf diese Temperatur erwärmen. Unter Verwendung einer Apparatur, mit der das Vakuum variiert werden kann, steigert man das Vakuum über den Vials während eines Zeitraums von 2-3 h nach und nach bis zu etwa 24-27 inch Quecksilber (60,96-68,56 mm Hg). Das tert.-Butanol verdampft mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/5h. Mitzunehmender Konzentration in der Lösung kristallisiert 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan aus der Lösung aufgrund der langsamen Verdampfung des tert.-Butanolsaus. Man läßt das Vakuum von 25-27 inch Quecksilber (60,96-68,56 mm Hg) weitere 16-24h bei einer Temperatur von 26-300C anliegen. Anschließend legt man ein höheres Vakuum an, d.h. 10-60 Millitorr, erhöht die Temperatur auf 40-450C und hält 4-6h bei dieser Temperatur. Man erniedrigt die Temperatur dann auf 24°C und läßt den Inhalt der Vials auf 24-27°C abkühlen. Anschließend leitet man steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum zu beseitigen, und verschließt die Vials mit sterilen Aluminiumverschlüssen. Man erhält einen dichten, dunkel-grünen und vorwiegend kristallinen Vialkuchen, der bis zu etwa 0,5 Mol Äquivalent tert.-Butanol enthält.
Die Stabilität des so abgepackten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-rnethoxymitosans wurde nach folgendem Verfahren bestimmt. Die erforderliche Anzahl von Vials, die mit 7-(Dimethylaminornethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschickt worden waren, wurden in unterschiedlich temperierte Behälter gestellt. Zu jedem Zeit-Temperaturabschnitt wurde eine Vial mit dem darin enthaltenen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mittels HPLC untersucht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan-Aktivität. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Bei dem in dieser Tabelle als „amorph" bezeichneten Material handelt es sich um 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-rnethoxymitosan, das gemäß dem in der BE-PS 896963 beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Dieses Material wurde lediglich in die Vials eingewogen, ohne dabei jedoch gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingefüllt worden zu sein. Die Bezeichnung „Beispiel 1" und „Beispiel 2" beziehen sich auf 7-{Dimethylaminomethyien)-amino-9a-methoxymitosan, das gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen 1 und 2 eingefüllt worden war. Sind mehr als ein Wert angegeben, dann wurden mehrere Tests mit dem in erfindungsgemäßer Weise abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan durchgeführt.
Unter- Verlust in % an 7-(Dimethylaminomethylen)-arnino-9a-methoxymitosan
| 56 0C | > | 2 Wochen | 4Wochen | 8 Wochen | 4 Monate | 24 h | |
| 1 Woche | 25 | 41 | — | T 37 0C | T100°C | ||
| Amorph | 14 | — | 1,9;1,2; | 0-4,6 | — | 90 | |
| Beispiel 1 | — | 0; 1,5-7,0 | 0 | 74 | |||
| 0 | 1,8; 0; | +3,8 | |||||
| Beispiel 2 | — | 1,2; 0 | +6 | 27; 7 | |||
Zur Rekonstitution des mit Hilfe von tert.-Butanol in Vials abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans in Form derf reien Base setzt man vorzugsweise einen wäßrigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 ein, der 0,01 Mol Citratpuffermiti mg/ml PluronicF68ein. Man kann auch einen Träger einsetzen, der 0,01 Mol L-Valin enthält, wobei der pH-Wert auf 6,5 eingestellt wird. Es wurde gefunden, daß die mit diesen Rekonstitutionsträgern erzielten Haltbarkeitszeiten bzw. Brauchbarkeitszeiten zufriedenstellend sind; es handelt sich dabei um mindestens 3 h, wobei der Verlust weniger als 10% beträgt. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, bei der man ebenfalls eine gute Haltbarkeitszeit nach der Rekonstitution erzielt, enthält der wäßrige Träger bis 30% und insbesondere bevorzugt 10—30Gew.-% Nikotinamid. In der Tabelle Il ist der Effekt erläutert, den man erhält, wenn man Nikotinamid in die wäßrigen Rekonstitutionsträger einverleibt.
% an verbleibendem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan
| Zeit(h) | 0% Nikotinamid | 10% Nikotinamid | 30% Nikotinamid |
| 0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 1 | 88,7 | 94,1 | 96,5 |
| 2 | 83,6 | 91,5 | 92,8 |
| 3 | 81,2 | 90,5 | 94,2 |
| 4 | 79,0 | 89,0 | 93,3 |
| 5 | 77,0 | 88,4 | 92,5 |
| 6 | 74,8 | 86,9 | 91,6 |
Claims (11)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zum sterilen Beschicken von Vials mit einer Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Vial gibt und anschließend das tert.-Butanol entfernt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das tert.-Butanol durch Lyophilisieren entfernt.
- 3. Verfahrennach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die tert.-Butanollösung auf -400C kühlt und das tert.-Butanol im Hochvakuum sublimiert.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das tert.-Butanol abzieht.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man das tert.-Butanol im Vakuum bei einer Temperatur von 25-30°C abzieht.
- 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man 5-10mg7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in die Vial gibt.
- 7. Verfahren nach einem Punkt 1-5, gekennzeichnet dadurch, daß man daseingefüllte 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9amethoxymitosan anschließend mit einem wäßrigen parenteralen Träger rekonstituiert.
- 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man einen wäßrigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 einsetzt, der 0,1 Mol Citratpuffer enthält.
- 9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man einen wäßrigen parenteralen Träger einsetzt, der 0,1 Mol L-VaMn enthält und einen pH-Wert von 6,5 besitzt.
- 10. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man einen wäßrigen parenteralen Träger einsetzt, der bis zu 30 Gew.-% Nikotinamid enthält.
- 11. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man einen wäßrigen parenteralen Träger einsetzt, der 10-30 Gew.-% Nikotinamid enthält.
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