TW202302566A - 喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用 - Google Patents
喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202302566A TW202302566A TW111108280A TW111108280A TW202302566A TW 202302566 A TW202302566 A TW 202302566A TW 111108280 A TW111108280 A TW 111108280A TW 111108280 A TW111108280 A TW 111108280A TW 202302566 A TW202302566 A TW 202302566A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- crystal form
- salt
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本發明涉及生物醫藥領域,提供了一種喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用。所述喹啉化合物如式(I)所示,所提供的鹽可以用作磷酸肌醇3-激酶的抑制劑,治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病。更具體地,所述式(I)化合物可以為2,4-二胺基-6-[1-(7-氟-2-吡啶-2-基-喹啉-3-基)-乙胺基]-嘧啶-5-甲腈(化合物A),其結構如下所示:化合物A。該化合物的對甲苯磺酸鹽的晶型I可以用作磷酸肌醇3-激酶的抑制劑,治療磷酸肌醇3-激酶相關的疾病。
Description
本發明涉及生物醫藥領域,具體涉及一種喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)屬於脂質信號傳導激酶的大家族。其中I類PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ)屬於雙特異性脂質和蛋白激酶的家族,PI3K本身具有絲胺酸/蘇胺酸(Ser/Thr)激酶的活性,可以磷酸化磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(PIP
2),從而產生磷脂醯肌醇-3,4-,5-三磷酸(PIP
3)。PIP
3在細胞存活、信號轉導、跨膜運輸的控制和其他功能中起關鍵作用,參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節(Di Paolo, G.et al. Nature, 2006,443,651;Parker, P. J. et al. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 893;Hawkins, P. T. et al. Biochem. Soc. Trans. 2006, 34, 647;Schaeffer, E. M. et al. Curr. Opin. Immnunol. 2000, 12, 2822),如果該調節機制發生異常,會導致諸如癌症、炎症和自身免疫性疾病等多種疾病。
PI3K可分為3類,其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K。I類PI3Ks由四種激酶組成,這四種激酶可進一步劃分為2個亞類。其中1A亞類PI3Ks由三種密切相關的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ組成,它們均以異二聚體的形式存在,由催化亞基(p110α、p110β或p110δ)和不同種類的調節亞基構成。1A亞類PI3Ks通常響應經由受體酪胺酸激酶(RTKs)的信號傳導通路。1B亞型由PI3Kγ單類構成,它主要回應G蛋白偶聯受體(GPCRs)信號通路。與1A亞類PI3Ks結構類似,PI3Kγ由p110γ催化亞基和兩種不同的調節亞基中的一種構成。PI3Kα和PI3Kβ在各種組織和器官類型中廣泛表現。PI3Kγ主要存在於白細胞中,但也存在於骨骼肌、肝臟、胰腺和心臟中(Cantly, C. Science 2002, 1655)。PI3Kδ的表現模式受限於脾臟、胸腺和外周血白細胞(Knight, Z. et al. Cell 2006, 125, 733)。
PI3Kδ是I類PI3K四個激酶之一,也是PI3K-AKT-mTOR信號通路中的重要一員,同時也被認為是體內適應性免疫系統功能發揮的主要參與者。該通路對於腫瘤的生長至關重要,腫瘤細胞依靠這一通路維持著生長、轉移和擴散。研究表明,PI3Kδ在調節適應性免疫系統細胞(B細胞和較小程度的T細胞)以及先天免疫系統(中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞)中具有重要的作用,是多種免疫疾病潛在有效的治療靶點。
最新的研究成果指出,如果小鼠的p110δ失活,可以預防多種癌症的發生,包括非血液學實體瘤,同時調節性T細胞(Treg)的p110δ失活會釋放CD8+細胞毒性T細胞並誘導腫瘤消退。因此,p110δ抑制劑可以破壞腫瘤誘導的免疫耐受性,在腫瘤的臨床治療方面具有潛在的廣泛應用(Ali, et al., Nature: 2014, 510, 407–411)。
2014年7月,第一款PI3Kδ抑制劑Idelalisib在 FDA和EMA獲批,用於以治療不同類型的白血病。截止目前,已有Idelalisib、Copanlisib和Duvelisib三款對PI3Kδ有抑制作用的新藥相繼在美國獲批,PI3Kδ逐漸進入人們的視野,並且備受新藥開發者關注,全球針對這一靶點的新藥研發正處於活躍期,Parsaclisib、HMPL-689、Copanlisib、CDZ173等PI3Kδ抑制劑也正處在臨床前或臨床試驗中。
儘管有多款針對PI3Kδ的抑制劑已經上市或者在研,但是對於臨床療效更佳、毒副作用更小的PI3Kδ抑制劑仍然存在巨大的需求空間。通過提高PI3Kδ抑制劑的體內穩定性、克服CYP酶抑制或誘導傾向並聯合其他抗癌干預(如新興免疫療法)治療方法,可以進一步釋放PI3Kδ抑制劑在惡性腫瘤治療領域的臨床潛力。隨著更多公司將研發投入到這一靶點的臨床開發中,未來將會有更多安全、有效的PI3Kδ抑制劑被開發出來並應用于臨床患者治療中。
本發明提供了新型的喹啉化合物的鹽,即特性顯著改善的PI3K亞型抑制劑。
本發明的第一態樣提供了一種鹽,所述鹽為式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽,所述有機酸包括選自甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和馬來酸中的至少一種;所述無機酸包括選自氫氯酸、氫溴酸和硫酸中的至少一種;
本發明的第三態樣提供了一種醫藥組合物,所述醫藥組合物包括上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽,以及醫藥上可接受的載劑。
本發明的第四態樣提供了一種製備上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽的方法,包括:使得式(I)所示化合物和有機酸或者無機酸反應,以形成所述的鹽。
本發明的第五態樣提供了一種製備上述式(I)所示化合物的方法。
本發明的第六態樣提供了一種在體外選擇性地抑制包含磷酸肌醇3-激酶的細胞的生長或者增殖的方法,包括:
使細胞與有效量的上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或者上述醫藥組合物接觸。
本發明的第七態樣提供了一種預防或者治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的方法,包括投予受試者有效量的上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或者上述醫藥組合物。
本發明的第八態樣提供了上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或者上述醫藥組合物在製備預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的藥物中的用途。
本發明的第九態樣提供了上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或者上述醫藥組合物,其用於預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病。
本發明還提供了新型的喹啉化合物的鹽的晶型,即特性顯著改善的PI3K亞型抑制劑。
本發明的第十態樣提供了一種化合物A的對甲苯磺酸鹽的晶型,其為晶型I,
化合物A
所述晶型I具有2θ為4.9 º±0.2 º、7.6 º±0.2 º、12.2 º±0.2 º、14.8 º±0.2 º和15.4 º±0.2 º的XRPD特徵峰。
本發明的第十一態樣提供了一種醫藥組合物,所述醫藥組合物包括上述晶型,以及醫藥上可接受的載劑。
本發明的第十二態樣提供了上述晶型或者上述醫藥組合物在製備預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的藥物中的用途。
本發明的第十三態樣提供了一種在體外選擇性地抑制包含磷酸肌醇3-激酶的細胞的生長或者增殖的方法,包括:
使細胞與有效量的上述晶型或者上述醫藥組合物接觸。
本發明的第十四態樣提供了一種預防或者治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的方法,包括投予受試者有效量的上述晶型或者上述醫藥組合物。
本發明的第十五態樣提供了上述晶型或者上述醫藥組合物,其用於預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病。
下面通過參考附圖描述的實例是示例性的,旨在用於解釋本發明,而不能理解為對本發明的限制。
化合物的鹽
本發明提供了一種鹽,所述鹽為式(I)所示化合物的有機酸鹽或者無機酸鹽,所述有機酸包括選自甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和馬來酸中的至少一種;所述無機酸包括選自氫氯酸、氫溴酸和硫酸中的至少一種;
所述式(I)所示化合物為:
式(I)
其中X選自N或CH;
R
1和R
2中的每一個獨立地選自H、F和SO
2Me,並且
R
3選自F和Cl。
通過式(I)所示的化合物形成有機酸鹽或者無機酸鹽,獲得溶解度高的化合物鹽,而且鹽容易形成穩定結晶,且相較於化合物本身來說,化合物鹽的穩定性更高。
在一些實施例中,式(I)所示化合物中,R
3選自7-F、8-F和8-Cl。在一些實施例中,式(I)所示化合物中,X為N,R
1和R
2中的每一個為H。在一些實施例中,式(I)所示化合物中,X為CH,R
1為SO
2Me。在一些實施例中,式(I)所示化合物中,X為CH,R
1為F。在一些實施例中,X為CH,R
1為H,R
2為H。
在一些實施例中,提供了一種式(I)所示化合物的有機酸鹽或者無機酸鹽,其中式(I)所示化合物中,X為N,R
1和R
2中的每一個為H,且R
3為7-F。在一些實施例中,提供了一種式(I)所示化合物的有機酸鹽或者無機酸鹽,其中式(I)所示化合物中,X為C,R
1為H,R
2為2-SO
2Me,R
3為8-F。
需要說明的是,R
1和R
2中的每個或者每種變化均可以與式(I)化合物所描述的每個X或者X的變化相結合,這種結合獲得的化合物也在本發明的保護範圍之內。在一些實施例中,所述有機酸包括選自甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一種。
在一些實施例中,所述有機酸為對甲苯磺酸、間甲苯磺酸或者鄰甲苯磺酸。
化合物A的對甲苯磺酸鹽,容易形成穩定的晶型,而且溶解度高,且在高溫高濕條件下表現出高的穩定性。
化合物
A
的對甲苯磺酸鹽的晶型
本發明通過化合物A的對甲苯磺酸鹽結晶,獲得晶型I。而且以化合物A的對甲苯磺酸鹽為起始原料採用多種方法進行晶型篩選,例如揮發結晶、混懸打漿、反溶劑沈澱、降溫結晶以及研磨等方法對化合物A的對甲苯磺酸鹽進行多晶型篩選,發現除了晶型I之外,並沒有出現新的晶型。而且所製備的對甲苯磺酸晶型I在高濕條件下表現出高的穩定性,該晶型I在0-90%RH的條件下是基本上不吸濕的,表現出極低的吸濕性。
在一些實施例中,所述晶型I具有2θ為4.9 º±0.2 º、7.6 º±0.2 º、12.2 º±0.2 º、14.8 º±0.2 º、15.4 º±0.2 º的XRPD特徵峰。
在一些實施例中,所述晶型I具有2θ為4.9 º±0.1 º、7.6 º±0.1 º、12.2 º±0.1 º、14.8 º±0.1 º、15.4 º±0.1 º的XRPD特徵峰。
在一些實施例中,所述晶型I進一步具有至少一個選自2θ為約9.8 º、約10.3º、約14.3 º、約14.5 º、約16.3 º、約18.3º和約19.8 º的XRPD特徵峰。例如,可以含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或者七個選自2θ為約9.8 º、約10.3º、約14.3 º、約14.5 º、約16.3 º、約18.3º和約19.8 º的XRPD特徵峰。
在一些實施例中,所述晶型I進一步具有至少一個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰。例如,可以含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或者七個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰。
在一些實施例中,所述晶型I進一步具有至少一個選自2θ為9.8 º±0.1 º、10.3º±0.1 º、14.3 º±0.1 º、14.5 º±0.1 º、16.3 º±0.1 º、18.3º±0.1 º和19.8 º±0.1 º的XRPD特徵峰。例如,可以含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或者七個選自2θ為9.8 º±0.1 º、10.3º±0.1 º、14.3 º±0.1 º、14.5 º±0.1 º、16.3 º±0.1 º、18.3º±0.1 º和19.8 º±0.1 º的XRPD特徵峰。
在一些實施例中,所述晶型I具有基本上如圖13所示的X射線粉末衍射圖案。
在一些實施例中,圖13的X射線粉末衍射資料如下表所示:
2-theta° | 相對強度 % | 2-theta ° | 相對強度 % | 2-theta ° | 相對強度 % |
4.876 | 100 | 18.788 | 1.8 | 26.338 | 1.6 |
7.631 | 9.3 | 19.128 | 3.2 | 27.752 | 1 |
8.752 | 2.6 | 19.816 | 3.9 | 28.128 | 1.3 |
9.839 | 4.1 | 20.086 | 2.6 | 28.389 | 1.5 |
10.33 | 3.9 | 20.547 | 2 | 28.945 | 1.7 |
12.241 | 13.6 | 21.411 | 3 | 29.805 | 1 |
14.318 | 5.1 | 22.061 | 1.8 | 33.035 | 0.8 |
14.542 | 5.6 | 22.488 | 1.7 | 33.469 | 0.8 |
14.819 | 11.8 | 23.206 | 2.1 | 33.826 | 0.8 |
15.364 | 10.3 | 23.499 | 1.7 | 35.855 | 0.7 |
16.346 | 5.1 | 24.089 | 6 | 36.24 | 0.8 |
17.056 | 1.5 | 24.702 | 1.8 | 38.043 | 0.7 |
17.634 | 1.4 | 25.199 | 1.3 | 38.553 | 0.8 |
18.32 | 4.9 | 25.932 | 1.3 |
在一些實施例中,所述晶型I在277~283℃具有熔融峰。
在一些實施例中,所述晶型I具有基本上如圖14所示的DSC和TGA熱譜圖。
醫藥組合物
本發明還提供了一種醫藥組合物,所述醫藥組合物包括上述所述的鹽或晶型,例如上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I,以及醫藥上可接受的載劑。
醫藥上可接受的載劑包括但不限於乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿以及甲基纖維素。而且還可以,根據不同製劑的需求,所提供的醫藥組合物中還可以包含潤滑劑,例如滑石粉、硬脂酸鎂或者礦物油,潤濕劑,乳化劑,懸浮劑,防腐劑如苯甲酸甲酯和丙基羥基苯甲酸酯,甜味劑等等。
製備方法
本申請還提供了一種製備上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽的方法,包括:使得式(I)所示化合物和有機酸在或者無機酸反應,以形成所述的鹽。
在一些實施例中,所述方法進一步包括:製備式(I)所示化合物和有機酸或者無機酸在有機溶劑中的反應產物;通過過濾回收反應產物中的固體。
在一些實施例中,在20~50攝氏度條件下進行所述反應。在一些優選實施例中,在25~40攝氏度條件下進行所述反應。
在一些實施例中,所述有機溶劑包括選自甲醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲基三級丁基醚、丙酮、乙酸乙酯中的至少一種。在一些優選實施例中,所述有機溶劑包括選自丙酮和乙酸乙酯中的至少一種。
在一些實施例中,式(I)所示化合物可以通過下述方法製備獲得:
使得式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應,以形成式(IV)所示化合物;
使得式(IV)所示化合物和酸反應,以形成式(V)所示化合物;
使得式(V)所示化合物和2,4 –二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈反應,以形成式(I)所示化合物;
,
,
,
其中式(II)、式(IV)和式(V)所示化合物中R
3基團與式(I)所示化合物中R
3基團相同;
式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物中R
1、R
2基團分別與式(I)所示化合物中R
1、R
2基團相同;
式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物中X選自N或CH。
在一些實施例中,式(II)、式(IV)和式(V)所示化合物中R
3基團為F或者Cl。
在一些實施例中,式(III)、式(IV)和式(V)所示化合物中R
1和R
2基團各自獨立地選自H、F或者SO
2Me。
本發明還提供了一種製備上述化合物A的對甲苯磺酸鹽的方法,包括:使得化合物A和對甲苯磺酸反應,以形成化合物A的對甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中,所述方法進一步包括:製備化合物A和對甲苯磺酸在有機溶劑中的反應產物;通過過濾回收反應產物中的固體。
在一些實施例中,在20~50攝氏度條件下進行所述反應。在一些優選實施例中,在25~40攝氏度條件下進行所述反應。
在一些實施例中,所述有機溶劑包括選自甲醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲基三級丁基醚、丙酮、乙酸乙酯中的至少一種。在一些優選實施例中,所述有機溶劑包括選自丙酮和乙酸乙酯中的至少一種。
在一些實施例中,化合物A可以通過下述方法製備獲得:
使得化合物B和化合物C反應,以形成化合物D;
使得化合物D和酸反應,以形成化合物E;
使得化合物E和2,4–二胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈反應,以形成化合物A;
,
,
,
未在文中專門列出的化合物的合成路線,可以使用已知的有機合成技術來製備,並可以根據眾多可能的合成途徑中的任一種來合成;也可以直接購買獲得。對於生成的物質可以根據本領域中已知的任何合適的方法來監測。例如可以通過光譜手段如核磁共振光譜法(例如
1H或者
13C)、紅外光譜法或者分光光度測定法;或者通過層析法如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析(TLC)或其他技術來監測產物的形成。
其中根據上述方法製備的式(I)所示化合物或化合物A可以和文中提到的有機酸或者無機酸反應,形成式(I)所示化合物的鹽或化合物A的對甲苯磺酸鹽。
文中所提到的化合物或者化合物的鹽(例如化合物A的對甲苯磺酸鹽)基本上是分離的。術語“基本上分離的”是指化合物或者化合物的鹽至少部分地或者基本上能夠從它所形成的或者被檢測到的環境中分離出來。基本上分離可以包含至少約60重量%、至少約70重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或者至少約99重量%的本發明的化合物或者化合物的鹽、化合物A或者化合物A的對甲苯磺酸鹽的晶型I。用於分離化合物或者化合物的鹽、化合物A或者化合物A的對甲苯磺酸鹽的晶型I的方法是本領域常規的。
治療方法及用途
本申請還提供了上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I、或者上述醫藥組合物在製備預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施例中,本申請提供了一種在體外選擇性地抑制包含磷酸肌醇3-激酶的細胞的生長或者增殖的方法,包括:
使細胞與有效量的上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I或者上述醫藥組合物接觸。
本申請還提供了一種預防或者治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的方法,包括投予受試者有效量的上述式(I)所示化合物的有機酸鹽或無機酸鹽或者上述化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I或者上述醫藥組合物。
本文中所提到的磷酸肌醇3-激酶的活性主要是指磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的活性。對於PI3Kδ活性的抑制或其變體是指PI3Kδ活性的降低,該PI3Kδ活性的降低為相對於不存在式(I)所示化合物的鹽、化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I的情況下的PI3Kδ的活性,並作為式(I)所示化合物的鹽、化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I存在的情況下的直接或者間接應答。本文所提到的式(I)所示化合物的鹽、化合物A的對甲苯磺酸鹽或其晶型I還可以用於PI3Kγ活性的抑制,所表現出來的抑制活性弱於對於PI3Kδ活性的抑制。
在一些實施例中,所提到的磷酸肌醇3-肌酶相關疾病為PI3Kδ活性相關疾病。
本文所用的關於疾病的“治療”或“預防”意指減輕或預防疾病的一種或多種生物學表現,以干預導致該疾病或作為該疾病的原因的生物學級聯中的一個或多個點,從而減輕與該疾病相關的一種或多種症狀或影響。如上所述,疾病的“治療”包括疾病的預防,並且“預防”應理解為指藥物的預防性投予以顯著降低疾病或其生物學表現的可能性或嚴重性,或延遲此類疾病或其生物學表現的發作。
本領域技術人員將會理解,下面的實例僅用於說明本發明,而不應視為限定本發明的範圍。實例中未注明具體技術或條件的,按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者,均為可以通過市購獲得的常規產品。
化合物的合成
實例
1
實例1利用已知化合物1和化合物4,製備獲得化合物A。其中化合物1和化合物4可以通過商購獲得,也可以參考已知的路線合成,例如可以參考申請號為201780004233.0的中國專利中記載的內容獲得化合物1和化合物4。
步驟 1:在N
2氣氛下將i-PrMgCl(13L)和四氫呋喃(THF,4.0L)加入反應容器中。然後在30±5℃下加入含2-溴吡啶(4.12kg)的THF(4.0L)溶液。將混合物在30±5℃下攪拌至少2小時。然後加入ZnBr
2(7.05kg)的THF(10L)溶液,並將反應體系在30±10℃下攪拌至少1小時。將化合物1(4.3kg),XPhos(748g),NaI(198g)和Pd(AcO)
2(89g)加入反應容器中,所獲得的混合物加熱至65±5℃,並將反應體系在65±5℃下攪拌至少24小時。然後冷卻至25±5℃。加入二氯甲烷(DCM,20L),並攪拌至少20分鐘。對所得到的混合物進行過濾,並將濾餅用DCM(6.0L)洗滌兩次。濃縮有機相,並用DCM交換至10L。然後加入EDTA鈉溶液(20L)和DCM(30L),並將反應體系在25±5℃下攪拌至少0.5小時。對所得到的混合物進行過濾,並將濾餅用DCM(6.0L)洗滌兩次。分離濾液,收集有機相。並用EDTA鈉溶液(20L)洗滌有機相3次。收集有機相,濃縮並與乙酸乙酯(EA)交換至4.0-6.0L。將混合物冷卻至-15±5℃。然後加入正庚烷(40L)。將混合物在-15±5℃下攪拌至少12小時。過濾固體,並將濾餅用正庚烷(6.0L)洗滌兩次。如果去氯副產物> 1.0%,則繼續進行以下操作:用EA /正庚烷(4.0L/40L)使濾餅成漿。將混合物在-15±5℃下攪拌至少8小時。將產物過濾並將濾餅用正庚烷(4.0L)洗滌兩次。收集濾餅,並在45±5 ℃下乾燥至少16小時。獲得4.6 Kg淺黃色固體,純度為97.78%。產率為95%。
步驟 2:在N
2氣氛下將EA(22.5L)和化合物2(4.5kg)裝入反應容器中。然後在20±5℃下加入4 M HCl的乙酸乙酯溶液(22.5L)。將混合物在20±5℃下攪拌至少2小時。過濾並收集濾餅。然後將濾餅和水(45L)混合。用DCM(45L)洗滌一次水相,並用甲基三級丁基醚(MTBE,45L)洗滌一次。用NH
3·H
2O(約4.5L)調節水相的pH=9。將水相用DCM(27L)萃取兩次。然後加入3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽(10%,w / w)。將混合物在40±5℃下攪拌至少2小時。過濾固體,並將濾餅用DCM(9L)洗滌兩次。收集有機相,將有機相濃縮,得到油狀物。殘餘物不經純化直接用於下一步。產率為93%。
步驟 3:在N
2氣氛下將DMSO(10L),化合物3(2.76kg),化合物4(1.85kg),KF(0.61kg)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA,2.68kg)加入反應容器中。將該混合物加熱至100±5℃。將反應體系在100±5℃下攪拌至少24小時。然後將混合物冷卻至25±5℃,並加入水(83L)中。將混合物攪拌至少0.5小時並過濾。收集固體,並將固體溶解在DCM(33L)中。然後加入1.2 N HCl(40L),並攪拌至少0.5小時。分離,收集水相,並用DCM(33L)洗滌水相3次。將水相加至Na
2CO
3水溶液(1.2 N,33L),將混合物攪拌至少30分鐘過濾固體,並用水(7L)洗滌濾餅兩次。收集濾餅,並在45±5 ℃下乾燥至少16小時,得到化合物A,產率為83%。質譜(ESI)m/e:401(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 8.72 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.54-8.12 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 6.08 (s, br, 2H), 5.65-5.75 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.9Hz, 3H)。
實例
2
實例2採用12種酸對實例1中製備的化合物A進行96-孔板成鹽篩選,成鹽篩選中製備所得的固體樣品通過核磁(
1H NMR)、X射線粉末衍射(XRPD)手段進行分析確認。
其中
1H NMR分析採用的儀器是配備有B-ACS 120自動進樣系統的Bruker Advance300。
本實例及本說明書其它各處所涉及的XRPD用到的X射線衍射分析儀為Bruker D8 advance,該儀器配備了LynxEye檢測器,樣品的2θ掃描角度從3
o到40
o,掃描步長為0.02
o。測試樣品時光管電壓和電流分別為40 KV和40 mA。
其中,適量的化合物A用甲醇溶解配製得到濃度為30mg/mL的藥物溶液。
實驗所用到的酸如下表1所示,將一定量的酸用甲醇溶解並稀釋分別製備得到濃度為0.1M的酸溶液。
表1 實驗用酸
所用到的溶劑如表2所示。
鹽酸(HCl) | 磷酸(H 3PO 4) | 對甲苯磺酸(p-TsOH) | 甲磺酸 |
氫溴酸(HBr) | 馬來酸 | 富馬酸 | 檸檬酸 |
硫酸(H 2SO 4) | L-酒石酸 | 苯甲酸 | 丁二酸 |
表2 實驗用溶劑
甲醇 (MeOH) | 乙腈 (ACN) | 丙酮 |
異丙醇 (IPA) | 乙醇 (EtOH) | 水 (H 2O) |
四氫呋喃 (THF) | 甲基三級丁基醚 (MTBE) | 乙酸乙酯 (EA) |
將上述製備得到的藥物溶液分佈于96-孔板中,隨後加入酸。每孔中含有100 μL藥液和上述製備得到的一種酸溶液,除硫酸為0.55當量外,其餘各酸均為1.05當量。
待96-孔板中液體揮乾後,再向每孔中加入200 μL篩選所需溶劑。隨後,將96-孔板用紮孔的封口膜密封,置於室溫條件下的通風櫥內。緩慢揮乾溶劑後,選擇品質較好的固體樣品進行XRPD、
1H NMR表徵,以確定成鹽與否及所成鹽是否為晶體。
酸液及溶劑的分配方法如表3所示,96孔板中液體揮乾後,樣品的狀態如表3所示,選取部分樣品進行
1H NMR和XRPD表徵。
表3 96孔板中樣品的狀態
備註:表3中 A = 無定型;C = 晶體;其餘均為玻璃態;
*為XRPD測量結果。
A | B | C | D | E | F | G | H | ||
EtOH | IPA | THF | ACN | MTBE | 丙酮 | 水 | EA | ||
1 | 氫溴酸 | A | A | A | A | ||||
2 | 鹽酸 | A | A | A | A | A | |||
3 | 硫酸 | A | A | A | A | A | A | A | |
4 | 對甲苯磺酸 | C | C | *C | C | *C | C | *C | C |
5 | 甲磺酸 | A | A | A | |||||
6 | 馬來酸 | A | A | A | A | A | A | A | |
7 | 磷酸 | A | A | A | A | A | A | A | |
8 | L-酒石酸 | A | A | A | A | A | A | A | |
9 | 富馬酸 | A | A | A | A | A | A | *A | |
10 | 檸檬酸 | A | A | A | A | A | A | ||
11 | 苯甲酸 | *C | A | ||||||
12 | 丁二酸 | *C | A |
實驗結果表明,化合物A能與鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和馬來酸形成鹽。其中部分分析結果如圖1-圖4所示。結合圖1和圖2所示出的結果,化合物A與鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和馬來酸反應,均在
1H NMR中表現出相應的化學位移。另外,在96-孔板中得到了一種晶體鹽,即對甲苯磺酸鹽,且在不同溶劑中所得對甲苯磺酸鹽樣品的XRPD基本相同,其都為晶型I,如圖3所示。此外,雖然在E11(苯甲酸-MTBE)和E12(丁二酸-MTBE)孔兩個孔中也分別得到了晶體樣品,但經判斷,它們為化合物A的MTBE溶劑化合物。例如在圖4中示出了它們的XRPD圖譜檢測結果。
實例
3
實例3基於96-孔板成鹽篩選結果,製備獲得各種鹽,實驗通過在適量游離堿中加入一定量的溶劑,隨後在室溫或者加熱條件下加入酸進行成鹽實驗。
1、對甲苯磺酸鹽
如表4所示,在不同溶劑中室溫或40
oC條件下進行對甲苯磺酸鹽的製備,所獲得的對甲苯磺酸鹽樣品編號分別列舉在表4第一列。圖5顯示不同溶劑中製備得到的樣品1、樣品2、樣品3和樣品4以及上述實例2製備的96孔板-G4樣品具有基本上相同的XRPD圖譜,將其命名為對甲苯磺酸鹽晶型I。
表4 對甲苯磺酸鹽的製備
編號 | 酸 | 現象 |
樣品1 | 對甲苯磺酸固體 | 室溫下約25 mg化合物A和1.05當量對甲苯磺酸固體加入10 V丙酮中,溶清後很快有沈澱析出;攪拌1 h後過濾,所得樣品在50 oC乾燥過夜。 |
樣品2 | 對甲苯磺酸固體 | 40 oC下約30 mg 化合物A的MTBE溶劑化合物溶於20 V丙酮,隨後加入1.05當量對甲苯磺酸固體,立即有沈澱析出;40 oC攪拌0.5 h、室溫繼續攪拌1 h後過濾,所得樣品在室溫環境下乾燥過夜。 |
樣品3 | 0.75 M對甲苯磺酸水溶液 | 室溫下約30 mg 化合物A的 MTBE溶劑化合物溶於7 V丙酮,隨後加入90 µL (1.05當量)酸溶液,室溫攪拌1 h以上有沈澱析出;繼續攪拌3 h後過濾,所得樣品在室溫環境下乾燥過夜。 |
樣品4 | 1.25 M對甲苯磺酸丙酮溶液 | 40 oC下約25 mg 化合物A的 MTBE溶劑化合物溶於20 V乙酸乙酯,隨後加入46.5 µL (1.05當量)1.25 M對甲苯磺酸丙酮溶液,立即有沈澱析出;40 oC下繼續攪拌20min後過濾,所得樣品在室溫環境下乾燥過夜。 |
然後以樣品3為例進行熱重分析(TGA)、差式掃描量熱儀(DSC)分析、
1H NMR和動態水分脫吸附分析(DVS)表徵。
其中TGA分析所用到的儀器型號為TA TGA Q500或Discovery TGA 55(TA Instruments, US)。將樣品置於已平衡的開口鋁制樣品盤中,質量在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。
DSC分析所用到的儀器型號為TA DSC Q200或Discovery DSC 250(TA Instruments, US)。樣品經精確稱重後置於紮孔DSC樣品盤中,並記錄下樣品的準確質量。樣品以10℃/min加熱至最終濃度。
DVS分析採用的儀器型號為IGA Sorp(Hidentity Isochema)。樣品測量採用梯度模式,測試的濕度範圍為0%至90%,每個梯度的濕度增量為10%。保持在每個濕度梯度的時間為30分鐘~2小時。
分析結果如圖6~圖9所示。經NMR和TGA確定樣品在分解前基本無失重,無溶劑殘留;圖7 DSC圖譜顯示在277
oC附近有一個吸熱峰應為熔融峰,且熔融後即刻分解。如圖8所示,對甲苯磺酸鹽晶型I即使在90%RH下,也僅吸濕0.92%。而且,如圖9所示,濕度變化前後樣品的晶型不變。
2、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽
採用相似方法進行以下5種鹽的製備:約20 mg 化合物A中加入10 V乙酸乙酯,溶清後分別加入不同的酸,在50
oC條件下攪拌過夜,分別得到化合物A的氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽。對獲得的甲磺酸鹽晶體進行TGA分析,結果顯示在100-170
oC有2.40%失重,DSC在有兩個吸熱峰,峰溫度分別為134.5
oC和195.6
oC。該甲磺酸鹽的熱分析圖譜有失重及相應的吸熱峰,且
1H NMR表明其中有約2.87%的乙酸乙酯殘留。所製備得到的甲磺酸鹽為溶劑化合物,將這一晶型定義為甲磺酸鹽晶型I。
實例
4
實例4製備了化合物A的對甲苯磺酸鹽,並對對甲苯磺酸鹽所製備得到的晶型I與化合物的溶解度和穩定性進行了比較。
其中所用的HPLC方法如下表5所示:
表5 HPLC 檢測條件
儀器 | 安捷倫1260系列 |
層析柱 | X Bridge C18 150*4.6 mm, 3.5 um |
柱溫 | 35ºC |
移動相 | A: 0.1%氨水水溶液 B:乙腈 |
梯度條件 (%B) | 0 min: 5% 12 min: 100% 15 min: 100% |
流速 | 1.0 mL/min |
進樣體積 | 5 µL |
延遲時間 | 3 min |
檢測波長 | 254 nm |
稀釋劑 | 乙腈 |
其中對甲苯磺酸鹽(晶型I,編號為樣品5)製備方法如下:
519 mg化合物A中加入3.6 mL(7 V)丙酮,溶清後向其中加入1.36 mL (1.05當量,約2V)1.0 M 對甲苯磺酸的水溶液。室溫攪拌2 h後仍無沈澱析出,向其中加入0.1 mg晶種(表4中的樣品3)後逐漸析出固體,將該懸濁液室溫攪拌0.5 h過濾,所得固體在室溫環境中乾燥過夜,得到樣品5。經表徵樣品5即為對甲苯磺酸鹽晶型I,熔點約為280
oC。
其中所製備得到的樣品3和樣品5的XRPD圖譜結果如圖10所示。
其中,樣品3的製備方法如下:
室溫下約30 mg 化合物A的 MTBE溶劑化合物溶於7 V丙酮,隨後加入90 µL (1.05當量)0.75 M對甲苯磺酸水溶液,室溫攪拌1 h以上有沈澱析出;繼續攪拌3 h後過濾,所得樣品在室溫環境下乾燥過夜。
其中所製備得到的樣品3和樣品5的XRPD圖譜結果如圖10所示,其都為晶型I。
以樣品3為例進行動態水分脫吸附分析(DVS)表徵,DVS分析採用的儀器型號為IGA Sorp(Hidentity Isochema)。樣品測量採用梯度模式,測試的濕度範圍為0%至90%,每個梯度的濕度增量為10%。保持在每個濕度梯度的時間為30分鐘~2小時。其結果如圖11所示,試驗結果表明樣品3即使在90%RH下,也僅僅吸濕0.92%,表現出極低的吸濕性。
其中溶解度測試條件如下:
測試了化合物A和對甲苯磺酸鹽(樣品5,晶型I)在37
oC條件下模擬腸胃液(SGF、FeSSIF和FaSSIF)中的溶解度。
約7.5 mg化合物A和對甲苯磺酸鹽分別加入1.5 mL三種生物溶媒中配製得混懸液。所有混懸液均置於37
oC搖床中200 rpm振盪至24小時,在0.5、2和24 h時分別取樣約0.5 mL進行過濾,所得濾液進行HPLC分析和pH測量,並分別將濾餅進行XRPD測定。
其結果如下:
表 6溶解度結果
樣品 | 介質 | 溶解度 (mg/mL) | pH- 0.5 h | pH- 2 h | pH- 24 h | ||
30 min | 2 h | 24 h | |||||
化合物A | SGF (pH 1.21) | > 4.92 | > 4.91 | > 4.83 | 1.19 | 1.16 | 1.18 |
FeSSIF (pH 4.99) | 2.06 | 1.89 | 2.20 | 5.00 | 4.94 | 4.86 | |
FaSSIF (pH 6.52) | 0.37 | 0.32 | 0.35 | 6.55 | 6.51 | 6.34 | |
樣品5 | SGF (pH 1.21) | > 5.44 | > 5.40 | > 5.35 | 1.05 | 1.10 | 1.11 |
FeSSIF (pH 4.99) | 1.31 | 2.74 | 3.57 | 4.81 | 4.80 | 4.69 | |
FaSSIF (pH 6.52) | 0.57 | 0.56 | 0.55 | 6.27 | 6.10 | 5.38 |
如
表 6和
圖 12所示,化合物A和化合物A的對甲苯磺酸鹽(樣品5,晶型I)的溶解度具有pH依賴性,隨著pH的減小而增大。化合物A和化合物A的對甲苯磺酸鹽在SGF和FeSSIF中具有較高的溶解度,且化合物A的對甲苯磺酸鹽在三種介質中的溶解度總體高於化合物A。
穩定性測試條件如下:
適量的化合物A和化合物A的對甲苯磺酸鹽(樣品5,晶型I)分別置於40
oC/75%RH和60
oC環境下一周,進行固體穩定性測定。在0和7天時,進行HPLC純度分析和固體XRPD測定,部分結果如表7所示。
表 7固體穩定性結果
樣品 | 純度 ( 峰面積 %) | |||||
0 d | 平均 - 0 d | 40 oC/75%RH-7d | 平均 -40 oC/75%RH-7d | 60 oC-7d | 平均 -60 oC-7d | |
化合物A | 98.63 | 98.59 | 98.52 | 98.49 | 98.37 | 98.43 |
98.55 | 98.45 | 98.50 | ||||
樣品5 | 99.46 | 99.48 | 99.68 | 99.69 | 99.56 | 99.65 |
99.49 | 99.69 | 99.74 |
化合物A的對甲苯磺酸鹽在40℃/75%RH和60℃條件下放置7天表現出優異的物理和化學穩定性,無純度和晶型變化。而化合物本身在60℃條件下放置7天化學純度降低了約0.16%。
本發明所提供的式(I)所示化合物的鹽容易結晶,具有可接受的理化性質,而且相較於化合物本身來說,具有更高的化學穩定性。
實例
5
本實例中的TGA分析所用到的儀器型號為TA TGA Q500或Discovery TGA 55(TA Instruments, US)。將樣品置於已平衡的開口鋁制樣品盤中,質量在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。
DSC分析所用到的儀器型號為TA DSC Q200或Discovery DSC 250(TA Instruments, US)。樣品經精確稱重後置於紮孔DSC樣品盤中,並記錄下樣品的準確質量。樣品以10℃/min加熱至最終濃度。
實例5參考成鹽篩選實驗,按照下述方法製備了化合物A的對甲苯磺酸鹽:
室溫下約1.40 g化合物A的MTBE溶劑化合物溶於9.8 mL(7 V)丙酮中,隨後加入3.05 mL (1.05當量,約2 V)1M對甲苯磺酸/(丙酮/水=3/1)溶液,立即有沈澱析出;繼續攪拌0.5 h後過濾其中固體,所得樣品在室溫環境下乾燥過夜。得到1.24 g對甲苯磺酸固體(即為樣品7)。室溫下向約1.10 g 對甲苯磺酸鹽(樣品7)中加入約10 V水,室溫攪拌2小時後過濾其中固體,50
oC乾燥過夜。得到約 1 g對甲苯磺酸鹽(即為樣品8)。
通過XRPD結果表徵,樣品8的晶型為晶型I,如圖13所示。樣品8的TGA-DSC圖譜結果如圖14所示。經TGA確定樣品在分解前基本無失重,
1H NMR結果顯示無有機溶劑殘留(如圖15所示);DSC圖譜在283℃有一個吸熱峰應為熔融峰,且熔融後即刻分解。
表 8XRPD表徵結果
2-theta ° | 相對強度 % | 2-theta ° | 相對強度 % | 2-theta ° | 相對強度 % |
4.876 | 100 | 18.788 | 1.8 | 26.338 | 1.6 |
7.631 | 9.3 | 19.128 | 3.2 | 27.752 | 1 |
8.752 | 2.6 | 19.816 | 3.9 | 28.128 | 1.3 |
9.839 | 4.1 | 20.086 | 2.6 | 28.389 | 1.5 |
10.33 | 3.9 | 20.547 | 2 | 28.945 | 1.7 |
12.241 | 13.6 | 21.411 | 3 | 29.805 | 1 |
14.318 | 5.1 | 22.061 | 1.8 | 33.035 | 0.8 |
14.542 | 5.6 | 22.488 | 1.7 | 33.469 | 0.8 |
14.819 | 11.8 | 23.206 | 2.1 | 33.826 | 0.8 |
15.364 | 10.3 | 23.499 | 1.7 | 35.855 | 0.7 |
16.346 | 5.1 | 24.089 | 6 | 36.24 | 0.8 |
17.056 | 1.5 | 24.702 | 1.8 | 38.043 | 0.7 |
17.634 | 1.4 | 25.199 | 1.3 | 38.553 | 0.8 |
18.32 | 4.9 | 25.932 | 1.3 |
然後利用所製備的樣品8作為起始原料進行晶型篩選,實驗採用混懸打漿、反溶劑沈澱、降溫結晶、揮發結晶等多種方法對樣品8進行晶型篩選,實驗發現在篩選的過程中除了晶型I之外,並沒有出現新的晶型。
1
、混懸打漿實驗
室溫或50
oC條件下,嘗試在多種溶劑中進行混懸打漿實驗。
(
1
)單一溶劑中混懸打漿實驗
室溫下,稱取約25 mg對甲苯磺酸晶型I,分別在10種溶劑(20V)中混懸攪拌2天,並將晶型未變樣品升溫至50
oC繼續混懸攪拌1天。所得樣品進行XRPD測定,結果如表9所示。
表 9單一溶劑中混懸打漿實驗結果
ID | 溶劑 | 室溫 -2 天 | 50 oC -1 天 |
1 | 甲苯 | 晶型I | 晶型I |
2 | 正庚烷 | 晶型I | 晶型I |
3 | 環己烷 | 晶型I | 晶型I |
4 | 甲基三級丁基醚 | 晶型I | 晶型I |
5 | 乙酸異丙酯 | 晶型I | 晶型I |
6 | 異丙醇 | 晶型I | 晶型I |
7 | 乙酸乙酯 | 晶型I | 晶型I |
8 | 乙醇 | 晶型I | 晶型I |
9 | 乙腈 | 晶型I | 晶型I |
10 | 丁酮 | 晶型I | 晶型I |
實驗結果表明,在單一溶劑中對樣品8進行混懸打漿實驗,所獲得的樣品的晶型均為對甲苯磺酸鹽晶型I。
(
2
)混合溶劑中混懸打漿實驗
約15 mg對甲苯磺酸鹽晶型I(樣品8)樣品中分別加入0.3或0.5 mL的16種混合溶劑,製備得到混懸液。分別將所得混懸液置於室溫下攪拌4天,或置於50
oC環境中震盪1天,並將所得固體樣品進行XRPD測定。
表10混合溶劑混懸打漿實驗結果
編號 | 溶劑 | 體積( μL ) | 溫度 / 時間 | 結果 |
1 | 甲醇/乙酸異丙酯(1/2) | 500 | RT/ 4天 | 晶型I |
2 | 甲醇/異丙醇(1/10) | 300 | RT/ 4天 | 晶型I |
3 | 甲醇/乙酸乙酯(1/2) | 500 | RT/ 4天 | 晶型I |
4 | 四氫呋喃/異丙醇(1/2) | 300 | RT/ 4天 | 晶型I |
5 | 四氫呋喃/水(1/2) | 500 | RT/ 4天 | 溶液 |
6 | 異丙醇/水(1/4) | 500 | RT/ 4天 | 晶型I |
7 | 異丙醇/水(1/1) | 500 | RT/ 4天 | 晶型I |
8 | 異丙醇/水(9/1) | 300 | 50 oC/ 1天 | 晶型I |
9 | 異丙醇/水(1/2) | 300 | 50 oC/ 1天 | 晶型I |
10 | 異丙醇/水(1/9) | 300 | 50 oC/ 1天 | 晶型I |
11 | 水 | 300 | 50 oC/ 1天 | 晶型I |
實驗結果如表10所示,經過在混合溶劑中混懸打漿實驗,得到的固體樣品均為晶型I,未發現新的晶型。
2
、降溫結晶
實驗以乙醇、丁酮和丙酮為例,對對甲苯磺酸鹽晶型I進行了降溫結晶實驗。具體實驗及結果如表11所示。在60℃下,取10 mg樣品8溶解在不同溶劑中,僅在乙醇中得到了澄清溶液。將溶液/混懸液過濾,所得濾液緩慢降至室溫。
表 11降溫結晶實驗
編號 | 溶劑 | 溶劑體積 (mL) | 結果 |
1 | 乙醇 | 1 | 晶型I |
2 | 丁酮 | 2 | 晶型I |
3 | 四氫呋喃 | 0.7 | 溶液 |
實驗結果表明,在乙醇、丁酮和丙酮三種溶劑中得到了固體樣品,均為對甲苯磺酸鹽晶型I。
3
、反溶劑沈澱法
實驗測得對甲苯磺酸鹽在甲醇中的溶解度> 24 mg/mL,在四氫呋喃中的溶解度>11.6 mg/mL,因此以這兩種溶劑為例,作為良溶劑進行反溶劑沈澱實驗。
室溫下,取約10 mg樣品8溶於0.4 mL甲醇或0.8 mL四氫呋喃中,攪拌下逐漸加入反溶劑,對析出的固體樣品進行XRPD表徵。
表 12反溶劑沈澱實驗
編號 | 良溶劑 | 不良溶劑 | 固體析出時間 | 結果 | |
006 S2 | 甲醇 (400 μL) | 甲基三級丁基醚 | 3000 μL | ~ 20 分鐘 | 晶型I |
006 S3 | 乙酸異丙酯 | 7000 μL | >2天, <5天 | 晶型I | |
006 S4 | 異丙醇 | 7000 μL | >2天, <5天 | 晶型I | |
006 S7 | 四氫呋喃 (800 μL) | 甲苯 | 3000 μL | ~ 20分鐘 | 晶型I |
006 S8 | 甲基三級丁基醚 | 3000 μL | ~ 20分鐘 | 晶型I | |
006 S9 | 乙酸異丙酯 | 3000 μL | ~ 20分鐘 | 晶型I | |
006 S12 | 正庚烷 | 1200 μL | 立即 | 晶型I |
結果如表12所示:所得固體樣品均為晶型I,未發現新晶型。
同時繼續考察了對甲苯磺酸鹽晶型I(樣品8)在研磨和高濕條件下的穩定性。
將一定的對甲苯磺酸鹽晶型I分別在研缽中研磨2 min,隨後進行XRPD測定。研磨後樣品仍為對甲苯磺酸鹽晶型I。
對甲苯磺酸鹽晶型I樣品在高濕條件下基本上是不吸濕的,且晶型表現出很高的穩定性。例如,將對甲苯磺酸鹽晶型I樣品在室溫/92.5%RH條件下放置11天后,進行XRPD測定。如圖16所示出的XRPD圖譜顯示,結果發現樣品的晶型未發生改變,其仍然為晶型I。由此可知,對甲苯磺酸鹽晶型I在高濕條件下具有一定的穩定性。
綜上,採用多種方法對化合物A的對甲苯磺酸鹽樣品進行多晶型篩選,實驗結果發現:通過各種條件或者溶劑所得的多個樣品中,除晶型I以外,未發現其他新的晶型。而且該晶型在室溫/92.5%RH 11天並未發生晶型改變。
對甲苯磺酸鹽晶型I具有較高的結晶度、較高的熔點以及極低的吸濕性,且很易在丙酮/水中反應結晶得到。綜上,對甲苯磺酸鹽晶型I具有適於後續開發的相關性質。
實例
6
實例6製備了化合物A的對甲苯磺酸鹽。實驗步驟如下:
(1)在27±5
oC下將對甲苯磺酸水溶液(10L)加入反應容器中,然後加入化合物A(3.37kg)的乙酸乙酯(27L)溶液。將混合物在27±5℃下攪拌至少12小時。過濾固體並收集濾餅。對濾液進行分離並收集有機相。用飽和Na
2CO
3水溶液調節有機相的pH為9-10,分離並收集有機相。用乙酸乙酯(17L)萃取水相一次。將有機相合併,並濃縮,得到化合物A。
(2)在27±5
oC下將對甲苯磺酸水溶液(10L)加入反應容器中,然後加入上述步驟(1)最後製備得到的化合物A的乙酸乙酯(27L)溶液。將混合物在27±5℃下攪拌至少12小時。過濾並收集濾餅。將(1)中得到的濾餅和此處收集的濾餅合併,並在45±5
oC下乾燥至少6小時,直到LOD <5%。所獲得的固體用純淨水(14L)、乙酸乙酯(20L)和丙酮(20L)溶解。然後濃縮至30-36L。用乙酸乙酯(34L)交換丙酮3次。將反應體系濃縮至30-33L。加入少量化合物A對甲苯磺酸鹽的晶種(樣品5,2%,w / w)。冷卻至25±5
oC並攪拌至少12小時。然後離心並用水(6.7L)洗滌濾餅兩次。收集濾餅,並在40±5
oC下乾燥至少16小時,獲得樣品6,即化合物A的對甲苯磺酸鹽。產率為64%。
其中樣品6的
1H NMR和XRPD表徵結果分別如圖17和圖18所示。
實例
7
實例7測試了上述實例6所製備的樣品6對於激酶PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的抑制效果。
實驗所用到的激酶分別購自於:
PI3Kα(p110α/p85α),購自於Invitrogen,目錄號PV4788;
PI3Kβ(p110β),購自於eurofins,目錄號14-603M;
PI3Kδ(p110δ/p85a),購自於Invitrogen,目錄號PV6452;
PI3Kγ(p110γ),購自於Invitrogen,目錄號PR8641C。
首先,配製1x激酶緩衝液,包括:
50 mM HEPES, pH 7.5
3 mM MgCl
21 mM EGTA
100 mM NaCl
0.03% CHAPS
2 mM DTT
配製樣品6溶液:
在激酶PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ上,化合物的檢測終濃度為10 µM,配置成100x濃度,即1000 µM。在96孔板上A行第二個孔中加入90 µL的100% DMSO,再加入10 µL 10 mM化合物溶液,依次往下做3x稀釋,共稀釋10個濃度。
在激酶PI3Kδ上,化合物的檢測終濃度為1µM,配置成100倍濃度,即100 µM。在96孔板上B行第二個孔中加入90 µL的100% DMSO,再從A行第二個孔中取10 µL 1000 µM化合物溶液,依次往下做3倍稀釋,共稀釋10個濃度。
轉移50 µL 100% DMSO分別 到兩個空的孔中作為Max孔和Min孔。
使用ECHO550轉移50 nL化合物到384孔板中。
反應過程如下:
配製2x激酶溶液:將激酶加入1x激酶緩衝液,配置成2x酶溶液。
向384孔板中加入酶溶液:在384孔反應板中加入2.5µL 的2x酶溶液,陰性對照孔加入2.5µL激酶緩衝液,室溫下孵育10分鐘。
配製2x的底物溶液:將激酶加入1x激酶緩衝液,配置成2x底物溶液。
向384孔板中加入底物溶液:在384孔反應板中加入2.5 µL 的2x底物溶液。
激酶反應:室溫下反應60分鐘。
激酶反應的檢測:將ADP-Glo試劑平衡到室溫,轉移5µL ADP-Glo試劑1到384孔板反應孔中終止反應,450rpm振盪180分鐘後轉移10 µL ADP-Glo試劑2(檢測試劑)到每個反應孔中,450rpm振盪1分鐘,室溫靜置30分鐘。其中ADP-Glo試劑購自於Promege,目錄號為v9102。
最後,從Envision 2104 Multi-label Reader上讀取化學發光數值,並進行曲線擬合,計算IC50,實驗結果如表13所示。
同時,以樣品6為例,測定了其在相應細胞中對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的抑制效果。PI3Kα的活性是通過IGF-1刺激的C2C12細胞中Akt的磷酸化水準來檢測,PI3Kβ的活性是通過LPA刺激的PC-3細胞中Akt的磷酸化水準來檢測,PI3Kγ的活性是通過c5α刺激的Raw264.7細胞中Akt的磷酸化水準來檢測,PI3Kδ的活性是通過IgM刺激的Raji細胞中Akt的磷酸化水準來檢測。利用PerkinElemer的AlphaLISA 技術測定細胞中Akt的磷酸化水準。
其中C2C12細胞、PC-3細胞、Raw264.7細胞、Raji細胞均購自於ATCC。結果如表13所示。
表13 生物活性和選擇性結果
IC50(nM) | PI3Kδ | PI3Kγ | PI3Kβ | PI3Kα |
Biochemical | 0.49 | 4.8 | 44 | 117 |
Cell-based | 0.95 | 29 | 126 | 3523 |
上述結果表明,所提供的化合物A的對甲苯磺酸鹽對於PI3Kδ表現出抑制活性,且對於PI3Kγ也表現出抑制活性。化合物A的對甲苯磺酸鹽對於磷酸肌醇3-激酶的活性抑制呈現出選擇性。
以化合物A的對甲苯磺酸鹽為例,實驗研究發現化合物的對甲苯磺酸鹽對於多種腫瘤細胞均表現出抑制作用,例如對於淋巴瘤細胞株(如DoHH-2、SU-DHL-4、SU-DHL-4、SU-DHL-6和WSU-DLCL-2等)的體外增殖均表現出抑制作用,絕對IC50(AbsIC50)值小於0.1微摩。而且對於多種動物模型,例如小鼠乳腺癌4T1皮下移植瘤模型、小鼠結直腸癌CT26.WT細胞皮下移植瘤模型等的腫瘤體積增長表現出顯著的抑制作用。
實例
8
實例8評價了化合物A的對甲苯磺酸鹽在不同劑量下灌胃投予對人源淋巴癌DoHH-2細胞株皮下移植CB17/SCID雌性免疫缺陷鼠模型中的抗腫瘤作用。
7-9周齡CB17/SCID雌性免疫缺陷鼠皮下接種5*10
6DoHH-2細胞,建立皮下人淋巴癌異種移植腫瘤模型,待小鼠平均腫瘤體積到達68mm
3時,對小鼠隨機分組,並於分組當天投予。各治療組和溶媒對照組的處理方式分別如下:
化合物A對甲苯磺酸鹽(樣品6)100 mg/kg (p.o. QD)組,每天投予一次,投予25天(0~24天);
化合物A對甲苯磺酸鹽(樣品6)30 mg/kg (p.o. QD)組,每天投予一次,投予25天(0~24天);
陽性治療組(Duvelisib,購自于上海樓嵐生物科技有限公司) 50 mg/kg (p.o. BID)組,每天投予2次,間隔12h,投予24天;及
溶媒對照組(5% DMSO/40%PEG400/55%水,體積比)(p.o. QD) ,每天投予一次,投予25天(0~24天)。
每組小鼠10只,所有小鼠均在分組當天開始投予(0天),在分組後第24天(24天),統一安樂。根據實驗終點腫瘤體積進行療效評價。
其中縮寫p.o.代表口服灌胃,QD代表一天一次,BID代表一天兩次。
實驗結果如圖19所示。溶媒對照組小鼠在投予後第24天平均腫瘤體積為2163.13 mm
3。化合物A對甲苯磺酸鹽在劑量為100mg/kg (QD)和30mg/kg (QD)時在投予後第24天平均腫瘤體積為549.05mm
3和984.45mm
3,相較溶媒對照組統計學上有顯著性差異(p<0.001),相對腫瘤抑制率TGI(%)為75%和54%。Duvelisib(50 mg/kg BID)組在投予後第24天平均腫瘤體積為1496.12mm
3,相較溶媒對照組統計學上有顯著性差異(p=0.01),TGI(%)為30%。結果表明:化合物A對甲苯磺酸鹽在100mg/kg和30mg/kg劑量下均表現出對皮下人淋巴癌DoHH-2異種移植CB17/SCID雌性免疫缺陷鼠模型的顯著性的腫瘤生長抑制作用,而且抑制腫瘤生長作用呈劑量依賴性。
其中相對腫瘤抑制率(TGI)通過下述公式計算獲得:
TGI%=(1-T/C)*100%
其中,T和C分別為各實驗組和溶媒對照組在某一特定時間點的平均腫瘤體積。
在本說明書的描述中,參考術語“一個實例”、“一些實施例”、“一個實施例”等的描述意指結合該實例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含于本發明的至少一個實例或示例中。在本說明書中,對上述術語的示意性表述不必針對的是相同的實例或示例。而且,描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實例或示例中以合適的方式結合。此外,在不相互矛盾的情況下,本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實例或示例以及不同實例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實例,可以理解的是,上述實例是示例性的,不能理解為對本發明的限制,本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實例進行變化、修改、替換和變型。
無
圖1是根據本發明的實例提供的96孔板中部分樣品的
1H NMR圖譜結果。
圖2是根據本發明的實例提供的96孔板中部分樣品的
1H NMR圖譜結果。
圖3是根據本發明的實例提供的96孔板中第4行部分樣品的XRPD圖譜結果。
圖4是根據本發明的實例提供的96孔板中第E列部分樣品的XRPD圖譜結果。
圖5是根據本發明的實例提供的對甲苯磺酸鹽的XRPD圖譜結果。
圖6是根據本發明的實例提供的對甲苯磺酸鹽(樣品3)的PLM(偏振光顯微鏡)圖譜結果。
圖7是根據本發明的實例提供的對甲苯磺酸鹽(樣品3)的TGA-DSC圖譜結果。
圖8是根據本發明的實例提供的對甲苯磺酸鹽(樣品3)的DVS圖譜結果。
圖9是根據本發明的實例提供的對甲苯磺酸鹽(樣品3)DVS後的XRPD圖譜結果。
圖10是根據本發明的實例提供的樣品5和樣品3的XRPD圖譜結果。
圖11是根據本發明的實例提供的樣品3的動態水分脫吸附分析(DVS)圖譜結果。
圖12是根據本發明的實例提供的化合物A及化合物A的對甲苯磺酸鹽的溶解度測試結果柱狀圖。
圖13是根據本發明的實例提供的樣品8的XRPD圖譜結果。
圖14是根據本發明的實例提供的樣品8的TGA-DSC圖譜結果。
圖15是根據本發明的實例提供的樣品8的
1H NMR圖譜結果。
圖16是根據本發明的實例提供的樣品8經高濕穩定測定後的XRPD圖譜結果。
圖17是根據本發明的實例提供的樣品6的
1H NMR圖譜結果。
圖18是根據本發明的實例提供的樣品6的XRPD圖譜結果。
圖19是根據本發明的實例提供的不同化合物對於人源淋巴癌DoHH-2細胞株皮下移植CB17/SCID雌性免疫缺陷鼠模型的抗腫瘤作用結果圖。
無。
Claims (17)
- 如請求項1所述的鹽,其特徵在於,所述有機酸包括選自甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一種; 優選地,所述有機酸為對甲苯磺酸、間甲苯磺酸或者鄰甲苯磺酸; 優選地,X為N,R 1和R 2中的每一個為H,且R 3為7-F。
- 一種醫藥組合物,其特徵在於,所述醫藥組合物包括如請求項1~2中任一項所述的鹽或者如請求項3所述的化合物A的對甲苯磺酸鹽,以及醫藥上可接受的載劑。
- 一種製備如請求項1~2中任一項所述的鹽的方法,其特徵在於,包括: 使得式(I)所示化合物和有機酸或者無機酸反應,以形成所述的鹽; 優選地,在20~50攝氏度條件下進行所述反應, 進一步優選地,在25~40攝氏度下進行所述反應。
- 如請求項5所述的方法,其特徵在於,所述方法進一步包括: 製備式(I)所示化合物和有機酸或者無機酸在有機溶劑中的反應產物; 通過過濾回收反應產物中的固體; 優選地,所述有機溶劑包括選自甲醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲基三級丁基醚、丙酮、乙酸乙酯中的至少一種。
- 如請求項1~2任一項所述的鹽或者如請求項3所述的化合物A的對甲苯磺酸鹽或者如請求項4所述的醫藥組合物在製備預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的藥物中的用途。
- 一種在體外選擇性地抑制包含磷酸肌醇3-激酶的細胞的生長或者增殖的方法,其特徵在於,包括: 使細胞與有效量的如請求項1~2任一項所述的鹽或者如請求項3所述的化合物A的對甲苯磺酸鹽或者如請求項4所述的醫藥組合物接觸。
- 如請求項10所述的晶型,其特徵在於,所述晶型I進一步具有至少一個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰; 優選地,所述晶型I進一步具有至少兩個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰; 優選地,所述晶型I進一步具有至少三個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰; 優選地,所述晶型I進一步具有至少四個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰; 優選地,所述晶型I進一步具有至少五個選自2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰; 優選地,所述晶型I進一步具有2θ為9.8 º±0.2 º、10.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、14.5 º±0.2 º、16.3 º±0.2 º、18.3º±0.2 º和19.8 º±0.2 º的XRPD特徵峰。
- 如請求項10或11所述的晶型,其特徵在於,所述晶型I具有基本上如圖13所示的X射線粉末衍射圖案。
- 如請求項10或11所述的晶型,其特徵在於,所述晶型I在277~283℃具有熔融峰。
- 如請求項10或11所述的晶型,其特徵在於,所述晶型I具有基本上如圖14所示的DSC和TGA熱譜圖。
- 一種醫藥組合物,其特徵在於,所述醫藥組合物包括如請求項10~14中任一項所述的晶型,以及醫藥上可接受的載劑。
- 如請求項10~14中任一項所述的晶型或者如請求項15所述的醫藥組合物在製備預防或治療磷酸肌醇3-激酶相關疾病的藥物中的用途。
- 一種在體外選擇性地抑制包含磷酸肌醇3-激酶的細胞的生長或者增殖的方法,其特徵在於,包括: 使細胞與有效量的如請求項10~14任一項所述的晶型或者如請求項15所述的醫藥組合物接觸。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110255314.6 | 2021-03-09 | ||
CN202110257056.5 | 2021-03-09 | ||
CN202110257056.5A CN114276329B (zh) | 2021-03-09 | 2021-03-09 | 喹啉化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 |
CN202110255314.6A CN114276326B (zh) | 2021-03-09 | 2021-03-09 | 喹啉化合物的盐及制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202302566A true TW202302566A (zh) | 2023-01-16 |
Family
ID=83227419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111108280A TW202302566A (zh) | 2021-03-09 | 2022-03-08 | 喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116635381A (zh) |
TW (1) | TW202302566A (zh) |
WO (1) | WO2022188758A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2446417T3 (es) * | 2007-03-23 | 2014-03-07 | Amgen Inc. | Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) |
KR102256497B1 (ko) * | 2016-03-05 | 2021-05-26 | 항저우 정샹 파마슈티컬즈 컴퍼니 리미티드 | 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체 |
-
2022
- 2022-03-08 TW TW111108280A patent/TW202302566A/zh unknown
- 2022-03-08 WO PCT/CN2022/079640 patent/WO2022188758A1/zh active Application Filing
- 2022-03-08 CN CN202280006853.9A patent/CN116635381A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022188758A1 (zh) | 2022-09-15 |
CN116635381A (zh) | 2023-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107382879B (zh) | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
KR102438340B1 (ko) | 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ezh2 억제제의 염 형태 | |
EP2986611B1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
WO2018137681A1 (en) | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof | |
CA2775942A1 (en) | Pi3k (delta) selective inhibitors | |
EP3426652B1 (en) | Novel inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase gamma | |
WO2021018009A1 (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
JP2023051962A (ja) | 9,10,11,12-テトラヒドロ-8h-[1,4]ジアゼピノ[5’,6’:4,5]チエノ[3,2-f]キノリン-8-オン化合物およびその使用 | |
AU2016274961A1 (en) | Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
CA3168222A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related disease comprising the same as an active ingredient | |
AU2017282903B2 (en) | Crystals of aniline pyrimidine compound serving as EGFR inhibitor | |
EP3661935A1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
CA3044933A1 (en) | Oxoisoquinoline derivatives | |
US20210261546A1 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
KR101236731B1 (ko) | 아자인돌 화합물, 이를 포함하는 pi3k 저해제용 약학 조성물 및 pi3k와 연관된 질환 치료용 약학 조성물 | |
CN112334469B (zh) | Btk抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
TW202302566A (zh) | 喹啉化合物的鹽或晶型及其製備方法和應用 | |
CN114276326B (zh) | 喹啉化合物的盐及制备方法和应用 | |
CN114276329B (zh) | 喹啉化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 | |
EP3941472A1 (en) | <smallcaps/>? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
CN111072640A (zh) | 喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
TWI826013B (zh) | 咪唑啉酮衍生物的晶型 | |
KR101241085B1 (ko) | 잔틴 유도체, 이를 포함하는 pi3k 저해제 조성물 및 pi3k와 연관된 질환 치료에 사용되는 조성물 | |
CN110357887B (zh) | 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CN103923066A (zh) | 多靶点抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |