NO164241B - Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164241B NO164241B NO890809A NO890809A NO164241B NO 164241 B NO164241 B NO 164241B NO 890809 A NO890809 A NO 890809A NO 890809 A NO890809 A NO 890809A NO 164241 B NO164241 B NO 164241B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- methoxymitosane
- dimethylaminomethylene
- mitomycin
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 DIMETHYLAMINOMETHYL Chemical class 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan med formelen
Denne er stabil selv ved temperaturer på opp til 100°C.
Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermen-
tering og som for tiden markedsføres under godkjennelse av US Food and Drug Administration for anvendelse ved behandling av dissimi-
nert adenocarcinoma i mage eller bukspyttkjertel i utprøvde kombi-nasjoner med andre godkjente kjemoterapeutiske midler, og som pal-liativ behandling når andre modaliteter har sviktet (MutamycirrH Physician's Desk Reference 38th Edition, 1984, p. 750). US-patentskrift 3.660.578 vedrører Mitomycin C og fremstillingen derav ved fermentering.
Strukturene til Mitomycin A, B, C og porfiromycin ble først offentliggjort av J.S. Webb et al i J. Amer. Chem. Soc., Vol 84,
1962, p. 3185-3187. En av de kjemiske omdanninger som ble benyttet ved strukturundersøkelsen for å klarlegge sammenhengen mellom mitomycin A og mitomycin C var omdannelsen av førstnevnte, 7,9a-dimetoksymitosan, ved omsetning med ammoniakk til sistnevnte,
7-amino-9a-metoksymitosan. Fortrengningen av 7-metoksygruppen i mitomycin A har vist seg å være en reaksjon av betydelig interesse i forbindelse med fremstilling av antitumoraktive derivater av mitomycin C. Hver av de nedenfor anførte artikler og patentskrifter vedrører omdanningen av mitomycin A til et 7-substituert aminomito-mycin C-derivat med antitumoraktivitet: Matsui et al "The Journal of Antibiotics", Vol XXI, 1968, p.189-198,
Kinoshita et al "J. Med. Chem", Vol 14, 1971, p.103-109, Iyengar et al "J. Med. Chem", Vol 24, 1981, p. 975-981, Iyengar, Sami, Remers og Bradner, Abstracts of Papers - Annual Meeting of The American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, mars 1982, Abstract nr. MEDI 72,
Sasaki et al, Internat. J. Pharm. Vol. 15, 1983, p. 49.
Følgende patentskrifter vedrører fremstilling av 7-substi-tuerte aminomitosanderivater ved omsetning av mitomycin A, mitomycin B eller et N^"a-substituert derivat derav med et primært eller sekundært amin: US-patentskrifter nr. 3.332.944, 3.420.846, 3.450.705, 3.514.452, 4.231.936, samt 4.268.676.
Mitomycin C derivater med en substituert aminogruppe i 7-stillingen har vært fremstilt ved direkte biosyntese, dvs. ved supplering av fermenteringsmedier med en rekke primære aminer og utførelse av konvensjonell mitomycinfermentering (CA. Claridge et al, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology, 1982, Abs. 028).
Belgisk patentskrift 896.963 vedrører en gruppe monoguani-dino- eller mono- og bis-amidinoanaloger av mitomycin C, hvor enten 7-aminonitrogenatomet eller N^^-karbamoylnitrogenatomet i mitomycin C eller begge disse nitrogenatomer inngår som en del av en amidino-substituent, eller hvor 7-aminonitrogenatomet inngår som en del av en guanidinogruppe. En slik forbindelse fremstilt ifølge eksemplene 8 og 15 i patentskriftet er forbindelsen 7-(dimetylaminometylen)-amino-9a-metoksymitosan med følgende formel:
Denne forbindelse som oppnås som et amorft fast stoff, har en høy aktivitet mot P-3 88 leukemi hos mus, en aktivitet som over-stiger aktiviteten av mitomycin C både med hensyn til maksimal virkning og milligramstyrke (forholdsmessige dosestørrelser ved ekvivalente virkninger). Forbindelsen er imidlertid generelt usta-bil ved 25-56°C. F,n krystallinsk form av 7-(dimetylaminometylen)-amino-9a-metoksymitosan har vist seg å være stabil selv ved temperaturer på opptil 100°C i seks dager eller mer. Denne krystallinske form gir et IR-spektrum som vist på den medfølgende tegning og har vesentlig større lagringsstabilitet enn amorft 7-(dimetylamino-. metylen)amino-9a-metoksymitosan.
Amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksemplene 8 og 15 i ovennevnte belgiske patentskrift nr. 896.963. Disse fremgangsmåter er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåte ifølge eksempel 8 i belgisk patentskrift nr. 896. 963.
Forbindelse I, 7-[(dimetylamino)metylen]amino-N<10->(dimetyl-amino )metylen-9a-metoksymitosan ble fremstilt på følgende måte: Til en suspensjon av 500 mg (1,50 mM) mitomycin C i 25 ml kloroform ble tilsatt totalt 9,6 ml (2,4 ml porsjoner etter 0, 18, 21 og 23 timer) N,N-dimetylformamiddimetylacetal, og suspensjonen ble omrørt ved ca. 50°C i 41 timer. Etter avdamping av løsnings-midlet og overskytende reaktant under senket trykk, ble det oppnådd en mørkegrønn rest. Tynnsjiktskromatografi (metylenklorid/metanol = 20:1) påviste fravær av mitomycin C og nærvær av to nye grønne be-standdeler (Rf=0,16 og 0,22). Hovedbestanddelen (Rf=0,16) ble iso-lert ved flash-kromatografi under anvendelse av metylenklorid/ metanol = 20:1 som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd et grønt fast stoff (340 mg, 51,5%), som ved løsning i dietyleter etterfulgt av tilsetning av heksan gav forbindelse I som et mørkegrønt amorft pulver.
NMR (pyridin d5,6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (bs, 1H), 3,60 (d, J=12Hz), 4,12 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,43 (d, 1H J=12Hz), 4,90 (bs, 1H), 5,10 (t, 1H, J=10Hz) 5,52 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
IR(KBr) <u>maks, cm<-1>: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
UV(H2o) xmaks, nm: 390 og 244.
Analyse: beregnet for <c>2i<H>28<N>6°5: C: 56'71' H: 6'08' N: 18,90 Funnet: C: 56,20; H: 6,28; N: 17,88.
7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan (II) ble fremstilt på følgende måte: Til 600 mg (1,35 mM) av forbindelse I løst i 10 ml metanol ble det tilsatt 2,2 ml (10,8 mM) aminodifenylmetan, og den resulterende løsning ble omrørt ved 54°C i 4 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi (metylenklorid/metanol = 90:10). Etter ca. 4 timer var utgangsmaterialet (Rf=0,35) for-svunnet, og en dominerende ny grønn sone (Rf=0,29) fremkommet istedenfor. Løsningen ble konsentrert ved senket trykk, og den resulterende viskøse væske ble flash-kromatografert (25 g silikagel) under anvendelse av metylenklorid/metanol = 20:1 som elueringsmiddel. Fraksjoner som inneholdt den grønne bestanddel (Rf=0,29) ble kombinert, tørket (Na2S04> og konsentrert. Forbindelse II ble oppnådd som et amorft fast stoff (215 mg, 41%).
NMR (pyridin d5,6); 2,18 (s, 3H), 2,70 (bs, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,08 (bs, 1H), 3,24 (s, 3h), 3,56 (bd, 1H, J=12Hz), 4,00 (dd, 1H), 4,44 (d, 1H, J=12Hz), 5,06 (t, 1H J=10Hz), 5,56 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 7,58 (bs, 2H), 7,88 (s, lH).
IR(KBr) umaks, cm_1:3300-3450. 2960-2910, 1715, 1620, 1535, 1050
UV(H20) Xmaks, nm: 390 og 226.
Analyse: bergenet for c18H23<N>5<0>5: C,55,48; H:5,91; N:17,98
Funnet: C:54,83; H:5,67; N:16,90.
Fremgangsmåte ifølge eksempel 15 i belgisk patentskrift nr. 896, 963
En 0,5 molar løsning av N,N-dimetylklormetyleniminiumklorid ble fremstilt ved dråpevis tilsetning av 1,57 g (12,5 mmol) oksalylklorid ved 0°C til en løsning av 915 mg (12,5 mmol) dimetylformamid i 25 ml CHC13, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 334 mg (lmmol) mitomycin C i 5 ml dimetylformamid ble separat tilsatt til en suspensjon av 36 mg (1,5 mmol) NaH i 3 ml dimetylformamid. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter avkjølt til -40°C - -50°C, hvoretter ovennevnte løsning av 3 ml (1,5 mmol) N,N-dimetylklor-metyleniminiumklorid ble tilsatt. Ytterligere NaH (18 mg, 0,75 mmol) ble tilsatt ved -40°C etter omrøring i 10 minutter. Løsningen ble holdt ved en temperatur på -4 0°C i en time, og deretter tynnet med CH2C12 og filtrert. Den etter inndamping av filtratet oppnådde rest ble kromatografert ved tynnsjiktskromatografi på silikagel (10% CH30H-CH2C12 som elueringsmiddel). Ekstraksjon av det dominerende grønne bånd ga 78 mg (43% basert på gjenvunnet mitomycin C) av et amorft fast stoff, hvis NMR-spektrum og tynnsjiktskromatogra-fidata var identisk med spektr\im og data oppnådd for forbindelse II fremstilt som beskrevet ovenfor.
Krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at amorft 7-(dimetylamino-metylen )amino-9a-metoksymitosan oppslemmes i etyleter, og at en liten mengde krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)-amino-9a-metoksymitosan deretter tilsettes til omdannelse av den amorfe form av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan til krystallinsk form.
Det etterfølgende eknempel belyser detaljert fremgangsmåten til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan.
Eksempel
1,0 g amorft 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan i fri baseform ble oppslemmet i 10 ml etyleter. En liten mengde, ca.
2 mg, krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt i et lukket system i 48 timer ved 20-25°C. Deretter ble de resulterende mørke-grønne krystaller fjernet ved vakuum-filtrering. Krystallene ble vasket med 10 ml eter og 15 ml "Skellysolve-B" og tørket i høy-vakuum ved 40°C i 24 timer. Utbytte: 0,9 g.
Analyse beregnet for ci8<H>23<N>5°5: C: 55'48; H: 5'9; N:17,989
Funnet: C: 55,11, 5,37; H: 5,88, 5,93;
N: 17,6, 17,7
Dette materiale hadde et IR-spektrum som vist på tegningen. IR-spektret ble opptatt fra en prøve i en presset kaliumbromid-. skive. Et NMR-spektrum ble bestemt ved 90 MHz for proton ('H NMR). NMR-spektret ga følgende J-verdier:
En løsning i metanol av 0,01625 g av materialet pr. liter ga følgende karakteristika ved IR-spektrometri:
Stabiliteten til 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble bestemt ved følgende fremgangsmåte: Nøyaktig avveide mengder i området fra 5 til 2 5 mg 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble anbragt i det nødvendige antall 3,6 ml glass med skrulokk. Det nødvendige antall glass med skrulokk som inneholdt nøyaktig oppveiet 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan ble anbragt under forskjellige temperaturbetingelser. For hvert tid-temperaturintervall ble et glass som inneholdt forut oppveiet 7-(dimetylaminometylen)amino- 9a-metoksymitosan underkastet høytrykksvæskekromatografi-analyse. Resultatet av denne er angitt som mikrogram/mg 7-(dimetylaminometylen)amino^9a-metoksymitosan-aktivitet. Resultatene fremgår av tabellen. I tabellen angir tallene i parantes de prosentvise tap av amorft 7-(dimetylamino-metylen) amino-9a- metoksymitosan.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetyl-aminometylen) amino-9a-metoksymitosan med formelenkarakterisert ved at amorft 7-(dimetylamino)-metylen)amino-9a-metoksymitosan oppslemmes i etyleter, og at en liten mengde krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan deretter tilsettes til omdannelse av den amorfe form av 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan til krystallinsk form.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO890809A NO164241C (no) | 1985-02-21 | 1989-02-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
| NO860633A NO162021C (no) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
| NO890809A NO164241C (no) | 1985-02-21 | 1989-02-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890809L NO890809L (no) | 1986-08-22 |
| NO890809D0 NO890809D0 (no) | 1989-02-27 |
| NO164241B true NO164241B (no) | 1990-06-05 |
| NO164241C NO164241C (no) | 1990-09-12 |
Family
ID=27352960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890809A NO164241C (no) | 1985-02-21 | 1989-02-27 | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO164241C (no) |
-
1989
- 1989-02-27 NO NO890809A patent/NO164241C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO890809D0 (no) | 1989-02-27 |
| NO164241C (no) | 1990-09-12 |
| NO890809L (no) | 1986-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20110017845A (ko) | Ｍｔｏｒ 억제자 염 형태 | |
| US4782152A (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| US3814765A (en) | 8,9-didehydro-10-alkoxy-ergolenes and process of preparation thereof | |
| Reiter et al. | On Triazoles. VI. The acylation of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles | |
| DK169477B1 (da) | Acylaminomitosaner og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| NO162021B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| NO164241B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av krystallinsk 7-(dimetylaminometylen)amino-9a-metoksymitosan. | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| CN114920755B (zh) | 具有黄酮母核的化合物及其在制备cdk1抑制剂中的用途 | |
| CN118679166A (zh) | 1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶化合物的合成方法 | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| NO169323B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en steril enhetsdoseform, av 7-(dimetylaminometylen)-amino-9a-metoksymitosan i glass | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| US4895854A (en) | Antitumor alkaloids | |
| JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 | |
| WO2022262841A1 (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| US4599409A (en) | Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents | |
| US5068328A (en) | Bis[1,2,5]thiadiazolo[3,4-b:3', 4'-e]pyrazine, a process for the preparation thereof and a method of using same | |
| SU664473A1 (ru) | Пиримидо (5,4- @ )(1,5)-бенздиазепины и способ их получени | |
| Tzeng et al. | 4‐Azapteridines. 2. spectral, chromatographic, and X‐Ray crystallographic studies concerning the mode of covalent addition to the pyrazino [2, 3‐e]‐as‐triazine ring system | |
| CN117586281A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的晶型及制备方法 | |
| Hara et al. | Cyclic isothioureido compounds. II. Reaction of trans‐3a, 4, 5, 9b‐tetrahydronaphth [1, 2‐d]‐imidazoline‐2‐thiones with α‐bromoketones |