AT392001B - Verfahren zum sterilen beschicken von phiolen mit 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitos n - Google Patents
Verfahren zum sterilen beschicken von phiolen mit 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitos n Download PDFInfo
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Description
AT 392 001B
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation erhalten wird und das derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration für die Therapie disseminierter Adenokarzinome des Magens oder Pankreas zusammen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Wirkstoffen eingesetzt wird. Diese Verbindung dient auch zur palliativen Behandlung, wenn andere Maßnahmen nicht anschlagen (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Auflage, 1984, Seite 750). Mitomycin C und dessen Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578 (patentiert am 2. Mai 1972), welche die Priorität früherer Anmeldungen einschließlich einer in Japan am 6. April 1957 eingereichten Anmeldung in Anspruch nimmt.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J.S. Webb et al von der Lederte Laboratories, Division of American Cyanamid Company veröffentlicht, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). Eine bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzte chemische Transformation, um die Beziehungen zwischen Mitomycin A und Mitomycin C festzustellen, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, daß der Ersatz der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A eine Reaktion darstellt, die für die Herstellung von wirksamen Antitumorderivaten von Mitomycin C von beträchtlichem Interesse ist. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften beschäftigen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zum in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität:
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14,103-109 (1971);
Iyengar et al "J. Med. Chem." 24,975-981 (1981);
Iyengar, Sami, Remers und Bradner, Abstract of Papers - jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI72;
Sasaki et al "Internat. J. Pharm.", 1983,15,49.
Die nachstehenden Patentschriften beschäftigen sich mit der Herstellung der in 7-Stellung substituierten
Aminomitosanderivate durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder eines N^-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3 332 944, patentiert am 25. Juli 1967;
Matsui et al, US-PS 3 450 705, patentiert am 17. Juni 1969;
Matsui et al, US-PS 3 514 452, patentiert am 26. Mai 1970;
Nakano et al, US-PS 4 231 936, patentiert am 4. Nov. 1980;
Remers, US-PS 4 268 676, patentiert am 19. Mai 1981;
Matsui et al, US-PS 3 420 846, patentiert am 7.01.1969.
Die Mitomycin C-Derivate, die in 7-Stellung einen substiuierten Aminosubstituenten aufweisen, wurden auch mittels direkter Biosynthese hergestellt. Dazu verleibt man Fermentationsbriihen verschiedene primäre Amine ein und führt die übliche Mitomycin C-Fermentation durch (C.A. Claridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der American Society for Microbiology 1982, Abs. 028).
In der BE-PS 896 963, auf deren Offenbarung hiermit bezug genommen wird, wird eine neue Gruppe von Monoguanidino- oder Mono- und Bisamidinoanaloga von Mitomycin C beschrieben, bei denen das 7-Aminostickstoffatom und/oder das N^-Carbamoylstickstoffatom von Mitomycin C Teil eines Amidinosubstituenten ist (sind) oder bei denen der 7-Amino-Stickstoff Teil einer Guanidinogruppe ist. Eine dieser Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 8 und 15 der genannten Patentschrift beschrieben ist, ist 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mit folgender Strukturformel:
-2-
AT 392 001 B
Diese Verbindung, die als amorpher Feststoff erhalten wird, verfügt über eine hohe Aktivität gegenüber P-388 Leukämie bei Ratten und ist wirksamer sowohl hinsichtlich des maximalen Effekts als auch der in Milligramm ausgedrückten Wirksamkeit (Vergleichsdosisgrößen für äquivalente Wirkungen) als Mitomycin C. Diese Verbindung ist jedoch im allgemeinen bei 25 - 56 °C instabil. Bis jetzt ist noch keine Arbeitsweise 5 bekannt, mit der eine Dosiseinheit zur Rekonstitution mit einem parenteralen Träger in einer sterilen Phiole bereitgestellt werden könnte. Da bei der zur Anwendung kommenden Dosiseinheit nur äußerst geringe Mengen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan eingesetzt werden und da diese Verbindung äußerst toxisch ist, sollte man davon Abstand nehmen, diese Verbindung in größeren Mengen, z. B. als Trockenpulver, zu handhaben. Hinzu kommt, daß diese Verbindung in Wasser unstabil ist, so daß es nicht möglich ist, wäßrige 10 Lösungen einzusetzen und auf diese Weise eine Dosiseinheit dieser Verbindung in eine sterile Phiole einzufüllen.
Es wurde nun gefunden, daß man Phiolen mit einer sterilen Dosiseinheit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschicken kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man eine Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Phiole. Anschließend 15 entfernt man das tert.-Butanol, beispielsweise durch Abziehen und Lyophilisieren. Die Phiole verschließt man auf geeignete Weise, beispielsweise durch einen Stopfen. Das so eingefüllte Material kann bis zu 0,5 Mol Äquivalente tert.-Butanol in Form eines Hemisulfats enthalten und ist äußerst hitzestabil. Das Material kann vor der Verwendung durch Vermischen mit einem geeigneten parenteralen Träger rekonstituiert werden.
Erfindungsgemäß kann man sowohl amorphes als auch kristallines 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-20 methoxymitosan einsetzen.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan stellt man nach den in den Beispielen 8 und 15 der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren her. Diese Verfahren sind nachstehend näher erläutert.
Die Verbindung 1,7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-N^-(dimethylamino)-methylen-9a-methoxymitosan 25 stellt man gemäß dem Beispiel 8 der BE-PS 896 963 wie folgt her:
Zu einer Suspension von 500 mg (1,50 mM) Mitomycin C in 25 ml Chloroform gibt man insgesamt 9,6 ml (2,4 ml Portionen bei 0,18, 21 und 23 h) von Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal. Anschließend erhitzt man die Suspension 41 h auf etwa 50 °C.
Nach Abziehen des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien bei vermindertem Druck erhält man einen 30 dunkelgrünen Rückstand. Ein Dünnschichtchromatogramm (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) zeigt die Abwesenheit von Mitomycin C und die Anwesenheit zweier neuer grüner Komponenten (Rf = 0,16 und 0,22). Die Hauptkomponente (Rf = 0,16) isoliert man durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20 : 1 als Eluierungsmittel. Man erhält einen grünen Feststoff (340 mg, 51,5 %). Nach Lösen dieses Feststoffs in Diethylether und anschließender Zugabe von Hexan erhält man die Verbindung I 35 als dunkelgrünes amorphes Pulver. NMR (Pyridin d5, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, J=12Hz); 4,12 (dd, 1H, J=10,4Hz); 4,43 (d, 1H, J=12Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, J=10Hz); 5,52 (dd, 1H, J=10,4Hz); 7,85 (s, 1H); 8,64 (s, 1H). 40 IR (KBr) v max, cm'1: 3300,2930,1675,1620,1545,1230,1060. UV (H20) λ max, nm: 390 und 244. 45 Analyse für CjjH^NgC^: C H N ber.: 56,71 6,08 18,90 gef.: 56,20 6,28 17,88 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan (Π) stellt man wie folgt her Zur Verbindung I (600 mg; 1,35 mM), die in 10 ml Methanol gelöst ist, gibt man Aminodiphenylmethan (2,2 ml; 10,8 mM) und rührt die erhaltene Lösung 4 h bei 54 °C. Den Reaktionsverlauf überwacht man 55 dünnschichtchromatographisch (Methylenchlorid/Methanol 90 : 10). Nach 4 h ist das Ausgangsmaterial (Rf = 0,35) verschwunden. Dafür ist eine neue grüne Hauptzone (Rf = 0,29) "aufgetaucht". Man engt die Lösung bei vermindertem Druck ein und flash-chromatographiert (25 g Silikagel) den erhaltenen Sirup unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20 : 1 als Eluierungsmittel. Man vereinigt die Fraktionen, welche die grüne Komponente (Rf = 0,29) enthalten, trocknet über Na2SC>4 und engt ein. Man erhält die Verbindung II als 60 amorphen Feststoff (215 mg; 41 %). -3-
AT 392 001B NMR (Pyridin d5, δ): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3H); 3.56 (bd, 1H, J=12Hz); 4,00 (dd, 1H); 4,44 (d, 1H, J=12Hz); 5,06 (t, 1H, J=10Hz); 5.56 (dd, 1H, J=10,4Hz); 7,58 (bs, 2H); 7,88 (s, 1H). IR (KBr) vmax, cm'1: 3300-3450,2960-2910,1715,1620,1535,1050. UV (H20) λΙΏ3χ, nm: 390 und 226.
Analyse für C^B^NgO«;: C H N ber.: 55,48 5,91 17,98 gef.: 54,83 5,67 16,90
Nachstehend ist das in Beispiel 15 der BE-PS 896 963 beschriebene Verfahren näher erläutert:
Man stellt eine 0,5 M Lösung von Ν,Ν-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid her, indem man Oxalylchlorid (1,57 g; 12,5 mMol) bei 0 °C zu einer Lösung von Dimethylformamid (915 mg; 12,5 mMol) in 25 ml CHClg zutropft und anschließend 30 min bei Raumtemperatur rührt.
Getrennt davon gibt man eine Lösung von Mitomycin C (334 mg; 1 mMol) in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von NaH (36 mg; 1,5 mMol) in 3 ml Dimethylformamid. Man rührt die Lösung 20 min bei Raumtemperatur, kühlt auf -40 °C ~ -50 °C ab und gibt dann die oben beschriebene Lösung von N,N-Dimethylchlormethyleniminiumchlorid (3 ml; 1,5 mMol) zu. Nach 10-minütigem Rühren bei -40 °C gibt man weiteres NaH (18 mg; 0,75 mMol) zu. Man hält die Lösung 1 h bei -40 °C, verdünnt dann mit CH2CI2 und filtriert. Man chromatographiert den nach Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand dünnschichtchromatographisch (TLC) an Silikagel (10 % CH3OH-CH2CI als Eluierungsmittel). Nach Extraktion der grünen Hauptbande erhält man 78 mg (43 % auf Basis des zurückgewonnenen Mitomycin C) eines amorphen Feststoffs, dessen NMR-Spektrum und dessen dünnschichtchromatographisches Verhalten mit dem Spektrum bzw. Verhalten der wie oben hergestellten Verbindung II identisch sind.
Amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan kann man in die kristalline Form überführen, indem man diese Verbindung in Aceton und/oder Ethanol löst und diese Lösung zu Ether gibt. Vorzugsweise vollzieht man. die Zugabe der Lösung während eines längeren Zeitraums von beispielsweise 20 min. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans besteht darin, daß man amorphes 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Ethylether aufschlämmt und dann eine kleine Menge kristallinen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans zugibt. Dies bewirkt die Umwandlung des amorphen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans in die kristalline Form. Lösungen von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol oder in tert.-Butanol, das bis zu 20 Gew.-% Ethanol enthält, kann man ohne Schwierigkeiten hersteilen. Die Lösungen sind bei 24 °C mindestens 48 Stunden stabil. Man kann die Lösungen steril filtrieren und in sterile Phiolen geben. Man sublimiert das Lösungsmittel ab und erhält einen schwammartigen, olivgrünen amorphen Kuchen. Es ist auch möglich, das Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 - 30 °C auf kontrollierte Weise abzuziehen, wobei man einen dunkelgrünen, hauptsächlich kristallinen, glasartigen Rückstand erhält. Beide "festen" Formen verfügen über eine ausreichende Stabilität, um als Dosierungsform auf den Markt gebracht werden zu können. Die erfindungsgemäße Verwendung von tert-Butanol bringt verschiedene Vorteile mit sich. Mit tert.-Butanol erhält man eine Lösung, die signifikant stabil ist und die gehandhabt werden kann, wohingegen eine wäßrige Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan unstabil ist. Zudem kann man tert.-Butanol leicht absublimieren oder abziehen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Phiolen durch die Verwendung von tert.-Butanol mit einer wesentlich stabileren Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschickt werden, als das bei der zuvor beschriebenen amorphen Form von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan der Fall ist.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Beschickung von Phiolen mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan näher erläutert
Beispiel 1: 1 g 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base schlämmt man 2 h in tert.-Butanol (qs. bis 200 ml) bei abgedunkeltem, diffusem Licht und bei 26 - 32 °C auf. Man erhält so eine Lösung mit i mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan pro ml. Diese Lösung gibt man steiil unter Stickrtoffdruck durch ein steriles, 0,22 pm Millipore-F ilter für alkoholische Lösungsmittel. Das Filtrat sammelt man h einem sterilen Behälter. Die Temperatur der Lösui g darf nicht unter 26 °C fallen, da -4-
AT 392 001B tert.-Butanol unterhalb 25 °C kristallisieren kann. 2 ml dieser Lösung füllt man in sterile Glasphiolen. Die Phiolen verschließt man teilweise mit gespaltenen Lyophilisationsstopfen aus Butylkautschuk. Man gibt die Phiolen in eine sterile Lyophilisationsvonichtung zum Kondensieren des tert-Butanols und kühlt den Inhalt dann auf -40 °C ab. Man entfernt das tert.-Butanol dann, indem man 24 h bei einer Temperatur von 24 - 27°C im Hochvakuum lyophilisiert oder sublimiert. Anschließend erhöht man die Temperatur 3 - 5 h auf 40 - 50 °C. Die Temperatur erniedrigt man dann auf 24 - 27 °C und leitet dann steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum auszugleichen. Die Phiolen werden mit sterilen Aluminiumverschlüssen ausgestattet. In jeder Phiole befindet sich dann ein flockiger, schwammartiger, dunkel-grüner, hauptsächlich amorpher, jedoch teilweise kristalliner Kuchen, der bis zu 0,5 Mol Äquivalent tert.-Butanol enthält. Die Phiolen sollten im Dunklen bei 20 - 26 °C gelagert werden.
Beispiel 2: 1 g 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in Form der freien Base schlämmt man zum Lösen bei abgedunkeltem, diffusem Licht bei 26 - 32 °C 4 h in tert.-Butanol (qs. bis 100 ml) auf. Man erhält so eine Lösung, die 10 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan pro ml tert.-Butanol enthält. Die Lösung gibt man steril unter Stickstoffdruck durch ein steriles, 0,22 μπι Millipore-Filter, das zur Verwendung mit alkoholischen Lösungsmitteln bestimmt ist. Man sammelt das Filtrat in einem sterilen Behälter, gibt 1 ml jeweils des Filtrats in sterile Glasphiolen, verschließt die Phiolen teilweise mit Lyophilisationsstopfen und stellt die Phiolen dann in einen sterilen Vakuumofen, der dazu dient, das tert-Butanol zu entfernen oder zu kondensieren. Die Temperatur stellt man auf 26 - 30 °C ein und läßt den Inhalt der Phiolen auf diese Temperatur erwärmen. Unter Verwendung einer Apparatur, mit der das Vakuum variiert werden kann, steigert man das Vakuum über den Phiolen während eines Zeitraums von 2 - 3 h nach und nach bis zu 8107.68 - 9118,48 Pa. Das tert.-Butanol verdampft mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/5 h. Mit zunehmender Konzentration in der Lösung kristallisiert 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan aus der Lösung aufgrund der langsamen Verdampfung des tert.-Butanols aus. Man läßt das Vakuum von 8107.68 - 9118,48 Pa weitere 16 - 24 h bei einer Temperatur von 26 - 30 °C anliegen. Anschließend legt man ein höheres Vakuum an d. h. 1,33 - 7,98 Pa, erhöht die Temperatur auf 40 - 45 °C und hält 4 - 6 h bei dieser Temperatur. Man erniedrigt die Temperatur dann auf 24 °C und läßt den Inhalt der Phiolen auf 24 - 27 °C abkühlen. Anschließend leitet man steriles Stickstoffgas zu, um das Vakuum zu beseitigen, und verschließt die Phiolen mit sterilen Aluminiumverschlüssen. Man erhält einen dichten, dunkel-grünen und vorwiegend kristallinen Vialkuchen, der bis zu etwa 0,5 Mol Äquivalent tert.-Butanol enthält
Die Stabilität des so abgepackten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans wurde nach folgendem Verfahren bestimmt. Die erforderliche Anzahl von Phiolen, die mit 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan beschickt worden waren, wurden in unterschiedlich temperierte Behälter gestellt. Zu jedem Zeit-Temperaturabschnitt wurde eine Phiole mit dem darin enthaltenen 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan mittels HPLC untersucht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als mcg/mg an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan-AktivitäL Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Bei dem in dieser Tabelle als "amorph" bezeichneten Material handelt es sich um 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, das gemäß dem in der BE-PS 896 963 beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Dieses Material wurde lediglich in die Phiolen eingewogen, ohne dabei jedoch gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingefüllt worden zu sein. Die Bezeichnungen "Beispiel 1" und "Beispiel 2" beziehen sich auf 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, das gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen 1 und 2 eingefüllt worden war. Ist mehr als ein Wert angegeben, dann wurden mehrere Tests mit dem in erfindungsgemäßer Weise abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan durchgeführt.
TABELLEI
Untersuchtes Verlust in % an 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan
Material - 56 °C- -> 4 Monate 24 h 1 Woche 2 Wochen 4 Wochen 8 Wochen T 37 °C T100°C Amorph 14 25 41 - - 90 Beispiel 1 - - 1,9; 1,2; 0; 1,5-7,0 0-4,6 0 74 Beispiel 2 - 0 1,8; 0; 1,2; 0 + 3,8 + 6 27; 7 -5-
Claims (10)
- AT 392 001B Zur Rekonstitution des mit Hilfe von tert.-Butanol in Phiolen abgefüllten 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosans in Form der freien Base setzt man vorzugsweise einen wäßrigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 ein, der 0,01 Mol Citratpuffer mit 1 mg/ml Polypropylenglykoläthylenoxidaddukt (fest, M 8350, F = 52 °Q ein. Man kann auch einen Träger einsetzen, der 0,01 Mol L-Valin enthält, wobei der pH auf 6,5 eingestellt wird. Es wurde gefunden, daß die mit diesen Rekonstitutionsträgem erzielten Haltbarkeitszeiten bzw. Brauchbarkeitszeiten zufriedenstellend sind; es handelt sich dabei um mindestens 3 h, wobei der Verlust weniger als 10 % beträgt. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, bei der man ebenfalls eine gute Haltbarkeitszeit nach der Rekonstitution erzielt, enthält der wäßrige Träger bis 30 % und insbesondere bevorzugt 10 - 30 Gew.-% Nikotinamid. In der Tabelle Π ist der Effekt erläutert, den man erhält, wenn man Nikotinamid in die wäßrigen Rekonstitutionsträger einverleibt. TABELLE Π % an verbleibendem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan Zeit (h) 0 % Nikotinamid 10 % Nikotinamid 30 % Nikotinamid 0 100,0 100,0 100,0 1 88,7 94,1 96,5 2 83,6 91,5 92,8 3 81,2 90,5 94,2 4 79,0 89,0 93,3 5 77,0 88,4 92,5 6 74,8 86,9 91,6 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum sterilen Beschicken von Phiolen mit einer Dosiseinheit von rekonstituierbarem 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in tert.-Butanol in eine sterile Phiole gibt und anschließend das tert-Butanol entfernt, worauf das Produkt bei Bedarf mit einem wässerigen parenteralen Träger rekonstituiert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das terL-Butanol durch Lyophilisieren entfernt
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die tert.-Butanollösung auf -40 °C kühlt und das tert-Butanol im Hochvakuum sublimiert
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das tert.-Butanol durch Abdampfen abzieht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das tert.-Butanol im Vakuum bei einer Temperatur von 25 bis 30 °C abzieht.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 bis 10 mg 7-(Dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan in die Phiole gibt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen wässerigen parenteralen Träger mit einem pH-Wert von 6,6 einsetzt, der 0,1 Mol Citratpuffer enthält.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen wässerigen parenteralen Träger einsetzt der 0,1 Mol L-Valin enthält und einen pH-Wert von 6,5 besitzt. -6- AT 392 001 B
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen wässerigen parenteralen Träger einsetzt, der bis zu 30 Gew.-% Nikotinamid enthält.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen wässerigen parenteralen Träger 5 einsetzt, der 10 bis 30 Gew.-% Nikotinamid enthält. -7-
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| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |