DK166307B - Fremgangsmaade til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas og produkt fremstillet ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas og produkt fremstillet ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK166307B DK166307B DK085486A DK85486A DK166307B DK 166307 B DK166307 B DK 166307B DK 085486 A DK085486 A DK 085486A DK 85486 A DK85486 A DK 85486A DK 166307 B DK166307 B DK 166307B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- dimethylaminomethylene
- methoxymitosan
- tertiary
- butanol
- Prior art date
Links
- -1 DIMETHYLAMINOMETHYLENE Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 25
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 8
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 166307 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan indeholdende højst 0,5 ml molækvivalenter tertiær-butanol i glas på steril enhedsdosisform. Endvidere angår den foreliggende opfindelse et 5 produkt fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering, og for nærværende markedsføres under godkendelse af US Food and Drug Administration til anvendelse i terapien af dissemineret adenocarcinom i mave eller pancreas i afprøvede kombinationer med andre godkendte kemo-10 terapeutiske midler, og som palliativ behandling, når andre modaliteter har svigtet (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference 38th Edition, 1984, side 750).
Mitomycin C og fremstillingen deraf ved fermentering omhandles i US patentskrift nr. 3.660.578.
15 Opbygningen af mitomycin A, B, C og porfiromycin blev først offent liggjort af J.S. Webb et al fra Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). En af de kemiske transformationer som anvendtes ved strukturundersøgelsen, for at klarlægge sammenhængen mellem mitomycin A og mitomycin C, var omdannel-20 sen af førstnævnte 7,9a-dimethoxymitosan ved omsætning med ammoniak til sidstnævnte 7-amino-9a-methoxymitosan. Fortrængningen af 7-methoxy-gruppen i mitomycin A har vist sig at være en reaktion af betydelig interesse i forbindelse med fremstillingen af antitumoraktive derivater af mitomycin C. De nedenfor anførte artikler og patentskrifter omhand-25 ler hver især omdannelsen af mitomycin A til et 7-substitueret amino-mitomycin C-derivat med antitumoraktivitet.
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968)
Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971)
Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981) 30 Iyengar, Sami, Remers, og Bradner, Abstracts of Papers - Annual
Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, marts 1982, Abstract nr. MEDI 72.
Sasaki, et al, Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Følgende patentskrifter omhandler fremstillingen af 7-substituerede 35 aminomitosanderivater ved omsætning af mitomycin A, mitomycin B eller et 13 N -substitueret derivat deraf med en primær eller sekundær amin:
Cosulich et al, US patentskrift nr. 3.332.944.
Matsui et al, US patentskrift nr. 3.420.846.
DK 166307 B
2
Matsui et al, US patentskrift nr. 3.450.705.
Matsui et al. US patentskrift nr. 3.514.452.
Nakano et al, US patentskrift nr. 4.231.936.
Remers, US patentskrift nr. 4.268.676.
5 Mitomycin C derivater med en substitueret aminogruppe i 7-stillin gen har også været fremstillet ved direkte biosyntese, det vil sige ved supplering af fermentationsmedier med en serie primære aminer og udførelse af konventionel mitomycinfermentering (C.A. Claridge et al. Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028).
10 Belgisk patentskrift nr. 896.963 omhandler en hidtil ukendt gruppe monoguanidino eller mono- og bis-amidinoanaloger af mitomycin C, hvori enten 7-ami non i trogen atomet eller N^-carbamoyl ni trogen atomet i mitomycin C eller begge disse nitrogenatomer indgår som en del af en ami-dinosubstituent eller, hvor 7-aminonitrogenatomet indgår som en del af 15 guanidinogruppe. En sådan forbindelse fremstillet i overensstemmel se med eksempel 8 og 15 i omhandlede patentskrift er forbindelsen 7-(dimethyl -aminomethylen)amino~9a-methoxymitosan med følgende formel 20 m(ch3)2 o ir—oconh2 / * Π\ '0CH3 H Jt c JkwX' / Ti CH, II \ /Tnh
o JtL
25
Denne forbindelse, der opnås som et amorft faststof, besidder en høj aktivitet imod P-388 murinleukæmi, en aktivitet, som overstiger 30 aktiviteten af mitomycin C både med hensyn til maksimal virkning og milligram styrke (forholdsmæssige dosisstørrelser ved ækvivalente virkninger). Forbindelsen er imidlertid generelt ustabil ved 25-56“C. En bekvem fremgangsmåde til anbringelse af denne forbindelse i et sterilt glas på enhedsdosisform, der er egnet til rekonstituering med et paren-35 teralt vehikel, har hidtil ikke været tilgængelig. Som følge af at der anvendes ekstremt små mængder 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-meth-oxymitosan på enhedsdosisform, og som følge af forbindelsens ekstremt høje toxicitet er det uønskværdigt, at håndtere forbindelsen i løs vægt,
DK 166307B
3 det vil sige som et tørt pulver. Da forbindelsen ydermere er ustabil i vand, kan vandige opløsninger ikke anvendes til at anbringe forbindelsen i et sterilt glas på enhedsdosisform.
Der er nu tilvejebragt en hidtil ukendt fremgangsmåde, hvorved det 5 overraskende har vist sig, at 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-meth-oxymitosan indeholdende højst 0,5 molækvivalenter tertiær-butanol kan anbringes i glas på steril enhedsdosisform, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man indfører en tertiær-butanolopløsning af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i et sterilt glas, og 10 derefter ved afdampning eller lyofilisering fjerner den tertiære- butanol. Glasset lukkes på passende måde, for eksempel ved anvendelse af en prop. Produktet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan højst indeholder 0,5 molækvival enter tertiær-butanol. Hæmisolvatet er 15 meget varmestabilt.
Anvendes lyofilisering er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den tertiære-butanolopløsning fryses til -40°C, og at den tertiære-butanol sublimeres ved højvakuum. Anvendes afdampning er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den tertiære-20 butanol afdampes under vakuum ved en temperatur på 25-30°C.
Den anbragte 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-mitosan rekonstitueres med et vandigt parenteralt vehikel. Dette vehikel kan indeholde 0,1 mol citratpuffer og have en pH-værdi på 6,6, 0,1 mol L-valin og have en pH-værdi på 6,5 eller indtil 30 vægt% nikotinamid, fortrinsvis fra 25 10-30 vægt% nikotinamid.
Det ved udøvelsen af den foreliggende opfindelse nyttige 7-(dimethyl aminomethyl en) amino-9a-methoxymi tosan kan være amorft eller krystallinsk.
Amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan fremsti11 es 30 i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 8 og 15 i belgisk patentskrift nr. 896.963. Disse fremgangsmåder er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåde ifølge eksempel 8 i belgisk patentskrift nr. 896.963
Forbindelse I, 7-[(dimethylamino)methylen]amino-N*°-(dimethyl-35 amino)methylen-9a-methoxymitosan, fremstilledes som følger:
Til en suspension af 500 mg (1,50 mM) mitomycin C i 25 ml chloroform sattes ialt 9,6 ml (2,4 ml portioner efter 0, 18, 21 og 23 timer) Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetal, og suspensionen omrørtes ved ca.
DK 166307 B
4 50°C i 41 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet og overskydende reagens under reduceret tryk opnåedes en mørkegrøn remanens, tyndt!ags- · chromatografi (TLC) (methylenchlorid/methanol, 20:1) påviste'fravær af mitomycin C og nærvær af to nye grønne bestanddele (Rf=0,16 og 0,22).
5 Hovedkomponenten (Rf=0,16) isoleredes ved flash-chromatografi under anvendelse af methylenchlorid/methanol, 20:1 som elueringsmiddel, hvorved opnåedes et grønt faststof (340 mg, 51,5%), der ved genopløsning i di-ethylether fulgt af tilsætning af hexan gav forbindelse I som et mørkegrønt amorft pulver.
10 NMR (pyridin d5,6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, IH), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, IH), 3,60 (d, J-12Hz), 4,12 (dd, IH, J=10, 4Hz), 4,43 (d, IH J=12Hz), 4,90 (bs, IH), 5,10 (t, IH, J=10Hz) 5,52 (dd, IH, J=10, 4Hz), 7,85 (s, IH), 8,64 (s, IH).
IR(KBr)v max, cm"1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
15 UV(H20) λ max, nm: 390 og 244
Analyse for C21H28N6°5:
Beregnbet: C, 56,71; H, 6,08; N, 18,90 Fundet: C, 56,20; H, 6,28; N, 17,88.
7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan (II) fremstil!edes 20 som følger:
Til forbindelse I (600 mg, 1,35 mM) opløst i methanol (10 ml) sattes aminodiphenylmethan (2,2 ml, 10,8 mM) og den resulterende opløsning omrørtes ved 54°C i 4 timer. Reaktionsforløbet overvågedes ved TLC (methylenchlorid/methanol 90:10). Efter ca. 4 timer var udgangsmate-25 rialet (RF=0,35) forsvundet og en dominerende ny grøn zone (Rf=0,29) i stedet fremkommet. Opløsningen koncentreredes ved reduceret tryk, og den resulterende sirup flash-chromatograferedes (25 g silicagel) under anvendelse af methylenchlorid/methanol, 20:1 som elueringsmiddel.
Fraktioner indeholdende den grønne komponent (Rf=0,29) forenedes, 30 tørredes (Na^SO^) og koncentreredes. Forbindelse II opnåedes som et amorft faststof (215 mg, 41%).
NMR (pyridin d5,6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, IH), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08 (bs, IH), 3,24 (s, 3H), 3,56 (bd, IH, J=12Hz), 4,00 (dd, IH), 4,44 (d, IH, J=12Hz), 5,06 (t, IH J=10Hz), 5,56 (dd, IH, J=10, 35 4Hz), 7,58 (bs, 2H), 7,88 (s, IH).
IR (KBr)2/ max, cm"1: 3300-3450, 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050 UV (Hz0) λ , nm: 390 og 226
DK 166307 B
5
Analyse for CjgH^NgOg:
Beregnet: C, 55,48; H, 5,91; N, 17,98 Fundet: C, 54,83; H, 5,67; N, 16,90.
5 Fremgangsmåde ifølge eksempel 15 i belgisk patentskrift nr. 896.963
En 0,5 molær opløsning af N,N-dimethylchlormethyleniminiumchlorid fremstilledes ved dråbevis tilsætning af oxalylchlorid (1,57 g, 12,5 mmol) ved 0eC til en opløsning af dimethyl formamid (915 mg, 12,5 mmol) i 25 ml CHC13 fulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. En 10 opløsning af mitomycin C (334 mg, 1 mmol) i 5 ml dimethyl formamid sattes separat til en suspension af NaH (36 mg, 1,5 mmol) i 3 ml dimethyl form-amid. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og afkøledes til -40eC til -50°C og ovennævnte opløsning af N,N-dimethylchlor-methyleniminiumchlorid (3 ml, 1,5 mmol) tilsattes så. Yderligere NaH 15 (18 mg, 0,75 mmol) tilsattes ved -40*C efter omrøring i 10 minutter. Opløsningen blev holdt ved en temperatur på -40eC i 1 time og fortyndedes så med CHgCl^ og filtreredes. Den efter inddampning af filtratet opnåede remanens chromatograferedes ved tyndlagschromatografi (TLC) på silicagel (10% CHgOH-CHgClg som elueringsmiddel). Ekstraktion af det 20 dominerende grønne bånd gav 78 mg (43% baseret på genvundet mitomycin C) af et amorft faststof, hvis NMR spektrum og TLC data var identisk med spektrum og data opnået for forbindelse II, der er fremstillet som beskrevet ovenfor.
Amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan kan bringes 25 på krystallinsk form ved opløsning i acetone og/eller ethanol, hvorefter denne opløsning sættes til ether. Det foretrækkes at tilsætte opløsningen over et længere tidsrum, for eksempel 20 minutter. En alternativ måde at fremstille krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-meth-oxymitosan er at opslæmme en mængde amorft 7-(dimethylaminomethylen)-30 amino-9a-methoxymitosan i ethyl ether og derpå tilsætte en lille mængde krystallinsk 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan. Dette resulterer i, at amorft 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan bringes på krystallinsk form.
Opløsninger af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i 35 tertiær-butanol eller i tertiær-butanol indeholdende op til 20 vægt% ethanol fremstilles let. Opløsningerne er stabile i mindst 48 timer ved 24eC. Opløsningerne kan filtreres sterilt og anbringes i sterile glas. Opløsningsmidlet fjernes ved sublimation, hvorved opnås en svampet,
DK 166307B
6 olivengrøn amorf kage eller ved kontrolleret inddampning ved en temperatur på 25-30°C, hvorved opnås en mørkegrøn hovedsaglig krystallinsk glaslignende remanens. Begge faste former er tilstrækkeligt stabile til anvendelse som enhedsdosisformer. Der er adskillige fordele forbundet 5 med anvendelsen af tertiær-butanol ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Med tertiær-butanol opnås en i alt væsentligt stabil opløsning, som kan håndteres i modsætning til ustabile vandige opløsninger af 7-(di-methylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan. Ydermere kan tertiær-butanol let sublimeres og således let fjernes. Hertil kommer, at der med 10 tertiær-butanol anbringes en langt mere stabil form af 7-(dimethylamino-methylen) amino-9a-methoxymitosan i glasset end den tidligere beskrevne amorfe form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan.
De følgende eksempler belyser i detaljer anbringelsen af 7-(di-methylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas.
15
Eksempel 1 1 g 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan på fri baseform opslæmmes i tertiær-butanol qs til 200 ml i to timer under dæmpet diffus belysning ved 26-32°C. Herved opnås en opløsning, som indeholder 20 5 mg/ml 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan. Under sterile betingelser føres denne opløsning under nitrogentryk igennem et sterilt 0,22 ιημ "Millipore"-filter, der er bestemt til alkoholiske opløsningsmidler. Filtratet opsamles i en steril beholder. Opløsningens temperatur får ikke lov at falde til under 26°C, da tertiær-butanol kan krystalli-25 sere ved en temperatur under 25eC. Et antal sterile glas fyldes med 2 ml opløsning pr. glas. Glassene tilproppes delvis med delte butylgummilyo-fili seringspropper. Glassene anbringes i et sterilt lyofiliseringsapparat beregnet til at kondensere tertiær-butanol, og indholdene fryses ved -40eC. Den tertiære-butanol lyofiliseres eller sublimeres så bort 30 under højvakuum ved en hyldetemperatur på 24-27eC i 24 timer. Hyldetemperaturen hæves så til 40-50eC og opretholdes i 3-5 timer. Hyldetemperaturen sænkes så til 24-27eC og vakuumet brydes med steril nitrogen.
Glassene forsegles med sterile aluminiumforseglinger. I hvert glas opnås en fnugagtig, svampelignende, mørkegrøn overvejende amorf, men delvis 35 krystallinsk kage indeholdende op til 0,5 mol ækvivalenter tertiær-butanol. Glassene bør opbevares i mørke ved 20-26°C.
DK 166307 B
7
Eksempel 2 I g 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-rnethoxymitosan på fri baseform opslæmmes i tertiær-butanol, qs. til 100 ml under dæmpet diffus belysning ved 26-32eC i fire timer, hvorved opnås en opløsning. Den 5 pågældende opløsning indeholder 10 mg 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan pr. ml tertiær-butanol. Under sterile betingelser føres opløsningen under nitrogentryk igennem et sterilt 0,22 m/i "Millipore"-filter bestemt til anvendelse med alkoholiske opløsningsmidler. Filtratet opsamles i en steril beholder. I et antal sterile glas fyldes 1 ml 10 filtrat pr. glas. Glassene tilstoppes delvis med lyofiliseringspropper, og glassene anbringes så i en steril vakuumovn beregnet til at fjerne eller kondensere tertiær-butanol. Hyldetemperaturen indstilles til 26-30eC og glasindholdene får lov at antage denne temperatur. Under anvendelse af en vakuumregulator forøges vakuum over glassene gradvis i løbet 15 af 2-3 timer til ca. 610-686 mm Hg. Den tertiære butanol fordamper med en hastighed på ca. 1 ml for hver fem timer. 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan udkrystalli serer fra opløsningen efterhånden som koncentrationen i opløsningen forøges som følge af den langsomme afdampning af den tertiære-butanol. Anvendelsen af et vakuum på 635-686 mm Hg 20 opretholdes ved en hyldetemperatur på 26-30eC i yderligere 16-24 timer.
Et højere vakuum, det vil sige 10-60 millitorr, anvendes så og hyldetemperaturen hæves til 40-45eC og denne temperatur opretholdes i 4-6 timer. Hyldetemperaturen sænkes så til 24#C, og gi asindholdene afkøles til 24-27°C. Vacuumet brydes så med sterilt nitrogen, og glassene forsegles med 25 sterile aluminiumforseglinger. En tæt mørkegrøn og hovedsaglig krystallinsk kage opnås, hvilken kage indeholder op til ca. 0,5 molækvivalenter tertiær-butanol.
Stabiliteten af den således anbragte 7-(dimethylaminomethylen)-amino-9a-methoxymitosan bestemtes ved hjælp af følgende fremgangsmåde: 30 det nødvendige antal glas indeholdende den anbragte 7-(dimethylamino-methylen)amino-9a-methoxymitosan opbevares ved forskellige temperaturer.
Ved hvert tids-temperaturinterval underkastes et glas indeholdende den anbragte 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan HPLC-analyse. Analyseresultatet angives som mcg/mg 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-35 methoxymitosanaktivitet. Resultaterne fremgår af tabel 1. I denne tabel er det med "amorf" betegnede materiale 7-(dimethylaminomethylen) amino-9a-methoxymitosan opnået ved fremgangsmåden ifølge belgisk patentskrift nr. 896.963. Dette materiale afmåltes blot i glassene frem for at blive
DK 166307 B
8 anbragt deri i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Angivelserne "eksempel 1" og "eksempel 2" henfører til 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan anbragt som beskrevet i eksempel 1 og 2 ovenfor. Hvor mere end en værdi forekommer er der tale 5 om resultater fra mere end én test med 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan anbragt i overensstemmelse med pågældende eksempel.
TABEL 1 10 %tab af
Beskrivelse af 7-(di methyl ami nomethyl en) ami no-9a-methoxvmi tosan testmateriale 56° 4 mdr. 24 timer
1 uge 2 uger 4 uger 8 uger 37°C 100°C
Amorf 14 25 41 — - 90 15 Eksempel 1 -- -- 1,9; 1,2; 0-4,6 O 74
Eksempel 2 0 1,8; 0; +3,8 +6 27; 7 1,2; 0;
For at rekonstituerer det ved hjælp af tertiær-butanol i glas 20 anbragte 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan på fri baseform foretrækkes det, at anvende et vandigt parenteralt vehikel med en pH-værdi på 6,6 og indeholdende 0,01 mol citratpuffer med 1 mg/ml "Pluronic F 68" eller et vehikel med pH-værdien indstillet til 6,5 og indeholdende 0,01 mol L-valin. Sådanne rekonstitueringsvehikler har vist 25 sig at give acceptable holdbarhedstider, det vil sige mindst 3 timer med mindre end 10% tab. Ifølge en anden foretrukken udførelsesform, opnås acceptable holdbarhedstider efter rekonstituering med vandige vehikler indeholdende op til 30%, og fortrinsvis fra 10-30 vægt% nikotinamid. I tabel 2 vises virkningen af inkorporering af nikotinamid i det vandige 30 rekonstitueringsvehikel.
35
DK 166307 B
9 TABEL 2
Resterende mængde 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan ^ 5 _*_
Tid (timer) 0% Nikotinamid 10% Nikotinamid 30% Nikotinamid 0 100,0 100,0 100,0 1 88,7 94,1 96,5 2 83,6 91,5 92,8 10 3 81,2 90,5 94,2 4 79,0 89,0 93,3 5 77,0 88,4 92,5 6 74,8 86,9 91,6 15
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan indeholdende højst 0,5 ml molækvivalenter tertiær- 5 butanol i glas på steril enhedsdosisform, KENDETEGNET ved, at man indfører en tertiær-butanolopløsning af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i et sterilt glas og derefter ved lyofili sering eller afdampning fjerner den tertiære-butanol.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den tertiære- butanolopløsning fryses til -40eC, og at den tertiære-butanol sublimeres ved højvacuum.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den tertiære- 15 butanol afdampes under vacuum ved en temperatur på 25-30°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at der anbringes fra 5-10 mg 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glasset.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at den anbragte 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan derefter rekonstitueres med et vandigt parenteralt vehikel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, KENDETEGNET ved, at det vandige 25 parenterale vehikel har en pH-værdi på 6,6 og indeholder 0,1 mol citratpuffer.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, KENDETEGNET ved, at det vandige parenterale vehikel indeholder 0,1 mol L-valin, og at vehiklets pH-værdi 30 er 6,5.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, KENDETEGNET ved, at det vandige parenterale vehikel indeholder indtil 30 vægt% nikotinamid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at det vandige parenterale vehikel indeholder fra 10-30 vægt% nikotinamid. 5 DK 166307B
10. Produktet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan højst indeholder 0,5 molækvival enter tertiær-butanol. 10 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70524385A | 1985-02-25 | 1985-02-25 | |
| US70524385 | 1985-02-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK85486D0 DK85486D0 (da) | 1986-02-24 |
| DK85486A DK85486A (da) | 1986-08-26 |
| DK166307B true DK166307B (da) | 1993-04-05 |
| DK166307C DK166307C (da) | 1993-08-23 |
Family
ID=24832630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK085486A DK166307C (da) | 1985-02-25 | 1986-02-24 | Fremgangsmaade til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas og produkt fremstillet ved fremgangsmaaden |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792566A (da) |
| JP (1) | JPS61246125A (da) |
| KR (1) | KR860006267A (da) |
| CN (1) | CN1011289B (da) |
| AT (1) | AT392001B (da) |
| AU (1) | AU593786B2 (da) |
| BE (1) | BE904272A (da) |
| CA (1) | CA1262097A (da) |
| CH (1) | CH670387A5 (da) |
| DD (1) | DD243207A5 (da) |
| DE (1) | DE3605888A1 (da) |
| DK (1) | DK166307C (da) |
| ES (1) | ES8705233A1 (da) |
| FI (1) | FI83038C (da) |
| FR (1) | FR2581870B1 (da) |
| GB (1) | GB2171408B (da) |
| GR (1) | GR860534B (da) |
| HU (1) | HU193850B (da) |
| IT (1) | IT1188708B (da) |
| LU (1) | LU86320A1 (da) |
| MY (1) | MY102923A (da) |
| NL (1) | NL8600455A (da) |
| NO (1) | NO169323C (da) |
| NZ (1) | NZ215122A (da) |
| OA (1) | OA08211A (da) |
| PT (1) | PT82078B (da) |
| SE (1) | SE8600830L (da) |
| YU (1) | YU45304B (da) |
| ZA (1) | ZA86308B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216011A (en) * | 1989-09-01 | 1993-06-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stable solutions of mitomycin c |
| CN101581054B (zh) * | 2009-05-27 | 2012-02-15 | 安徽万邦高森造纸有限公司 | 一种涂胶碱性电池隔膜纸的纸浆料及应用该纸浆料制备隔膜纸的制备工艺 |
| EP2865391B1 (de) | 2013-10-22 | 2017-09-20 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verfahren zur Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Zusammensetzung mit Gehalt an Mitomycin C |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660578A (en) * | 1957-04-06 | 1972-05-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c |
| ZA833967B (en) * | 1982-06-04 | 1984-02-29 | Bristol Myers Co | Amidines |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| JPS60255789A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤 |
| US4639528A (en) * | 1985-02-21 | 1987-01-27 | Bristol-Myers Company | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| EP0197799B1 (en) * | 1985-04-10 | 1990-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmacologically active mitomycin derivatives |
-
1986
- 1986-01-15 ZA ZA86308A patent/ZA86308B/xx unknown
- 1986-02-11 FR FR868601816A patent/FR2581870B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028744A patent/JPS61246125A/ja active Pending
- 1986-02-14 CN CN86100997A patent/CN1011289B/zh not_active Expired
- 1986-02-18 AU AU53684/86A patent/AU593786B2/en not_active Ceased
- 1986-02-19 FI FI860735A patent/FI83038C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 YU YU259/86A patent/YU45304B/xx unknown
- 1986-02-21 CA CA000502443A patent/CA1262097A/en not_active Expired
- 1986-02-21 NZ NZ215122A patent/NZ215122A/xx unknown
- 1986-02-21 IT IT19493/86A patent/IT1188708B/it active
- 1986-02-24 CH CH721/86A patent/CH670387A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 LU LU86320A patent/LU86320A1/fr unknown
- 1986-02-24 BE BE0/216303A patent/BE904272A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 NL NL8600455A patent/NL8600455A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 OA OA58793A patent/OA08211A/xx unknown
- 1986-02-24 KR KR1019860001281A patent/KR860006267A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 GB GB08604514A patent/GB2171408B/en not_active Expired
- 1986-02-24 SE SE8600830A patent/SE8600830L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-24 DK DK085486A patent/DK166307C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 PT PT82078A patent/PT82078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 DE DE19863605888 patent/DE3605888A1/de not_active Ceased
- 1986-02-24 DD DD86287290A patent/DD243207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-24 NO NO860668A patent/NO169323C/no unknown
- 1986-02-24 ES ES552323A patent/ES8705233A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 GR GR860534A patent/GR860534B/el unknown
- 1986-02-25 HU HU86796A patent/HU193850B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-25 AT AT0049686A patent/AT392001B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 US US06/863,202 patent/US4792566A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002223A patent/MY102923A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3172203A1 (en) | Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds | |
| IL95807A (en) | N-aminocarbamates close to physostigmine, a process for their preparation and use in pharmaceuticals | |
| EP2927232A1 (en) | Heteroaryl alkyne compound and application thereof | |
| AU2003292320A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| CS232000B2 (en) | Manufacturing process of new ergoline derovatives | |
| US6235751B1 (en) | Quinolizine carboxylic acid derivatives | |
| DK166307B (da) | Fremgangsmaade til anbringelse af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan i glas og produkt fremstillet ved fremgangsmaaden | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| KR20060006032A (ko) | 브롬화물 및 이의 결정 | |
| EP0333176A2 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| IE851545L (en) | Pyrimido pyrimidines | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| DK163241B (da) | Krystallinsk form af 7-(dimethylaminomethylen)amino-9a-methoxymitosan og en fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| CA2035397C (en) | Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US20070299266A1 (en) | Crystal of Two-Ring Heterocyclic Sulfonamide Compound | |
| NO164241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| CN117586281A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法 | |
| US4681885A (en) | 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives | |
| EP3048102A1 (en) | Novel triazine derivative | |
| CN114181159A (zh) | 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN117586282A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| CN116283799A (zh) | 喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2a抑制剂 | |
| JP2021530466A (ja) | ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸およびｌ−イソロイシンエチルエステルの結晶塩 | |
| CS244449B2 (en) | Method of new polycyclic hydrazones production | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |